Verslawing: behalwe dopamienbeloningskringe (2011)

VOLLEDIGE STUDIE

Proc Natl Acad Sci VSA A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.

Abstract

Dopamien (DA) word beskou as noodsaaklik vir die belonende uitwerking van dwelmmiddels, maar die rol daarvan in verslawing is baie minder duidelik. Hierdie hersiening fokus op studies wat PET gebruik het om die brein-DA-stelsel in verslaafde vakke te karakteriseer. Hierdie studies het in mense bevestig dat die dwelmgeïnduceerde vinnige DA-stygings in striatum [insluitend kernkampusse (NAc)] in hul belonende effekte bevestig het, maar dit het onverwags getoon dat dwelmgeïnduceerde DA toeneem (sowel as hul subjektiewe versterking effekte) is aansienlik stomp in vergelyking met kontroles. In teenstelling hiermee toon verslaafde vakke beduidende DA-stygings in striatum in reaksie op dwelmkondisioneerde leidrade wat geassosieer word met selfverslae van dwelm-drang en blyk te wees van groter omvang as die DA-reaksies op die geneesmiddel. Ons postuleer dat die teenstrydigheid tussen die verwagting vir die dwelm-effekte (gekondisioneerde reaksies) en die stomp farmakologiese effekte handhaaf dwelms in 'n poging om die verwagte beloning te bereik. Ook, of dit tydens vroeë of langdurige onttrekking getoets word, toon verslaafde vakke laer vlakke van D2-reseptore in striatum (insluitend NAc), wat geassosieer word met afname in baseline-aktiwiteit in frontale breinstreke wat betrokke is by die toewysing van die salivasie (orbitofrontale korteks) en inhibitiewe beheer (anterior cirulate gyrus), wie se ontwrigting lei tot kompulsiwiteit en impulsiwiteit. Hierdie resultate dui op 'n wanbalans tussen dopaminergiese stroombane wat beloning en kondisionering onderliggend is en diegene wat onderliggend aan die uitvoerende funksie (emosionele beheer en besluitneming), wat ons postuleer, bydra tot die kompulsiewe dwelmgebruik en verlies van beheer in verslawing.

 

Dwelms van mishandeling (insluitende alkohol) is inherent lonend, en daarom word hulle deur mense verbruik of self-administreer deur laboratoriumdiere (1). Slegs 'n klein persentasie individue wat aan dwelms blootgestel word, sal verslaaf word, dit wil sê, verskuiwing van beheerde dwelmgebruik tot kompulsiewe dwelmgebruik met verlies van beheer oor inname ten spyte van nadelige gevolge.2). Faktore wat bepaal wie verslaaf word, sluit in genetiese (50% van risiko), ontwikkelings (risiko is hoër in adolessensie), en omgewings (bv. Dwelmtoegang, stres) faktore (2).

 

Die mesolimbiese dopamien (DA) -weg [DA-selle in die ventrale tegmentale area (VTA) wat na kernklemme (NAc) uitsteek, lyk belangrik vir dwelmbeloning (1). Ander DA-paaie [mesostriatale (DA-selle in substantia nigra {SN} wat in dorsale striatum uitsteek) en mesokortikale (DA-selle in VTA wat in die voorste korteks uitsteek)] word nou ook erken om by te dra tot dwelmbeloning en verslawing (1). Die modus van DA-selontbranding modelleer ook die lonende en kondisionerings-effekte van dwelms (hoofsaaklik fasiese DA-selontbranding) teen die veranderinge in uitvoerende funksie wat voorkom in verslawing (oorwegend toniese DA-selontbranding) (3, 4).

 

Hierdie oorsig gee 'n samevatting van studies wat PET gebruik het om die rol van DA in dwelmbeloning en verslawing te evalueer. Hierdie bevindings toon dat verslawing nie net die DA-beloningskring beïnvloed nie, maar ook kringe wat betrokke is by kondisionering / gewoontes, motivering en uitvoerende funksies (remmende beheer, toeskryfbaarheid en besluitneming). Ander neuro-oordragstowwe (en neuropeptiede) is betrokke by dwelmbeloning (dws cannabinoïede, opioïede) en by die neuro-aanpassings van herhaalde dwelmgebruik (dws glutamaat, opioïede, GABA, kortikotropiese vrystellingsfaktor). Dit word nie hier bespreek nie (behalwe vir glutamaat), maar verskeie resensies bespreek dit (5, 6).

