Wet op natuurlike en dwelmbelonings op gemeenskaplike neurale plastisiteitsmeganismes met ΔFosB as 'n sleutelmediator (2013)

Hierdie studie het die gevolge van seksuele beloning op DeltaFosB en die effekte van DeltaFosB op seksuele gedrag en beloning ondersoek. Daar is gevind dat die standaard molekulêre veranderinge wat met dwelmverslawing voorkom, dieselfde is as wat met seks voorkom. Met ander woorde, DeltaFosB het ontwikkel vir seksuele stimuli, maar dwelms kaap dieselfde meganisme. Dit beëindig die debat oor hoe dwelmverslawing verskil van gedragsverslawing, en hoe gedragsverslawing bloot dwang is (wat dit ook al beteken). Dieselfde stroombane, dieselfde meganismes, dieselfde sellulêre veranderinge, dieselfde gepaardgaande gedrag - met geringe verskille.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

VOLLEDIGE STUDIE

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Koel LM.

Bron

Departement Anatomie en Selbiologie, Schulich Skool vir Geneeskunde en Tandheelkunde, Universiteit van Wes-Ontario, Londen, Ontario N6A 3K7, Kanada, Departement Molekulêre en Integratiewe Fisiologie, Universiteit van Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Departement Neurowetenskap en Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, en departemente neurobiologie en anatomiese wetenskappe en fisiologie en biofisika, Universiteit van Mississippi Mediese Sentrum, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Geneesmiddels van mishandeling veroorsaak neuroplastisiteit in die natuurlike beloningspad, spesifiek die nucleus accumbens (NAc), waardeur ontwikkeling en uitdrukking van verslawende gedrag veroorsaak word. Onlangse bewyse dui daarop dat natuurlike belonings soortgelyke veranderinge in die NAc kan veroorsaak, wat daarop dui dat dwelms meganismes van plastisiteit wat met natuurlike belonings gedeel word, kan aktiveer en vir unieke wisselwerking tussen natuurlike en dwelmbelonings moontlik maak..

In hierdie studie demonstreer ons dat seksuele ondervinding in manlike rotte wanneer dit gevolg word deur kort of lang tydperke van verlies van geslagsbeloning, verhoogde amfetamienbeloning veroorsaak, wat aangedui word deur sensitiewe gekondisioneerde plekvoorkeur vir amfetamien met lae dosis (0.5 mg / kg). Daarbenewens was die aanvang, maar nie die langer termyn uitdrukking, van verbeterde amfetamienbeloning gekorreleer met 'n oorgangsverhoging in dendritiese stekels in die NAc nie. Vervolgens is 'n kritiese rol vir die transkripsiefaktor ΔFosB in geslagservaring-geïnduseerde versterkte amfetamienbeloning en gepaardgaande toenames in dendritiese stekels op NAc-neurone vasgestel met behulp van virale vektor-gen-oordrag van die dominant-negatiewe bindingsvennoot ΔJunD. Daarbenewens is getoon dat seksuele ervaring-geïnduceerde verhoogde geneesmiddelbeloning, ΔFosB en spinogenese afhanklik is van paring-geïnduceerde dopamien D1-reseptoraktivering in die NAc. Farmakologiese blokkade van D1-reseptore, maar nie D2-reseptore, in die NAc tydens seksuele gedrag, het ΔFosB induksie verminder en verhoogde spinogenese en sensitiewe amfetamienbeloning verhinder.

THierdie bevindinge toon dat dwelms van mishandeling en natuurlike beloning optree op gemeenskaplike molekulêre en sellulêre meganismes van plastisiteit wat kwesbaarheid vir dwelmverslawing beheer, en dat hierdie verhoogde kwesbaarheid deur ΔFosB en sy stroomafwaartse transkripsionele teikens bemiddel word.

Inleiding

Natuurlike beloningsgedrag en dwelmbeloning kom ooreen op 'n gemeenskaplike neurale baan, die mesolimbiese dopamien (DA) stelsel, waarin die nukleus accumbens (NAc) 'n sentrale rol speel (Kelley, 2004). Geneesmiddels van misbruik veroorsaak neuroplastisiteit in die mesolimbiese stelsel, wat 'n vermeende rol speel in die oorgang van dwelmgebruik tot dwelmverslawing (Hyman et al., 2006; Kauer en Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob en Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli en Luscher, 2011). Daar is veronderstel dat dwelms en natuurlike belonings nie dieselfde neurone in die mesolimbiese stelsel aktiveer nie, en sodoende word dwelms uniek geaktiveer en verander. (Cameron en Carelli, 2012). Dit het egter al hoe meer duidelik geword dat natuurlike en dwelmbelonings die mesolimbiese stelsel beïnvloed op beide soortgelyke en verskillende maniere wat dit moontlik maak vir 'n wisselwerking tussen natuurlike beloning, spesifiek seks beloning, en die uitwerking van dwelms van misbruik (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Seksuele gedrag is hoogs lonend (Tenk et al., 2009),

Hierdie bevindinge dui daarop dat natuurlike en dwelmbelonings ervarings gemeenskaplike meganismes van neurale plastisiteit deel, wat weer die kwesbaarheid van dwelmmisbruik beïnvloed.

Die doel van die huidige studie was om die sellulêre meganismes wat seksuele ervaring-geïnduseerde plastisiteit bemiddel, te bepaal, wat op sy beurt verhoogde geneesmiddelbeloning tot gevolg het. In die besonder is die rol van die transkripsiefaktor ΔFosB ondersoek omdat dit betrokke is by die effekte van beide natuurlike en dwelmbelonings (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Daarbenewens is die rol van dopamien D1 reseptore (D1R) vir seksuele ervaring-geïnduceerde neurale plastisiteit ondersoek aangesien NAc ΔFosB induksie en verhoogde ruggraatdigtheid na psigostimulerende toediening uitgedruk word in D1R-bevattende neurone (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) en afhanklik van D1R aktivering (Zhang et al., 2002).

Hier het ons virale vektorgemedieerde uitdrukking van 'n dominant-negatiewe bindingsvennoot gebruik vir ΔFosB, diOlistiese etikettering en farmakologiese manipulasies om die hipotese te toets dat die kruis sensitiwende effekte van seksuele ervaring gevolg deur beloning onthouding op versterk Amph beloning bemiddel word deur 'n D1R-afhanklike induksie van ΔFosB in die NAc en daaropvolgende toename van NAc-ruggraatdigtheid. Saam lewer die bevindings bewyse dat natuurlike en dwelmbelonings gemeenskaplike meganismes van neurale plastisiteit deel, met ΔFosB as 'n kritieke bemiddelaar.

Materiaal en metodes

Diere.

Volwasse man (225-250 g by aankoms) en vroulike (210-220 g) Sprague Dawley-rotte (Charles River Laboratories) is in pleksiglashokke in dieselfde geslagspare deur eksperimente gehuisves, onder temperatuur- en humiditeitsregulering en op 'n 12 / 12 h lig / donker siklus met kos en water vrylik beskikbaar. Vroulike vennote vir paringsessies was ovariektomized en ontvang subkutane inplantings wat 5% estradiolbenzoaat (Sigma-Aldrich) bevat en inspuitings van 500 μg progesteroon (in 0.1 ml sesamolie, Sigma-Aldrich) 4 h voor toetsing. Alle prosedures is goedgekeur deur die Diereversorgings- en Gebruikskomitees van die Universiteit van Wes-Ontario en die Universiteit van Michigan en voldoen aan die Kanadese Raad op Diereversorging en Nasionale Institusies van Gesondheidsriglyne waarby gewerwelde diere in navorsing betrokke is.

Seksuele gedrag.

Paringsessies het gedurende die vroeë donker fase plaasgevind (tussen 2 en 6 h na die begin van die donker tydperk) onder dowwe rooi verligting, in skoon toetshokke (60 × 45 × 50 cm). Manlike rotte het gepaard met ejakulasie tydens 4 of 5 daaglikse paringsessies. Vyf sessies is gekies omdat ons voorheen getoon het dat hierdie paradigma langtermyn fasilitering van seksuele gedrag veroorsaak (Pitchers et al., 2010b), kruis sensibilisering na Amph lokomotoriese aktiwiteit (Pitchers et al., 2010a), en beloning (Pitchers et al., 2010a). Ejakulasie is gekies as die eindpunt van elke paringsessie, want ons het voorheen gewys dat dit noodsaaklik is vir die gevolge van sekservaring op Amph-lokomotoriese sensitiwiteit (Pitchers et al., 2010a), wat nie plaasgevind het toe diere toegelaat word om met vroue te meng sonder om te sien van ejakulasie nie. Seksuele gedragsparameters (dws latensie tot eerste berging, intromissie en ejakulasie, en aantal hegstukke en intromissies) is aangeteken soos voorheen beskryf (Pitchers et al., 2010b). Vir alle eksperimente is seksueel ervare groepe aangepas vir geslagsgedrag (totale aantal ejakulasies en latensie tot ejakulasie tydens elke paringsessie). Na die vyfde paringsessie was mans by dieselfde geslagsvennote gehuisves en kon hulle nie tydens seksuele onthoudingsperiodes van 1, 7, of 28 d mate nie. Diere wat seksueel naïef oorgebly het, is in dieselfde kamers as seksueel ervare mans gehuisves en gehuisves. Daarbenewens is naïewe kontrole gedurende 'n uur in 5 opeenvolgende dae in skoon toetshokke geplaas, sonder toegang tot 'n ontvanklike vrou.

