DeltaFosB Reguleer Wielrigting (2002)

OPMERKINGS: DeltaFosb is 'n molekulêre skakelaar wat in die brein ophoop met chroniese toediening van verslawende middels, hoë vet, hoë suiker en wielrigting. Dit verander die brein om sensitiwiteit te veroorsaak vir die een wat te veel is. Dit is 'n transkripsiefaktor wat genes aanstoot wat struktuur en kommunikasie in die beloningskring van die brein verander. Die gevolgtrekking: Die data toon opvallende ooreenkomste tussen verslawende middels en wielrigting en stel 'n belangrike rol vir ΔFosB voor in die regulering van beide natuurlike en dwelmgeïnduceerde belonings..


Die Tydskrif vir Neurowetenskap, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brene S.

+ Skrywer Affiliasies

1. 1 Departemente van Neurowetenschappen en

2. 2 Fisiologie en Farmakologie, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Swede, en

3. 3 Departement Psigiatrie en Sentrum vir Basiese Neurowetenschappen, Universiteit van Texas Suidwes Mediese Sentrum, Dallas, Texas 75390-9070

Abstract

ΔFosB is 'n transkripsiefaktor wat op 'n streekspesifieke wyse in die brein ophoop ná chroniese versteurings. Byvoorbeeld, herhaalde toediening van dwelmmiddels verhoog die vlakke van ΔFosB in die striatum. In die huidige studie het ons die effek van spontane wiellopen as 'n model vir 'n natuurlike bevredigende gedrag ontleed op vlakke van ΔFosB in striatale gebiede. Verder, muise wat indringend Δ oordrukFosBIn spesifieke subpopulasies van striatale neurone is gebruik om die moontlike rol van Δ te bestudeerFosB op hardloopgedrag. Lewis rotte gegee ad libitum toegang tot lopende wiele vir 30 d het betrekking op wat sal ooreenstem met ~10 km / d en het verhoogde vlakke van ΔFosB in die nukleusakkale in vergelyking met rotte blootgestel aan geslote loopwiele. Muise wat Δ oordrukFosB selektief in striatale dynorfienbevattende neurone het hul daaglikse hardloop vergroot in vergelyking met beheermaatreëls, terwyl muise wat Δ ooruitdrukFosB Oorwegend in striatale enkefalien bevattende neurone het aansienlik minder as kontrole geloop. Data uit die huidige studie toon dat soos dwelms van mishandeling, vrywillige lopende vlakke van Δ verhoogFosB in breinbeloningspaaie. Verder, ooruitdrukking van ΔFosB In 'n duidelike striatale uitset verhoog die neuronale populasie die gedrag van die lopie. Omdat vorige werk het getoon dat ΔFosB ooruitdrukking binne dieselfde neuronale bevolking verhoog die belonende eienskappe van dwelmmiddels van misbruik, en die resultate van die huidige studie dui daarop dat ΔFosB kan 'n sleutelrol speel in die beheer van beide natuurlike en dwelmgeïnduceerde beloning.

vorige Artikelvolgende Artikel

Inleiding

ΔFosB behoort aan die Fos-familie van transkripsiefaktore en word afgelei van die fosb-geen via alternatiewe splitsing. In teenstelling met alle ander Fosagtige proteïene, wat kort halfleeftye het, is die 35 en 37 kDa-isoforme van ΔFosB akkumuleer op 'n streekspesifieke wyse in die brein na 'n verskeidenheid kroniese versteurings, vermoedelik as gevolg van die baie hoë stabiliteit van hierdie isoforme (Hoop et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Die regulering van ΔFosB In striatale gebiede na herhaalde toediening van dwelmmiddels is veral goed bestudeer (Hoop et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Die mesolimbiese dopamienroete speel 'n sentrale rol in dwelmbeloning (Koob et al., 1998). Dit ontstaan ​​in die ventrale tegmentale area van die middelbrein en eindig in die ventrale deel van die striatum, die nucleus accumbens genoem. Akute toediening van enige van verskeie dwelmmiddels veroorsaak transiente verskeie Fos-familie-proteïene in die nukleusbuis en in die dorsale striatum. Hierdie proteïene vorm heterodimere met Jun-familie-proteïene om transcriptiefaktor-komplekse met aktiverende proteïen-1 (AP-1) te vorm met kort halfleeftye. In teenstelling hiermee, na herhaalde geneesmiddelbehandeling, word die induksie van hierdie onmiddellike vroeë geenprodukte afgeneem en in plaas daarvan is daar 'n geleidelike ophoping van die stal ΔFosB isoforme. ΔFosB heterodimerizes oorwegend met JunD en in mindere mate met JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) om langdurige AP-1 komplekse in spesifieke breinstreke te vorm. Daar is voorgestel dat hierdie langdurige AP-1-komplekse sommige van die langtermyn-effekte van misbruikmiddels bemiddel op breinbeloningspaaie wat aan verslawing onderhewig is (Nestler et al., 2001).

Gedragstudies dui daarop dat die wiel wat in knaagdiere loop, lonend is. Hierdie aanname is gegrond op eksperimente wat daarop dui dat rotte hefboomdruk vir toegang tot hardloopwiele en ook ontwikkelde gekondisioneerde plekvoorkeur tot 'n omgewing wat verband hou met die nasate van wielrigting (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Daarbenewens het rotte wat lang afstande hardloop, daagliks onttrekkingstekens, soos verhoogde aggressie, wanneer toegang tot die hardloopwiele ontken word (Hoffmann et al., 1987). Opnames onder hoogs toegewyde menslike hardlopers dui daarop dat hardloop 'n verslawende gedrag vir baie individue is (Rudy en Estok, 1989; Chapman en De Castro, 1990; Furst en Germone, 1993). Inderdaad, hardloop vertoon baie van die kriteria wat ingesluit is in die Diagnostiese Statistiese Handleiding (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 1994) vir die diagnose van verslawing.