 

DA en Akute Drug Beloning

Alle dwelms wat tot verslawing kan lei, verhoog DA in NAc, wat bereik word deur hul interaksie met verskillende molekulêre teikens deur die verskillende dwelmklasse (6) (Tabel 1). By mense het PET studies getoon dat verskeie middels (stimulante (7, 8), nikotien (9), alkohol (10), en dagga (11)] verhoog DA in dorsale en ventrale striatum (waar NAc geleë is). Hierdie studies het 'n radiotracer gebruik wat aan DA D2-reseptore (D2Rs) bind, maar slegs wanneer dit nie deur DA beset word nie (dws [11C] raclopride). Deur vergelykende binding na placebo en na die geneesmiddel te vergelyk, beraam hierdie studies die afname in D2R beskikbaarheid wat deur die geneesmiddel veroorsaak word, wat eweredig is aan DA-toenames (12). Die meeste studies het gerapporteer dat deelnemers wat die grootste DA vertoon, met die dwelm toeneem, ook die mees intense "hoë" of "euforie" rapporteer (hersiene ref. 13).

Tabel 1.

Hoofklasse van misbruikmiddels, hul hoof molekulêre teikens en sommige van die meganisme (s) waardeur hulle DA in NAc verhoog (44)

PET studies het ook getoon dat die spoed waarmee 'n geneesmiddel die brein binnedring en verlaat (farmakokinetiese profiel) is noodsaaklik vir sy versterkende effekte. Spesifiek, PET studies van brein farmakokinetika van dwelms gemerk met positron emittors toon dat piekvlakke in die menslike brein binne 10 min na IV toediening bereik word en dat hierdie vinnige dwelmopname verband hou met die hoë (13) (Fig 1). Inderdaad, vir 'n soortgelyke vlak van kokaïen wat die brein bereik het (wat as 'n ekwivalente vlak van DA-vervoerderblokkade gemeet is), toe kokaïen vinnig (gerook en iv-administrasie) vinnig ingeskakel het, het dit 'n meer intense hoogte bereik as wanneer dit stadigder in die brein ingekom het gesnuif) (14). Dit stem ooreen met prekliniese studies wat toon dat hoe sterker die versterkende effekte daarvan is (hoe vinniger die geneesmiddel in die brein binnedring)15). Dit weerspieël waarskynlik die feit dat abrupte en groot DA-verhogings veroorsaak word deur dwelms, naboots die vinnige en groot DA-toenames wat geassosieer word met fasiese DA-vuur wat in die brein geassosieer word met inligting oor beloning en saligheid (16).

Fig. 1.

Farmakokinetika van stimulerende middels in die menslike brein en verhouding tot die "hoë". (A) Aksiale breinbeelde van die verspreiding van [11C] kokaïen, [11C] MP, en [11C] metamfetamien op verskillende tye (minute) na die toediening daarvan. (B) Tyd aktiwiteitskurwe vir die konsentrasie van [11C] kokaïen, [11C] MP, en [11C] metamfetamien in striatum langs die tydelike kursus vir die hoë ervare na die toediening van hierdie middels. Let daarop dat die vinnige breinopname vir hierdie middels ooreenstem met die temporale verloop van die hoë, wat daarop dui dat die hoë geassosieer word met die "tempo van DA-toeneem." In teenstelling hiermee toon hul klaring 'n korrespondensie met die hoë vir kokaïen en vir metamfetamien maar nie vir LP nie. Die verskil tussen MP en kokaïen kan die verskille in hul tempo van klaring weerspieël en dat tussen MP en metamfetamien hul verskillende meganismes van werking weerspieël. Spesifiek, omdat MP en kokaïen DA verhoog deur DA-transporters te blokkeer, word die DA-verhogings beëindig deur outoreceptoraktivering, wat DA-vrystelling inhibeer. Vir kokaïen lei die vinnige tempo van opruiming (20-min-halfleeftyd in die brein) tot kortstondige autoreceptoraktivering, terwyl dit vir LP die langdurige remming van DA-vrylating vir die lang termyn (60-min halfleeftyd) tot gevolg het. deur outeurceptors, wat die hoë beëindig, alhoewel die dwelm steeds in die brein is. In teenstelling hiermee is metamfetamien, wat 'n DA-vrylating is, nie sensitief vir autoreceptoraktivering nie; Dus, DA-verhogings word nie deur hierdie meganisme beëindig nie, en rekening hou met die langer blywende duur van die hoë. Gewysig van ref. 18. Kopiereg (1995) American Medical Association. Alle regte voorbehou. Herdruk vanaf ref. 43. Kopiereg (2008), met toestemming van Elsevier.