ΔFosB uitdrukking.

Diere is diep narkoseer (natriumpentobarbital, 390 mg / kg, ip) en word intrakardiaal geperfuseer met 50 ml 0.9% sout, gevolg deur 500 ml 4% paraformaldehied (Sigma-Aldrich) in 0.1 m fosfaatbuffer (PB) vir die tyd punt en DR antagonist eksperimente. Hersiene is verwyder en vir 1 h by kamertemperatuur in dieselfde fixatief vasgelê, dan by 4 ° C in 20% sukrose en 0.01% natriumasied in 0.1 m PB gestoor. Vir die DR antagonistiese eksperimente, is breine verwyder en halveer langs die sagittale as. Een helfte is in PB gestoor en vir DiOlistics gebruik, en die ander is vir ΔFosB verwerk. Koronale afdelings (35 μm) is gesny met 'n vries mikrotoom (Microm H400R), versamel in vier parallelle reekse in cryoprotectantoplossing (30% sucrose en 30% etileenglycol in 0.1 m PB) en gestoor by -20 ° C. Vrydrywende gedeeltes is wyd gewas met 0.1 m PBS, pH 7.35, tussen inkubasies, en al die stappe was by kamertemperatuur. Artikels is blootgestel aan 1% H2O2 (10 min) en inkubasie oplossing (1 h; PBS met 0.1% BSA, Fisher; en 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Artikels is dan oornag geïnkubeer in pan-FosB-konyn poliklonale teenliggaampies (1: 5K; sc-48 Santa Cruz-biotegnologie), voorheen gevalideer (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Die pan-FosB-teenliggaam is opgewek teen 'n interne streek wat gedeel word deur FosB en ΔFosB, en is voorheen gekenmerk om ΔFosB-selle spesifiek te visualiseer op die tydstip wat in hierdie studie gebruik is (> 1 d na stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Volgende is afdelings geïnkubeer in biotien-gekonjugeerde bok-anti-konyn-IgG (1 h; 1: 500 in PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotien-peperwortelperoksidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 in PBS; Vector Laboratories) , en 0.02% 3,3'-diaminobenzidien-tetrahydrochloried (10 min; Sigma-Aldrich) met 0.02% nikkel sulfaat in 0.1 m PB met waterstofperoksied (0.015%). Artikels is op Superfrost plus glasskyfies (Fisher) gemonteer en met dibutielftalaat xileen bedek.

Getalle ΔFosB-IR-selle is getel in die NAc-skulp en -kern binne standaardareas van analise (400 × 600 μm) soos voorheen beskryf (Pitchers et al., 2010b). Twee afdelings is getel per NAc substreek, gemiddeld per dier. In die tyd-eksperiment is getalle ΔFosB-IR-selle uitgedruk as 'n vouverandering van die naïewe kontrolegroep op die toepaslike tydspunt en vergelyk tussen ervare en naïefgroepe vir elke subregio by elke individuele tydspunt deur gebruik te maak van ongepaarde t toetse met 'n betekenisvlak van p <0.05. In die ΔJunD-AAV- en DR-antagoniste-eksperimente is onderskeidelik 'n tweerigting- of eenrigting-ANOVA en die Holm-Sidak-metode gebruik. Daarbenewens is ΔFosB-IR-selle in die dorsale striatum (area van analise: 200 × 600 μm) getel, onmiddellik dorsaal aan die NAc en aangrensend aan die laterale ventrikel, by alle diere in die DR-antagonistiese eksperiment. Eenrigting ANOVA en t toetse is gebruik om tussen groepe te vergelyk.

DiOlistics.

Vir die tyd punt en ΔJunD virale vektor eksperiment, is rotte intra-kardiaal geperuseer met 50 ml sout (0.9%), gevolg deur 500 ml 2% paraformaldehied in 0.1 m PB. Brein is gesny (100 μm koronaal) met 'n vibratoom (Microm) en gedeeltes gestoor in 0.1 m PB met 0.01% natriumazied by 4 ° C. Coating van wolfraamdeeltjies (1.3 μm-diameter, Bio-Rad) met die lipofiele karboksien-kleurstof DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindokarbocyanienperchloraat; Invitrogen) is uitgevoer soos voorheen beskryf (Forlano en Woolley, 2010). DiI-bedekte wolfraamdeeltjies is in die weefsel by 160-180 psi gebruik deur die Helios Gene Gun-stelsel (Bio-Rad) te gebruik deur middel van 'n filter met 3.0 μm porie grootte (BD Biosciences) en deur diffusie deur neuronale membrane in 0.1 m PB vir 24 h terwyl die lig teen 4 ° C beskerm word. Vervolgens is snye in 4% paraformaldehied in PB vir 3 h by kamertemperatuur vasgemaak, in PB gewas, en gemonteer in raam verseëlde kamers (Bio-Rad) met gelvatol wat die anti-verdofingsmiddel 1,4-diazabisiklo (2,2) -oktan bevat 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-gemerkte neurone is afgebeeld deur gebruik te maak Zeiss LSM 510 m konfokale mikroskoop (Carl Zeiss) en helium / neon 543 nm laser. Vir elke dier is 2-5 neurone in elke NAc substreek, of in die dop (gebaseer op ligging in verhouding tot landmerke, insluitende die laterale ventrikel en anterior kommissie) in ΔJunD-AAV en DR antagonist eksperimente, gebruik om 'n streek van belangstelling op 'n tweede orde dendriet vir ruggraatkwantifisering. Vir elke neuron is 2-4-dendriete geanaliseer om 'n totale dendritiese lengte van 40-100 μm te kwantifiseer. Dendritiese segmente is gevang met behulp van 40 × waterdempingsdoelwit by 0.25 μm tussenposes langs die z-axis, en 'n 3D-beeld is gerekonstrueer (Zeiss) en het dekonvolusie (Autoquant X, Media Cybernetics) ondergaan met behulp van adaptiewe (blinde) en teoretiese PSF-instellings soos aanbeveel deur die sagteware. Spinde digtheid is gekwantifiseer met behulp van die Filament module van Imaris sagteware pakket (weergawe 7.0, Bitplane). Getalle dendritiese stekels is uitgedruk per 10 μm, gemiddeld vir elke neuron en dan vir elke dier. Statistiese verskille is vasgestel met behulp van tweerigting-ANOVA's in die tydreekseksperiment tussen seksueel-naïewe en ervare diere op elke tydspunt (faktore: seksuele ervaring en NAc-substreek) en in die ΔJunD-eksperiment (faktore: seksuele ervaring en virale vektor) en een -weg ANOVA in die DR antagonist eksperiment. Groep vergelykings is gemaak met die Holm-Sidak metode met 'n beduidende vlak van p <0.05.

Voorwaarde plek voorkeur.

Die eksperimentele ontwerp van die CPP was identies soos voorheen beskryf (Pitchers et al., 2010a), met behulp van 'n onbevooroordeelde drie-kompartement apparaat (Med Associates), en onbevooroordeelde ontwerp, met enkelpare kondisionering proefneming van d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg SC bereken op grond van die vrye basis) in die parkeerkamer en soutoplossing in die ongepaarde kamer gedurende afwisselende dae, en gedurende die eerste helfte van die ligfase uitgevoer. Beheerdiere het sout in beide kamers ontvang.

