Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB (2008)

OPMERKINGS: Eric Nestler lê baie detail oor DeltaFosB en verslawing uiteen. (Meer is intussen ontdek.) Eenvoudig gestel, DeltaFosB styg in die beloningskring in reaksie op chroniese verbruik van dwelmmiddels en sekere natuurlike belonings. Die evolusionêre doel daarvan is dat u dit kry terwyl dit goed is (kos en seks) - dit wil sê om die beloningsentrum te sensitiseer. Supernormale weergawes van natuurlike belonings kan egter lei tot oorverbruik en ophoping van DeltaFosB ... en breinveranderings wat meer drange en meer bing veroorsaak. Dit is interessant dat tieners baie meer DeltaFosB produseer as volwassenes, en dit is een van die redes waarom hulle meer vatbaar is vir verslawing.


DIE VOLLEDIGE STUDIE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255

+ Skrywer Affiliasies Departement Neurowetenschappen, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, VSA

Abstract

Regulering van geenuitdrukking word beskou as 'n aanneemlike meganisme van dwelmverslawing, gegewe die stabiliteit van gedragsafwykings wat 'n verslaafde toestand definieer. Onder die vele transkripsiefaktore wat bekend is dat dit die verslawingproses beïnvloed, is ΔFosB, wat in die brein se beloningsstreke geïnduseer word deur chroniese blootstelling aan feitlik alle dwelms wat misbruik word en sensitiewe reaksies op dwelmblootstelling bemiddel. Aangesien ΔFosB 'n hoogs stabiele proteïen is, verteenwoordig dit 'n meganisme waardeur dwelms langdurige veranderinge in geenuitdrukking produseer, lank na die staking van dwelmgebruik. Studies is aan die gang om die gedetailleerde molekulêre meganismes te ondersoek waardeur ΔFosB teikengenene reguleer en sy gedragseffekte produseer. Ons benader hierdie vraag met behulp van DNA-uitdrukkingsraamwerke tesame met die analise van chromatienhermodellerings-veranderinge in die posttranslasionele veranderinge van histone by geneesmiddelreguleerde geenpromotors om gene wat deur middel van dwelms van misbruik gereguleer word, te identifiseer via die induksie van ΔFosB en om insig te verkry in die betrokke molekulêre meganismes betrokke. Ons bevindings vestig chromatin remodeling as 'n belangrike regulerende meganisme onderliggend van dwelm-geïnduseerde gedragsplastisiteit en belowe om fundamenteel nuwe insig te openbaar oor hoe ΔFosB bydra tot verslawing deur die uitdrukking van spesifieke teikengene in breinbeloningspaaie te reguleer.

1. Inleiding

Die studie van transkripsionele meganismes van verslawing is gebaseer op die hipotese dat regulering van geenuitdrukking een belangrike meganisme is waarvolgens chroniese blootstelling aan 'n dwelmmisbruik langdurige veranderinge in die brein veroorsaak, wat die gedragsafwykings wat 'n verslawingstoestand bepaal, onderliggend maak. (Nestler 2001). 'N uitvloeisel van hierdie hipotese is dat dwelm-geïnduceerde veranderinge in dopaminerge en glutamatergiese oordrag en in die morfologie van sekere neuronale seltipes in die brein, wat met 'n verslaafde toestand gekorreleer is, gedeeltelik bemiddel word deur veranderinge in geenuitdrukking.

Werk oor die afgelope 15 jaar het toenemende bewyse gelewer vir die rol van geenuitdrukking in dwelmverslawing, aangesien verskeie transkripsiefaktore - proteïene wat bind aan spesifieke responselemente in die promotorgebiede van teikengene en die gene se ekspressie reguleer - geïmpliseer is in dwelmaksie. Prominente voorbeelde sluit in ΔFosB ('n Fos-familieproteïen), cAMP-respons element-bindende proteïen (CREB), induktiewe cAMP vroeë repressor (ICER), aktiverende transkripsiefaktore (ATF's), vroeë groeireresponsproteïene (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), kernfaktor κB (NFκB) en glukokortikoïede reseptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Hierdie hersiening fokus op ΔFosB, wat 'n unieke rol in die verslawingsproses voorkom, as 'n manier om die tipes eksperimentele benaderings wat gebruik is om transkripsie meganismes van verslawing te ondersoek, te illustreer.

2. Induksie van ΔFosB in nucleus accumbens deur middel van misbruik

ΔFosB word deur die fosB-geen geïnkripteer (Figuur 1) en deel homologie met ander Fos-familie transkripsiefaktore, wat insluit c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 (Morgan & Curran 1995). Hierdie Fos-familieproteïene heterodimeriseer met Jun-familieproteïene (C-Jun, JunB of JunD) om aktiewe activator proteïen-1 (AP-1) transkripsiefaktore te vorm wat bind aan AP-1-werwe (konsensus volgorde: TGAC / GTCA) teenwoordig in die promotors van sekere gene om hul transkripsie te reguleer. Hierdie Fos-familie proteïene word vinnig en oorgedra in spesifieke breinstreke na akute toediening van baie dwelmmiddels (mishandeling)Figuur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hoop et al. 1992). Hierdie antwoorde word die mees prominente gesien in die nukleus accumbens en dorsale striatum, wat belangrike mediators van die lonende en lokomotoriese aksies van die dwelms is. Al hierdie Fos-familieproteïene is egter hoogs onstabiel en binne enkele ure na toediening van die geneesmiddel terug na basale vlakke.

Figuur 1

Biochemiese basis van ΔFosB se unieke stabiliteit: (a) FosB (338 aa, Mr ongeveer. 38 kD) en (b) ΔFosB (237 aa, Mr ongeveer 26 kD) word deur die fosB-geen gekodeer. ΔFosB word gegenereer deur alternatiewe splitsing en het nie die C-terminale 101 aminosure wat in FosB voorkom nie. Twee meganismes is bekend wat verantwoordelik is vir die stabiliteit van ΔFosB. Eerstens ontbreek ΔFosB twee degron domeine wat in die C-terminus van die vollengte FosB voorkom (en ook in alle ander Fos familie proteïene voorkom). Een van hierdie degron-domeine is gerig op FosB vir ubiquitinasie en agteruitgang in die proteasoom. Die ander degron-domein is gerig op FosB-agteruitgang deur 'n ubiquitin- en proteasoom-onafhanklike meganisme. Tweedens word ΔFosB gefosforyleer deur kaseïenkinase 2 (CK2) en waarskynlik deur ander proteïenkinases (?) Aan die N-terminus, wat die proteïen verder stabiliseer. 

Figuur 2

Skema wat die geleidelike ophoping van ΔFosB toon teenoor die vinnige en oorgangsinduksie van ander Fos-familie-proteïene in reaksie op dwelmmiddels. (a) Die autoradiogram illustreer die differensiële induksie van Fos-familieproteïene in die nukleusakkapsel deur akute stimulasie (1-2 uur na 'n enkele kokaïenblootstelling) teenoor chroniese stimulasie (1 dag na herhaalde kokaïenblootstelling). (b) (i) Verskeie golwe van Fos-familieproteïene (wat bestaan ​​uit c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), en moontlik (?) Fra1, Fra2) word geïnduceer in nucleus accumbens en dorsale striatale neurone deur akute toediening van 'n dwelmmisbruik. Ook geïnduseerde is biochemies gemodifiseerde isoforme van ΔFosB (35-37 kD); Hulle word op lae vlakke veroorsaak deur akute dwelmadministrasie, maar bly vir lang tyd in die brein as gevolg van hul stabiliteit. (ii) Met herhaalde (bv. twee keer daaglikse) geneesmiddeladministrasie, veroorsaak elke akute stimulus 'n lae vlak van die stabiele ΔFosB isoforme. Dit word aangedui deur die laer stel oorvleuelende lyne wat ΔFosB aandui wat veroorsaak word deur elke akute stimulus. Die gevolg is 'n geleidelike toename in die totale vlakke van ΔFosB met herhaalde stimuli tydens 'n kursus chroniese behandeling. Dit word aangedui deur die toenemende staplyn in die grafiek.