Geneesmiddel-geïnduseerde DA-toeneem in NAc kom voor in nie-toegediende sowel as verslaafde vakke, wat die vraag stel hoe hulle verband hou met verslawing.

Om mee te begin, is daar toenemende bewyse dat DA se rol in die versterking ingewikkelder is as net die kodering vir beloning op sigself (hedoniese plesier) en dat stimuli wat vinnige en groot DA-toenames veroorsaak, ook gekondisioneerde reaksies veroorsaak en aansporingsmotivering ontlok om dit aan te skaf (17). Deur middel van kondisionering, verkry 'n neutrale stimulus wat gekoppel is aan die versterker (dws natuurlike versterker, dwelm) die vermoë op sigself om DA in striatum (insluitend NAc) te verhoog in afwagting van die beloning, en dit word geassosieer met dwelmsoekenning (17). In diere wat opgelei is om 'n natuurlike versterker (voedsel) te verwag wanneer hulle blootgestel word aan 'n gekondisioneerde stimulus (CS), stop die DA neurone op die primêre versterker en reageer eerder op die CS16). Die mate waarin 'n soortgelyke proses voorkom in reaksie op dwelmmiddels, is egter onduidelik omdat dwelms, deur middel van hul farmakologiese aksies, DA neurone (dws nikotien) direk kan aktiveer of DA-vrylating verhoog (dws amfetamien) (Tabel 1).

Om dit te beantwoord, vergelyk ons ​​DA-verhogings wat veroorsaak word deur die stimulerende geneesmiddelmetielfenidaat (MP) tussen kokaïenverslaafde vakke en kontrole. Soos kokaïen verhoog die LP DA deur DA transporters te blokkeer; albei dwelms het 'n soortgelyke verspreiding in die menslike brein en het soortgelyke gedragseffekte wanneer dit gegee word iv (18). In ontgiftigde kokaïenverslaafde vakke (n = 20, detoksifiseerde 3-6 wk), het ons getoon dat die MP-geïnduceerde DA-stygings in striatum (50% laer) en die toename in selfverslae van hoë, vergeleke met nie-dwelmmisbruikende kontrole (n = 23). Soortgelyke bevindings is gerapporteer na die toediening van iv-amfetamien ('n ander stimulante-middel) in onlangs ontgiftige kokaïen-misbruikers (ontgiftigde 2 wk), wat ook verminderde DA-vrystelling in striatum getoon het en selfverslae van euforie verminder het (19). Omdat 'n botsing in hierdie studies die moontlikheid was dat dwelmonttrekking verantwoordelik was vir die verswakte DA-response, het ons hierdie studie herhaal in aktiewe kokaïenverslaafde vakke (n = 19, nondetoksified) (20). In aktiewe kokaïen misbruik, MP-geïnduceerde DA veranderinge verskil nie van placebo en die DA veranderinge was 80% laer as in kontrole (n = 24); die selfverslae van die hoë is ook gedemp (Fig 2). Gemerkte klap van striatal DA verhoog sekondêr tot MP of tot amfetamien is ook gedokumenteer in ontgiftigde alkoholiste (hersien in ref. 13). As, soos tans geglo word, dwelmgeïnduceerde DA toeneem in NAc onderliggende dwelmbeloning, waarom sou kokaïenverslaafde vakke, wat 'n duidelike verswakking van dwelmgeïnduceerde DA toeneem, die dwelm kompulsief neem?

Fig. 2.

