Verslawing: 'n Siekte van Leer en Geheue (2005)

Verslawing word gedefinieer as dwang medisyne gebruik ten spyte van negatiewe gevolge. Die doelwitte van die verslaafde persoon word verklein om medisyne te verkry, te gebruik en te herstel, ten spyte van lewensvervalsinge, mediese siekte, risiko van opsluiting en ander probleme. 'N Belangrike kenmerk van verslawing is sy koppige volharding (1, 2). Alhoewel sommige individue verpligte gebruik van tabak-, alkohol- of onwettige dwelms op hul eie kan stop, vir 'n groot aantal individue wat kwesbaar gemaak word deur beide genetiese en nongenetiese faktore (3-5), verslawing blyk 'n onweerstaanbare, chroniese en herhalende toestand te wees (2). Die sentrale probleem in die behandeling van verslawing is dat selfs na langdurige dwelmvrye tydperke, na die laaste onttrekkingsymptome terugval, die risiko van terugval, wat dikwels deur middel van dwelmverwante leidrade afgeneem word, baie hoog bly (6, 7). As dit nie die geval was nie, kon behandeling eenvoudig bestaan ​​uit verslapende verslaafde mense in 'n beskermende omgewing totdat onttrekkingsimptome gemaklik agter hulle was, 'n streng waarskuwing oor toekomstige gedrag uitgereik en daarmee gedoen het.

Geheueversteurings word dikwels beskou as toestande wat geheueverlies betref, maar wat gebeur as die brein te veel of te sterk onthou wat patologiese assosiasies is? Gedurende die afgelope dekade, vorder die begrip van die rol van dopamien in beloningsverwante leer (8) het 'n dwingende saak gemaak vir 'n "patologiese leer" -model van verslawing wat in ooreenstemming is met langdurige waarnemings oor die gedrag van verslaafdes (6). Hierdie werk, saam met meer onlangse berekeningsontledings van dopamienaksie (9, 10), het meganismes voorgestel waarvolgens dwelms en dwelmverwante stimuli hul motiverende krag kan bereik. Terselfdertyd het sellulêre en molekulêre ondersoeke ooreenkomste tussen die optrede van verslawende middels en normale vorme van leer en geheue aan die lig gebring. (11-14), met die voorbehoud dat ons huidige kennis van hoe geheue gekodeer word (15) en hoe dit voortduur (15, 16) is ver van volledige vir enige soogdier geheue stelsel. Hier argumenteer ek dat verslawing 'n patologiese verswakking van die neurale meganismes van leer en geheue verteenwoordig wat onder normale omstandighede dien om oorlewingsgedrag te vorm wat verband hou met die strewe na belonings en die leidrade wat hulle voorspel (11, 17-20).

'N Kaping van neurale stelsels wat verband hou met die strewe na belonings

Die oorlewing van individue en spesies vereis dat organismes die nodige hulpbronne moet vind en verkry (bv. Voedsel en skuiling) en paringsgeleenthede ten spyte van koste en risiko's. Sulke oorlewingsrelevante natuurlike doelwitte dien as 'belonings', dit wil sê, dit word nagestreef met die verwagting dat hul verbruik (of voleinding) gewenste resultate sal lewer (dit wil sê: "dinge beter sal maak"). Gedrag met lonende doelwitte is geneig om sterk voort te gaan tot 'n gevolgtrekking en mettertyd toeneem (dws dit is positief versterkend) (21). Interne motiverende state, soos honger, dors en seksuele opwinding, verhoog die aansporingswaarde van doelverwante leidrade en van die doelvoorwerpe self en verhoog ook die plesier van verbruik (bv. Kos smake beter as mens honger het) (22). Eksterne aanwysings wat verband hou met belonings (aansporingstimuli), soos die sig of reuk van voedsel of die reuk van 'n estrouse vroulike, kan motiverende toestande inisieer of versterk, en verhoog die waarskynlikheid dat komplekse en dikwels moeilike gedragsreekse, soos die aanplant of jag vir kos, sal tot 'n suksesvolle gevolgtrekking gebring word, selfs in die lig van hindernisse. Die gedragsreekse wat betrokke is by die verkryging van verlangde belonings (bv. Rye wat betrokke is by jag of foerage) word oorlearned. As gevolg hiervan kan komplekse aksiereekse glad en doeltreffend uitgevoer word, aangesien 'n atleet roetines leer tot die punt dat hulle outomaties is, maar steeds buigsaam genoeg is om te reageer op baie gebeurlikhede. Sulke prepotente, geautomatiseerde gedragsrepertoires kan ook geaktiveer word deur leidrade wat voorspelbaar is vir beloning (19, 23).

Verslawende dwelms ontlok gedragspatrone wat herinner aan diegene wat deur natuurlike belonings opgedoen word, hoewel die gedragspatrone wat met dwelms verband hou, onderskei word deur hul vermoë om bykans alle ander doelwitte te vervang. Soos natuurlike belonings word dwelms gesoek in afwagting van positiewe uitkomste (ten spyte van die skadelike werklikheid), maar as individue dieper in verslawing val, neem dwelmsoog soveel krag aan dat dit ouers kan motiveer om kinders te verontagsaam, voorheen wettige individue om misdade te pleeg , en individue met pynlike alkohol- of tabakverwante siektes om te drink en rook te hou (24). Met herhalende dwelmopname kom homeostatiese aanpassings wat afhanklikheid veroorsaak, wat in die geval van alkohol en opioïede kan lei tot ontstellende onttrekkingsindroom met geneesmiddelstaking. Onttrekking, veral die affektiewe komponent, kan beskou word as 'n motiverende toestand (25) en kan dus honger of dors geanaliseer word. Alhoewel vermyding of beëindiging van onttrekkingsimptome verhoog die aansporing om dwelms te verkry (26), afhanklikheid en onttrekking verklaar nie verslawing nie (7, 19). By diermodelle word die herinstelling van dwelm-selfadministrasie na dwelmstaking sterker gemotiveer deur die blootstelling aan die middel as deur onttrekking (27). Miskien meer beduidend, afhanklikheid en onttrekking kan nie die kenmerkende volharding van terugval risiko lank na ontgifting verduidelik nie (6, 7, 19).