Die doel van die huidige studie was om te ondersoek of vlakke van ΔFosB word verander deur 'n natuurlike lonende gedrag soos hardloop en of induceerbare ooruitdrukking van ΔFosBIn streatale streke kan lopende gedrag reguleer. Ons wys hier dat chroniese lopie, soos misbruikmiddels, Δ induseerFosB in die nucleus accumbens; Daarbenewens het die ooruitdrukking van ΔFosB In die twee verskillende subsette van striatale projeksie het neurone teenoorgestelde effekte op wielrigting. Die data toon opvallende ooreenkomste tussen verslawende middels en wielrigting en stel 'n belangrike rol vir Δ voorFosB in die regulering van beide natuurlike en dwelm-geïnduseerde belonings.

Vorige afdelingVolgende afdeling

MATERIAAL EN METODES

Diere. Manlike Lewis-rotte (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Denemarke) wat 250 gm gewig het by die aanvang van die eksperiment, is gebruik. Die rotte het toegang gehad ad libitum water, kos en hardloopwiele. Hulle was op 'n 12 uur lig / donker siklus, met ligte aan by 10 AM en ligte af by 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) het 'n lopende wiel met 'n diameter van 34 cm bevat; dus, een rewolusie stem ooreen met 1.07 m. Na 4 weke van vrywillige wiel hardloop, is die rotte gedood deur deapapitasie, en weefsels is geneem vir Western blotting of perfuse met fixatief en verwerk vir immunohistochemistry en on-siteverbastering.

Twee lyne van bitransgeenmuise wat indringend Δ kan ooruitdrukFosB selektief in streatale gebiede onder beheer van die tetrasiklien-geen-regulasiesisteem is ook gebruik (Chen et al., 1998). In een reël, genaamd 11A, ΔFosB word indringend oordruk slegs in striatale projeksie-neurone wat die neuropeptied-dynorfien uitdruk na die verwydering van doksisiklien (Kelz et al., 1999). In die ander lyn, genaamd 11B, ΔFosB word oorwegend oorontwikkel oorwegend in striatale projeksie-neurone wat die neuropeptide enkefalien uitdruk na die verwydering van doksisiklien, hoewel sommige uitdrukking ook in die dinorfienneurone gesien word. Beheer en ΔFosB-ooruitdrukkende muise is rommelmaats binne elke lyn (11A en 11B) en het dieselfde bittertransgeniese konstruksie, wat geaktiveer kan word deur die verwydering van doxycycline. Alle muise is opgedateer en op die tetrasiklienderivaatdoksisiklien opgewek teen 'n dosis 100 μg / ml in die drinkwater. As volwassenes is die helfte van die gevolglike rommel op doxycycline (kontroles) gehandhaaf; Die ander helfte is verwyder uit doxycycline (ΔFosB ooruitdrukkers) vir die res van die eksperiment. Ses weke na die verwydering van doxycycline, op watter tyd ΔFosB uitdrukking is bekend as maksimum (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), was die lopende wiele oop vir beide muise op tetrasiklien (beheer) en muise op kraanwater (ΔFosB ooruitdrukkers), en vrywillige hardloop begin. Om die moontlikheid uit te sluit dat doxycycline self aangetas was, het ons die wiel wat in C57BL / 6-muise (Charles River, Uppsala, Swede) behandel is, geanaliseer met 100 μg / ml doxycycline vir 6 weke voordat toegang tot die wiele toegelaat word. Die muise is dan in die hokke geplaas ad libitum toegang tot die lopende wiele en het gedurende die hele eksperiment op tetrasiklien gebly. Die beheergroep het normale drinkwater gedurende die hele eksperiment ontvang. Muishokke (22 × 16 × 14 cm) bevat 'n lopende wiel met 'n deursnee van 12.4 cm; dus, een rewolusie stem ooreen met 0.39 m. Running data van beide rotte en muise is gemonster elke 30-min met behulp van persoonlike rekenaarprogrammatuur.

Western blotting. Brein is vinnig verwyder van ontkleefde rotte en verkoel in yskoue fisiologiese buffer. Ponsies met 'n deursnee van 2 mm is gebruik om weefsels van die nukleusbalkmonsters en die mediale en laterale caudate putamen in 1-mm dikke koronale snye brein op die vlak van bregma 0.7-1.7 mm te monstreer (Paxinos en Watson, 1997). Breinmonsters is in 1% SDS gehomogeniseer, en proteïenbepalings is gemaak met behulp van die metode van Lowry. Homogenate wat tussen 5 en 50 μg proteïen bevat, is op SDS-poliakrylamidegels gelaai en onderhewig aan elektroforese soos beskryf. 'N Konyn anti-Fos-antilichaam (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) of anti-FosB (N-terminale) teenliggaam (1: 4000; Santa Cruz Biotegnologie, Santa Cruz, CA) is gebruik vir opsporing van ΔFosB. Proteïene is opgespoor met behulp van pietwortelperoksidase-gekonjugeerde IgG-teenliggame (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) gevolg deur chemiluminescensie (DuPont NEN, Boston, MA). Vlakke van immunoreaktiwiteit (IR) is gekwantifiseer op 'n Macintosh-gebaseerde beeldontledingsisteem, en vlakke van proteïene in die eksperimentele monsters is vergelyk met dié van kontroles. Blote is deur amido swart gevlek om gelyke laai en oordrag van die gels te bevestig. Blots is ook geïmmunkeer vir 68 kDa neurofilament proteïen, wat nie verskille tussen die eksperimentele en kontrole groepe toon nie (data nie getoon nie).