CPP tellings is bereken vir elke dier as die tyd (in sekondes) in die gepaarde kamer tydens die na-toets minus die pretestyd. One-way ANOVAs en die Holm-Sidak-metode is gebruik om groepe in die tyd-punt eksperimente te vergelyk. ongepaarde t toets met betekenis gestel op p <0.05 is gebruik om Naive-Sal en Naive Amph te vergelyk binne elke tydpunt in die tydpunteksperiment, en binne elke virale vektorbehandeling in die ΔJunD-eksperiment. In die tydeksperiment is eenrigting-ANOVA's en die Holm-Sidak-metode gebruik om die seksueel ervare groepe (Exp-Sal, 7 d Exp Amph en 28 d Exp Amph) en ongepaarde te vergelyk. t toets is gebruik om die 2-naïefgroepe te vergelyk. Tweerigting-ANOVA en die Holm-Sidak-metode is gebruik om alle groepe in die DR-antagonisteksperiment te vergelyk. Twee unpaired t toets is gebruik om Naive-Sal- en Naive Amph-groepe met elke virale vektorbehandelingstoestand (GFP of ΔJunD) te vergelyk, aangesien data te veranderlik in die ΔJunD-groepe was om ANOVA-analise toe te laat. Alle betekenisvlakke is vasgestel op p <0.05.

Virale vektor eksperimente.

Manlike rotte was narkose met ketamien (87 mg / ml / kg, ip) en xylazine (13 mg / ml / kg ip), in 'n stereotaksiese apparaat (Kopf Instruments) geplaas, en het bilaterale mikroinjekties van rekombinante adeno-geassosieerde virusvektore wat kodering ontvang het Slegs GFP (groen fluorescerende proteïen), of ΔJunD (dominant-negatiewe bindingsvennoot van ΔFosB) en GFP, in 'n volume van 1.5 in die NAc (koördinate: AP + 1.2, ML ± 7.6 van bregma; DV-1.5 van die skedel) μl / halfrond oor 7 min met 'n Hamilton spuit (Harvard Apparatus). ΔJunD verminder ΔFosB-gemedieerde transkripsie deur mededingend heterodimerisasie met ΔFosB en dus die binding van ΔFosB tot die AP-1-streek binne bevorderende streke van teikengene te verhoed (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Alhoewel ΔJunD met hoë affiniteit aan ΔFosB bind, is dit moontlik dat sommige van die waargenome effekte van ΔJunD bemiddel kan word deur ander AP-1 proteïene te antagoniseer. Dit blyk egter dat ΔFosB die oorheersende AP-1 proteïen uitgedruk is onder die getoetsde toestande (Pitchers et al., 2010b). Tussen 3 en 4 weke later het diere seksuele ondervinding tydens 4 opeenvolgende paringsessies ontvang of naïef gebly om 4-groepe te skep: seksueel-naïef GFP, seksueel ervare GFP, seksueel naïef ΔJunD en seksueel ervare ΔJunD. Seksuele ondervinding bestaan ​​uit 4 opeenvolgende daaglikse paringsessie. Diere is getoets vir CPP en diOlistics. Verifiëring van inspuitingsterreine is uitgevoer soos voorheen beskryf (Pitchers et al., 2010b). NAc afdelings (koronale; 100 μm) was immuun-verwerk vir GFP (1: 20,000; konyn anti-GFP teenliggaam; Invitrogen). Verspreiding van virus was hoofsaaklik beperk tot die skulpgedeelte van die NAc, met bykomende verspreiding na die kern.

D1R / D2R antagoniste.

Manlike rotte was narkoseer met 'n intraperitoneale inspuiting (0.1 ml / kg) ketamien (87 mg / ml) en xylazine (13 mg / ml), en in 'n stereotaksiese apparaat (Kopf Instruments) geplaas. Bilaterale 21-gauge-gidskanne (Plastics One) is na die NAc by AP + 1.7, ML ± 1.2 van bregma verlaag; -6.4 DV van die skedel en bevestig met tandheelkundige akriel, vasgeheg aan drie skroewe wat in die skedel geplaas is. Diere word daagliks hanteer vir wabituasie vir infusieprosedures gedurende 'n 2 week herstelperiode. Vyftien minute voor die aanvang van elke daaglikse paringsessie 4 deur die ontvanklike vrou bekend te stel, het die manlike rotte bilaterale mikroinjekties van D1R-antagonis R (+) SCH-23390-hidrochloried (Sigma-Aldrich), D2-reseptor (D2R) -antagonis S- -) etiklopiedhidrochloried (Sigma-Aldrich) is opgelos in steriele sout (0.9%, elk teen 10 μg in 1 μl per halfrond, opgelos in 0.9% sout) of sout (1.0 μl per halfrond) teen 'n vloeitempo van 1.0 μl / min oor 'n 1 min interval gevolg deur 1 min met die inspuitingskanaal wat in plek is vir dwelm diffusie. Die volume van hierdie inspuiting sal beide kern en dop insmeer, aangesien infusies van 0.5 μl beperk word tot dop of kernonderverdelings (Laviolette et al., 2008). Die dosisse is gebaseer op vorige studies wat toon dat hierdie of laer dosisse geaffekteerde geneesmiddel of natuurlike beloning gedrag (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Beheermanne het seksueel naïef gebly, maar het intra-NAc sout ontvang voordat hulle in die leë toetskooi tydens 4 se daaglikse hanteringsessies plaasgevind het. Een week na die finale paring- of hanteringsessie is mans getoets vir Amph CPP, en ruggraat- en ΔFosB-analise. Die gebruik van vier sessies, eerder as vyf sessies soos in die ander eksperimente, is gekies om oormatige skade aan die NAc wat veroorsaak word deur die herhaalde infusies uit te skakel en dus vir ruggraat- en ΔFosB-analise toe te laat. Inderdaad, skade was nie duidelik nie, en ontledings van ruggraat en ΔFosB in NAc van sout-geïnfuseerde diere het soortgelyke data vertoon as nie-geïnfuseerde groepe in die vorige eksperimente. Tweerigting-ANOVA- en Holm-Sidak-metode met 'n betekenisbepaling van p <0.05 is gebruik om seksuele ervarings-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag te bepaal.

Results

Seks ervare-geïnduseerde ΔFosB-upregulasie is langdurig

Eerstens is die tydelike korrelasies tussen geslags ervare-geïnduceerde veranderinge in ΔFosB uitdrukking, dendritiese stekels in die NAc en Amph-CPP bepaal, spesifiek na kort en langdurige periodes van onthouding van seksuele beloning (7 of 28 d). Voorheen is getoon dat seksuele ervaring van 5 daaglikse paringsessies 'n ophoping van ΔFosB veroorsaak het dwarsdeur die mesolimbiese stelsel, veral in die NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). In hierdie vorige studies is ΔFosB vlakke binne 1 d gemeet na seksuele gedrag, en dit was nie bekend of ΔFosB akkumulasie voortduur na lang periodes van beloning onthouding. Seksueel ervare mans is perfek 1, 7, of 28 d na die finale van 5 daaglikse paringsessies, waartydens die mans met een ejakulasie gepaar het. Seksueel-naïewe kontroles is op dieselfde tydstip na die finale 5 daaglikse hanteringsessies perfus. Getalle ΔFosB-IR-selle in die NAc-skulp en -kern was aansienlik hoër as seksueel naïewe kontroles op alle tye (Fig 1A, dop; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig 1B: kern; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), behalwe in die NAc-dop na 28 d onthouding (p = 0.280). Dus, ΔFosB-upregulasie bly tydens onthouding na seksuele ondervinding vir 'n tydperk van minstens 28 d.

Figuur 1.     

Figuur 1.     

Seksuele ondervinding het 'n onmiddellike en aanhoudende toename in die aantal ΔFosB-IR-selle veroorsaak. Vou verandering van aantal ΔFosB-IR selle in die NAc dopA) en kern (B) by seksueel ervare (swart) diere in vergelyking met seksuele naïewe (wit) beheermaatreëls (n = 4 elke groep). Data is groep gemeen ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe kontroles. Voorstelling van beelde van Naïef 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), en Exp 28 d (F). AC, Anterior kommissie. Skaalbalk, 100 μm.

Seks ervare-geïnduceerde toename in dendritiese stekels is oorgang

Pitchers et al. (2010a) Voorheen gerapporteer met behulp van Golgi-impregneringstegnieke dat seksuele ondervinding gevolg deur 7 d, maar nie 1 d, van beloning onthouding aansienlik verhoogde dendritiese vertakkings en aantal dendritiese stekels op NAc-dop en kernneurone veroorsaak het nie (Pitchers et al., 2010a). Hier is spinogenese by seksueel-naïewe en ervare mans ondersoek óf 7 d of 28 d na finale paringsessie. Die huidige bevindings met behulp van 'n diOlistics-etiketteringsmetode het bevestig dat seksuele ondervinding gevolg deur 'n 7 d seks-onthoudingsperiode die aantal dendritiese stekels verhoog het (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig 2A-C). Spesifiek, die aantal dendritiese ruggraat is aansienlik toegeneem in die NAc dop en kern (Fig 2A: dop, p = 0.011; kern, p = 0.044). Hierdie verhoogde ruggraatdigtheid was egter oortuigend en word nie meer waargeneem na 'n verlengde geslagsafwykingsperiode van 28 d in óf NAc subregion (Fig 2B).