Terugval na detoksifikasie word dikwels neergeslaan deur leidrade, soos mense, plekke, toebehore of liggaamlike gevoelens wat verband hou met vorige dwelmgebruik (6, 7) en ook deur stres (28). Stres- en streshormone soos kortisol het fisiologiese effekte op beloningspaaie, maar dit is interessant om daarop te let dat spanning met verslawende middels deel, die vermoë om die vrylating van dopamien te aktiveer (28) en om die sterkte van opwindende sinapse op dopamienneurone in die ventrale tegmentale area te verhoog (29). Cues aktiveer dwelm wil hê (11, 30), dwelm soek (19, 31), en dwelmverbruik. Die dwelm-soek / foerage repertoires geaktiveer deur dwelm-geassosieerde aanwysers moet buigsaam genoeg wees om te slaag in die werklike wêreld, maar terselfdertyd moet hulle 'n beduidende oorlearned en outomatiese gehalte hê as hulle doeltreffend moet wees. (19, 23, 31). Inderdaad, die kuberafhanklike aktivering van geautomatiseerde dwelmsoekenning is veronderstel om 'n belangrike rol in terugval te speel (18, 19, 23).

Subjektiewe dwelm-drang is die bewuste verteenwoordiging van dwelmvermoë; subjektiewe aansporings mag slegs bygewoon of sterk ervaar word indien dwelms nie geredelik beskikbaar is nie of indien die verslaafde pogings doen om gebruik te beperk (19, 23, 31). Dit is 'n oop vraag of subjektiewe dwelmmisbruik, in teenstelling met stimulusgebonde, grootliks outomatiese prosesse, 'n sentrale oorsaaklike rol speel in dwelmsoek en dwelmopname. (32). Inderdaad, individue mag dwelms selfs dadelik bestuur en selfbestuur, terwyl hulle nooit bewustelik besluit om dit weer te doen nie.

In laboratoriuminstellings, dwelmadministrasie (33, 34) en dwelmverwante leidrade (35-37) Daar is getoon dat dwelmdringings en fisiologiese response soos aktivering van die simpatiese senuweestelsel veroorsaak word. Alhoewel daar nog 'n volle konsensus moet ontstaan, het funksionele neuroimaging studies oor die algemeen gerapporteer as gevolg van geneesmiddelwyses in die amygdala, anterior cingulate, orbitale prefrontale en dorsolaterale prefrontale korteks, en kernkloppers.

Die Dopamien Hipotese

'N Groot deel van die werk, insluitend farmakologiese, letsel-, transgeniese en mikrodialise-studies, het bevind dat die belonende eienskappe van verslawende middels afhang van hul vermoë om dopamien te verhoog in sinapse wat gemaak word deur middelbrein ventrale tegmentale area-neurone op die nucleus accumbens (38-40), wat die ventrale striatum beklee, veral binne die nukleusbuisgebied (41). Ventrale tegmentale area dopamienprojeksies na ander voorhoofgebiede soos die prefrontale korteks en amygdala speel ook 'n kritieke rol in die vorming van dwelmgedrag (42).

Verslawende middels verteenwoordig uiteenlopende chemiese families, stimuleer of blokkeer verskillende aanvanklike molekulêre teikens, en het baie onverwante aksies buite die ventrale tegmentale area / nucleus accumbens kring, maar deur verskillende meganismes (bv. Verwys na verwysings 43, 44), verhoog hulle almal sinaptiese dopamien binne die kernklem. Ten spyte van sy sentrale rol, is dopamien nie die hele verhaal vir alle verslawende middels nie, veral opioïede. Benewens die vrystelling van dopamien, kan opioïede direk in die nukleusbloedings optree om beloning te lewer, en norepinefrien kan ook 'n rol speel in die belonende effekte van opioïede. (45).

Onlangse werk op die gedrags-, fisiologiese, beroeps- en molekulêre vlakke het begin om meganismes te verhelder waardeur dopamien se werking in die nukleusakkoue, prefrontale korteks en ander voorhoedstrukture die aansporings vir dwelmopname kan verhef tot die punt waarop die beheer oor dwelmopname is verlore. Twee belangrike voorbeelde in die ondersoek van hierdie navorsing is dat dit altyd verraderlik is om uit te brei wat ons van normale laboratoriumdiere leer om menslike situasies soos verslawing te komplekseer en dat geen diermodel van verslawing die menslike sindroom volledig weergee nie. Dit gesê het, het die afgelope paar jaar belangrike vordering gebring om die patogenese van verslawing te ondersoek.