Immunohistochemie. Lewis rotte wat vir 4 weke hardloop en beheer met geslote wiele was diep verdovende met pentobarbital en het intrakardiaal geperuseer met 50 ml Ca2+-vrye Tyrode-oplossing (kamertemperatuur) met 0.1 ml heparien. Dit is gevolg deur 250 ml fikseermiddel (4% paraformaldehied en 0.4% pikriensuur in 0.16 m PBS, pH 7.4, by kamertemperatuur). Breine is verdeel en vir 1 uur in fixeermiddel gehou en daarna in 0.1 m PBS met 10% sukrose en 0.1% natriumazied verskeie kere gedurende 24 uur by 4 ° C uitgespoel vir kriebeskerming. Die brein is gevries en 14 urn koronale dele is versamel op vlakke wat wissel tussen bregma 0.70 en 1.70 mm. Seksies is drie keer vir 10 minute in PBS gespoel voor oornag inkubasie (4 ° C in vogkamer) met primêre poliklonale anti-FosB (N-terminale) teenliggaam (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) in 0.3% Triton-PBS (150 μl per gedeelte). Dit is gevolg deur drie spoelwater met PBS vir 10 minute voor inkubasie vir 1 uur by kamertemperatuur met die sekondêre biotinylated IgG teenliggaam teenliggaam (1: 200; Vector Laboratories) in 0.3% Triton-PBS (150 ul per afdeling). Nog drie minute in PBS vir 10 minute is uitgevoer voordat die avidin-biotien-kompleks bygevoeg is (onderskeidelik 1: 100 en 1: 100 in 0.1 m PBS; 150 μl per gedeelte). Na drie 10 minute spoelwater is die kompleks gevisualiseer na 'n inkubasie van 7 minute met die substraat volgens die vervaardiger se protokol (Vector Laboratories). Afdelings is daarna vir 5 minute drie keer gespoel.

In situ verbastering. Vir gekombineerde immunohistochemie enon-site basteringseksperimente, breinafdelings wat vir immunohistochemie verwerk is, is onmiddellik onderwerpon-site hibridisering, wat hoofsaaklik uitgevoer is soos hierbo beskryf (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Vier-en-veertig mer DNA oligonukleotied probes spesifiek vir dynorfine (296-345) (Douglass et al., 1989) en enkefalien (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNAs is radioaktief gemerk met [α-35S] dATP (DuPont NEN) in hul 3 'eindig met terminale deoksinukleotidieltransferase (Invitrogen, San Diego, CA) tot 'n spesifieke aktiwiteit van ~1 × 109 cpm / mg. Die verbasterings cocktail bevat 50% formamide, 4 × SSC (1 × SSC is 0.15 m NaCl en 0.015 natriumsitraat, pH 7.0), 1 × Denhardt se oplossing, 1% sarcosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dextransulfaat, 0.06 m dithiothreitol, en 0.1 mg / ml gesnyde salmsperma DNA. Hibridisasie is uitgevoer vir 18 uur in 'n bevochtigde kamer by 42 ° C. Na hybridisatie is die afdelings vier keer geskei vir 20 min elk in 1 × SSC by 60 ° C. Daarna is die afdelings gesuiwer in outoklaverde water vir 10 sek, gedroog in alkohol en luggedroog. Ten slotte, NTB2 kern spoor emulsie (verdunde 1: 1 met water, Kodak, Rochester, NY) is toegepas deur dip. Na 2-4 weke blootstelling, is die skyfies met D19 (Kodak) ontwikkel en met Unifix (Kodak) vasgestel.

Tellings van selle positief vir FosB-IR en selle colocalizing FosB-IR en dynorphin mRNA of enkephalin mRNA in rotte na 4 weke van hardloop (n = 8) en in beheermaatreëls (n = 8) is op een skuif per dier uitgevoer deur 'n onafhanklike waarnemer wat blind was vir die eksperimentele ontwerp. Analise is uitgevoer op die vlak van bregma 1.2 mm (Paxinos en Watson, 1997).

Statistiese prosedures. Om die verskil in Δ te analiseerFosB vlakke tussen kontroles en hardlopers in die Western blotting en immunohistochemistry eksperimente, t toetse is uitgevoer. Die effek van ooruitdrukking van ΔFosB Op loopgedrag in die transgeniese muise is geanaliseer met behulp van 'n tweerigting-ANOVA met herhaalde metings, binne-groep- en tussengroep-effekte (Statistica-weergawe 99, StatSoft, Tulsa, OK) ontleed.