Baie verskillende antwoorde word gesien na chroniese toediening van dwelmmisbruik van misbruik (Figuur 2). Biochemies gemodifiseerde isoforme van ΔFosB (Mr 35-37 kD) akkumuleer binne dieselfde breinstreke na herhaalde geneesmiddelblootstelling, terwyl alle ander Fos-familielede verdraagsaamheid toon (dws verminderde induksie in vergelyking met aanvanklike dwelm blootstelling; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Sodanige ophoping van ΔFosB is waargeneem vir feitlik alle dwelms van misbruik (tabel 1; Hoop et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), alhoewel verskillende middels ietwat verskil in die relatiewe mate van induksie wat in kernkerns-kern teenoor skulp- en dorsale striatum voorkom (Perrotti et al. 2008). Ten minste vir sommige dwelmmiddels, verskyn die induksie van ΔFosB selektief vir die dynorfienbevattende subset van medium stekelneurone wat in hierdie breinstreke geleë is (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), alhoewel meer werk nodig is om dit met sekerheid vas te stel. Die 35-37 kD isoforme van ΔFosB dimensieer hoofsaaklik met JunD om 'n aktiewe en langdurige AP-1-kompleks binne hierdie breinstreke te vorm (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Peres-Otao et al. 1998). Die dwelminduksie van ΔFosB in die nucleus accumbens blyk te wees 'n reaksie op die farmakologiese eienskappe van die geneesmiddel per se en nie verband hou met die vrywillige dwelminname nie, aangesien diere wat kokaïen self administrateer of ingewande dwelminjecties ontvang, gelykwaardige induksie van hierdie transkripsiefaktor toon. in hierdie brein streek (Perrotti et al. 2008).

Tabel 1

Geneesmiddels van mishandeling wat bekend is dat ΔFosB in kernkloppers na chroniese toediening veroorsaak word.

opiatea
kokaïena
amfetamien
methamphetamine
nikotiena
etanola
phencyclidine
cannabinoids

·       'n Induksie gerapporteer vir self-toegediende geneesmiddel benewens die ondersoeker-toegedien dwelm. Dwelminduksie van ΔFosB is gedemonstreer in beide rotte en muise, behalwe die volgende: slegs mus, cannabinoïede; slegs rat, metamfetamien, fencyklidien.

Thy 35-37 kD ΔFosB isoforme akkumuleer met chroniese medisyne blootstelling as gevolg van hul buitengewoon lang halfleeftye (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Daarenteen is daar geen bewyse dat die splitsing van ΔFosB of die stabiliteit van die mRNA deur middel van geneesmiddeladministrasie gereguleer word nie. As gevolg van sy stabiliteit bly die ΔFosB-proteïen vir minstens 'n paar weke na die staking van geneesmiddelblootstelling in neurone. Ons weet nou dat hierdie stabiliteit te danke is aan die volgende twee faktore (Figuur 1): (i) die afwesigheid van twee degron-domeine in ΔFosB, wat teenwoordig is by die C-terminus van FosB met volle lengte en alle ander Fos-familieproteïene en die proteïene teiken teen vinnige agteruitgang en (ii) die fosforilering van ΔFosB by sy N-terminus deur caseïne kinase 2 en miskien ander proteïenkinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Thy stabiliteit van die ΔFosB isoforme bied 'n nuwe molekulêre meganisme waardeur geneesmiddelinduceerde veranderinge in geenuitdrukking kan voortduur ten spyte van relatief lang periodes van onttrekking van geneesmiddels. Ons het dus voorgestel dat ΔFosB funksioneer as 'n volgehoue ​​'molekulêre skakelaar' wat help om 'n verslaafde toestand inisieer en dan in stand te hou (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rol van ΔFosB in nukleus sluit aan by die regulering van gedragsresponse op dwelmmiddels

Insig in die rol van ΔFosB in dwelmverslawing kom hoofsaaklik uit die studie van bittertransgeniese muise waar ΔFosB selektief geïnduceer kan word binne die nucleus accumbens en dorsale striatum van volwasse diere (Kelz et al. 1999). Belangrik, hierdie muise oorexpresseer ΔFosB selektief in die dynorphin-bevattende medium spiny neurons, waar die middels geglo word om die proteïen te induceer. Die gedragsfenotipe van die ΔFosB-ooruitdrukkende muise, wat op sekere maniere soos diere na blootstelling aan chroniese middels lyk, word opgesom in tabel 2. Die muise toon verhoogde lokomotoriese reaksies op kokaïen na akute en chroniese toediening (Kelz et al. 1999). Hulle toon ook verhoogde sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen en morfien in plek-kondisionering toetse (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), en self-administreer laer dosisse kokaïen as rommelmaats wat nie ΔFosB oorexpresseer nie (Colby et al. 2003). Tevens oordra ΔFosB ooruitdrukking in kernkernen die ontwikkeling van opiaat fisiese afhanklikheid en bevorder opiate analgetiese verdraagsaamheid (Zachariou et al. 2006). In teenstelling hiermee is ΔFosB-drukmuise normaal in verskeie ander gedragsdomeine, insluitende ruimtelike leer soos beoordeel in die Morris water doolhofKelz et al. 1999).

Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB

Tabel 2

Gedragsfenotipe op ΔFosB induksie in dynorphin + neurone van kern accumbens en dorsale striatuma.

STIMULUSMATERIAALfenotipe
kokaïenverhoogde lokomotoriese reaksies op akute toediening
verhoogde lokomotoriese sensitiwiteit vir herhaalde toediening
verhoogde gekondisioneerde plek voorkeur by laer dosisse
verhoogde verkryging van kokaïen selfadministrasie teen laer dosisse
verhoogde aansporingsmotivering in progressiewe verhoudingsprosedure
morfienverhoogde gekondisioneerde plek voorkeur by laer dwelm dosisse
verhoogde ontwikkeling van fisiese afhanklikheid en onttrekking
verminderde aanvanklike analgetiese response, verhoogde toleransie
alkoholverhoogde anxiolytiese response
wiel loopverhoogde wiel loop
sukroseverhoogde aansporing vir sukrose in progressiewe verhouding prosedure
hoë vetverhoogde angsagtige antwoorde op die onttrekking van hoë vet dieet
seksverhoogde seksuele gedrag

·       a Die fenotipes wat in hierdie tabel beskryf word, word gevestig op induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB in bittertransgeniese muise waar ΔFosB uitdrukking gerig is op dynorfine + neurone van die nucleus accumbens en dorsale striatum; verskeie vou laer vlakke van ΔFosB word in hippokampus en frontale korteks gesien. In baie gevalle is die fenotipe direk gekoppel aan ΔFosB-uitdrukking in kernblusse per se deur die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag.