DA veranderinge veroorsaak deur iv MP in kontrole en in aktiewe kokaïenverslaafde vakke. (A) Gemiddelde nie-verplaasbare bide potensiaal (BPND) beelde van [11C] raklopride in aktiewe kokaïenverslaafde vakke (n = 19) en in beheermaatreëls (n = 24) getoets na placebo en na iv MP. (B) D2R beskikbaarheid (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum na placebo (blou) en na MP (rooi) in kontrole en in kokaïenverslaafde vakke. LP verminder D2R in beheermaatreëls, maar nie in kokaïenverslaafde vakke nie. Let daarop dat kokaïen-misbruikers beide afname in die basislynstreekstreekse D2R-beskikbaarheid (placebo-meting) en afname in DA-vrystelling toon wanneer dit gegee word iv MP (gemeet as afname in D2R beskikbaarheid vanaf basislyn). Alhoewel mens die vraag kan stel in watter mate die lae striatale D2R beskikbaarheid in kokaïenverslaafde vak die vermoë beperk om verdere afnames van die MP te bepaal, is die feit dat kokaïenverslaafde vakke verminderings in D2R beskikbaarheid toon wanneer dit blootgestel word aan kokaïenwyses (Fig 3) dui daarop dat die verswakte effekte van LP op [11C] raclopride binding weerspieël verminderde DA-vrystelling.

 

DA en kondisionering vir medisyne

Die verduideliking kan voortspruit uit die kondisioneringproses, wat een van die aanvanklike neuroadaptasies is wat blootstelling aan dwelms volg en DA fasiese sein (hoofsaaklik D1R) en sinaptiese veranderinge in NMDA- en AMPA-reseptore (gemoduleer deur glutamaat) behels (21, 22). Hierdie gekondisioneerde reaksies word geglo om die intense begeerte vir die dwelm (drang) en die dwanggebruik wat voorkom wanneer verslaafde vakke blootgestel word aan geneesmiddelwyses, te begryp.

Om te bepaal of dwelmkondisioneerde aanwysers DA in kokaïenverslaafde vakke sou toeneem, het ons aktiewe kokaïenverslaafde vakke getoets (n = 18) toe vakke 'n neutrale video (natuurskerms) gekyk het, vs. toe hulle 'n kokaïen-video gekyk het (tonele van vakke wat kokaïen verkry en rook) (23). Kokaïen leidrade het DA aansienlik toegeneem in dorsale striatum, en die grootte van hierdie toename was gekorreleer met die subjektiewe ervaring van drang (Fig 3); Soortgelyke bevindings is deur 'n ander laboratorium gerapporteer (24). Vakke met die grootste cue-geïnduceerde DA-stygings in dorsale striatum het ook die hoogste tellings op mate van verslawing erns gehad. Omdat die dorsale striatum betrokke is by gewoonte-leer, sal hierdie vereniging waarskynlik die versterking van gewoontes weerspieël namate die chronisiteit van verslawing vorder. Dit dui daarop dat 'n basiese ontwrigting in verslawing DA-geaktiveerde gekondisioneerde response kan wees wat lei tot gewoontes wat lei tot dwelmmiddels. Aangesien dit in kokaïenverslaafde vakke voorkom, is die DA-verhogings wat veroorsaak word deur gekondisioneerde leidrade groter as dié wat deur 'n stimulerende geneesmiddel geproduseer word. Dit dui daarop dat gekondisioneerde response die DA-signalering kan dryf wat die motivering tot gevolg hê en die dwelm kan gebruik. Tot die mate dat die dwelm (selfs as die DA-versterkende effekte daarvan verminder word) vergoeding voorspel, kan die daad van sy administrasie (bv. Inspuiting, rook) 'n gekondisioneerde aanwysing word en as sodanig DA kan toeneem. Alhoewel dwelms aanvanklik kan lei tot DA-vrylating in striatum (seinvergoeding), met herhaalde toediening en as gewoontes ontwikkel, blyk daar 'n verskuiwing in die DA-toeneem van die geneesmiddel na die KS, soos gerapporteer vir natuurlike versterkers (16). Prekliniese studies het getoon dat glutamatergiese projeksies vanaf prefrontale korteks na VTA / SN en NAc hierdie gekondisioneerde response bemiddel (5).