Vorige afdelingVolgende afdeling

RESULTATE

Regulering van ΔFosB in die kern wat deur die wiel loop

Lewis rotte wat met lopende wiele in hokke geplaas is, het hul hoeveelheid daagliks hardloop lineêr verhoog tot dag 13, toe hulle gestabiliseer het by 10.210 ± 590 m / d (gemiddelde ± SEM). Hierdie vlak is ongeveer gehandhaaf deur middel van dag 32, toe die diere vir biochemiese analise gebruik is. Gedurende die laaste 4 d, het die rotte 8.910 ± 900 m / d gehardloop. Hierdie lopende gedrag in Lewis rotte is soortgelyk aan wat voorheen waargeneem (Werme et al., 1999). Vervolgens, vlakke van ΔFosB is ontleed deur Western blotting in die nucleus accumbens en in die mediale en laterale caudate putamen in hardloop (n = 7) en beheer (n = 7) rotte. Soos in Figuur getoon 1, wielstyging het toegeneem ΔFosB vlakke van die 37- en 35-kDa-isoforme in die kernklemmatuur (p <0.05). Daarteenoor was daar geen verskil in Δ nieFosB vlakke tussen hardlopers en kontroles in die mediale of laterale caudate putamen (data nie getoon nie).

Fig. 1.

Bekyk groter weergawe:

Fig. 1.

Regulering van ΔFosB deur die wiel hardloop. Vlakke van die 35-37 kDa-isoforme van ΔFosB is gemeet in die nukleusakkapels deur gebruik te maak van Western blotting in beheer rotte (C) en by rotte wat 4 weke van vrywillige wiel loop (R). Top, Verteenwoordiger lane uit die blots. Data word uitgedruk as gemiddelde ± SEM (beide groepe, n = 7). *p <0.05.

Immunohistochemie het die teenwoordigheid van Δ geopenbaarFosB-positiewe selle in die kernklem van beheer (n = 8) en hardloop (n = 8) rotte. Tellings van ΔFosB-positiewe selle in die kern en dop het 'n toename in die aantal selle wat Δ uitgedruk het, geopenbaarFosB-IR in die kern (p <0.05) maar nie in die omhulsel van die nucleus accumbens na hardloop nie (Fig.2). Gekombineerde immunohistochemie vir ΔFosB-IR en on-site hibridisasie vir enkefalien of dermorfiene mRNA in die nucleus accumbens is vervolgens gebruik om die seltipe binne hierdie breinstreek te identifiseer waarin ΔFosB word veroorsaak deur hardloop (Fig.3). Terwyl die aantal selle wat beide dynorfine mRNA en FosB-IR uitdruk, hoër was in hardlopers (n = 8) as in kontroles (n = 8) (Tabel1), was die gemiddelde aantal selle wat beide enkefalien mRNA en FosB-IR in hardlopers uitgedruk het, laer as in kontroles (Table 1). Hierdie effekte was duidelik in die kernonderverdeling van hierdie breinstreek (Tabel 1). Hierdie resultate dui aan dat die induksie van ΔFosB deur hardloop kom hoofsaaklik voor in die dynorfienbevattende subset van nucleus accumbens neurone.

Fig. 2.

Bekyk groter weergawe:

Fig. 2.

Wiel hardloop beïnvloed die aantal ΔFosB-positiewe selle in die nucleus accumbens.Top, Verteenwoordigende fotomikrograwe van rotbreinafdelings wat die toename in die aantal Δ aantoonFosB-positiewe selle in die kern-kern se kern wanneer hardlopers (Run) is vergelyk met kontroles (Ctr). ACA, Anterior kommissie anterior.Bottom, Staafgrafiek van tellings van selle positief vir ΔFosB-IR in die mediale aspekte van die kern en dop van die nucleus accumbens in beheer rotte en in rotte wat 4 weke van vrywillige wiel geloop het. Data word uitgedruk as gemiddelde ± SEM (beide groepe, n = 8). *p <0.05.

Fig. 3.

Bekyk groter weergawe:

Fig. 3.

Sellulêre spesifisiteit van ΔFosBinduksie deur die wiel loop. Verteenwoordigende fotomikrograwe van rotbreinafdelings van agt individue wat kolokalisering van Δ demonstreerFosB-IR (bruin gekleurde kerne) en dynorfine mRNA (swart korrels) (a) of ΔFosB-IR en enkefalien mRNA in die kernkern-kern (b).

Bekyk hierdie tabel:

Tabel 1.

ΔFosB in dynorphien en enkefalien selle in kern accumbens

Effek van ΔFosB op die wiel loop

Om 'n moontlike rol van Δ te bestudeerFosB In die beheer van wielrigting het ons twee lyne van bittertransgeniese muise gebruik wat indringend Δ ooruitdrukFosB binne streatgebiede van volwasse diere (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Die bittertransgeniese 11A-lyn kan indringend Δ ooruitdrukFosB slegs binne die dynorfien-bevattende neurone in die striatum (Kelz et al., 1999), terwyl die bisransgene 11B-lyn indringend Δ kan ooruitdrukFosB hoofsaaklik in enkefalien bevattende neurone in hierdie streek, met enige uitdrukking wat ook in duiworfinneurone gesien word (Fig. 4). Albei lyne muise is op doxycycline opgewek en opgewek om Δ te houFosBuitdrukking afgeskakel (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), en die helfte van die rommelmaats is van doxycycline verwyder as volwassenes om Δ aan te skakelFosB uitdrukking.

Fig. 4.

Bekyk groter weergawe:

Fig. 4.

Uitdrukking van ΔFosB in 11B-muise. Breinafdelings is geanaliseer vir ΔFosB-IR (bruinkleurige kerne) gevolg deur on-site hibridisasie vir dynorfine mRNA (A) of enkefalien mRNA (B) (swart korrels). Let op die voorkeuruitdrukking van ΔFosB-IR in die enkefalien-positiewe maar nie die dynorfine-positiewe selle nie. Van 214 ΔFosB-positiewe selle getel in drie 11B-muise, 73 ± 11% was ook enkefalien positief, en 22 ± 6% was ook duiworfine positief. Geen dubbel-etikettering is tussen Δ gesien nieFosB en interneuron merkers.