Dopamien Aksie: Die Beloning Voorspelling-Fout Hipotese

Die dopamienprojeksies van die ventrale tegmentale area na die kernklemme is die sleutelkomponent van die breinbeloningskring. Hierdie stroombaan bied 'n gemeenskaplike geldeenheid vir die waardasie van verskillende belonings deur die brein (21, 46). Binne die ventrale tegmentale area / kernkernbaan word dopamien benodig vir natuurlike stimuli, soos kos en geleenthede vir paring, om beloon te word; Dopamien is ook nodig vir die verslawende middels om beloning te lewer (22, 39, 40, 47). Die voor die hand liggende verskil tussen natuurlike doel voorwerpe, soos kos en verslawende middels, is dat laasgenoemde geen intrinsieke vermoë het om 'n biologiese behoefte te dien nie. Aangesien beide verslawende middels en natuurlike belonings dopamien in die nukleus en ander voorhoofse strukture vrystel, verslaaf verslawende middels die effekte van natuurlike belonings en kan dit dus gedrag vorm (9, 22, 23). Inderdaad, dit is veronderstel dat verslawende middels 'n mededingende voordeel het bo die meeste natuurlike stimuli, aangesien hulle veel groter vlakke van dopamien vrylating en meer lang stimulasie kan produseer.

Watter inligting word deur dopamien vrylating geënkodeer? 'N Vroeë siening van dopamienfunksie was dat dit opgetree het as 'n hedoniese sein (seinplek), maar hierdie siening is in die gesig gestaar deur farmakologiese blokkade, letsel (48), en genetiese studies (49) waarin diere steeds belonings soos sukrose, ondanks die uitputting van dopamien, verkies ("soos"). Daarbenewens het die werking van nikotien in hierdie opsig nog altyd 'n raaisel gebly, omdat nikotien baie verslawend is en dopamienvrystelling veroorsaak, maar min of geen euforie lewer nie.

In plaas daarvan om as 'n hedoniese sein op te tree, lyk dopamien beloningverwante leer bevorder, die hedoniese eienskappe van 'n doel om te begeer en tot aksie te bind en sodoende daaropvolgende beloningsverwante gedrag te vorm (48). In 'n belangrike reeks eksperimente wat opnames van waarskuwende ape, Schultz en kollegas insluit (8, 50-52) ondersoek die omstandighede waaronder middeur dopamienneurone vuur in verhouding tot belonings. Hierdie eksperimente het belangrike algemene inligting oor dopamien-insette verskaf, maar nie oor die verskillende aksies van dopamien op die nukleusbalk, dorsale striatum, amygdala en prefrontale korteks nie. Schultz et al. het opnames gemaak van dopamienneurone terwyl ape soet sap verwag of verbruik het, 'n lonende stimulus. Monke is opgelei om die sap na 'n vaste tyd na 'n visuele of ouditiewe kuier te verwag. Wat na vore gekom het, was 'n veranderende patroon van die afbrand van dopamienneurone, aangesien die ape die omstandighede geleer het waaronder belonings voorkom. In wakker ape vertoon dopamienneurone 'n relatiewe konsekwente basale (toniese) patroon van vuur; wat op hierdie basale patroon geplaas is, is kort fasiese uitbarstings van spykaktiwiteite, waarvan die tydsberekening bepaal word deur die vorige ervaring van die dier met belonings. Spesifiek, 'n onverwagte beloning (aflewering van sap) produseer 'n verbygaande toename in afvuur, maar aangesien die aap leer dat sekere seine ('n toon of lig) hierdie beloning voorspel, verander die tydsberekening van hierdie fasiese aktiwiteit. Die dopamienneurone vertoon nie meer 'n fasiese uitbarsting in reaksie op die aflewering van die sap nie, maar dit doen dit eerder, in reaksie op die voorspellende stimulus. As 'n stimulus aangebied word wat normaalweg met 'n beloning geassosieer word, maar die beloning word teruggehou, is daar 'n pouse in die toniese skiet van dopamienneurone teen die tyd dat die beloning verwag sou gewees het. In teenstelling hiermee, as 'n beloning op 'n onverwagte tydstip kom of die verwagting oorskry, word 'n fasiese uitbarsting waargeneem. Daar is vermoed dat hierdie fasiese uitbarstings en pouses 'n voorspellings-foutsein koördineer. Toniese aktiwiteit dui op geen afwyking van verwagting nie, maar fasiese uitbarstings sein 'n positiewe beloningsvoorspellingsfout (beter as wat verwag is), gebaseer op die opgesomde geskiedenis van beloningaflewering, en pouses teken 'n negatiewe voorspellingsfout (erger as wat verwag is) (9, 53). Alhoewel dit in ooreenstemming is met baie ander waarnemings, is die bevindinge van hierdie veeleisende eksperimente nie volledig in ander laboratoriums herhaal nie en ook nie vir dwelmbelonings uitgevoer nie; die toepassing daarvan op verslawende middels bly dus heuristies. Dit is belangrik om daarop te let dat hierdie werk 'n bykomende voordeel vir geneesmiddels bo natuurlike belonings sou voorspel. As gevolg van hul direkte farmakologiese werking, sou hul vermoë om dopamienvlakke na verbruik te verhoog, nie mettertyd verval nie. Dus sou die brein herhaaldelik die sein kry dat dwelms “beter is as wat verwag is”.