Spesifieke teikening van ΔFosB ooruitdrukking na die nucleus accumbens, deur die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag, het gelykwaardige data gelewer (Zachariou et al. 2006), wat daarop dui dat hierdie spesifieke breinstreek kan rekening hou met die fenotipe waargeneem in die bittertransgeniese muise, waar ΔFosB ook uitgedruk word in dorsale striatum en tot 'n mindere mate in sekere ander breinstreke. Verder, die teiken van die enkefalienbevattende medium spinyneurone in nucleus accumbens en dorsale striatum in verskillende lyne van bitransgeenmuise wat nie die meeste van hierdie gedragsfenotipes vertoon nie, spesifiseer spesifiek dynorphin + nucleus accumbens neurone in hierdie verskynsels.

In teenstelling met die ooruitdrukking van ΔFosB, veroorsaak oormatige ekspressie van 'n mutante Jun proteïen (ΔcJun of ΔJunD) wat as 'n dominante negatiewe antagonis van AP-1-gemedieerde transkripsie funksioneer, deur die gebruik van bitransgeenmuise of virale gemedieerde geen-oordrag die teenoorgestelde gedragseffekte (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). THierdie data dui aan dat die induksie van ΔFosB in dynorfienbevattende medium-stekelagtige neurone van die nucleus accumbens 'n dier se sensitiwiteit vir kokaïen en ander dwelmmiddels verhoog, en 'n meganisme vir relatief langdurige sensitiwiteit vir die dwelms kan verteenwoordig.

Die effekte van ΔFosB kan veel verder strek as die regulering van dwelm sensitiwiteit per se na meer komplekse gedrag wat verband hou met die verslawing proses. Muise wat ΔFosB ooruitdrukking doen, is moeiliker om self-administrerende kokaïen te implementeer in self-administrasie-toetse met progressiewe verhoudings, wat daarop dui dat ΔFosB diere sensitief kan maak vir die aansporingsmotiverende eienskappe van kokaïen en sodoende lei tot 'n geneigdheid om terugval na dwelmonttrekking (Colby et al. 2003). ΔFosB-ooruitdrukkende muise toon ook verhoogde anxiolitiese effekte van alkohol (Picetti et al. 2001), 'n fenotipe wat geassosieer word met verhoogde alkoholinname by mense. Saam dui hierdie vroeë bevindings daarop dat ΔFosB, benewens die toenemende sensitiwiteit vir dwelmmiddels, misbruik lewer, kwalitatiewe veranderinge in gedrag wat dwelms-soekende gedrag bevorder, ondersteun en die standpunt hierbo bevestig dat ΔFosB funksioneer as 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir die verslaafde staat. 'N Belangrike vraag onder huidige ondersoek is of ΔFosB-akkumulasie tydens dwelmblootstelling dwelm-soekende gedrag bevorder na verlengde onttrekkingstydperke, selfs nadat ΔFosB-vlakke genormaliseer het (sien hieronder).

4. Induksie van ΔFosB in nucleus accumbens deur natuurlike belonings

Die nucleus accumbens word vermoedelik normaalweg te funksioneer deur reaksies op natuurlike belonings, soos kos, drank, seks en sosiale interaksies te reguleer. As gevolg daarvan is daar 'n groot belangstelling in 'n moontlike rol van hierdie breinstreek in sogenaamde natuurlike verslawings (bv. Patologiese ooreet, dobbel, oefening, ens.). Diere modelle van sulke toestande is beperk; Desalniettemin het ons en ander bevind dat hoë vlakke van verbruik van verskillende soorte natuurlike belonings lei tot die ophoping van die stabiele 35-37 kD isoforme van ΔFosB in nucleus accumbens. Dit is gesien nadat hoë vlakke van wiel hardloop (Werme et al. 2002) sowel as na chroniese verbruik van sukrose, hoë vet of seks (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. in pers). In sommige gevalle is hierdie induksie selektief vir die dynorphin + subset van medium stekelneurone (Werme et al. 2002). Studies van induceerbare, bittertransgeniese muise en virale-gemedieerde geen-oordrag het getoon dat ooruitdrukking van ΔFosB in kernakkouse die drywing en verbruik vir hierdie natuurlike belonings verhoog, terwyl die ooruitdrukking van 'n dominante negatiewe Jun proteïen die teenoorgestelde effek uitoefen.t (tabel 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Hierdie bevindinge dui daarop dat ΔFosB in hierdie breinstreek diere sensitief maak, nie net vir dwelmbelonings nie, maar ook vir natuurlike belonings, en kan bydra tot toestande van natuurlike verslawing.

5. Induksie van ΔFosB in kernklemme deur chroniese stres

Gegewe die wesenlike bewyse dat ΔFosB in kernkwaleien geïnduceer word deur chroniese blootstelling aan geneesmiddels en natuurlike belonings, was dit interessant om te sien dat ΔFosB ook hoogs geïnduceer word in hierdie breingebied na verskeie vorme van chroniese stres, insluitende selfbeheerspanning, chroniese onvoorspelbare stres en sosiale nederlaag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Anders as dwelms en natuurlike belonings, word hierdie induksie egter meer algemeen in hierdie breinstreek gesien, aangesien dit prominente waargeneem word in beide dynorfine + enkefalien + subsette van medium-spinyne neurone. Vroeë bewyse dui daarop dat hierdie induksie van ΔFosB 'n positiewe, hanterende reaksie kan voorstel wat 'n individu help om aan die spanning te voldoen. Hierdie hipotese word gesteun deur voorlopige bevindinge dat ooruitdrukking van ΔFosB in kernklemme, deur die gebruik van induceerbare, bitransgene muise of virale gemedieerde geenoordrag, antidepressantagtige antwoorde uitoefen in verskeie gedragsassesserings (bv. Sosiale nederlaag, gedwonge swemtoets), terwyl ΔcJun uitdrukking veroorsaak pro-depressie-agtige effekte (Vialou et al. 2007). Daarbenewens het die chroniese toediening van standaard antidepressante medikasie 'n effek wat soortgelyk is aan stres, en veroorsaak ΔFosB in hierdie breinstreek. Terwyl verdere werk nodig is om hierdie bevindings te bekragtig, sal so 'n rol in ooreenstemming wees met die waarnemings wat ΔFosB verhoog die sensitiwiteit van die beloningskring van die brein en kan sodoende diere help om tydens periodes van spanning te hanteer. Interessant genoeg is hierdie hipotetiese rol vir ΔFosB in kernakkouse soortgelyk aan dié wat onlangs vir periaqueductale grys getoon is, waar die transkripsiefaktor ook deur chroniese stres veroorsaak word (Berton et al. 2007).