11A-muise wat Δ ooruitdrukFosB (geen doxycycline) (n = 7) is gevind om hul daaglikse hardloopafstand oor die eerste 3 weke te vergroot in vergelyking met die rommelbeheerde kontrole (gegee doxycycline) (n = 8), wat 'n plato toon in hul tempo van hardloop na 2 weke (Fig.5 A). Opvallende kontras, 11B-muise wat Δ oordrukFosB (n = 7) het gedurende die weke 2 en 3 aansienlik minder lopende aktiwiteit getoon as hul rommelbeheerde kontrole (n = 6) (Fig. 5 B). Om die moontlikheid te ondersoek dat doxycycline self loopgedrag kan verander, het ons die gebruik van C57BL / 6-muise met en sonder doxycykline in hul drinkwater vergelyk. Geen verskil tussen die groepe is gevind nie (data nie getoon nie).

Fig. 5.

Bekyk groter weergawe:

Fig. 5.

Effek van ΔFosB ooruitdrukking op wielloopgedrag in bittertransgeniese muise. A, Bitransgene muise wat kraanwater drink, het induksie ooruitdrukking van ΔFosB in striatale dynorfine neurone (water) en het verhoogde hardloop (afstand per dag) vir die eerste 3 weke toegang tot lopende wiele gewys. In teenstelling hiermee, geneties identiese rommelmaats beheer met doxycycline in hul drinkwater wat nie Δ oordruk nieFosB (Dox) het slegs vir die eerste 2-weke gewys. B, 'N Ander lyn van die bittertransgeniese stam van muise, genaamd 11B, met induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB hoofsaaklik in striatale enkefalienneurone (water) het dramaties minder vertoon tydens hul weke 2 en 3 in vergelyking met geneties identiese rommelmaats wat nie ooruitdruk ΔFosB (Dox). # dui op 'n toename in hardloop (afstand per week) binne 'n groep. * dui op 'n verskil in die hardloop tussen die ΔFosBooruitdrukkers (water) en kontroles (Dox). Vertikale lyne dui grense tussen weke 1 en 2, sowel as weke 2 en 3 aan. Horisontale lyne met die # simbool beskryf statistiese verskille tussen weeklikse hardloop binne 'n groep. Data word uitgedruk as gemiddelde (11A dox,n = 8; 11A water, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B water, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Vorige afdelingVolgende afdeling

BESPREKING

In hierdie studie wys ons dat soos herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels, chroniese wielrigting, 'n natuurlike bevredigende gedrag, ΔFosB in die kern van die kern, 'n kritiese deel van die beloning van die brein. Ons wys ook dat ooruitdrukking van ΔFosB in striatale dynorfine-neurone van volwasse diere verhoog lopende gedrag, terwyl ΔFosB uitdrukking hoofsaaklik in striatale enkefalienneurone het die teenoorgestelde uitwerking. Hierdie data ondersteun die siening dat ΔFosB is krities betrokke by langtermyn-effekte van natuurlike en dwelmgeïnduceerde belonings en onderstreep die belangrike rol van ΔFosB in die regulering van striatale funksie.

Soortgelyke molekulêre reaksies op dwelms van misbruik en hardloop

Dwelmmiddels wat so uiteenlopend is as psigostimulante, opiate, alkohol, nikotien en fencyklidien verhoog vlakke van ΔFosB in die nucleus accumbens (Hoop et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye en Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), en hier wys ons dat chroniese loopgedrag 'n soortgelyke reaksie tot gevolg het. Chroniese kokaïen en hardloop veroorsaak addisionele algemene aanpassings, byvoorbeeld die induksie van dermorfiene mRNA in sekere streke van die striatum (Werme et al., 2000). Soos voorheen genoem vir kokaïen (Hiroi et al., 1997), die induksie van ΔFosB deur hardloop is sterker in die kern as in die dopafdeling van die nucleus accumbens. Maar ΔFosBinduksie deur hardloop is beperk tot die nucleus accumbens, terwyl dwelms van mishandeling die proteïen in die caudate putamen ook induseer. Vorige studies het getoon dat ΔFosB word uitsluitlik uitgedruk in projeksie-neurone van die striatum, en dat chroniese kokaïen Δ verhoogFosB verkieslik in die subpopulasie van projeksie neurone wat dynorfine uitdruk (Moratalla et al., 1996). In die huidige studie, met behulp van gekombineerde immunohistochemie enon-site hibridisering op dieselfde weefselafdelings, het ons getoon dat wielrigting ook Δ induseerFosB verkieslik binne die dinorfienneurone.