Figuur 2.     

Figuur 2.    

Seksuele ondervinding het 'n toename in die aantal dendritiese stekels veroorsaak in die NAc en sensitiwiteit van Amph-beloning. A, B, Die aantal dendritiese stekels in die NAc-dop en kern van 7 d (A) of 28 d (DB van seksueel naïef [wit] en ervare [swart] diere; n = 4 of 5). Data is groep gemeen ± SEM. #p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe kontroles. C, Verteenwoordigende dendritiese segmente van Naive 7 d en Exp 7 d groepe wat gebruik word om ruggraatdigtheid te kwantifiseer. Skaalbalk, 3 μm. D, Die hoeveelheid tyd wat in die gepaarde kamer (Amph of sout) spandeer word tydens die na-toets minus die pretest (CPP telling) vir seksueel-naïewe (wit) of ervare (swart) diere, het 7 d of 28 d getoets na die laaste paring of hanteringsessie: Naïewe-Sal (7 d na hantering; n = 8), Naïef Amph (7 d na hantering; n = 9), Exp-Sal (gekombineerde groepe diere getoets 7 d of 28 d na paring; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d na paring; n = 9), en 28 d Exp Amph (28 d na paring; n = 11). Sal groepe ontvang Sal gepaar met beide kamers. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met seksueel ervare soutbeheer.

Seks ervare-geïnduseerde sensitiewe Amph beloning is langdurig

Ons het voorheen gedemonstreer dat seksuele ondervinding gevolg deur 7-10 d van onthouding tot versterkte Amph-beloning gelei het. (Pitchers et al., 2010a). Spesifiek, seksueel ervare diere het 'n beduidende gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) vir laer dosisse Amph (0.5 of 1.0 mg / kg) gevorm wat nie CPP in seksueel-naïewe kontrole veroorsaak het nie. Die huidige studie het hierdie vorige resultate bevestig en uitgebrei deur versterkte Amph-beloning in seksueel ervare diere te toon, beide na 'n 7 d sowel as 'n 28 d-seksuele onthoudingsperiode (Fig 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Spesifiek, seksueel ervare diere met 7 of 28 d onthoudingsperiode het gedurende die na-toets aansienlik groter tyd in die Amph-parke kamer deurgebring in vergelyking met seksueel ervare negatiewe kontrole wat sout in beide kamers ontvang het (Fig 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Bevestiging van vorige bevindinge, seksueel-naïewe diere, het nie meer tyd in die Amph-parke kamer tydens die naskoertoets bestee nie en het nie voorkeur gehad in die voorkeur van die seksueel naïewe soutgroepbeheergroep nie (Fig 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB-aktiwiteit is van kritieke belang vir geslagservaring-geïnduseerde sensitiewe Amph-beloning

Die resultate tot dusver toon dat seksuele ondervinding langdurige ophoping van ΔFosB in NAc-neurone veroorsaak het wat verband hou met versterkte Amph-beloning.. Om te bepaal of verhoogde ΔFosB-aktiwiteit krities is vir versterkte Amph-beloning, ΔJunD, 'n dominant-negatiewe bindingsvennoot van ΔFosB wat ΔFosB-gemedieerde transkripsie onderdruk (Winstanley et al., 2007), is oor-uitgedruk via virale vektor-gemedieerde geen-oordrag in die NAc (Fig 3A,B). Resultate van die Amph CPP toetse het getoon dat die vermindering van ΔFosB aktiwiteit deur die uitdrukking ΔJunD in die NAc verhoed dat die gevolge van seksuele ervaring en 7 d seks beloning onthouding op versterk Amph beloning. Seksueel ervare ΔJunD diere het nie 'n beduidende CPP vir Amph gevorm nie en het nie verskil van seksueel naïef ΔJunD diere nie (Fig 3B). In teenstelling hiermee het seksueel ervare GFP-beheerdiere 'n CPP vir Amph gevorm, soos aangedui deur 'n aansienlik groter CPP-telling in vergelyking met seksueel-naïewe GFP-kontroles (Fig 3B, p = 0.018).

Figuur 3.    

Attenuating ΔFosB aktiwiteit in die NAc geblokkeer sensitiewe AMPH beloning en toename in die aantal NAc stekels in seksueel ervare diere. A, Verteenwoordigende beelde van GFP-uitdrukking in drie diere wat 'n inspuiting kry van rekombinante adeno-geassosieerde virale-ΔJunD gerig aan die nucleus accumbens, wat klein (links), intermediêre (middel) en groot (regter) inspuitingsterreine illustreer. AC, Anterior kommissie; LV, laterale ventrikel. Skaalbalk, 250 μm. B, Skematiese voorstelling van mees prominente liggings en patrone van verspreiding van virus. In alle diere is GFP in die dop opgespoor, maar versprei na die kern was veranderlik. C, Die hoeveelheid tyd wat in die Amph-gepaarde kamer tydens die na-toets, minus die pretest (CPP telling) vir seksueel-naïewe (wit) en ervare (swart) diere bestee is, wat ook 'n inspuiting van GFP-kontrolevektor (Naive, n = 9; Exp, n = 10) of ΔJunD vektor (Naïef, n = 9; Exp, n = 9). D, Verteenwoordigende beelde van dendritiese segmente van seksueel ervare GFP en ΔJunD wat gebruik word om ruggraatdigtheid te kwantifiseer. Skaalbalk, 3 μm. E, Die aantal dendritiese stekels in die NAK van seksueel-naïewe (wit) en ervare (swart) diere wat óf 'n inspuiting van GFP-beheervektor of ΔJunD-vektor ontvang het. Data is groep gemeen ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe kontroles. #p <0.05, beduidende verskil van GFP-ervare kontroles.

Die verzwakkende effekte van ΔJunD-ooruitdrukking was nie die gevolg van 'n ontwrigting van seksuele gedrag tydens die aanleer van seksuele ondervinding nie. Uitdrukking van ΔJunD in die NAc is voorheen getoon om die fasilitering van seksuele gedrag na seksuele ondervinding te voorkom (Pitchers et al., 2010b). Inderdaad, dit is bevestig in die huidige eksperiment. GFP beheerdiere vertoon korter latensies vir berging, intromissie en ejakulasie, en minder bevestiging en intromissie gedurende die vierde opeenvolgende dag van paringstoetse, vergeleke met die eerste dag van paring (Tabel 1). In teenstelling hiermee het ΔJunD-geïnspireerde diere nie aansienlik korter latensies aan die berg of intromissie of laer getalle berge vertoon gedurende die vierde dag van paring vergeleke met die eerste nie. Dus, ΔJunD infusies in die NAc verswak die effekte van seksuele ondervinding. Daar was egter geen beduidende verskille in enige van die paringsparameters tussen GFP-beheer en ΔJunD-geïnfuseerde groepe tydens enige van die paringstoetse nie, wat aandui dat die effekte van ΔJunD-infusies op geslagservaring-geïnduceerde sensibilisering van Amph CPP nie die gevolg is van verskille in paringservaring per se (Tabel 1).

Bekyk hierdie tabel:     

Tabel 1.    

Parameters van seksuele gedrag tydens die verkryging van seksuele ondervinding in groepe wat NAc infusies van GFP- of ΔJunD-uitdrukking virale vektore ontvang het.a

ΔFosB is noodsaaklik vir seks-ervaring-geïnduseerde toename in NAc dendritiese stekels

ΔFosB aktiwiteit is ook benodig vir die verhoogde ruggraatdigtheid van NAc neurone na seks ervaring en 7 d seks beloning onthouding (Fig 3C,D). Vir ruggraatanalise in die NAc van diere wat hierbo vir CPP beskryf is, het twee-rigting ANOVA betekenisvolle effekte van beide seksuele ondervinding (F(1,34) = 31.768, p <0.001) en virale vektorbehandeling (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), sowel as 'n interaksie (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Spesifiek, seksueel ervare GFP beheerdiere het 'n groter aantal NAc-stekels gehad in vergelyking met seksueel-naïewe GFP-kontroles (Fig 3D: p <0.001), wat ons vorige bevinding bevestig (Pitchers et al., 2010a). In teenstelling hiermee was seksueel ervare ΔJunD-diere nie betekenisvol anders as seksueel naïef ΔJunD-groepe nie, en was aansienlik laer in vergelyking met seksueel ervare GFP-beheerde diere (Fig 3D: p <0.001). Dus, ΔJunD-uitdrukking in die NAc het die gevolge van seksuele ervaring geblokkeer en onthouding op NAc-spinogenese beloon.