Fig. 3.

DA veranderinge veroorsaak deur gekondisioneerde leidrade in aktiewe kokaïenverslaafde vakke. (A) Gemiddelde nie-verplaasbare bide potensiaal (BPND) beelde van [11C] raklopride in kokaïenverslaafde vakke (n = 17) getoets terwyl jy 'n neutrale video (natuurskerms) sien en tydens 'n kokaïen-cues-video (vakke wat kokaïen toedien). (B) D2R beskikbaarheid (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum vir die neutrale video (blou) en die kokaïen-cues video (rooi). Die kokaïen leidrade verminder D2R in caudate en putamen. (C) Korrelasies tussen veranderinge in D2R (reflekteer DA-toeneem) en selfverslae van kokaïen-begeerte veroorsaak deur die kokaïen-cues-video. Gewysig van ref. 23.

 

DA en Inhibitory Control in Addiction

Die vermoë om prepotente reaksies te inhibeer, sal waarskynlik bydra tot die vermoë van 'n individu om dwelms in te neem en sodoende sy of haar kwesbaarheid vir verslawing (25).

PET studies het getoon dat verslaafde vakke beduidende afname in D2R beskikbaarheid in striatum het wat maande na uitgerekte detoksifisering voortduur (hersien in ref. 13). Om die funksionele betekenis van die striatale D2R reduksies te ondersoek, het ons hul verhouding geassesseer met die basislyn maatreëls van brein glukose metabolisme (merker van breinfunksie). Ons het getoon dat reduksies in striatale D2R geassosieer word met verminderde metabolisme in orbitofrontale korteks (OFC), anterior cingulate gyrus (ACC) en dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC) (DLPFC) (DLPFC)26-28) (Fig 4). Omdat OFC, CG en DLPFC betrokke is by toeskryfbaarheid, inhibitiewe beheer / emosieregulering en besluitneming, het ons gepubuleer dat hul onbehoorlike regulering deur DA in verslaafde vakke die verhoogde motiveringswaarde van dwelms in hul gedrag en beheerverlies kan begryp. oor dwelm inname (29). Daarbenewens, omdat gestremdhede in OFC en ACC geassosieer word met kompulsiewe gedrag en impulsiwiteit, het ons gepostuleer dat DA se verswakte modulasie van hierdie streke die dwang- en impulsiewe dwelminname wat in verslawing gesien word, kan onderlê (30, 31). Inderdaad, by metamfetamien-abusers was lae striatale D2R geassosieer met impulsiwiteit (32), en lae striatale D2R is geassosieer met impulsiwiteit en voorspelde kompulsiewe kokaïenadministrasie by knaagdiere (33).

Fig. 4.

Korrelasies tussen striatale D2R beskikbaarheid en metabolisme in prefrontale breinstreke. (A) Aksiale breinbeelde vir 'n beheer en vir 'n kokaïenverslaafde onderwerp vir baseline beelde van D2R beskikbaarheid in striatum (verkry met [11C] raklopride) en van brein glukose metabolisme in OFC (verkry met [18F] FDG). (B) Korrelasies tussen striatale D2R en metabolisme in OFC in kokaïenverslaafde en metamfetamienverslaafde vakke. Herdruk vanaf ref. 13, Kopiereg (2009), met toestemming van Elsevier.

Dit is ook moontlik dat die aanvanklike kwesbaarheid vir dwelmgebruik in prefrontale streke voorkom en dat herhaalde dwelmgebruik die afname in striatale D2R veroorsaak. Trouens, in 'n studie wat in vakke gedoen is, wat ondanks die hoë risiko vir alkoholisme (positiewe familiegeskiedenis van alkoholisme) nie alkoholiste was nie, het ons hoër as normale striatale D2R-beskikbaarheid gehad wat verband hou met normale metabolisme in OFC, ACC en DLPFC (25). Ons het dit geïnterpreteer om te suggereer dat normale voorfrontale funksies hierdie onderwerpe teen alkoholmisbruik kan beskerm.

 

DA en motivering in verslawing

DA is ook betrokke by motivering (dws krag, volharding, poging om streef na versterkende stimuli) deur die regulering van verskeie teikengebiede, insluitende NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsale striatum en ventrale pallidum (34).

