Verslawing: Verminderde beloningsgevoeligheid en verhoogde verwagtingsgevoeligheid Dring saam om die brein se beheerkring te oorweldig (2010)

Inleiding

Die laaste 25-jaar van navorsing oor neurowetenskap het bewys gelewer dat verslawing 'n siekte van die brein is, wat 'n kragtige argument bied om dieselfde versorgingsstandaarde aan die verslaafde individue te handhaaf as dié wat algemeen is vir ander siektes met 'n groot publieke impak, soos suikersiekte. Inderdaad, navorsing oor verslawing het begin om die volgorde van gebeure en langdurige opeenvolgings te ontbloot wat kan voortspruit uit die aanhoudende misbruik van 'n verslawende stof. Hierdie studies het getoon hoe herhaalde dwelmgebruik sleutelmolekules en breinbane kan rig, en uiteindelik die hoër orde prosesse wat emosies, kognisie en gedrag onderlê, kan ontwrig. Ons het geleer dat verslawing gekenmerk word deur 'n groeiende siklus van disfunksie in die brein. Die waardedaling begin gewoonlik in die evolusionêr meer primitiewe areas van die brein wat beloning verwerf, en beweeg dan na ander gebiede wat verantwoordelik is vir meer komplekse kognitiewe funksies. Dus, bykomend tot beloning, kan verslaafde individue erge onderbrekings in leer ervaar (geheue, kondisionering, habituation), uitvoerende funksie (impulsinhibisie, besluitneming, vertraagde bevrediging), kognitiewe bewustheid (interoepsie) en selfs emosionele (stemming en stresreaktiwiteit) funksies.

Deur grootliks te teken uit die resultate van breinbeeldstudies wat positronemissie-tomografie (PET) gebruik het, stel ons die sleutelbreinbane bekend wat geraak word deur die chroniese misbruik van dwelms en bied dan 'n samehangende model voor, volgens watter verslawing as die netto resultaat van ongebalanseerde inligting verwerking in en onder hierdie kringe. 'N Deeglike begrip van hierdie geleidelike adaptiewe (neuroplastiese) breinprosesse, en van die biologiese en omgewing kwesbaarheidsfaktore wat hul waarskynlikheid beïnvloed, is van kritieke belang vir die ontwikkeling van meer effektiewe voorkomings- en behandelingsbenaderings om verslawing te bekamp.

Hoë, maar kort, bars van dopamien word benodig vir verslawing

Verslawing is in die eerste plek 'n siekte in die brein se beloningstelsel. Hierdie stelsel gebruik die neurotransmitter dopamien (DA) as die belangrikste geldeenheid om inligting oor te dra. Brein-DA speel 'n sleutelrol in die verwerking van inligting oor belangrikheid [1, 2], wat die kern is van sy vermoë om beloning te reguleer of te beïnvloed [3, 4], beloon verwagting [5], motivering, emosies en die gevoelens van plesier. Kortstondige vrylating van DA in die brein se ventrale striatum is 'n noodsaaklike, alhoewel nie voldoende nie, gebeurtenis in die komplekse prosesse wat die sensasie van beloning oplewer: die toename in DA blyk positief verband te hou met die intensiteit van 'hoog' wat proefpersone ervaar. Voorwaardelike reaksies word slegs ontlok wanneer DA herhaaldelik vrygestel word, aangesien hierdie skerp, kortstondige oplewing, in reaksie op dwelms of dwelmverwante aanwysings.