D1R antagonist blokke seks ervaring-geïnduceerde ΔFosB upregulation

Om vas te stel of D1R of D2R aktivering in die NAc tydens paring benodig word vir seks-ervaring-geïnduseerde ΔFosB-upregulasie en sensitiewe Amph CPP, het diere plaaslike infusies van 'n D1R- of D2R-antagonis (of sout) ontvang in die NAc 15-min voor elk van 4 daaglikse opeenvolgende paringsessies. Dit is belangrik dat nie D1R of D2R infusies in die NAc beïnvloed het nie, of die aanvang van seksuele gedrag tydens enige van die paringsessies beïnvloed het nie (Fig 4D-F). Net so, D1R- of D2R-antagonisme het nie fasilitatiewe effekte van seksuele ondervinding op paring verhoed nie, aangesien alle groepe die fasilitering van seksuele gedrag demonstreer, blyk uit kortere ejakulasie latensies op dag 4 in vergelyking met dag 1 (Fig 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Mier, p = 0.007; D2R Mier, p <0.001).

Figuur 4.    

Dopamienreseptor antagoniste wat in die NAc ingedien is, het nie seksuele gedrag beïnvloed nie. Koronale NAc afdelings (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 van bregma) wat intra-NAc inspuitingsterreine vir alle diere aandui. Kanonne was bilateraal, maar is eensydig verteenwoordig vir die gemak van die voorlegging van alle diere (Naive-Sal, wit, n = 7; Exp-Saline; donker grys, n = 9; Exp D1R Mier, liggrys, n = 9; Exp D2R Mier, swart, n = 8). AC, Anterior kommissie; LV, laterale ventrikel; CPu, caudate-putamen. Mount latency (D), intromissie latensie (E), en ejakulasie latensie (F) vir alle seksueel ervare groepe (Saline, wit; D1R Ant, grys; D2R Ant, swart). Data verteenwoordig gemiddelde ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil tussen dag 1 en dag 4 binne die behandeling.

Analise van die aantal ΔFosB-IR-selle in die NAc 7 d na die laaste NAc-infusie- en parings- of hanteringsessie het beduidende verskille tussen groepe in beide NAc-skale geopenbaar (F(3,29) = 18.070, p <0.001) en kern (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Eerstens het seksuele ervaring in soutoplossingkontrole 'n beduidende opregulering van ΔFosB veroorsaak in vergelyking met seksueel naïewe kontroles (Fig 5A, dop p <0.001; Fig 5B: kern, p <0.001), wat die resultate hierbo bevestig. Antagonisme van D1R, maar nie D2R nie, het hierdie opregulering van ΔFosB voorkom of verswak. In die NAc-dop het D1R-antagoniste wat seksueel ervare mans behandel is, geen toename in ΔFosB-IR-selle getoon in vergelyking met seksueel-naïewe kontroles (Fig 5A: p = 0.110), en ΔFosB-uitdrukking was aansienlik laer in vergelyking met seksueel ervare soutvreters (Fig 5A: p = 0.002). In die NAc-kern het D1R-antagonisme 'n gedeeltelike effek gehad: ΔFosB is aansienlik toegeneem in D1R-antagonist-behandelde mans in vergelyking met naïewe soutkontroles (Fig 5B: p = 0.031), maar hierdie opregulasie was aansienlik laer in vergelyking met seksueel ervare sout behandelde mans (Fig 5B: p = 0.012). D2R-antagonistbehandeling het geen invloed op ΔFosB-induksie gehad nie, aangesien seksueel ervare mans wat D2R-antagonis ontvang het, 'n aansienlik groter aantal ΔFosB-IR-selle gehad het in vergelyking met naïewe soutkontroles (Fig 5A: dop, p <0.001; Fig 5B: kern, p <0.001) en D1R-antagonisbehandelde mans (Fig 5A: dop, p <0.001; Fig 5B: kern, p = 0.013), en het nie verskil van seksueel ervare soutmense nie.

Figuur 5.     

Figuur 5.     

Blokkering van D1R in die NAc verswak die toename in aantal ΔFosB-IR selle in die NAc van seksueel ervare diere. Vou verandering van aantal ΔFosB-IR selle in die NAc dopA) en kern (B) in seksueel ervare (swart) diere in vergelyking met seksueel-naïewe (wit) beheermaatreëls (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Mier, n = 9; Exp D2R Mier, n = 8). Data is groep gemeen ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe kontroles. #p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met sout en D2R Ant-ervare diere. Voorstelling van beelde van Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), en Exp D2R Ant (F). AC, Anterior kommissie. Skaalbalk, 100 μm.

Om te beheer vir moontlike verspreiding van D1R- of D2R-antagoniste in die dorsale striatum, is ΔFosB-uitdrukking geanaliseer in 'n gebied dorsaal na die NAc en langs die laterale ventrikel, aangesien induksie van ΔFosB in die dorsale striatum deur psigostimulante en opiate afhanklik is van D1R aktiwiteit (Zhang et al., 2002; Muller en Unterwald, 2005). Seksuele ondervinding het die aantal ΔFosB-ir-selle in die dorsale striatum in sout behandelde mans verhoog (Naïef-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), wat ons vorige verslag bevestig (Pitchers et al., 2010b). Daarbenewens het D1R- of D2R-antagonist-infusies in die NAc ook geen seksuele ervaring-geïnduceerde ΔFosB in die dorsale striatum (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir-selle; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir-selle aangetas nie; p <0.001 vergeleke met die kontroles van Naive-Sal). Hierdie bevindings dui daarop dat die verspreiding van antagoniste-infusies hoofsaaklik tot die NAc beperk was.

D1R antagonist in NAc blokke sensibiliseer Amph beloning

D1R blokkade in NAc tydens paring ook geblokkeer seks ervaring-geïnduceerde versterk Amph beloning, getoets 7 d na die laaste NAc infusie en paring toets (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Seksueel ervare diere wat sout in die NAc tydens paringsessies ontvang het, het 'n aansienlik groter hoeveelheid tyd in die Amph-parke kamer in vergelyking met seksueel naïewe mans gehad (Fig 6A, p = 0.025), wat die resultate hierbo bevestig. In teenstelling hiermee het seksueel ervare diere wat intra-NAc D1R-antagonis ontvang het tydens die paring nie 'n CPP vir Amph gevorm nie. Hulle het nie verskil van seksueel naïewe kontroles nie, en het aansienlik minder tyd in die Amph-gepaarde kamer spandeer in vergelyking met sout (Fig 6A: p = 0.049) of D2R-antagonis (Fig 6A: p = 0.038) wat seksueel ervare mans toegedien het. D2R-antagonist-infusies het nie die versterkte Amph-beloning as seksueel ervare diere met NAc D2R-antagonist-infusies beïnvloed nie, het 'n beduidende Amph-CPP gevorm in vergelyking met naïewe soutkontroles (Fig 6A: p = 0.040) en D1R-antagonis ervaar diere (Fig 6A: p = 0.038), en het nie verskil van seksueel ervare soutmense nie.

Figuur 6.     

Figuur 6.     

Blokkering van D1-reseptore in die NAc afskakel sensitiewe Amph-beloning en verhoogde dendritiese stekels in seksueel ervare diere. A, Die hoeveelheid tyd wat in die Amph-gepaarde kamer tydens die na-toets, minus die pretest (CPP-telling, sekondes) vir seksueel naïef (wit, n = 6) en ervare (swart) diere wat sout ontvang het (n = 7), D1R-antagonis (n = 9), of D2R-antagonis (n = 8). Data is groep gemeen ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe soutbeheer. #p <0.05, beduidende verskil van D1R Mier ervare diere. B, Die aantal dendritiese stekels (per 10 μm) vir seksueel naïef (wit, n = 7) en ervare (swart) diere wat sout ontvang het (n = 8), D1R-antagonis (n = 8), of D2R-antagonis (n = 8). Data is groep gemeen ± SEM. *p <0.05, beduidende verskil in vergelyking met naïewe soutbeheer. #p <0.05, beduidende verskil van ervare soutbeheer.