Die verhoogde motivering om dwelms te verkry, is 'n kenmerk van verslawing. Dwelmverslaafde individue gaan na uiterste gedrag om dwelms te verkry, selfs ten koste van ernstige nadelige gevolge (2). Dwelmsoek en dwelmopname word hul hoof motiverings-dryf, wat ander aktiwiteite verplaas (35). So word die verslaafde onderwerp gewek en gemotiveer wanneer hulle die geneesmiddel wil verkry, maar geneig is om onttrek en apaties te wees wanneer dit blootgestel word aan nie-medisyneverwante aktiwiteite. Hierdie verskuiwing is bestudeer deur die breinaktiwiteitspatrone wat met blootstelling aan gekondisioneerde leidrade voorkom, te vergelyk met diegene wat sonder sulke leidrade voorkom.

In teenstelling met die afname in prefrontale aktiwiteit wat gerapporteer word in ontgiftigde kokaïenmisbruikers wanneer dit nie met geneesmiddel- of dwelmmiddels gestimuleer word nie (hersien in ref. 13) word hierdie prefrontale streke geaktiveer wanneer kokaïen misbruikers blootgestel word aan drang-inducerende stimuli (of dwelms of leidrade) (36-39). Net so het kokaïenmisbruikers kort ná 'n episode van kokaïenbinging gestudeer, verhoogde metaboliese aktiwiteit in OFC en ACC (ook dorsale striatum) wat verband hou met drang (40).

Daarbenewens, toe ons die reaksie op iv MP tussen kokaïenverslaafde en nie-toegediende vakke vergelyk het, het ons getoon dat MP verhoogde metabolisme in ventrale ACC en mediale OFC ('n effek wat verband hou met drang) slegs in verslaafde vakke is, terwyl dit metabolisme in hierdie streke verlaag het in ongevraagde vakke (41). Dit dui daarop dat die aktivering van hierdie prefrontale gebiede met geneesmiddelblootstelling spesifiek kan wees vir verslawing en geassosieer word met die verhoogde begeerte vir die geneesmiddel. Daarbenewens het ons in 'n daaropvolgende studie waarin ons kokaïenverslaafde vakke gevra het om doelbewus te verhoed wanneer hulle blootgestel is aan geneesmiddelwyses. Ons het getoon dat vakke wat suksesvol was om die metabolisme in mediale OFC (prosesse-waarde van versterker) te prosesseer, en NAc voorspel beloning) (42).

Hierdie bevindinge bevestig die betrokkenheid van OFC, ACC en striatum in die groter motivering om die dwelm in verslawing te verkry.

 

Stelsel Model van Verslawing

Soos hierbo opgesom, is verskeie breinbane relevant in die neurobiologie van verslawing. Hier het ons vier van hierdie kringe beklemtoon: beloning / saligheid, motivering / ry, kondisionering / gewoontes en inhibitiewe beheer / uitvoerende funksie (Fig 5). Die stemmingsreguleringskring (bydra tot regulering van stresreaktiwiteit) en die interoepsie kring (bydra tot bewustheid van dwelmvermoë en bui) neem ook deel aan verslawing, maar hul betrokkenheid in die menslike brein is veel minder ondersoek. Gevolge van die ontwrigting van hierdie stroombane is 'n verhoogde motiveringswaarde van die geneesmiddel (sekondêr vir geleerde assosiasies deur kondisionering en gewoontes) ten koste van ander versterkers (sekondêr tot verminderde sensitiwiteit van die beloningskring) en 'n verswakte vermoë om die opsetlike aksies te inhibeer. geassosieer met die sterk begeerte om die dwelm te neem (sekondêr vir verswakte uitvoerende funksie) wat daartoe lei dat kompulsiewe dwelms in verslawing optree (35).

Fig. 5.