Die bevinding dat dwelmbeloning en 'n natuurlike beloning dieselfde molekulêre aanpassing veroorsaak (induksie van ΔFosB) binne dieselfde neuronale seltipe dui daarop dat die twee kan optree via 'n gemeenskaplike meganisme. Een aanneemlike gemene meganisme is verhoogde dopaminerge oordrag na die nucleus accumbens. Lopende en akute toediening van verslawende middels verhoog ekstrasellulêre vlakke van dopamien in hierdie breingebied (Freed en Yamamoto, 1985; Di Chiara en Imperato, 1988; Wilson en Marsden, 1995). Herhaalde behandeling met die D1 dopamienreseptor agonis (+/-) - 6-chlor-7,8-dihydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bensazepienhidrobromied alleen of in kombinasie met die D2 reseptor agonist quinpirole sal vlakke van Δ verhoogFosB in die nucleus accumbens en dorsale striatum (Nye et al., 1995). Psigostimulerende verslawende middels soos kokaïen en amfetamien, wat indirekte dopamienagoniste is, verhoog ook ΔFosB vlakke in striatale gebiede (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Daarbenewens is chroniese toediening van die spesifieke dopamien-vervoerder antagonis 1- [2- (bis [4-fluorfenyl] metoksiel) etiel] -4- (3-hydroxy-3-fenylpropyl) piperazinieldekaanoaat, maar nie van serotonien- of norepinefrien- selektiewe vervoerder inhibeerders, induceer ΔFosB in hierdie breinstreke (Nye et al., 1995). Hierdie bevindings demonstreer dat induksie van ΔFosB In die striatum nadat verskeie behandelings afhanklik is van dopamien.

Teenoorgestelde effekte van ΔFosB ooruitdrukking in striatale dynorfine teenoor enkefalienneurone op wielrigtinggedrag

Die bittertransgeniese muise met ΔFosB ooruitdrukking wat veroorsaak word deur doxycycline-verwydering van volwasse diere, toon geen oop ontwikkelingsafwykings nie. In muise waarin ΔFosBooruitdrukking is selektief vir striatale dynorphinneurone, loopgedrag het gedurende die eerste 3 weke van hardloop toegeneem, in plaas van die eerste 2 weke soos gesien vir beheerde rommelmaats. In gemerkte kontras, muise ooruitdrukking ΔFosB hoofsaaklik in striatale enkefalienneurone, het gedurende weke 2 en 3 van hardloop minder as hul beheerstokmates gehardloop. Interessant genoeg, toon die twee lyne van bittertransgeniese muise hier ook verskillende gedragsresponse op dwelmmiddels. Terwyl ooruitdrukking van ΔFosB in duiworfine-neurone verhoog die lonende effekte van kokaïen en morfien (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), ooruitdrukking van ΔFosB hoofsaaklik in die enkefalien neurone verander nie die belonende effekte van hierdie middels nie.

Die teenoorgestelde effekte op lopende gedrag wat in die twee lyne van muise gesien word, kan verklaar word deur die differensiële stroombane van hierdie twee duidelike subpopulasies van striatale neurone. Meer as 90% van striatale neurone is medium stekelprojeksie-neurone wat GABA as 'n neurotransmitter gebruik. Ongeveer die helfte van hierdie neurone druk ook hoë vlakke van dinorforf en substansie P (en tot 'n sekere mate die D1 dopamienreseptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) en projek direk na die middellyn. Die ander helfte druk op hoë vlakke van enkefalien (en D2dopamienreseptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) en indirek na die middellyn via die globus pallidus en subthalamiese kern. Aktivering van die direkte pad verhoog die voortbeweging, terwyl die aktivering van die indirekte pad die voortbeweging verminder. Dus, die wederkerige veranderinge in lopende gedrag uitgestal deur die twee lyne van ΔFosB-ooruitdrukkende muise wat in hierdie eksperimente gebruik word, kan Δ weerspieëlFosB-indukte veranderinge in die opgewondenheid van die direkte teenoor die indirekte pad. Langs hierdie lyne is dit interessant om te bespiegel dat die vermindering in wielrigting wat gesien word in muise wat Δ uitdrukFosB hoofsaaklik in enkefalienneurone kan ooreenstem met die feit dat die eerste generasie antipsigotiese middels, wat die lokomotoriese aktiwiteit verminder, Δ induseerFosB selektief binne hierdie neuronale subbevolking (Hiroi en Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Teiken gene reguleer deur ΔFosB

Die effekte van ΔFosB op neuronale funksie word vermoedelik bemiddel deur die regulering van ander gene. Aangesien baie gene konsensusplekke vir AP-1-komplekse in hul promotorstreke bevat, is dit waarskynlik dat die aksies van ΔFosB op neurone behels komplekse effekte op talle gene. Slegs 'n paar is tot op datum geïdentifiseer. Die AMPA glutamaat-reseptor subeenheid 2 (GluR2) word opgereguleer deur ΔFosB in die nukleusakkapsel, 'n effek wat nie in die dorsale striatum gesien word nie (Kelz et al., 1999). Siklienafhanklike kinase 5 (Cdk5) word opgerig in beide die nukleusbuis en dorsale striatum (Bibb et al., 2001). Hierdie effekte kan bemiddel word via AP-1-terreine wat in die promotorstreke van hierdie gene voorkom (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Daar word verwag dat die regulering van GluR2 die elektriese opgewondenheid van striatale neurone sal verander deur hul AMPA reseptor sensitiwiteit te verander. Regulering van Cdk5 kan ook die opwinding van hierdie neurone verander deur 'n pad wat dopamien en cAMP-gereguleerde fosfoproteïen-32 insluit, wat hoogs verryk word in striatale medium-spinige neurone (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Nog verdere werk is nodig om die presiese molekulêre paaie te identifiseer waardeur ΔFosB, deur veranderinge in die uitdrukking van ander gene, verander die funksionele toestand van striatale dynorfine en enkefalienneurone.