Interessant, direk of indirek, werk alle verslawende middels deur oordrewe maar oorgangsverhogings in ekstrasellulêre DA in 'n sleutelstreek van die beloning (limbiese) stelsel te veroorsaak [6, 7], spesifiek in die nukleusakkapsel (Nac) in die ventrale striatum. Sulke DA-stollings lyk soos die fisiologiese toenames wat deur natuurlik aangename stimuli veroorsaak word (gewoonlik na verwys as natuurlike versterkers of belonings). Soos ons sou verwag het, het menslike breinbeeldstudie deur positronemissie-tomografie (PET) gebruik, duidelik getoon dat die DA toeneem deur verskillende klasse geneesmiddels (bv. stimulante (Fig. 1A), [8, 9], nikotien [10] en alkohol [11]) binne die ventrale striatum, is gekoppel aan die subjektiewe ervaring van euforie (of hoog) tydens dronkenskap [12, 13, 14]. Aangesien PET-studies in wakker menslike vakke gedoen kan word, is dit ook moontlik om die verband tussen die subjektiewe verslae van geneesmiddel-effekte en die relatiewe veranderinge in DA-vlakke te bepaal. Die meeste studies het gerapporteer dat diegene wat die grootste DA toon, toeneem as gevolg van dwelm blootstelling [amfetamien, nikotien, alkohol, methylphenidate (MPH)] ook die mees intense hoë of euforie (Fig. 1B).

Dier- en mensstudies het getoon dat die spoed waarmee 'n geneesmiddel ingaan, optree en die brein verlaat (dws sy farmakokinetiese profiel) speel 'n fundamentele rol in die bepaling van sy versterkende effekte. Inderdaad, elke dwelmmisbruik waarvan die brein farmakokinetika met PET (kokaïen, MPH, metamfetamien en nikotien gemeet is) het dieselfde profiel wanneer die toediening intraveneus is, dws, word piekvlakke in die menslike brein bereik binne 10 min (Fig. 2A) en hierdie vinnige opname word geassosieer met die "hoë" (Fig. 2B). Op grond van hierdie vereniging volg dit om seker te maak dat 'n verslawende dwelm so stadig as moontlik in die brein ingaan, 'n effektiewe manier wees om sy versterkingspotensiaal te verminder, vandaar die misbruik aanspreeklikheid. Ons het 'n eksperiment ontwerp om presies hierdie hipotese te toets met die stimulerende geneesmiddel MPH, wat, soos kokaïen, DA verhoog deur sy vervoer terug te keer tot die presynaptiese neuron (dws deur DA-transporters te blokkeer), en sodoende die DA sein te vergroot. Inderdaad, ons het gevind dat, terwyl intraveneuse toediening van MPH dikwels euforigeniese, orale toegediende MPH is, wat ook DA in die striatum verhoog [15], maar met 6- tot 12-vou stadiger farmakokinetika word nie tipies beskou as versterking nie [16, 17]. Dus, die mislukking van mondelinge MPH- of amfetamien [18] vir die saak - om 'n hoë te veroorsaak, is waarskynlik die weerspieëling van hul stadige opname in die brein [19]. Daarom is dit redelik om voor te stel dat daar 'n noue verband bestaan ​​tussen die tempo waarteen 'n dwelm van mishandeling in die brein ingaan, wat die snelheid bepaal waarteen DA in die ventrale striatum toeneem en sy versterkende effekte [20, 21, 22]. Met ander woorde, vir 'n dwelm om versterkende effekte uit te oefen, moet dit DA skielik oprig. Hoekom moet dit so wees?

Gebaseer op die grootte en duur van neuronale vuur, kan DA seinverwerking een van twee basiese vorms neem: fasiese of toniese. Fasiese sein word gekenmerk deur hoë amplitude en kort burst-afvuur, terwyl toniese seinvorming tipies lae amplitude en 'n langer uitgerekte of volgehoue ​​tydskursus het. Die onderskeid is belangrik omdat dit blyk dat fasiese DA seinering nodig is vir dwelmmiddels om "gekondisioneerde response" te veroorsaak, wat een van die aanvanklike neuroadaptasies is wat blootstelling aan versterkende stimuli (insluitende 'n dwelm) volg. Een van die onderskeidende aspekte wat fasiese seinverband met kondisionering verbind, is die betrokkenheid van D2R en glutamaat n-methyl-d-aspartiese suur (NMDA) reseptore [23]. Aan die ander kant speel toniese DA-sein 'n rol in die modulering van werkgeheue en ander uitvoerende prosesse. Sommige van die eienskappe wat hierdie modus van sein vanaf die fasiese tipe onderskei, is dat dit hoofsaaklik deur laer affiniteit DA-reseptore (DA D1-reseptore) funksioneer. Egter, en ten spyte van die verskillende meganismes wat betrokke is, is langdurige dwelmblootstelling (en veranderinge in toniese DA-signalering deur middel van hierdie reseptore) ook betrokke by die neuroplastiese veranderinge wat uiteindelik tot kondisionering lei [25] deur die modifikasie van NMDA- en alfa-amino-3-hidroksiel-5-metiel-4-isoksazoonpropionaat (AMPA) glutamaatreseptore [24].