6. Teikengenes vir ΔFosB in kernakkumulasies

Aangesien ΔFosB 'n transkripsiefaktor is, produseer dit waarskynlik hierdie interessante gedragsfenotipe in nukleusakkumulasies deur die uitdrukking van ander gene te verbeter of te onderdruk.. Soos aangedui in Figuur 1, ΔFosB is 'n afgeknotte produk van die fosB-geen wat die meeste van die C-terminale transaktasiedomein teenwoordig in FosB in volle lengte bevat, maar behou die dimerisasie- en DNA-bindende domeine. ΔFosB bind aan Jun-familielede en die gevolglike dimer bind AP-1-werwe in DNA. Sommige in vitro studies dui daarop dat omdat ΔFosB baie van sy transaktasiedomein ontbreek, funksioneer dit as 'n negatiewe reguleerder van AP-1-aktiwiteit, terwyl verskeie ander toon dat ΔFosB transkripsie by AP-1-werwe kan aktiveer (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Met behulp van ons induceerbare, bittertransgeniese muise wat ΔFosB of sy dominante negatiewe ΔcJun oorexpresseer en gene-ekspressie op Affymetrix-skyfies ontleed, het ons getoon dat, in die nucleus accumbens in vivo, ΔFosB funksioneer hoofsaaklik as 'n transkripsionele aktivator, terwyl dit dien as 'n repressor vir 'n kleiner subset van gene (McClung & Nestler 2003). EkNdependently, hierdie differensiële aktiwiteit van ΔFosB is 'n funksie van die duur en graad van ΔFosB uitdrukking, met korttermyn, laer vlakke wat lei tot meer gene onderdrukking en langtermyn, hoër vlakke wat lei tot meer geneaktivering. Dit is in ooreenstemming met die bevinding dat korttermyn- en langtermyn ΔFosB uitdrukkings lei tot teenoorgestelde effekte op gedrag: korttermyn ΔFosB uitdrukking, soos die uitdrukking van ΔcJun, verminder kokaïenvoorkeur, terwyl langer termyn ΔFosB uitdrukking die kokaïenvoorkeur verhoog (McClung & Nestler 2003). Die meganisme wat vir hierdie verskuiwing verantwoordelik is, word tans ondersoek. een roman moontlikheid, wat spekulatief bly, is dat ΔFosB op hoër vlakke homodimers kan vorm wat AP-1 transkripsie aktiveer (Jorissen et al. 2007).

Verskeie teikengene van ΔFosB is vasgestel met behulp van 'n kandidaat-benadering (tabel 3). Een kandidaatgen is GluR2, 'n alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoksazoolpropionzuur (AMPA) glutamaat-reseptor subeenheid (Kelz et al. 1999). ΔFosB ooruitdrukking in induceerbare bitransgeenmuise selektief verhoog die GluR2 uitdrukking in die nucleus accumbens, met geen effek gesien op verskeie ander AMPA glutamaat reseptor subeenhede geanaliseer, terwyl ΔcJun uitdrukking die vermoë van kokaïen blokkeer om GluR2 (GluRXNUMX) te reguleerPeakman et al. 2003). AP-1-komplekse wat bestaan ​​uit ΔFosB (en waarskynlik JunD) bind 'n konsensus AP-1-terrein teenwoordig in die GluR2-promotor. Verder, GluR2 ooruitdrukking via virus-gemedieerde gene oordrag verhoog die lonende effekte van kokaïen, net soos langdurige ΔFosB ooruitdrukking (Kelz et al. 1999). Aangesien GluR2-bevattende AMPA-kanale 'n laer algehele geleidingsvermoë het in vergelyking met AMPA-kanale wat nie hierdie subeenheid bevat nie, kon die kokaïen- en ΔFosB-gemedieerde upregulering van GluR2 in kernakkougers ten minste gedeeltelik verantwoordelik wees vir die verminderde glutamatergiese response wat in hierdie neurone na chroniese dwelmblootstelling (Kauer & Malenka 2007; tabel 3).

Voorbeelde van gevalideerde teikens vir ΔFosB in nucleus accumbensa.

teikenbrein streek
↑ GluR2verminderde sensitiwiteit vir glutamaat
↓ dynorphinbdownregulasie van K-opioïed terugvoer lus
↑ Cdk5uitbreiding van dendritiese prosesse
↑ NFκBuitbreiding van dendritiese prosesse; regulering van selle oorlewing paaie
↓ c-Fosmolekulêre skakelaar van korttermyn-Fos-familieproteïene wat akuut aan ΔFosB geïnduceerd is, is chronies geïnduceerd

·       a Alhoewel ΔFosB die uitdrukking van talle gene in die brein reguleer (bv. McClung & Nestler 2003), word in die tabel slegs die gene gelys wat aan ten minste drie van die volgende kriteria voldoen: (i) verhoogde (↑) of verminderde (↓) uitdrukking op ΔFosB ooruitdrukking, (ii) wederkerige of ekwivalente regulering deur ΔcJun, 'n dominante negatiewe remmer van AP-1-gemedieerde transkripsie, (iii) ΔFosB-bevattende AP-1-komplekse bind aan AP-1-plekke in die promotorgebied van die geen, en ( iv) ΔFosB veroorsaak 'n soortgelyke effek op geenpromotoraktiwiteit in vitro as gesien in vivo.

·       b Ten spyte van bewyse dat ΔFosB die dynorfine-gen in dwelmmisbruiksmodelle (Zachariou et al. 2006) onderdruk, is daar ander bewyse dat dit kan optree om die geen onder verskillende omstandighede te aktiveer (sien Cenci 2002).

Tabel 3

Voorbeelde van gevalideerde teikens vir ΔFosB in nucleus accumbensa.

Nog 'n kandidaat teiken gene van ΔFosB in kern accumbens is die opioïede peptied, dynorfine. Onthou dat ΔFosB blyk te wees geïnduceer deur dwelms van misbruik spesifiek in die dynorphine-produserende selle in hierdie brein streek. Geneesmiddels van mishandeling het komplekse effekte op dynorfiene uitdrukking, met toenames of afname gesien, afhangende van die behandelingsomstandighede wat gebruik word. Die dynorphien geen bevat AP-1-agtige webwerwe, wat ΔFosB-bevattende AP-1-komplekse kan bind. Daarbenewens het ons getoon dat die induksie van ΔFosB die ekspressie van die dinorforf gene in kernklemme onderdruk (Zachariou et al. 2006). Dynorphine word bedoel om K-opioïed-reseptore op VTA-dopamienneurone te aktiveer en dopaminerge oordrag te inhibeer en sodoende beloningsmeganismes te reguleer (Shippenberg & Rea 1997). HAs gevolg hiervan, kan die ΔFosB-onderdrukking van dinorfien-uitdrukking bydra tot die verbetering van beloningsmeganismes wat deur hierdie transkripsiefaktor bemiddel word. Daar is nou direkte bewyse wat die betrokkenheid van die onderdrukking van dynorfien in die gedragsfenotipe van ΔFosB ondersteun (Zachariou et al. 2006).

Onlangse bewyse het getoon dat ΔFosB ook die c-fos-geen genereer wat help om die molekulêre skakelaar te skep - van die induksie van verskeie kortstondige Fos-familieproteïene na akute medikasie blootstelling aan die oorheersende akkumulasie van ΔFosB na chroniese geneesmiddelblootstelling-Vroeër aangehaal (Renthal et al. in pers). Die meganisme wat verantwoordelik is vir ΔFosB-repressie van c-fos-uitdrukking is kompleks en word hieronder gedek.

'N Ander benadering wat gebruik word om teikengene van ΔFosB te identifiseer, het die geenuitdrukkingsveranderings wat voorkom op die induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB (of ΔcJun) in kernakkouse, met behulp van DNA-uitdrukkingsraamwerke, soos vroeër beskryf, gemeet. Hierdie benadering het gelei tot die identifikasie van baie gene wat up- of downregulated by ΔFosB uitdrukking in hierdie brein streek (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gene wat blykbaar geïnduseer word deur ΔFosB se optrede as 'n transkripsionele aktivator, is siklienafhanklike kinase-5 (Cdk5) en sy mede-faktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 word ook geïnduceerd deur chroniese kokaïen in die nucleus accumbens, 'n effek geblokkeer op ΔcJun uitdrukking, en ΔFosB bind aan en aktiveer die Cdk5 geen deur 'n AP-1 site in sy promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 is 'n belangrike teiken van ΔFosB, aangesien sy uitdrukking direk gekoppel is aan veranderinge in die fosforileringstoestand van talle sinaptiese proteïene, insluitende glutamaatreseptor-subeenhede (Bibb et al. 2001), sowel as toenames in dendritiese ruggraatdigtheid (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), in die nucleus accumbens, wat met chroniese kokaïenadministrasie geassosieer word (Robinson & Kolb 2004). Onlangs is die regulering van Cdk5-aktiwiteit in kernkwale direk verband hou met veranderinge in die gedragseffekte van kokaïen (Taylor et al. 2007).