Gevolgtrekkings

Die bevindinge dat soortgelyke molekulêre aanpassings in die kernkwaleis voorkom in natuurlike en dwelmgeïnduceerde beloningsituasies, dui daarop dat gemeenskaplike neurobiologiese meganismes beide tipes belonende gedrag kan beheer. Een kern ooreenkoms tussen hierdie gedrag is hul verslawende aard. ΔFosB word deur beide gedrag geïnduseer en verbeter beide gedrag wanneer dit onafhanklik oordruk word in striatale dynorfine neurone. Miskien ΔFosB, wanneer dit in hierdie neurone uitgedruk word, sensiteer 'n neurale stroombaan wat verband hou met kompulsiewe gedrag. Alhoewel spekulatiewe, die toenemende kennis van ΔFosB stel voor dat dit, of die verskillende molekulêre bane wat dit reguleer, 'n geskikte teiken vir die ontwikkeling van farmakologiese behandelings vir 'n verskeidenheid van afwykings kan wees. Voorbeelde hiervan kan kompulsiewe gedrag wees, insluitend nie net dwelmverslawing nie, maar ook eetversteurings, patologiese dobbelary, oormatige oefening, en dalk selfs obsessiewe-kompulsiewe versteuring.

Vorige afdelingVolgende afdeling

voetnote

  • Ontvang Januarie 29, 2002.
  • Hersiening ontvang Junie 11, 2002.
  • Aanvaar Junie 12, 2002.
  • Hierdie werk is ondersteun deur die Sweedse Navorsingsraad (03185, 11642, en 04762), die Sentrum vir Sportnavorsing (CIF 86 / 01), die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en die National Institute on Aging. Ons bedank Karin Pernold en Karin Lundströmer vir uitstekende tegniese hulp.
  • Korrespondensie moet gerig word aan Stefan Brene, Departement Neurowetenschappen, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Swede. E-pos: [e-pos beskerm].
  • Kopiereg © 2002 Society for Neuroscience

Vorige afdeling

 

Verwysings

    1. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging

(1994) Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings, Ed 4. (Amerikaanse Psigiatriese, Washington, DC).

    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Streekspesifieke induksie van ΔFosB deur herhaalde toediening van tipiese teenoor atipiese antipsigotiese middels. Synapse 33: 118-128.

CrossRefMedline

    1. Belke TW

(1997) Hardloop en reageer versterk deur die geleentheid om te hardloop: effek van versterker duur. J Exp Anal Behav 67: 337-351.

CrossRefMedline

    1. Bybel JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforilering van DARPP-32 deur Cdk5 moduleer dopamien sein in neurone. Natuur 402: 669-671.

CrossRefMedline

    1. Bybel JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet BK,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Natuur 410: 376-380.

CrossRefMedline

    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Uitdrukking van mRNAs wat ARPP-16 / 19, ARPP-21, en DARPP-32 koördineer in menslike breinweefsel. J Neurosci 14: 985-998.

Abstract

    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulering van GluR2 promotor aktiwiteit deur neurotrofe faktore via 'n neuron-beperkende demper element. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

    1. Chapman CL,
    2. Die Castro JM

(1990) Lopende verslawing: meting en gepaardgaande sielkundige eienskappe. J Sport Med Fiksheid 30: 283-290.

Medline

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hoop BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Chroniese Fos-verwante antigene: stabiele variante van ΔFosB geïnduceer in die brein deur chroniese behandelings. J Neurosci 17: 4933-4941.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgeniese diere met induceerbare, geteikende gene-uitdrukking in die brein. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induksie van siklienafhanklike kinase 5 in die hippokampus deur chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle: rol van ΔFosB. J Neurosci 20: 8965-8971.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Sensitiewe mRNA-opsporing met ongekende weefsel: gekombineerde radioaktiewe en nie-radioaktiewe in situ-hibridisasie histochemie. Histochemie 98: 39-49.

CrossRefMedline

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA 85: 5274-5278.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karakterisering van die rot prodynorfien geen. Mol Endokrinol 3: 2070-2078.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Streekbrein dopamienmetabolisme: 'n merker vir die spoed, rigting en houding van bewegende diere. Wetenskap 229: 62-65.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negatiewe verslawing by manlike en vroulike hardlopers en oefenaars. Percept Mot Vaardighede 77: 192-194.

Medline

    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 en D2 dopamienreseptor-gereguleerde geenuitdrukking van striatonigrale en striatopallidale neurone. Wetenskap 250: 1429-1432.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atipiese en tipiese neuroleptiese behandelings veroorsaak afsonderlike programme van transkripsiefaktoruitdrukking in die striatum. J Comp Neurol 374: 70-83.

CrossRefMedline

    1. Hiroi N,
    2. Bruin JR,
    3. Haile CN,
    4. Julle H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB-mutante muise: verlies aan chroniese kokaïeninduksie van Fos-verwante proteïene en verhoogde sensitiwiteit vir kokaïen se psigomotoriese en lonende effekte. Proc Natl Acad Sci VSA 94: 10397–10402.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Bruin JR,
    4. Julle H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Noodsaaklike rol van die fosB-geen in molekulêre, sellulêre en gedragsaksies van chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle. J Neurosci 18: 6952-6962.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Effek van vrywillige oefening op oopveldgedrag en op aggressie in die spontane hipertensiewe rat (SHR). Behav Neurale Biol 47: 346-355.

CrossRefMedline

    1. Hoop BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Chroniese elektrokonvulsiewe beslaglegging (ECS) behandeling lei tot die uitdrukking van 'n langdurige AP-1-kompleks in die brein met veranderde samestelling en eienskappe. J Neurosci 14: 4318-4328.

Abstract

    1. Hoop BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedline

    1. Iversen IH

(1993) Tegnieke vir die opstel van skedules met wiel wat as versterking in rotte hardloop. J Exp Anal Behav 60: 219-238.