D1R antagonist behandeling blokke seks ervaring-geïnduceerde NAc spinogenese

Analise van ruggraatdigtheid in die NAc van hierdie selfde diere het getoon dat D1R aktivering tydens paring nodig was vir verhoogde NAc ruggraatdigtheid na seksuele ervaring en 7 d van seksbeloning onthouding (Fig 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Spesifiek, seksueel ervare soutbeheer en D2R-antagonistiese diere het 'n aansienlik groter aantal stekels gehad in vergelyking met seksueel naïewe soutoplossings (Fig 6B: p <0.001) wat ons vorige bevindings bevestig (Pitchers et al., 2010a) en bevindings met GFP-beheervirusvektore soos hierbo beskryf. In teenstelling hiermee het seksueel ervare D1R-antagonist-geïnfuseerde diere nie verskil van seksueel-naïewe sout-geïnfuseerde beheermaatreëls (Fig 6B). Daar was 'n gedeeltelike effek van D2R antagonist infusie as D2R infused diere het aansienlik laer ruggraat digthede getoon as seksueel ervare sout kontroles (Fig 6B: p = 0.02), maar aansienlik hoër getalle stekels in vergelyking met seksueel naïewe soutkontroles en D1R-behandelde ervare mannetjies (p <0.001; Fig 6B). Dus, D1R blokkade in die NAc tydens paring geblokkeer die effekte van seksuele ervaring en beloning onthouding op NAc spinogenese.

Bespreking

In die huidige studie het ons 'n kruis sensibilisering tussen natuurlike en dwelmbeloning getoon, wanneer die natuurlike beloning gevolg word deur 'n tydperk van onthouding. Spesifiek, ons het getoon dat ervaring met seksuele gedrag, gevolg deur 7 of 28 d van onthouding, verhoogde Amph-beloning tot gevolg het. Hierdie bevindings het ooreenkomste met die gevestigde kritiese rol van 'n onthoudingsperiode van dwelmmiddels in die inkubasie van dwelmmisbruik (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Verder, natuurlike beloning-geïnduceerde ΔFosB in die NAc is krities vir kruis sensitiwende effekte van natuurlike beloning onthouding op psigostimulerende beloning, moontlik via spinogenese in die NAc gedurende 'n tydperk van beloning onthouding. Ons het getoon dat ΔFosB-akkumulasie in die NAc na seksuele ervaring langdurig is en afhanklik is van NAc D1R aktiwiteit tydens paring. Op sy beurt is hierdie D1R-gemedieerde ΔFosB-upregulasie in die NAc bewys dat dit van kritieke belang is vir verhoogde beloning vir Amph en verhoogde ruggraatdigtheid in die NAc, alhoewel hierdie uitkomste van seksuele ervaring afhanklik is van 'n tydperk van onthouding van seksuele beloning (Pitchers et al., 2010a). Ten slotte het ons getoon dat NAc-spinogenese kan bydra tot die aanvanklike ontwikkeling van korttermynuitdrukking van sensitiewe Amph-beloning, maar is nie krities vir voortgesette uitdrukking van verhoogde geneesmiddelbeloning nie, aangesien verhoogde ruggraatdigtheid in NAc oorgang en waargeneem is na 'n 7 d, maar nie 28 d, onthoudingsperiode.

Dit is lank reeds bekend dat dopamien in die NAc vrygestel word tydens natuurlike beloning, insluitende seksuele gedrag. By die bekendstelling van 'n ontvanklike vrou, word ekstrasellulêre dopamien in die NAc verhoog en bly dit verhef tydens paring (Fiorino et al., 1997). Die huidige studie het getoon dat die infusie van dopamienreseptorantagoniste in die NAc tydens paring nie 'n uitwerking op die inisiasie of vertoning van seksuele gedrag het nie, wat in ooreenstemming is met die idee dat dopamien nie betrokke is by die uitdrukking van beloninggedrag per se nie, maar eerder vir die toeskrywing van aansporingsvermoë van seksverwante leidrade (Berridge en Robinson, 1998). Inderdaad, leidrade wat voorspelbaar is van seksuele beloning, veroorsaak aktivering van neurone binne die mesolimbiese dopamienbeloningsstelsel, insluitende die dopaminerge selle in die ventrale tegmentale area en hul teiken, die NAc (Balfour et al., 2004). Herhaalde seksuele gedrag veroorsaak ΔFosB in die NAc, wat op sy beurt die ervaring-geïnduseerde versterking van seksuele gedrag bemiddel (Pitchers et al., 2010b). Huidige resultate toon dat paringsgeïnduceerde ΔFosB-upregulasie inderdaad afhanklik is van D1R-aktivering in die NAc tydens paring. Hierdie bevinding is in ooreenstemming met vorige studies wat toon dat herhaalde psigostimulerende toediening aanhoudend verhoogde ΔFosB in NAc-medium stekel neurone wat D1R uitdruk (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) en dat sulke ΔFosB-upregulasie afhanklik is van D1R-aktivisie (Zhang et al., 2002). Daarbenewens kan sensitiewe geneesmiddelreaksies wat normaalweg in 'n dwelm ervare dier voorkom, geproduseer word in die afwesigheid van voorafgaande geneesmiddelblootstelling deur die ooruitdrukking van ΔFosB in D1R wat neurone in die striatum uitdruk. (Kelz et al., 1999). Thuis, verhoog beide natuurlike en dwelmbelonings ΔFosB in die NAc via 'n D1R-afhanklike meganisme om beloningsgedrag te sensiveer.

Verder toon die huidige bevindinge dat ΔFosB 'n kritiese bemiddelaar is van die kruis sensibilisering tussen natuurlike beloning ervaring en psigostimulerende beloning. Soos aangetoon, is ΔFosB-aktiwiteit in die NAc voorheen by sensitiwêre geneesmiddelreaksies betrokke, aangesien ΔFosB ooruitdrukking in die NAc die lokomotoriese aktivering aan kokaïen sensitiseer na voorafgaande akute of herhaalde toediening (Kelz et al., 1999), verhoog sensitiwiteit vir kokaïen en morfien-CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), en veroorsaak selfadministrasie van laer dosisse kokaïen (Colby et al., 2003). Die huidige studie toon dat blokkade van D1R of ΔFosB aktiwiteit in die NAc tydens paring afgeskaf seks ondervinding geïnduseerde sensibilisering van Amph beloning.

Die huidige studie het getoon dat 'n onthoudingsperiode van seksuele beloning nodig is vir die sensibilisering van Amph-beloning en NAc-spinogenese. Ons veronderstel dat ΔFosB tydens hierdie onthoudingsperiode neuronale funksie beïnvloed deur stroomopwaartse genexpressie te verander om spinogenese te bewerkstellig en sinaptiese krag te verander. Inderdaad het die induksie van ΔFosB in die NAc geblokkeer tydens paring voorkomde verhoogde ruggraatdigtheid in die NAc waargeneem na beloning onthouding. Verder het die infusie van 'n D1R-antagonis in die NAc voor elke paringsessie die seks-ervaring-geïnduceerde toename in ΔFosB en die daaropvolgende verhoogde ruggraatdigtheid verhoed.

ΔFosB is 'n transkripsiefaktor wat as 'n transkripsionele aktivator of repressor kan optree om die uitdrukking van 'n magdom teikengene te beïnvloed wat op sy beurt ruggraatdigtheid en sinaptiese sterkte in die NAc kan beïnvloed (Nestler, 2008). Meer spesifiek, ΔFosB aktiveer sikliese afhanklike kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), kernfaktor κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), en die GluA2 subeenheid van die glutamaat AMPA reseptor (Vialou et al., 2010) en rtranskripsie van die onmiddellike vroeë gene c-fos (Pitchers et al., 2010b) en histoonmetieltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-afhanklike kinase-5 reguleer sitoskeletale proteïene en neurietgroei (Taylor et al., 2007). Verder, die aktivering van NF-KB verhoog die aantal dendritiese stekels in die NAc, terwyl inhibisie van NF-KB verminder basale dendritiese stekels en blokke die kokaïen-geïnduceerde toename in stekels (Russo et al., 2009b). Daarom verhoog seksuele beloning ΔFosB in die NAc, wat die NAc-ruggraatdigtheid kan verander deur verskeie teikens (di sikliese afhanklike kinase-5, NF-KB) en dat die algehele gevolg sensitiewe geneesmiddelbeloning is, soos voorgestel deur Russo et al. (2009a) vir die optrede van herhaalde kokaïen.