'N Ander ΔFosB-teiken wat deur mikroarrays geïdentifiseer is, is NFκB. Hierdie transkripsiefaktor word geïnduceer in die nucleus accumbens deur ΔFosB overexpressie en chroniese cocaïne, 'n effek geblokkeer deur ΔcJun uitdrukking (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Onlangse getuienis het voorgestel dat die induksie van NFκB ook kan bydra tot die vermoë van kokaïen om dendritiese stekels in die neurone in die kern te veroorsaak (Russo et al. 2007). Daarbenewens is NFκB geïmpliseer in sommige van die neurotoksiese effekte van metamfetamien in striatale streke (Asanuma & Cadet 1998). Die waarneming dat NFκB 'n teikengen vir ΔFosB is, beklemtoon die kompleksiteit van die meganismes waardeur ΔFosB die effekte van kokaïen op genexpressie bemiddel. Dus, benewens die gene wat deur ΔFosB regstreeks via AP-1-werwe op die geenpromotors gereguleer word, sal daar verwag word dat ΔFosB baie addisionele gene via gewysigde uitdrukking van NFκB en vermoedelik ander transkripsionele regulerende proteïene reguleers.

Die DNA-uitdrukking skikkings bied 'n ryk lys van baie addisionele gene wat direk of indirek deur ΔFosB geteiken kan word. Onder hierdie gene is addisionele neurotransmitterreseptore, proteïene betrokke by pre- en postsynaptiese funksies, baie tipes ioonkanale en intrasellulêre seinproteïene, sowel as proteïene wat die neuronale sitoskelet en selgroei reguleer (McClung & Nestler 2003). Verdere werk is nodig om elk van hierdie talle proteïene te bevestig as bona fide teikens van kokaïen wat deur ΔFosB optree en om die presiese rol wat elke proteïen speel, te bepaal deur die komplekse neurale en gedragsaspekte van kokaïenwerking te bemiddel. Uiteindelik sal dit van uiterste belang wees om verder te gaan as die analise van individuele teikengenes aan die regulering van groepe gene waarvan die gekoördineerde regulering waarskynlik nodig is om die verslaafde staat te bemiddel.

7. Induksie van ΔFosB in ander breinstreke

Die bespreking het tot dusver uitsluitlik op kernkampusse gefokus. Alhoewel dit 'n belangrike breinbeloningsgebied is en belangrik is vir die verslawende optrede van kokaïen en ander dwelmmiddels, is baie ander breinstreke ook van kritieke belang vir die ontwikkeling en instandhouding van 'n verslaafde toestand. 'N Belangrike vraag is dan of ΔFosB wat in ander breinstreke buite die nukleusaklusse werk, ook dwelmverslawing kan beïnvloed. Ekndeed, daar is nou toenemende bewyse dat stimulante en opiate dwelms van mishandeling ΔFosB in verskeie breinstreke induseer wat in verskeie aspekte van verslawingN (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

'N onlangse studie het stelselmatig vergelyk ΔFosB induksie in hierdie verskillende brein streke oor vier verskillende middels van misbruik: kokaïen; morfien; cannabinoïden; en etanol (tabel 4; Perrotti et al. 2008). Al vier dwelms induceer die transkripsiefaktor in wisselende mate in nukleus accumbens en dorsale striatum asook in prefrontale korteks, amygdala, hippokampus, bedkern van die stria terminus en interstitiële kern van die posterior ledemaat van die anterior kommissie. Kokaïen en etanol alleen veroorsaak ΔFosB in laterale septum, al die middels behalwe cannabinoïede veroorsaak ΔFosB in die periaqueductale grys, en kokaïen is uniek in die induksie van ΔFosB in ergma-selle in gamma-aminobutiensuur (GABA) in die posterior ventrale tegmentale area (Perrotti et al. 2005, 2008). Daarbenewens is daar bewys dat morfien ΔFosB in ventrale pallidum veroorsaak het (McDaid et al. 2006a). In elk van hierdie streke is dit die 35-37 kD-isoforme van ΔFosB wat met chroniese geneesmiddelblootstelling akkumuleer en vir relatiewe lang tydperke tydens onttrekking voortduur.

Tabel 4

Vergelyking van breinstreke wat ΔFosB induksie toon na chroniese blootstelling aan verteenwoordigende dwelmmiddelsa.

 kokaïenmorfienetanolcannabinoids
kern accumbens    
 kern++++
 dop++++
dorsale striatum++++
ventrale pallidumbnd+ndnd
prefrontale korteksc++++
laterale septum+-+-
mediale septum----
BNST++++
ipac++++
hippokampus    
 tandheelkundige gyrus++-+
 CA1++++
 CA3++++
amigdala    
 basolateral++++
 sentrale++++
 mediale++++
periaqueductale grys+++-
ventrale tegmentale area+---
substantia nigra----

·       a Die tabel toon nie die relatiewe vlakke van ΔFosB induksie deur die verskillende middels nie. Sien Perrotti et al. (2008) vir hierdie inligting.

·       b Die effek van kokaïen, etanol en kannabinoïede op ΔFosB induksie in ventrale pallidum is nog nie bestudeer nie, maar sulke induksie is waargeneem in reaksie op metamfetamien (McDaid et al. 2006b).

·       c ΔFosB induksie word gesien in verskeie subregions van prefrontale korteks, insluitend infralimbiese (mediale prefrontale) en orbitofrontale korteks.

'N Belangrike doelwit vir toekomstige navorsing is om studies te doen wat analoog is aan dié wat hierbo beskryf word vir nukleus accumbens, om die neurale en gedragsfototipes wat deur ΔFosB gemodereer word, vir elk van hierdie breinstreke te definieer. Dit verteenwoordig 'n enorme onderneming, maar dit is noodsaaklik om die globale invloed van ΔFosB op die verslawing proses te verstaan.

Ons het onlangs 'n belangrike stap in hierdie verband geneem deur die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag om die aksies van ΔFosB in 'n subregion van prefrontale korteks, naamlik orbitofrontale korteks, te karakteriseer. Hierdie streek is sterk betrokke by verslawing, in die besonder om by te dra tot die impulsiwiteit en kompulsiwiteit wat 'n verslaafde toestand kenmerk (Kalivas & Volkow 2005). Interessant genoeg, in teenstelling met die kernkampusse waar self-geadministreerde en gekookte kokaïen soortgelyke vlakke van ΔFosB veroorsaak, soos vroeër genoem, ons het opgemerk dat kokaïen-selfadministrasie 'n enkele keer groter induksie van ΔFosB in orbitofrontale korteks veroorsaak, wat daarop dui dat hierdie respons verband hou met die vrywillige aspekte van geneesmiddeladministrasie (Winstanley et al. 2007). Ons het dan knaagdiertoetse van aandag en besluitneming gebruik (bv. Vyf keuse seriële reaksietyd en vertraging-verdiskonteringstoetse) om te bepaal of ΔFosB binne die orbitofrontale korteks bydra tot dwelmgeïnduceerde veranderings in kognisie. Ons het bevind dat chroniese kokaïenbehandeling verdraagsaamheid toon aan die kognitiewe gestremdhede wat veroorsaak word deur akute kokaïen. Virale-gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB binne hierdie streek het die effekte van chroniese kokaïen gemik, terwyl ooruitdrukking van die dominante negatiewe antagonis, ΔJunD, hierdie gedragsaanpassing verhoed. DNA-ekspressie mikroarray ontledings het verskeie potensiële molekulêre meganismes onderliggend aan hierdie gedragsverandering geïdentifiseer, insluitende 'n kokaïen- en ΔFosB-gemedieerde toename in transkripsie van die metabotrofe glutamaatreseptor mGluR5 en GABAA reseptor sowel as substansie P (Winstanley et al. 2007). Die invloed van hierdie en baie ander vermeende ΔFosB teikens vereis verdere ondersoek.