CrossRefMedline

    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normandie E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akute en chroniese amfetamienbehandelings reguleer die neuropeptide messenger RNA vlakke en Fos immunoreaktiwiteit in rotstriatale neurone. Neurowetenschappen 65: 1041-1050.

CrossRefMedline

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beck Mann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Natuur 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurowetenskap van verslawing. Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedline

    1. Le Moine C,
    2. Normandie E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Dopamienreseptor-gene-uitdrukking deur enkefalienneurone in ratvoorkoms. Proc Natl Acad Sci VSA 87: 230-234.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Le Moine C,
    2. Normandie E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotipiese karakterisering van die ratstriatale neurone wat die D1-dopamienreseptore uitdruk. Proc Natl Acad Sci VSA 88: 4205-4209.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Pairings van 'n kenmerkende kamer met die nawerking van die wiellope, lewer gekondisioneerde plekvoorkeur. Eetlus 34: 87-94.

CrossRefMedline

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Netwerkvlak veranderinge in uitdrukking van induceerbare Fos-Jun proteïene in die striatum tydens chroniese kokaïen behandeling en onttrekking. Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: 'n molekulêre mediator van langtermyn neurale en gedragsplastisiteit. Brein Res 835: 10-17.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 11042-11046.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induksie van chroniese Fos-verwante antigene in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstract

    1. Nye HE,
    2. Hoop BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum en die nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Die rotbrein in stereotaksiese koördinate, Ed 3. (Akademies, Sydney).

Soek Google Wetenskap

    1. Perez-Otano Ek,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonisme word vergesel van aanhoudende uitdrukking van 'n ΔFosB-agtige proteïen in dopaminerge weë. Brein Res Mol Brein Res 53: 41-52.

Medline

    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Meting en betekenis van negatiewe verslawing in hardlopers. Wes J Nurs Res 11: 548-558.

GRATIS volledige teks

    1. Seroogy K,
    2. Skalling M,
    3. Brene S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brown Stein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinien- en tyrosienhidroksiel-messenger RNAs in neurone van ratmesenfalon: Peptide / monoamien-samelewingstudies met in situ-hybridisering gekombineer met immunokytochemie. Exp Brain Res 74: 149-162.

Medline

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Addiction-geneig Lewis, maar nie Fischer rotte ontwikkel kompulsiewe hardloop wat saamval met die downregulasie van senuwee groeifaktor induksie-B en neuron-afgeleide orphan receptor 1. J Neurosci 19: 6169-6174.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Running en kokaïen beide reguleer dynorphine mRNA in mediale caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Ekstracellulêre dopamien in die nukleusakkels van die rot tydens loopbandloop. Acta Physiol Scand 155: 465-466.

CrossRefMedline

    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivering van muis T-helper selle veroorsaak groot preproenkefalien mRNA sintese. Wetenskap 232: 772-775.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

Artikels wat verwys na hierdie artikel

  • Gedrags- en strukturele reaksies op chroniese kokaïen Vereis 'n voortspoorloop wat betrokke is by (Delta) FosB en Kalsium / Calmodulien-Afhanklike Proteïenkinase II in die Nucleus Accumbens Shell Blaar van Neurowetenschappen, 6 Maart 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Wet op Natuurlike en Dwelmbelonings oor gemeenskaplike neurale plastisiteitsmeganismes met (Delta) FosB as 'n sleutelmediator Blaar van Neurowetenskap, 20 Februarie 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Abstract
  • Volledige teks
  • Volledige teks (PDF)
  • Potensiële kliniese vertaling van jeugdige knaagdier-onaktiwiteitsmodelle om die aanvang van kinderjare vetsug te bestudeer American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 Augustus 2012, 303 (3): R247-R258
  • Verbeterde werkgeheue na aanleiding van nuwe kombinasies van fisiese en kognitiewe aktiwiteit Neurorehabilitasie en Neurale Herstel, 1 Junie 2012, 26 (5): 523-532
  • Vrywillige Oefening verbeter hoë-vet dieet-geïnduceerde Leptin Weerstand Onafhanklike van Adiposity Endokrinologie, 1 Julie 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Omgewingsverryking Verskaf Stres Veerkragtigheid vir Sosiale Nederlaag deur 'n Infralimbiese Cortex-Afhanklike Neuroanatomiese Pad Blaar van Neurowetenschappen, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • Op soek na die Mammie Gen: Waarheid en Gevolge in Gedragsgenetika Wetenskap, tegnologie en menswaardes, 1 Maart 2010, 35 (2): 200-243
  • Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van {Delta} FosB Filosofiese Transaksies van die Koninklike Genootskap B: Biologiese Wetenskappe, 12 Oktober 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Die Invloed van (Delta) FosB in die Nucleus Accumbens op Natuurlike Beloningsverwante Gedrag Blaar van Neurowetenschappen, 8 Oktober 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Chroniese Psigomotionele Stres benadeel kannabinoïed-reseptor-gemedieerde beheer van GABA-oordrag in die Striatum Blaar van Neurowetenschappen, 16 Julie 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB in die Nucleus Accumbens Reguleer Voedselversterkte Instrumentale Gedrag en Motivering Blaar van Neurowetenschappen, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulering van (Delta) FosB Stabiliteit deur fosforilering. Blaar van Neurowetenschappen, 10 Mei 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologie van Muise Geselekteer vir Hoë Vrywillige Wiellopende Aktiwiteit Integratiewe en vergelykende biologie, 1 Junie 2005, 45 (3): 438-455