'N Onverwagte waarneming in die huidige studie was dat verhoogde ruggraatdigtheid in die NAc oorgang was en nie meer by 28 d opgespoor is na seksuele ondervinding nie. Dus, verhoogde ruggraatdigtheid is gekorreleer met die aanvang van versterkte Amph-beloning en kan bydra tot die aanvanklike ontwikkeling of korttermynuitdrukking van sensitiewe Amph-antwoorde. Verhoogde ruggraatdigtheid is egter nie nodig vir die volharding van sensitiewe Amph-beloning na langdurige onthoudingsperiodes nie. Ons het voorheen getoon dat seksuele ondervinding 'n korttermyn (7, maar nie 28, dae na laaste paring) veroorsaak, verhoog van NMDA-reseptor subeenheid NR-1 in die NAc, wat na basisperiodes terugkeer na lang periodes van beloning onthouding (Pitchers et al., 2012). Hierdie verhoogde NMDA-reseptor uitdrukking is veronderstel om aanduidend van seks ervaar-geïnduseerde stille sinapse te wees (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), en dui op die moontlikheid dat seksuele ervaring-geïnduceerde ruggraatgroei afhanklik is van verhoogde NMDA-reseptor aktiwiteit (Hamilton et al., 2012).

Ten slotte, die huidige studie beklemtoon die kruis sensibilisering van dwelm beloning deur 'n natuurlike beloning (seks) en sy afhanklikheid van 'n beloning onthouding tydperk. Daarbenewens is hierdie gedragsplastisiteit bemiddel deur ΔFosB via D1R aktivering in die NAc. Daarom dui data daarop dat die verlies van 'n natuurlike beloning na beloning ondervinding kan maak individue kwesbaar vir die ontwikkeling van dwelmverslawing en dat een bemiddelaar van hierdie verhoogde kwesbaarheid is ΔFosB en sy afwaartse transkripsionele teikens.

voetnote

  • Ontvang Oktober 16, 2012.
  • Hersiening ontvang Desember 12, 2012.
  • Aanvaar Desember 23, 2012.

  • Hierdie werk is ondersteun deur die Kanadese Institute of Health Research (LMC), die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (EJN), en die Raad vir Natuurwetenskappe en Ingenieurswese van Kanada (KKP en LMC). Ons bedank dr. Catherine Woolley (Noordwes-Universiteit) vir hulp met diOlistic etiketteringstegniek.

  • Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

  • Korrespondensie moet gerig word aan dr. Lique M. Coolen, Departement Fisiologie en Biofisika, Universiteit van Mississippi Mediese Sentrum, 2500 Noordstaatstraat, Jackson, MS 39216. [e-pos beskerm]

Verwysings

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Koel LM

    (2004) Seksuele gedrag en seksverwante omgewingswyses aktiveer die mesolimbiese stelsel in manlike rotte. Neuropsigofarmakologie 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloning leer, of aansporing salience? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bybel JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet BK,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Aard 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Seksuele gedragsinduksie van c-Fos in die nucleus accumbens en amfetamien-gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit word sensitief gemaak deur vorige seksuele ervaring in vroulike Siriese hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Bruin TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) 'n Stil synapse-gebaseerde meganisme vir kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese sensitiwasie. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokaïen onthouding verander die kern van die brandstofdinamiek tydens doelgerigte gedrag vir kokaïen en sukrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Sinaptiese plastisiteit in die mesolimbiese stelsel: terapeutiese implikasies vir middelmisbruik. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamiese veranderinge in die kern veroorsaak dopamien efflux tydens die Coolidge effek by manlike rotte. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Kwantitatiewe analise van pre- en postsynaptiese geslagsverskille in die kernklem. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Koel LM

    (2010a) Gemengde genot: 'n oorsig van die uitwerking van dwelms op seksgedrag by mense en diermodelle. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Koel LM

    (2010b) Metamfetamien tree op subpopulasies van neurone wat seksuele gedrag reguleer in manlike rotte. Neurowetenskap 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. O wc
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hel JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Aktiwiteitsafhanklike groei van nuwe dendritiese stekels word deur die proteasoom gereguleer. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB-ooruitdrukking in die nukleus-accumbens verhoog seksuele beloning in vroulike Siriese hamsters. Genes Brein Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Bruin TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo-kokaïen-ervaring genereer stille sinapse. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Sinaptiese plastisiteit en verslawing. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Geheue en verslawing: gedeelde neurale stroombaan en molekulêre meganismes. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beck Mann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Metielfenidaat-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming en ΔFosB-uitdrukking in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurokringkunde van verslawing. Neuropsigofarmakologie 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatienhermodellering is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Biskop SF,
    4. Son N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamien sein deur D1-agtige teenoor D2-agtige reseptore in die nucleus accumbens-kern versus dop moduleer differensiaal sensitiewe nikotienbeloning. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) 'n Verbeterde monteermedium vir immunofluorescensmikroskopie. Is J Clin Patolo 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hoop BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Sentrale amygdala ERK seinroete is van kritieke belang vir inkubasie van kokaïen-drang. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Sinaptiese plastisiteit en verslawing: leermeganismes het misgegaan. Neuro Farmacologie 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Doolhof Ek,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Meganiese M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Kalsiumpermeabele AMPA-reseptore is teenwoordig in die sintese van nucleus-pasiënte na langdurige onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie, maar nie kokaïen wat deur eksperimente toegedien word nie. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksuele ervaring in vroulike knaagdiere: sellulêre meganismes en funksionele gevolge. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamienreseptore moduleer ΔFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB in die nucleus accumbens reguleer voedsel versterkte instrumentale gedrag en motivering. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Natuurlike belonings, neuroplastisiteit, en nie-dwelmverslawing. Neuro Farmacologie 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Doolhof Ek,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Spesifieke patrone van ΔFosB induksie in brein deur dwelmmiddels. Sinaps 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Koel LM

    (2010a) Neuroplasticiteit in die mesolimbiese stelsel geïnduseer deur natuurlike beloning en daaropvolgende beloning onthouding. Biolpsigiatrie 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Koel LM

    (2010b) ΔFosB in die nucleus accumbens is noodsaaklik vir die versterkende effekte van seksuele beloning. Genes Brein Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Koel LM

    (2012) Natuurlike beloning ervaring verander AMPA en NMDA reseptor verspreiding en funksie in die kern accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Sal MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamien D1-reseptormodulasie in kernklemme verlaag die vrywillige wiel wat in rotte hardloop om groot afstande te hardloop. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Beskik oor JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotrofe faktore en strukturele plastisiteit in verslawing. Neuro Farmacologie 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Doolhof Ek,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Groen TA,
    11. Robison B,
    12. Lessely A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Kernfaktor κB sein reguleer neuronale morfologie en kokaïenbeloning. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibisie van Cdk5 in die nukleus accumbens verhoog die lokomotoriese aktiverende en aansporingsmotiewe-effekte van kokaïen. Proc Natl Acad Sci VSA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Koel LM

    (2009) Seksuele beloning in manlike rotte: gevolge van seksuele ervaring op gekondisioneerde plekvoorkeure wat verband hou met ejakulasie en intromissies. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel en kokaïenverslawing. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres- en antidepressante reaksies. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Groen TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Die invloed van ΔFosB in die kern wat verband hou met natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brene S

    (2002) Δ FosB reguleer wielrigting. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Groen TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra die verdraagsaamheid teenoor kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Die Bermuda-driehoek van kokaïen-geïnduseerde neuroadaptations. Neigings Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Regulering van AMPA-reseptorhandel in die nucleus accumbens deur dopamien en kokaïen. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neurowetenschappen: gedragseffecten van cocaïne omgekeer. Aard 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) 'n Herwinning-uitwissing-uitwissing proses om te verhoed dat dwelm drang en terugval. Wetenskap 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) 'N noodsaaklike rol vir ΔFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Die dopamien D1-reseptor is 'n kritieke mediator vir kokaïen-geïnduceerde genexpressie. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikels wat verwys na hierdie artikel

  • Moontlike bydraes van 'n nuwe vorm van sinaptiese plastisiteit in Aplyse om beloning, geheue en hul disfunksies in soogdierbrein te beloon. Leer en geheue, 18 September 2013, 20 (10): 580-591

DIE VOLLEDIGE STUDIE - AFDELING:

In die huidige studie het ons 'n kruis sensibilisering tussen natuurlike en dwelmbeloning getoon, wanneer die natuurlike beloning gevolg word deur 'n tydperk van onthouding. Spesifiek, ons het getoon dat ervaring met seksuele gedrag, gevolg deur 7 of 28 d van onthouding, verhoogde Amph-beloning tot gevolg het.

Hierdie bevindings het ooreenkomste met die gevestigde kritiese rol van 'n onthoudingsperiode van dwelms van misbruik in die inkubasie van dwelmmisbruik (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Verder, natuurlike beloning-geïnduseerde? FosB in die NAc is krities vir kruis sensitiwende effekte van natuurlike beloning onthouding op psigostimulerende beloning, moontlik via spinogenese in die NAc gedurende 'n tydperk van beloning onthouding.