Berridge en Robinson (48) het getoon dat dopamien nie nodig is vir die aangename (hedoniese) eienskappe van sukrose nie, wat in hul ondersoek steeds deur 'rotte wat uitgeput is van dopamien' gehou 'word. In plaas daarvan het hulle voorgestel dat die kern van dopamine-oordrag die toewysing van "aansporingsvermoë" aan belonings en beloningsverwante aanduidings bemiddel, sodat hierdie aanwysings 'n toestand van "wil" vir die doelobjek kan veroorsaak, anders as "hou". Volgens hulle kan 'n dier nog steeds iets "like" in die afwesigheid van oordrag van dopamien, maar die dier kan nie hierdie inligting gebruik om die gedrag te motiveer wat nodig is om dit te verkry nie. Oor die algemeen kan die gevolgtrekking gemaak word dat die vrystelling van dopamien nie die interne voorstelling is van die hedoniese eienskappe van 'n voorwerp nie; die eksperimente deur Schultz et al. stel in plaas daarvan voor dat dopamien dien as 'n voorspellingsfoutsein wat gedrag vorm om voordele doeltreffend te kry.

Hierdie siening van dopamienfunksie is in ooreenstemming met berekeningsmodelle van versterkingsleer (9, 53, 54). Versterkingsleermodelle is gebaseer op die hipotese dat die doel van 'n organisme is om te leer om op so 'n manier op te tree dat die toekomstige beloning maksimaal is. Wanneer sulke modelle toegepas word op die fisiologiese gegewens wat vroeër beskryf is, kan onderbrekings en fasiese spits van dopamienneurone gekonseptualiseer word as die interne voorstelling van beloningsvoorspellingsfoute waardeur die beplande of werklike optrede van die aap ('agent') gekritiseer word deur versterkingsseine (dws belonings wat beter, slegter of soos voorspel blyk te wees). Dopamienvrystelling kan dus leer vir stimulusbeloning vorm om die voorspelling te verbeter, terwyl dit ook stimulus-aksieleer vorm, dws die gedragsreaksie op beloning-verwante stimuli (8, 9). Gegewe die waarskynlikheid dat verslawende middels natuurlike stimuli oorskry in die betroubaarheid, hoeveelheid en volharding van verhoogde sinaptiese dopamienvlakke, sou 'n voorspelde gevolg van hierdie hipoteses 'n diepgaande oorleer wees van die motiverende betekenis van leidrade wat die aflewering van dwelms voorspel. Terselfdertyd bly baie onduidelik. Byvoorbeeld, in die ape wat deur Schultz en kollegas bestudeer is, het kort stukke en pouses in die afbrand van dopamienneurons gedien as 'n voorspellings-foutsein. Dwelms soos amfetamien kan egter vir baie ure optree en sal dus alle normale patrone van dopamien vrystelling, beide tonikum en fasies, ontwrig om 'n groot abnormale dopamien sein te produseer. Die gevolge van dwelmverwante dopamienkinetika op beloningsverwante gedrag word eers begin bestudeer (55).

'N rol vir die voorfrontale korteks

Onder normale omstandighede waardeer organismes baie doelwitte, waardeur dit nodig is om tussen hulle te kies. 'N belangrike aspek van verslawing is die patologiese vernouing van doel seleksie aan diegene wat dwelm verwant is. Die voorstelling van doelwitte, waardeverdeling vir hulle en die keuse van aksies wat gebaseer is op die gevolglike waardering, hang af van die prefrontale korteks (56-59). Suksesvolle voltooiing van doelgerigte gedrag, hetsy in die moderne tyd, inkopies doen vir kos of voer vir heroïen, vereis 'n komplekse en uitgebreide reeks aksies wat gehandhaaf moet word ten spyte van struikelblokke en afleiding. Die kognitiewe beheer wat doelgerigte gedrag toelaat om tot 'n suksesvolle gevolgtrekking te kom, word gedink dat dit afhang van die aktiewe handhawing van doelwitvoorstellings binne die prefrontale korteks. (56, 59). Verder is dit veronderstel dat die vermoë om inligting binne die prefrontale korteks op te dateer, sodat nuwe doelwitte gekies kan word en volharding vermy word, is deur phasic dopamine release (8, 60).

As fasiese dopamien-vrystelling 'n sentrale sein in die prefrontale korteks bied, sal verslawende middels 'n sterk, maar hoogs vervormde sein produseer wat normale dopamienverwante leer in die prefrontale korteks versteur, sowel as in die nukleusbuis en dorsale striatum (9, 19). Verder, in 'n verslaafde persoon, neurale aanpassings aan herhalende, oormatige dopaminerge bombardement (61) kan die reaksies op natuurlike belonings of beloningsverwante leidrade verminder wat swakker dopamien stimuleer, in vergelyking met dwelms wat dopamien vrystelling direk veroorsaak; dit wil sê, natuurlike stimuli kan nie die hipotetiese prefrontale kloofmeganisme in 'n verslaafde persoon oopmaak nie en dus nie die doel seleksie beïnvloed nie. Die opkoms van so 'n scenario sou 'n bevooroordeelde voorstelling van die wêreld wees, kragtig oorgewig na dwelmverwante leidrade en weg van ander keuses, en sodoende bydra tot die verlies aan beheer oor dwelmgebruik wat verslawing kenmerk. Dit is interessant om daarop te let dat aanvanklike neuroimaging studies abnormale patrone van aktivering in die cingulêre korteks en orbitale prefrontale korteks in verslaafde vakke gerapporteer het. (62-64).