Hierdie bevindings dui daarop dat ΔFosB help om toleransie te verdra na die kognitief-ontwrigende effekte van kokaïen. Gebruikers wat verdraagsaamheid teenoor die nadelige gevolge van kokaïen ervaar, sal waarskynlik kokaïen afhanklik word, terwyl diegene wat die dwelm meer ontwrigtend vind by die werk of skool, minder geneig is om verslaaf te raak (Shaffer & Eber 2002). Verdraagsaamheid teenoor die kognitiewe ontwrigting wat veroorsaak word deur akute kokaïen by kokaïen-ervare individue, kan dus die instandhouding van verslawing vergemaklik. Op hierdie manier kan ΔFosB induksie in die orbitofrontale korteks 'n verslaafde toestand bevorder, soortgelyk aan sy aksies in die nukleusakkoord waar ΔFosB verslawing bevorder deur die lonende en aansporende motiveringseffekte van die geneesmiddel te verhoog.

8. Epigenetiese meganismes van ΔFosB-aksie

Tot onlangs was alle studies van transkripsionele regulering in die brein aangewese op metings van bestendige toestand mRNA-vlakke. Byvoorbeeld, die soeke na ΔFosB-teikengene het die identifisering van mRNA's op- of afgereguleer by ΔFosB- of ΔcJun-ooruitdrukking, soos vroeër gesê. Hierdie vlak van analise was baie nuttig om vermeende teikens vir ΔFosB te identifiseer; dit is egter inherent beperk tot insig in die onderliggende meganismes. Inteendeel, alle studies van meganismes het staatgemaak op in vitro maatstawwe soos ΔFosB-binding aan 'n geen se promotorreekse in gelverskuiwingsbepalings of ΔFosB-regulering van 'n geen se promotoraktiwiteit in selkultuur. Dit is onbevredigend omdat meganismes van transkripsieregulering dramatiese variasies toon van seltipe tot seltipe, wat dit feitlik heeltemal onbekend laat hoe 'n dwelm van misbruik, of ΔFosB, sy spesifieke gene in die brein in vivo reguleer.

Studie van epigenetiese meganismes maak dit vir die eerste keer moontlik om die koevert een stap verder te stoot en direk transcriptie regulering in die brein van gedragende diere te ondersoek (Tsankova et al. 2007). Histories beskryf die term epigenetika meganismes waardeur sellulêre eienskappe geërf kan word sonder 'n verandering in DNA-volgorde. Ons gebruik die term breër om die strukturele aanpassing van chromosomale streke te omskep om sodoende veranderende aktiwiteitstoestande te registreer, te sein of voort te sit (Voël 2007). Dus weet ons nou dat die aktiwiteit van gene beheer word deur die kovalente modifikasie (bv. Asetilering, metilering) van histone in die omgewing van die gene en die werwing van verskillende soorte koaktiveerders of transperse van die transkripsie. Met chromatienimmunoprecipitation (ChIP) -toetse word gebruik gemaak van hierdie groeiende kennis van chromatienbiologie om die aktiveringstoestand van 'n geen in 'n bepaalde breinstreek van 'n dier wat met 'n dwelm van misbruik behandel word, te bepaal.

Voorbeelde van hoe studies van chromatinregulering ons kan help om die gedetailleerde molekulêre meganismes van die werking van kokaïen en ΔFosB te verstaan, word in Figuur 3. Soos hierbo genoem, kan ΔFosB funksioneer as óf 'n transkripsionele aktivator of repressor, afhangende van die betrokke gen wat betrokke is. Om insig te verkry in hierdie aksies, het ons die chromatinstatus van twee verteenwoordigende geen teikens vir ΔFosB, cdk5 ontleed wat deur ΔFosB en c-fos geïnduceer word wat in kernkernen onderdruk word. Chromatienimmunoprecipitatiestudies het getoon dat kokaïen die cdk5-geen in hierdie breinstreek aktiveer deur die volgende kaskade: ΔFosB bind aan die cdk5-gen en werf dan histoon-asetieltransferases (HAT, wat asetilied-nabygeleë histone) en SWI-SNF-faktore; albei aksies bevorder gentranskripsie (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Chroniese kokaïen vermeerder verder histon-asetilering deur fosforilering en inhibisie van histoon-deacetylases (HDAC; wat gewoonlik gene ontacetyleer en onderdruk; Renthal et al. 2007). Kokaïen onderdruk egter die c-fos-geen: wanneer ΔFosB aan hierdie geen bind, word dit 'n HDAC en moontlik histoonmetieltransferases (HMT), wat by die nabygeleë histone in die meteoriet beskik en sodoende c-fos transkripsie inhibeer (Figuur 3; Renthal et al. in pers). 'N Sentrale vraag is: wat bepaal of ΔFosB 'n geen aktiveer of onderdruk as dit aan diegene se promotor bind?

Figuur 3

Epigenetiese meganismes van ΔFosB-aksie. Die figuur illustreer die baie verskillende gevolge wanneer ΔFosB bind tot 'n geen wat dit aktiveer (bv. Cdk5) teenoor onderdrukkings (bv. C-fos). (a) By die cdk5-promotor werf ΔFosB HAT- en SWI-SNF-faktore wat genaktivering bevorder. Daar is ook bewyse vir die uitsluiting van HDAC's (sien teks). (b) By die c-fos promotor, ΔFosB werf egter HDAC1 sowel as miskien HMTs wat geenuitdrukking onderdruk nie. A, P en M onderskei histoon asetilering, fosforilering en metilering onderskeidelik.

Hierdie vroeë studies van epigenetiese meganismes van dwelmverslawing is opwindend omdat hulle belowe om fundamenteel nuwe inligting te openbaar rakende die molekulêre meganismes waarvolgens dwelms van misbruik die genexpressie in nucleus accumbens en ander breinstreke reguleer. Die kombinasie van DNA-uitdrukkingsraamwerke met die sogenaamde ChIP-chip-toetse (waar veranderinge in chromatinstruktuur of transkripsiefaktorbinding genoom wyd ontleed kan word) sal lei tot die identifikasie van dwelm- en ΔFosB-teikengene met veel groter vlakke van vertroue en volledigheid. Daarbenewens is epigenetiese meganismes besonder aantreklike kandidate om die baie langlewende verskynsels wat sentraal staan ​​in 'n toestand van verslawing, te bemiddel. Op hierdie manier bied dwelm- en ΔFosB-geïnduceerde veranderinge in histon-modifikasies en verwante epigenetiese veranderinge potensiële meganismes waardeur transskriptiewe veranderinge kan voortduur lank nadat geneesmiddelblootstelling ophou en miskien selfs nadat ΔFosB tot normale vlakke verlaag.