Ons het dit bewys? FosB-akkumulasie in die NAc na seksuele ervaring is langdurig en afhanklik van NAc D1R aktiwiteit tydens paring. Op sy beurt is hierdie D1R-gemedieerde FosB-upregulasie in die NAc bewys dat dit noodsaaklik is vir 'n beter beloning vir Amph en verhoogde ruggraatdigtheid in die NAc, alhoewel hierdie uitkomste van seksuele ervaring afhanklik is van 'n tydperk van onthouding van seksuele beloning (Pitchers et al., 2010a). Ten slotte het ons getoon dat NAc-spinogenese kan bydra tot die aanvanklike ontwikkeling van korttermynuitdrukking van sensitiewe Amph-beloning, maar is nie krities vir voortgesette uitdrukking van verhoogde geneesmiddelbeloning nie, aangesien verhoogde ruggraatdigtheid in NAc oorgang en waargeneem is na 'n 7 d, maar nie 28 d, onthoudingsperiode.

Dit is lank reeds bekend dat dopamien in die NAc vrygestel word tydens natuurlike beloning, insluitende seksuele gedrag. By die bekendstelling van 'n ontvanklike vroulike vrou, word ekstrasellulêre dopamien in die NAc verhoog en bly verhef tydens paring (Fiorino et al., 1997). Die huidige studie het getoon dat die infusie van dopamienreseptorantagoniste in die NAc tydens paring nie 'n uitwerking op die inisiasie of vertoning van seksuele gedrag het nie, wat in ooreenstemming is met die idee dat dopamien nie betrokke is by die uitdrukking van beloninggedrag per se nie, maar eerder vir die toeskrywing van aansporingsvermoë van seksverwante leidrade (Berridge en Robinson, 1998). Inderdaad, leidrade wat voorspelbaar is van seksuele beloning, veroorsaak aktivering van neurone binne die mesolimbiese dopamienbeloningsstelsel, insluitend die dopaminerge selle in die ventrale tegmentale area en hul teiken, die NAc (Balfour et al., 2004).

Herhaalde seksuele gedrag veroorsaak FosB in die NAc, wat op sy beurt die ervaring-geïnduseerde versterking van seksuele gedrag bemiddel (Pitchers et al., 2010b). Huidige resultate toon dat paringsgeïnduceerde? FosB-upregulasie is inderdaad afhanklik van D1R-aktivering in die NAc tydens paring. Hierdie bevinding is in ooreenstemming met vorige studies wat toon dat herhaalde psigostimulerende toediening aanhoudend toegeneem het? FosB in NAc medium spiny neurons wat D1R uitdruk (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) en dat sulke FosB-upregulasie afhanklik is van D1R-aktivisie (Zhang et al., 2002). Daarbenewens kan sensitiewe geneesmiddelreaksies wat normaalweg waargeneem word in 'n dwelm ervaar dier, geproduseer word in die afwesigheid van vorige geneesmiddelblootstelling deur die ooruitdrukking van? FosB in D1R wat neurone in die striatum uitdruk (Kelz et al., 1999). Sodoende verhoog beide natuurlike en dwelmbelonings? FosB in die NAc via 'n D1R-afhanklike meganisme om beloningsgedrag te sensiveer.

Daarbenewens bewys die huidige bevindings dat FosB 'n kritieke bemiddelaar is van die kruis sensibilisering tussen natuurlike beloning ervaring en psigostimulerende beloning. Soos aangedui,? FosB-aktiwiteit in die NAc was voorheen betrokke by sensitiewe geneesmiddelreaksies, aangesien FosB-ooruitdrukking in die NAc die lokomotoriese aktivering van kokaïen sensitiseer na voorafgaande akute of herhaalde toediening (Kelz et al., 1999), verhoog sensitiwiteit vir kokaïen en morfien-CPP (Kelz et al., 1999, Zachariou et al., 2006), en veroorsaak selfadministrasie van laer dosisse kokaïen (Colby et al., 2003). Die huidige studie toon dat blokkade van D1R of? FosB aktiwiteit in die NAc tydens paring afgeskaf seks ervaring geïnduceerde sensibilisering van Amph beloning. THus, natuurlike en dwelmbelonings kom nie net op dieselfde neurale weg saam nie, maar kom op dieselfde molekulêre bemiddelaars saam (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), en waarskynlik in dieselfde neurone in die NAc (Frohmader et al., 2010b), om die aansporingstoewyding en die "wil" van beide soorte belonings te beïnvloed (Berridge en Robinson, 1998).

Die huidige studie het getoon dat 'n onthoudingsperiode van seksuele beloning nodig is vir die sensibilisering van Amph-beloning en NAc-spinogenese. Ons veronderstel dat FosB tydens hierdie onthoudingsperiode neuronale funksie beïnvloed deur stroomopwaartse genexpressie te verander om spinogenese te bewerkstellig en sinaptiese krag te verander. Inderdaad, blokkering van die induksie van? FosB in die NAc tydens paring verhoed verhoogde ruggraat digtheid in die NAc opgespoor na beloning onthouding. Verder, eknfusie van 'n D1R-antagonis in die NAc voor elke paringsessie het die seks-ervaring-geïnduceerde toename in FosB en die daaropvolgende verhoogde ruggraatdigtheid verhoed. FosB is 'n transkripsiefaktor wat as transkripsionele aktivator of repressor kan optree om die uitdrukking van 'n magdom teikengene te beïnvloed wat op sy beurt ruggraatdigtheid en sinaptiese sterkte in die NAc (Nestler, 2008) kan beïnvloed. Meer spesifiek,? FosB aktiveer sikliese afhanklike kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), kernfaktor? B (NF-B) (Russo et al., 2009b) en die GluA2 subeenheid van die glutamaat AMPA reseptor (Vialou et al., 2010) en onderdruk transkripsie van die onmiddellike vroeë gene c-fos (Pitchers et al. 2010b) en histoonmetieltransferase G9 (Maze et al., 2010). Siklusafhanklike kinase-5 reguleer sitoskeletale proteïene en neurietgroei (Taylor et al., 2007). Verder, die aktivering van NF-? B verhoog die aantal dendritiese stekels in die NAc, terwyl inhibisie van NF-B B basale dendritiese stekels verminder en die kokaïen-geïnduceerde toename in ruggraat blokkeer (Russo et al., 2009b). Dus, seksuele beloning toeneem? FosB in die NAc, wat die NAc-ruggraatdigtheid deur verskeie teikens kan verander (di, sikliese afhanklike kinase-5, NF-? B) and dat die algehele gevolg is sensitiewe dwelm beloning, soos voorgestel deur Russo et al. (2009a) vir die optrede van herhaalde kokaïen

'N Onverwagte waarneming in die huidige studie was dat verhoogde ruggraatdigtheid in die NAc oorgang was en nie meer by 28 d opgespoor is na seksuele ondervinding nie. Dus, verhoogde ruggraatdigtheid is gekorreleer met die aanvang van versterkte Amph-beloning en kan bydra tot die aanvanklike ontwikkeling of korttermynuitdrukking van sensitiewe Amph-antwoorde. Maar eknekkerige ruggraatdigtheid is nie nodig vir die volharding van sensitiewe Amph-beloning na langdurige onthoudingsperiodes nie. Ons het voorheen getoon dat seksuele ondervinding 'n korttermyn (7, maar nie 28, dae na laaste paring) veroorsaak, verhoog van NMDA-reseptor subeenheid NR-1 in die NAc, wat na basisperiodes terugkeer na lang periodes van beloning onthouding (Pitchers et al., 2012). Hierdie verhoogde NMDA-reseptor-uitdrukking is veronderstel om aanduidend te wees van seks ervare geïnduceerde stille sinapse (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), en dui op die moontlikheid dat sekservaring-geïnduseerde ruggraatgroei is afhanklik van verhoogde NMDA-reseptor aktiwiteit (Hamilton et al., 2012).

Ten slotte beklemtoon die huidige studie die kruisensensibilisering van dwelmbeloning deur 'n natuurlike beloning (seks) en sy afhanklikheid van 'n beloning-onthoudingsperiode. Daarbenewens is hierdie gedragsplastisiteit bemiddel deur? FosB via D1R aktivering in die NAc. Daarom dui data daarop dat die verlies van 'n natuurlike beloning na beloning ondervinding kan maak individue kwesbaar vir die ontwikkeling van dwelmverslawing en dat een bemiddelaar van hierdie verhoogde kwesbaarheid is FosB en sy stroomaf transkripsionele teikens.