Alhoewel veel meer neurobiologiese ondersoek nodig is om die effekte van toniese en fasiese dopamien seine te verstaan, die maniere waarop verslawende middels hulle ontwrig, en die funksionele gevolge van die ontwrigting, die huidige begrip van die rol van dopamien in beide stimulus-beloning leer en stimulus -aksie-leer het verskeie belangrike implikasies vir die ontwikkeling van dwelmverslawing. Leidrade wat die beskikbaarheid van dwelms voorspel, sal enorme aansporingstoename aanneem deur dopamienaksies in die kernklem en prefrontale korteks, en dwelm-soekende gedragsrepertoires sal sterk gekonsolideer word deur dopamienaksies in die prefrontale korteks en dorsale striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Implikasies van die spesifisiteit van dwelmverwante leidrade

Stimulus-beloning en stimulus-aksie leer assosieer spesifieke leidrade, wat binne spesifieke kontekste voorkom, met spesifieke effekte soos om 'n beloning te wil hê, om aksie te neem om die beloning te verkry en die verbruik van die beloning. ('N Belangrike aspek van die konteks is of die leidraad min of meer naby aan die beloning gelewer word [66]; Byvoorbeeld, om 'n dwelmverwante leidraad in 'n laboratorium te ervaar, het 'n ander implikasie vir aksie as om dieselfde leidraad op die straat te beleef.) Die belangrikheid van 'n leidraad leer en die inligting met 'n gepaste reaksie verbind, vereis die berging van spesifieke patrone van inligting in die brein. Hierdie gestoor inligting moet interne voorstellings van die beloningsverwante stimulus, sy waardasie en 'n reeks aksiesekwensies verskaf sodat die kuier 'n effektiewe en doeltreffende gedragsreaksie kan aktiveer. (19). Dieselfde moet waar wees vir aversive aanwysers wat gevaar aandui.

As die voorspellings-fout hipotese van dopamien-aksie korrek is, is fasiese dopamien nodig om die voorspellende betekenis van aanwysings by te werk. As die dopamien-gatshipotese van die prefrontale korteksfunksie korrek is, is fasiese dopamien nodig om doelwit te verander. In beide gevalle verskaf dopamien egter algemene inligting oor die motiverende toestand van die organisme; Dopamienneurone spesifiseer nie gedetailleerde inligting oor beloningsverwante begrippe, planne of aksies nie. Die argitektuur van die dopamienstelsel - 'n relatief klein aantal selliggame in die middellyn wat gesamentlik kan brand en wyd deur die voorhoede versprei, met enkele neurone wat veelvuldige teikens inneem, is nie bevorderlik vir die berging van presiese inligting nie. (67). In plaas daarvan is hierdie "spuitagtige" argitektuur ideaal vir die koördinering van reaksies op opvallende stimuli in die vele breinbane wat die presiese weergawe van sensoriese inligting of aksierekwensies ondersteun. Presiese inligting oor 'n stimulus en wat dit voorspel (bv. Dat 'n sekere stegie, 'n sekere ritueel of 'n sekere reuk - maar nie 'n nou verwante reuk nie - voorspel dwelmaflewering) is afhanklik van sensoriese en geheuestelsels wat die besonderhede van ervaring opneem met hoë getrouheid. Spesifieke inligting oor aanwysings, die evaluering van die belangrikheid daarvan en aangeleerde motoriese reaksies hang af van stroombane wat presiese punt-tot-punt-neurotransmissie ondersteun en opwekkende neuro-oordragstowwe soos glutamaat gebruik. Dit is dus die assosiatiewe interaksie tussen glutamaat- en dopamienneurone in funksioneel uiteenlopende strukture soos die nucleus accumbens, prefrontale korteks, amygdala en dorsale striatum. (68, 69) Dit bring spesifieke sensoriese inligting of spesifieke aksie-reekse saam met inligting oor die motiverende toestand van die organisme en die aansporing van die leidrade in die omgewing. Die funksionele vereistes vir die opneem van gedetailleerde inligting oor beloningsverwante stimuli en aksie-reaksies sal waarskynlik soortgelyk wees aan dié wat onderliggend is aan ander vorme van assosiatiewe langtermyngeheue. Hieruit volg direk die hipotese dat verslawing 'n patologiese kaping van geheue stelsels in verband met beloning verteenwoordig. (11, 19).