9. gevolgtrekkings

Die induksiepatroon van ΔFosB in die kern word toegedien deur chroniese blootstelling aan natuurlike belonings, spanning of dwelmmiddels, laat 'n interessante hipotese ontstaan ​​oor die normale werking van die proteïen in hierdie breinstreek. Soos uitgebeeld in Figuur 2, is daar 'n noemenswaardige vlak van ΔFosB in kernkern onder normale omstandighede. Dit is uniek vir striatale streke, aangesien ΔFosB feitlik onopspoorbaar is elders in die brein op die basislyn. Ons veronderstel dat vlakke van ΔFosB in nucleus accumbens 'n uitlees van die blootstelling van 'n individu aan emosionele stimuli, beide positief en negatief, oor relatiewe lang tydperke verteenwoordig, gegewe die temporale eienskappe van die proteïen. Die gedeeltelike verskille in die sellulêre spesifisiteit van ΔFosB-induksie deur belonende versus aversiewe stimuli word sleg verstaan, en verdere werk is nodig om die funksionele gevolge van hierdie onderskeidings toe te lig. Ons veronderstel verder dat namate hoër vlakke van emosionele stimulasie meer ΔFosB in die kern van neurone veroorsaak, die neurone se funksionering verander word sodat hulle sensitiewer word vir lonende stimuli. Op hierdie manier sal induksie van ΔFosB beloningsverwante (dws emosionele) geheue bevorder deur afferende projekte van die nucleus accumbens. Onder normale omstandighede sou die induksie van matige vlakke van ΔFosB deur belonende of aversiewe stimuli aanpasbaar wees deur die aanpassing van 'n dier aan omgewingsuitdagings te verbeter. Die oormatige induksie van ΔFosB wat onder patologiese toestande gesien word (bv. Chroniese blootstelling aan 'n dwelmmisbruik) sal lei tot oormatige sensitisering van die nucleus accumbens-kringe en uiteindelik bydra tot patologiese gedrag (bv. Dwangmatige dwelmversoeking en -inname) wat verband hou met dwelmverslawing. ΔFosB-induksie in ander breinstreke sal vermoedelik bydra tot verskillende aspekte van 'n verslaafde toestand, soos voorgestel is deur onlangse bevindinge van ΔFosB-aksie in orbitofrontale korteks.

As hierdie hipotese korrek is, verhoog dit die interessante moontlikheid dat vlakke van ΔFosB in nucleus accumbens of miskien ander breinstreke as 'n biomerker kan gebruik word om die status van aktivering van 'n individu se beloningskring te beoordeel, sowel as die mate waarin 'n individu is 'verslaaf', beide tydens die ontwikkeling van 'n verslawing en die geleidelike afname gedurende lang onttrekking of behandeling. Die gebruik van ΔFosB as 'n merker van 'n toestand van verslawing is getoon in diermodelle. Adolessente diere toon veel groter induksie van ΔFosB in vergelyking met ouer diere, in ooreenstemming met hul groter kwesbaarheid vir verslawing (Ehrlich et al. 2002). Daarbenewens, verswakking van die lonende effekte van nikotien met 'n GABAB reseptor positiewe allosteriese modulator word geassosieer met die blokkade van nikotieninduksie van ΔFosB in kernakkumulators (Mombereau et al. 2007). Alhoewel dit baie spekulatief is, is dit denkbaar dat 'n klein molekule PET ligand, met hoë affiniteit vir ΔFosB, gebruik kan word om verslawende versteurings te diagnoseer asook om vordering tydens behandeling te monitor.

Ten slotte verteenwoordig ΔFosB self of enige van die talle gene wat dit reguleer - geïdentifiseer deur middel van DNA-uitdrukkings of ChIP op skyfbepalings - potensiële teikens vir die ontwikkeling van fundamenteel nuwe behandelings vir dwelmverslawing. Ons glo dat dit noodsaaklik is om verder te kyk as die tradisionele teikens vir geneesmiddels (bv. Neuro-oordragreseptore en vervoerders) vir potensiële behandelingsagente vir verslawing. Die genoomwye transkripsiekaarte wat in staat is om vandag se gevorderde tegnologie te gebruik, is 'n belowende bron van sulke nuwe teikens in ons pogings om verslawende afwykings beter te behandel en uiteindelik te genees.

Erkennings

Bekendmaking. Die skrywer rapporteer geen belangebotsings in die voorbereiding van hierdie resensie nie.

voetnote

· Een bydrae van 17 tot 'n besprekingsbyeenkoms 'Die neurobiologie van verslawing: nuwe perspektiewe'.

· © 2008 The Royal Society

Verwysings

1.   

1. Alibhai IN,

2. Groen TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Regulering van fosB en ΔfosB mRNA uitdrukking: in vivo en in vitro studies. Brein Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induksie van NFκB in die nukleusbuis deur chroniese kokaïenadministrasie. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

3.   

1. Asanuma M,

2. Kadet JL

1998 Metamfetamien-geïnduceerde toename in striatale NFκB DNA-bindende aktiwiteit word gedemp in superoksied dismutase transgeniese muise. Mol. Brein Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. et al.

2007 Induksie van ΔFosB in die periaqueductale grys deur stres bevorder aktiewe hanteringsreaksies. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

5.   

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Aard. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Voël A

2007 Persepsies van epigenetika. Aard. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Die afwesigheid van 'n behoue ​​C-terminale degrondomein dra by tot die unieke stabiliteit van ΔFosB. EUR. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Die baie gesigte van CREB. Neigings Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

9.   

1. Cenci MA

2002 Transkripsiefaktore betrokke by die patogenese van l-DOPA-geïnduseerde dyskinesie in 'n rotmodel van Parkinson se siekte. Aminosure. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

10.

1. Chen JS,

2. Nee HY,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hoop BT,

7. Nestler EJ

1995 Regulering van ΔFosB- en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe beslaglegging (ECS) en kokaïenbehandelings. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstract

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hoop BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Chroniese FRAs: stabiele variante van ΔFosB geïnduceer in die brein deur chroniese behandelings. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induksie van siklienafhanklike kinase 5 in hippokampus deur chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulasie van die CCAAT-versterker bindende proteïen beta in ΔFosB transgeniese muise en deur elektrokonvulsiewe aanvalle. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb van die wetenskap

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Self DW

2003 ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Die glukokortikoïede reseptor as 'n potensiële teiken om kokaïenmisbruik te verminder. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Beide produkte van die fosB-geen, FosB en sy kort vorm, FosB / SF, is transkriptionele aktiveerders in fibroblaste. Mol. Selbiol. 11, 5470-5478.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolessmuise toon verbeterde ΔFosB-upregulasie in reaksie op kokaïen en amfetamien. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990-amfetamien en kokaïen veroorsaak dwelmspesifieke aktivering van die c-fos-geen in striosoom-matriks-kompartemente en limbiese onderverdelings van die striatum. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

19.

1. Groen TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induksie van ICER-uitdrukking in kernklemme deur stres of amfetamien verhoog gedragsresponse op emosionele stimuli. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

20.

1. Groen TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induksie van aktivering van transkripsiefaktore (ATF's) ATF2, ATF3, en ATF4 in die nucleus accumbens en hul regulering van emosionele gedrag. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

21.

1. Hiroi N,

2. Bruin J,

3. Haile C,

4. Julle H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB-mutante muise: verlies aan chroniese kokaïeninduksie van Fos-verwante proteïene en verhoogde sensitiwiteit vir kokaïen se psigomotoriese en lonende effekte. Prok. Natl Acad. Sci. VSA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Bruin J,

3. Julle H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Noodsaaklike rol van die fosB-geen in molekulêre, sellulêre en gedragsaksies van elektrokonvulsiewe aanvalle. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

23.