Model wat 'n netwerk van interaksionele stroombane onderliggend aan die verslawing voorlê: beloning (nucleus accumbens, VTA en ventrale pallidum), kondisionering / geheue (amygdala, mediale OFC vir toewysing van saligheid, hippokampus en dorsale striatum vir gewoontes), uitvoerende beheer (DLPFC, ACC , inferior frontale korteks en laterale OFC), en motivering / ry (mediale OFC vir toewysing van saligheid, ventrale ACC, VTA, SN, dorsale striatum en motoriese korteks). Nac, nucleus accumbens. (A) Wanneer hierdie stroombane gebalanseer word, lei dit tot behoorlike inhibitiewe beheer en besluitneming. (B) Tydens verslawing, wanneer die verhoogde verwagtingswaarde van die geneesmiddel in die beloning, motivering en geheue stroombane die beheerstroombaan oorwin, bevorder dit 'n positiewe terugvoerlus wat geïnisieer word deur die verbruik van die geneesmiddel en voortgesit word deur die verbeterde aktivering van die motivering / dryf en geheue stroombane. Hierdie kringe wissel ook met stroombane wat betrokke is by stemmingsregulering, insluitende stresreaktiwiteit (wat die amygdala en hipotalamus behels) en interoepsie (wat die insula en ACC insluit en bydra tot die bewustheid van drang). Verskeie neurotransmitters word geïmpliseer in hierdie neuro-aanpassings, insluitend glutamaat-, GABA-, norepinefrien-, kortikotropiese vrystelling-faktor en opioïedreseptore. CRF, kortikotropiese vrystelling faktor; NE, norepinefrien. Gewysig met toestemming van ref. 35; toestemming oorgedra deur Copyright Clearance Center, Inc.

Alhoewel dit waarskynlik is dat DA veranderinge in die verslawing van sommige afwykende gedrag voorkom, is dit ook moontlik dat sommige DA-veranderinge pogings om te vergoed vir tekorte in ander neurotransmittors kan reflekteer, veral omdat DA gemoduleer word deur glutamaat (GABA is minder ondersoek). Kortikostriatale glutamatergiese terminale is verantwoordelik vir die leer van gevestigde gedrag en om hierdie gedrag te verander wanneer hulle nie meer aanpasbaar is nie, en neuroadaptasies in hierdie projeksies (en in amygdalostriatale glutamaatpaaie) met herhaalde dwelmgebruik (insluitend verswakte regulering van glutamaat sinaptiese vrylating) word geïmpliseer in die verhoogde motivering vir dwelmsoektog wat in verslawing voorkom (5). Waardedaling in glutamaat-geïnduseerde neuroplastisiteit met chroniese geneesmiddelblootstelling sal waarskynlik ook betrokke wees by die tekort aan prefrontale funksies wat in verslaafde individue gerapporteer word, wat lei tot invalle in inhibitiewe beheer en onvermoë om wanadaptiewe gedrag te verander en om te leer van die nadelige gevolge van dwelmgebruik.

Hierdie model dui op 'n veelvuldige terapeutiese benadering tot verslawing om die versterkende eienskappe van dwelms te verlaag, die belonende eienskappe van natuurlike versterkers te verlaag, gekondisioneerde geleerde assosiasies te inhibeer, motivering vir nie-dwelmverwante aktiwiteite te versterk en inhibitiewe beheer te versterk.

 

Erkennings

Ons bedank Linda Thomas vir redaksionele hulp.

 

voetnote

  • Skrywer bydraes: NDV, G.-JW, en JSF ontwerp navorsing; NDV, G.-JW, JSF, DT en FT het navorsing gedoen; NDV, G.-JW, JSF, DT, en FT geanaliseer data; en NDV het die koerant geskryf.

  • Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

  • Hierdie artikel kom uit die Sackler-lesing, "Addiction: Conflict Between Brain Circuits", aangebied deur Nora Volkow op Junie 11 by die AAAS-ouditorium in Washington, DC. Die lesing het die Arthur M. Sackler Kolloquium van die Nasionale Akademie van Wetenskappe op "Kwantifisering van Gedrag" geopen. Die volledige program en klanklêers van die meeste aanbiedings is beskikbaar op die NAS-webwerf by www.nasonline.org/quantification. Sien alle vraestelle uit hierdie kolloquium in aanvulling 3 van volume 108.

  • Hierdie artikel is 'n PNAS Direkte Voorlegging.

 

Verwysings

 

 

 

HighWire Pers-gasheer artikels wat verwys na hierdie artikel