Robinson en Berridge (30, 70) 'n alternatiewe siening voorgestel - die aansporing sensibiliserings hipotese van verslawing. In hierdie siening lewer daaglikse dwelmadministrasie verdraagsaamheid teenoor sommige geneesmiddel-effekte, maar progressiewe verbetering of sensitiwiteit van ander (71). Byvoorbeeld, by rotte, daaglikse inspuiting van kokaïen of amfetamien produseer 'n progressiewe toename in lokomotoriese aktiwiteit. Sensitisering is 'n aantreklike model vir verslawing omdat sensibilisering 'n langlewende proses is en omdat sommige vorme van sensitiwiteit op 'n konteks-afhanklike wyse uitgedruk kan word. (72). As rotte byvoorbeeld 'n daaglikse amfetamieninspuiting in 'n toetshok kry eerder as hul tuishokke, vertoon hulle sensitiewe lokomotoriese gedrag wanneer hulle weer in daardie toetshok geplaas word. Die teorie vir aansporingsensititisering stel dat net soos die bewegingsgedrag gevoelig kan word, herhaalde toediening van geneesmiddels 'n neurale sisteem sensitiseer wat aansporingsvermoë (in teenstelling met hedoniese waarde of 'hou') aan dwelms en dwelmverwante aanduidings toeken. Hierdie aansporingsvolheid sou lei tot 'n intense 'gebrek' aan dwelms wat geaktiveer kon word deur middel van dwelm-aanwysings (30, 70). In die hoofsaak is die aansporing sensibiliseringsuitsig in ooreenstemming met die siening dat dopamien funksioneer as 'n beloningvoorspellings-foutsein (9). Dit sal ook onbetroubaar blyk dat die aansporingsvermoë van dwelmverwante aanwysers verbeter word in verslaafde individue. Daarbenewens is daar geen meningsverskil dat die vermoë van hierdie leidrade om dwelms te soek of dwelms te aktiveer, afhang van assosiatiewe leermeganismes. Die punt van meningsverskil is of die neurale meganisme van sensitiwiteit, soos dit tans uit diermodelle verstaan ​​word, 'n noodsaaklike rol speel in menslike verslawing. In diermodelle word sensibiliserende lokomotoriese gedrag in die ventrale tegmentale area geïnisieer en word dan in die nucleus accumbens (73, 74), vermoedelik deur die verbetering van dopamien response. Gegewe die relatiewe homogeniteit van ventrale tegmentale area-projeksies aan die kernklemme of die prefrontale korteks en die vermoë van hierdie projeksies om met baie neurone te kommunikeer, is dit moeilik om te verduidelik hoe sulke verbeterde (sensitiewe) dopamienresponsiwiteit aan spesifieke geneesmiddel- verwante aanwysers sonder om die meganismes van assosiatiewe geheue aan te spreek. Ten spyte van 'n steeds verwarde eksperimentele literatuur, het onlangse bewyse uit 'n studie van geen-knockout-muise wat funksionele AMPA glutamaatreseptore ontbreek, 'n dissosiasie gevind tussen kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwasie (wat in die knockout-muise behou is) en assosiatiewe leer; dit wil sê, die muise het nie meer 'n gekondisioneerde lokomotoriese reaksie getoon wanneer dit in 'n konteks voorheen geassosieer met kokaïen geplaas is nie, en het ook nie gekondisioneerde plekvoorkeur gewys nie (75). Hierdie eksperimente beklemtoon ten minste die kritieke rol van assosiatiewe leermeganismes vir die kodering van spesifieke dwelm aanwysers en vir die koppeling van hierdie aanwysings met spesifieke reaksies (19, 23). Alhoewel sensitiwiteit by mense gedemonstreer moet word (wat nie oortuigend gedoen is nie), is dit onduidelik wat die rol daarvan sou wees om dopamien-afhanklike leermeganismes te verbeter deur dopamien vrystelling in spesifieke kontekste te verhoog. Dit is uiteindelik daardie leermeganismes wat verantwoordelik is vir die kodering van die voorstelling van hoogs spesifieke, kragtig oorwaardeerde geneesmiddelwyses en om hulle te verbind met spesifieke dwelm-soekende gedrag en emosionele reaksies.

Ten slotte vereis 'n verduideliking van verslawing 'n teorie van sy volharding. Baie vrae bly oor die meganismes waardeur langtermynherinneringe vir baie jare of selfs 'n leeftyd voortduur (15, 16, 76). Uit hierdie oogpunt kan sensitiwiteit van dopamienreaksies op dwelms en dwelmmiddels lei tot verbeterde konsolidasie van dwelmverwante assosiatiewe herinneringe, maar die aanhoudendheid van verslawing blyk te wees gebaseer op die hermodellering van sinapse en stroombane wat volgens hulle kenmerkend is van langtermyn-assosiatiewe geheue (15, 16).

Sellulêre en molekulêre meganismes van verslawing en langtermyngeheue

Soos geïmpliseer deur die voorafgaande bespreking, moet kandidaat-molekulêre en sellulêre meganismes van verslawing op gedrags- en stelselmatige vlakke uiteindelik verklaar 1) hoe herhaalde aflewerings van dopamienvrystelling dwelmgebruiksgedrag konsolideer in dwanggebruik, 2) hoe die risiko van terugval van 'n dwelm vrystaat kan jare voortduur, en 3) hoe dwelmverwante leidrade gedrag beheer. Intrasellulêre seinmeganismes wat sinaptiese plastisiteit produseer, is aantreklike kandidaatmeganismes vir verslawing omdat hulle dwelm-geïnduseerde seine, soos dopamienvrystelling, kan omskakel in langtermynveranderings in die neurale funksie en uiteindelik in die hermodellering van neuronale stroombane. Sinaptiese plastisiteit is ingewikkeld, maar dit kan heuristies verdeel word in meganismes wat die sterkte of 'gewig' van bestaande verbindings verander, en die wat kan lei tot sinapsvorming of eliminasie en hermodellering van die struktuur van dendriete of aksone (15).