1. Hoop B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Regulasie van IEG uitdrukking en AP-1 binding deur chroniese kokaïen in die rat kern accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

24.

1. Hoop BT,

2. Nee HY,

3. Kelz MB,

4. Self DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induksie van 'n langdurige AP-1 kompleks wat bestaan ​​uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerisering en DNA-bindende eienskappe van die transkripsiefaktor ΔFosB. Biochemie. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am. J. Psigiatrie. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptiese plastisiteit en verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

28.

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Chromatin remodeling is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-bindende proteïen beheer reaksie op kokaïen deur asetiele histone by die fosB-promotor in die muisstriatum te gebruik. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Hoofkwartier van Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroinjectie van M (5) muskariene reseptor antisense oligonukleotied in VTA inhibeer FosB-uitdrukking in die NAc en die hippokampus van heroïens sensibiliseerde rotte. Neurosci. Bul. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 is 'n brein POZ / BTB proteïen wat kokaïen-geïnduceerde sensibilisering in die rat kan voorkom. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Mol. Brein Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Veranderinge in akkumulale en pallidale pCREB en ΔFosB in morfien-sensitiewe rotte: korrelasies met reseptor-ontlokte elektrofisiologiese maatreëls in die ventrale pallidum. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb van Wetenskap

37.

1. McDaid J,

2. Graham-LP,

3. Napier TC

Metamfetamien-geïnduceerde sensibilisering verander differensieel pCREB en ΔFosB deur die limbiese kring van die soogdierbrein. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB-reseptor-positiewe modulasie-geïnduseerde blokkade van die lonende eienskappe van nikotien word geassosieer met 'n vermindering in die nucleus accumbens ΔFosB-akkumulasie. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Netwerkvlak veranderinge in uitdrukking van induceerbare Fos-Jun proteïene in die striatum tydens chroniese kokaïen behandeling en onttrekking. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Onmiddellike vroeë gene: tien jaar later. Neigings Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 dopamien reseptore moduleer ΔFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 'N natuurlik voorkom verkorte vorm van FosB wat Fos / Jun transkripsie aktiwiteit inhibeer. Sel. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

43.

1. Nestler EJ

2001 Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

44.

1. Nestler EJ,

2. Wortel M,

3. Self DW

2001 ΔFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet BK,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Kokaïen-geïnduseerde proliferasie van dendritiese stekels in nukleusakkels is afhanklik van die aktiwiteit van siklienafhanklike kinase-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

46.

1. Nee HY,

2. Nestler EJ

1996 Induksie van chroniese Fras (Fos-verwante antigene) in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstract

47.

1. Nye H,

2. Hoop BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmakologiese studies van die regulasie deur kokaïen van chroniese Fra (Fos-verwante antigeen) induksie in die striatum en nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapie. 275, 1671-1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Die EGR-familie van transkripsie-regulerende faktore: vordering by die koppelvlak van molekulêre en stelsels neurowetenskap. Neigings Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB in die nucleus accumbens reguleer voedsel versterkte instrumentale gedrag en motivering. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

50.

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Inducible, brein streek spesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brein Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonisme word gepaardgaande met volgehoue ​​uitdrukking van 'n Δ-FosB-agtige proteïen in dopaminerge weë. Mol. Brein Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Wortel M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstreke na chroniese stres. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB akkumuleer in 'n GABAergiese selbevolking in die posterior stert van die ventrale tegmentale area na psigostimulerende behandeling. EUR. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

54.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Spesifieke patrone van ΔFosB induksie in brein deur dwelmmiddels. Sinaps. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanol-effekte in ΔFosB transgene muise. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Algemene neurale substraten vir die verslawende eienskappe van nikotien en kokaïen. Wetenskap. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

57.

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histoon deacetylase 5 beheer epigeneties gedragsaanpassings aan chroniese emosionele stimuli. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In pers. ΔFosB bemiddel epigenetiese desensitisering van die c-fos geen na chroniese amfetamien. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ et al. 2007 NFκB sein reguleer kokaïen-geïnduseerde gedrags- en sellulêre plastisiteit. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporale progressie van kokaïenafhanklikheidsimptome in die Amerikaanse Nasionale Komorbiditeitsopname. Verslawing. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensitisering van die gedragseffekte van kokaïen: modulasie deur dynorfine en kappa-opioïede reseptoragoniste. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Inhibisie van Cdk5 in die nukleus accumbens verhoog die lokomotoriese aktiverende en aansporende motiveringseffekte van kokaïen. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

64.

1. Teegarden SL,

2. Baal TL

2007 Afname in dieetvoorkeure produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biol. Psigiatrie. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In pers. ΔFosB-gemedieerde veranderinge in dopamien sein word genormaliseer deur 'n smaaklike dieet met baie vet. Biol. Psigiatrie.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetiese regulasie in psigiatriese versteurings. Nat. Ds. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Regulering van ΔFosB stabiliteit deur fosforilering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rol van ΔFosB in die kern in chroniese sosiale nederlaag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Die invloed van ΔFosB in die nucleus accumbens op natuurlike beloningsgedrag. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reguleer wielrigting. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

71.

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra die verdraagsaamheid teenoor kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Yen J,

2. Wysheid RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 'n Alternatiewe gesplete vorm van FosB is 'n negatiewe regulator van transkriptionele aktivering en transformasie deur Fos proteïene. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

73.

1. Jong ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokaïen veroorsaak stralatale c-fos-immunoreaktiewe proteïene via dopaminerge D1 reseptore. Proc. Natl Acad. Sci. VSA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

74.

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 'N noodsaaklike rol vir ΔFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Wat is dit?

Artikels wat verwys na hierdie artikel

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD seer,

o en SC Ekker

Zebravis vir die bestudering van die biologiese effekte van NikotienNikotien Tob Res Mei 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o en JA Blendy

Ventrale Tegmentale Afferente in Stress-Induced Reinstatement: Die rol van cAMP Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Desember 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labyrint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o en EJ Nestler

Serum Response Factor bevorder veerkragtigheid vir chroniese sosiale stress deur die induksie van {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o en PV Piazza

Oorgang na verslawing word geassosieer met 'n volgehoue ​​inkorting in Synaptic PlasticityScience Junie 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o en Z. Wang

Kernverbindings dopamien bemiddel amfetamien-geïnduseerde inkorting van sosiale binding in 'n monogame knaagdierspesieProc. Natl. ACAD. Sci. VSA Januarie 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o I. Labyrint,

o HY Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Werktuigkundige,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o en EJ Nestler

Noodsaaklike rol van die histon Methyltransferase G9a in Kokaïen-geïnduceerde PlasticityScience Januarie 8, 2010 327: 213-216

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labyrint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Groen,

o B. Robison,

o A. Minderlang,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o en EJ Nestler

Kernfaktor {kappa} B Signaal Reguleer Neuronale Morfologie en Kokaïen RewardJ. Neurosci. Maart 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o en P. Greengard

Metielfenidaat-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming en {Delta} FosB-uitdrukking in kernklemmeProc. Natl. ACAD. Sci. VSA Februarie 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o en ND Volkow

Behandeling van dwelmmisbruik en verslawing in die Strafregstelsel: Verbetering van Openbare Gesondheid en VeiligheidJAMA Januarie 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Groen,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o en CA Bolanos-Guzman

Die Invloed van {Delta} FosB in die Nucleus Accumbens op Natuurlike Beloningsverwante Gedrag. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Volledige teks

o   Volledige teks (PDF)