Soos beskryf is, dui die spesifisiteit van geneesmiddelwyses en hul verhouding tot spesifieke gedragsreekse daarop dat ten minste sommige van die meganismes wat aan die verslawing onderliggend is, assosiatief en sinaps spesifiek moet wees. Die beste gekenmerkde kandidaatmeganismes vir die verandering van sinaptiese sterkte wat beide assosiatiewe en sinaps-spesifieke is, is langtermyn potensiering en langtermyn-depressie. Hierdie meganismes is veronderstel om kritiese rolle in baie vorme van ondervinding-afhanklike plastisiteit te speel, insluitend verskillende vorme van leer en geheue (77, 78). Sulke meganismes van sinaptiese plastisiteit kan later lei tot die herorganisasie van neurale kringe deur die verandering van geen- en proteïenuitdrukking in neurone wat verhoogde of verminderde seine ontvang as gevolg van langtermynversterking of langtermyn-depressie. Langtermynpotensiëring en langtermyndepressie het dus belangrike kandidaatmeganismes geword vir die dwelm-geïnduceerde veranderinge in neurale kringfunksie wat geposisioneer word met verslawing (11). Daar is nou goeie bewyse dat beide meganismes in die nukleusbalk en ander teikens van mesolimbiese dopamienneurone as gevolg van geneesmiddeladministrasie voorkom, en toenemende bewyse dui daarop dat hulle 'n belangrike rol in die ontwikkeling van verslawing kan speel. 'N gedetailleerde bespreking van hierdie bevindings oorskry die omvang van hierdie resensie (vir resensies, sien verwysings 11, 79-81). Molekulêre meganismes onderliggend aan langtermyn potensiëring en langtermyn-depressie sluit in regulering van die fosforileringstoestand van sleutel proteïene, veranderinge in die beskikbaarheid van glutamaatreseptore by die sinaps en regulering van geenuitdrukking. (78, 82).

Die vraag hoe herinneringe voortduur (15, 16, 76) is hoogs relevant vir verslawing en nog nie bevredigend beantwoord nie, maar volharding word uiteindelik gedink om die fisiese herorganisasie van sinapse en stroombane te betrek. Provokatiewe vroeë resultate het getoon dat amfetamien en kokaïen morfologiese veranderinge in dendriete binne die nukleusbuis en prefrontale korteks kan veroorsaak. (83, 84).

'N belangrike kandidaat meganisme vir die fisiese remodellering van dendriete, aksone en sinapse is dwelm-geïnduceerde verandering in geen-uitdrukking of in proteïen vertaling. By die uiterste tydsverloop kan twee tipes generegulering bydra tot langtermyngeheue, insluitende die hipotetiese patologiese geheueprosesse onderliggend aan verslawing: 1) langlewende op- of afregulering van die uitdrukking van 'n geen of proteïen en 2 ) 'n kort uitdrukking van geenuitdrukking (of proteïenvertaling) wat lei tot fisiese heranisering van sinapse (dws morfologiese veranderinge wat lei tot veranderinge in sinaptiese sterkte, generasie van nuwe sinapses of snoei van bestaande sinapse) en dus tot die herorganisasie van kringe. Beide tipes veranderinge in geenuitdrukking is waargeneem in reaksie op dopamienstimulasie en verslawende middels soos kokaïen (85, 86).

Die langste molekulêre verandering wat tans voorkom in reaksie op verslawende dwelms (en ander stimuli) in die nukleus accumbens en dorsale striatum is opregulering van stabiele, posttranslasioneel gemodifiseerde vorme van die transkripsiefaktor ΔFosB (85). Aan die ander kant van die temporale spektrum is die verbygaande (minute tot ure) uitdrukking van 'n groot aantal gene waarskynlik afhanklik van aktivering van dopamien D₁ reseptore en transkripsiefaktor CREB, die sikliese AMP-respons element bindende proteïen (86). CREB word geaktiveer deur verskeie proteïenkinases, insluitende die sikliese AMP-afhanklike proteïenkinase en verskeie Ca²⁺afhanklike proteïenkinases soos kalsium / kalmodulien afhanklike proteïen kinase tipe IV (87, 88). Omdat CREB kan reageer op beide die sikliese AMP en Ca²⁺ paaie en kan dus as toevallige detector optree, die aktivering daarvan is gesien as 'n kandidaat vir betrokkenheid by langtermyn potensiering en in assosiatiewe geheue. Trouens, 'n groot aantal ondersoeke in ongewervelde diere en in muise ondersteun 'n belangrike rol vir CREB in die langtermyngeheue (vir resensies, sien verwysings 87 en 88).

Gegee 'n teorie van verslawing as 'n patologiese bewering van langtermyngeheue, gegewe die toenemend gevestigde rol vir CREB in verskeie vorme van langtermyngeheue (87, 88), en die vermoë van kokaïen en amfetamien om CREB te aktiveer (88-90), was daar baie belangstelling in die moontlike rol van CREB in die konsolidasie van beloningverwante herinneringe (11, 19). Direkte getuienis vir so 'n rol is steeds ontbreek. Daar is egter betreklik sterk bewyse wat kokaïen en amfetamien stimuleer van die dopamien D verbind₁ reseptor-CREB-pad na verdraagsaamheid en afhanklikheid. Die beste bestudeerde CREB-gereguleerde teikengen wat moontlik in toleransie en afhanklikheid betrokke kan wees, is die prodynorfien-geen (91-93), wat kodeer vir die endogene opioïede dynorfienpeptiede wat kappa-opioïed-reseptoragoniste is. Kokaïen of amfetamien lei tot dopamienstimulasie van D₁ reseptore op neurone in die nucleus accumbens en dorsale striatum, wat op sy beurt lei tot CREB fosforilering en aktivering van prodynorfin-gene uitdrukking (93). Die gevolglike dynorphinepeptiede word na herhalende kollaterale oksone van striatale neurone vervoer, waaruit hulle vrylating van dopamien van die terminale van dopamienneurone van middelbrein inhibeer, en sodoende die responsiwiteit van dopamienstelsels verminder. (91, 94). D₁ reseptor gemedieerde toenames in dynorphine kan dus uitgelê word as 'n homeostatiese aanpassing aan oormatige dopamien stimulasie van teikenneurone in die nukleusakkalens en dorsale striatum wat weer teruggee om verdere dopamien vrylating te demp (91). In ooreenstemming met hierdie idee verhoog die oordrukking van CREB in die kernklemme wat deur 'n virale vektor gemedieer word, prodynorfien-genexpressie en verminder die lonende effekte van kokaïen (95). Die lonende effekte van kokaïen kan in hierdie model herstel word deur toediening van 'n kappa-reseptor antagonis (95).

Homeostatiese aanpassings soos die induksie van dynorfien, wat die responsiwiteit van dopamienstelsels verlaag, blyk 'n rol te speel in afhanklikheid en onttrekking (26, 96). Gegewe die beperkte rol van afhanklikheid in die patogenese van verslawing (6, 11, 19, 27, 40), ander studies het gefokus op potensiële molekulêre meganismes wat kan bydra tot die verhoging van dwelmbeloning (vir resensies, verwysings sien 12, 13). Die beste bestudeer kandidaat tot op datum is die transkripsiefaktor ΔFosB. Langdurige ooruitdrukking van ΔFosB in 'n induceerbare transgeniese muismodel het die lonende effekte van kokaïen verhoog, en ooruitdrukking van CREB en korttermynuitdrukking van ΔFosB het die teenoorgestelde effek gehad van dalende geneesmiddelbeloning. (97). Daarbenewens is 'n duidelike ander profiel van geenuitdrukking in die muisbrein geproduseer deur langdurige uitdrukking van ΔFosB, in vergelyking met CREB of korttermynuitdrukking van ΔFosB (97). Die implikasies van hierdie bevindinge is dat ten minste sommige gene wat stroomaf van CREB uitgedruk word, soos die pro-dynorfien geen (93), is betrokke by verdraagsaamheid en afhanklikheid en dat gene wat stroomaf van ΔFosB uitgedruk word, kandidate kan wees om antwoorde op belonings en beloningsverwante aanwysings te verbeter. Die analise word ingewikkeld deur bestaande eksperimentele tegnologieë, aangesien alle meganismes om CREB kunstmatig te oordruk, oorskry die normale tydskursus (minute) van CREB-fosforilering en defosforilering onder normale omstandighede. Dus, 'n rol vir CREB in die konsolidasie van beloningsverwante assosiatiewe herinneringe moet nie op grond van die bestaande getuienis weggegooi word nie. Nuwe pogings om diermodelle van verslawing te ontwikkel (98, 99) kan uiters nuttig wees in pogings om dwelm-induceerbare geenuitdrukking te verbind tot sinaptiese plastisiteit, sinaptiese hermodellering en relevante gedrag.

Gevolgtrekkings

Abstract  |  'N Kaping van neurale stelsels wat verband hou met die strewe na belonings  |  Implikasies van die spesifisiteit van dwelmverwante leidrade  |  Sellulêre en molekulêre meganismes van verslawing en langtermyngeheue  |  Gevolgtrekkings  |  Verwysings

Die dopamien hipotese van dwelm aksie het geldeenheid minder as twee dekades gelede (38-40). Dopamien is destyds hoofsaaklik as 'n hedoniese sein gekonseptualiseer, en verslawing is hoofsaaklik in hedoniese terme verstaan, met afhanklikheid en onttrekking gesien as die belangrikste dryfvere van kompulsiewe dwelms. Meer onlangse pogings op uiteenlopende vlakke van analise het 'n veel ryker en veel meer komplekse prentjie van dopamienaksie verskaf en hoe dit verslawing kan lewer, maar nuwe inligting en nuwe teoretiese konstrukte het soveel vrae opgedoen as wat hulle beantwoord het. In hierdie resensie het ek geargumenteer dat wat ons vandag oor verslawing weet, die beste gevang word deur die siening dat dit 'n patologiese verswakking van die meganismes van beloningsverwante leer en geheue verteenwoordig. Dit moet egter ook duidelik wees dat baie stukke van die legkaart ontbreek, insluitend 'n paar baie groot, soos die presiese wyse waarop verskillende middels tonikale en fasiese dopamien sein in verskillende stroombane ontwrig, die funksionele gevolge van die ontwrigting en die sellulêre en molekulêre meganismes waardeur verslawende middels hul sinapse en stroombane herbou. Hierdie uitdagings het ondanks die basiese en kliniese neurowetkunde 'n baie meer akkurate en robuuste beeld van verslawing opgelewer as wat ons kort jare gelede gehad het.

Ontvang Aug. 19, 2004; hersiening ontvang Nov. 15, 2004; aanvaar Desember 3, 2004. Van die Departement Neurobiologie, Harvard Mediese Skool, Boston; en die Kantoor van die Provost, Harvard Universiteit. Adres korrespondensie en herdruk versoeke aan Dr. Hyman, Kantoor van die Provost, Massachusetts Hall, Harvard Universiteit, Cambridge, MA 02138; [e-pos beskerm] (E-pos).

Verwysings

Abstract  |  'N Kaping van neurale stelsels wat verband hou met die strewe na belonings  |  Implikasies van die spesifisiteit van dwelmverwante leidrade  |  Sellulêre en molekulêre meganismes van verslawing en langtermyngeheue  |  Gevolgtrekkings  |  Verwysings