Die bewyse dui daarop dat abrupte dwelm-geïnduseerde toenames in DA-nabootsende fasiese DA-selontbranding. Dit help om te verduidelik hoekom die chroniese gebruik van 'n verslawende middel sulke kragtige gekondisioneerde reaksies op die dwelm self, sy verwagting en mylpale leidrade (mense, dinge en plekke) in verband met die gebruik daarvan kan veroorsaak. Alhoewel die akute versterkingseffekte van dwelmmiddels wat van so 'n vinnige DA afhanklik is, waarskynlik nodig is vir die ontwikkeling van verslawing, is dit duidelik nie 'voldoende' nie. Herhaalde geneesmiddelblootstelling veroorsaak veranderinge in DA breinfunksie wat tyd neem om ontwikkel omdat dit die gevolg is van sekondêre neuro-aanpassings in ander neurotransmitterstelsels (bv glutamaat [26] en miskien ook γ-aminobutyiriensuur (GABA)) wat uiteindelik addisionele breinbane beïnvloed wat deur DA gemoduleer word. Hierdie kringe is die fokus van die volgende afdelings.

Chroniese dwelmmisbruik afreguleer dopamienreseptore en dopamienproduksie: Die "hoë" is stomp

Die feit dat dwelmgebruik chronies moet word voordat verslawing wortel is, is 'n duidelike aanduiding dat die siekte in kwesbare individue berus word op herhaalde versteurings van die beloningstelsel. Hierdie versteurings kan uiteindelik lei tot neuroadaptasies in baie ander stroombane (motivering / dryf, inhibitiewe beheer / uitvoerende funksie, en geheue / kondisionering) wat ook deur DA gemoduleer word [27]. Onder die neuro-aanpassings wat in verslaafde vakke konsekwent gerapporteer is, is die beduidende afname in die vlakke van die D2R (hoë affiniteit) reseptore en in die hoeveelheid DA wat deur DA-selle vrygestel word [28] (Fig 3). Dit is belangrik dat hierdie tekorte geassosieer word met laer streeksmetaboliese aktiwiteit in areas van die prefrontale korteks (PFC) wat krities is vir behoorlike uitvoerende prestasie (dws anterior cingulate gyrus (CG) en orbitofrontale korteks (OFC)) (Fig. 4A). Hierdie waarneming het ons gelei om te postuleer dat dit een van die meganismes is wat die dwelm-geïnduceerde ontwrigting in DA sein met die kompulsiewe geneesmiddeladministrasie verbind en die gebrek aan beheer oor dwelminname wat verslawing kenmerk [29]. Die gevolglike hipodopaminerge toestand verklaar ook die verminderde sensitiwiteit van 'n verslaafde individu vir natuurlike belonings (bv. Voedsel, seks, ens.) En die voortbestaan ​​van dwelmgebruik as 'n manier om tydelik te vergoed vir hierdie tekort [30]. 'N Belangrike gevolg van hierdie kennis is dat die aanpak van hierdie tekorte (deur toenemende striatale D2R vlakke en toenemende DA-vrylating in striatum en prefrontale streke) 'n kliniese strategie kan bied om die impak van verslawing te verbeter [31]. Is daar enige bewyse dat die hipodopaminerge toestand omkeer kan 'n positiewe impak hê op substansmisbruikverwante gedrag? Die antwoord is ja. Ons studies toon dat deur die oorproduksie van D2R te dwing, diep binne die beloningstelsel van kokaïen- of alkohol-ervare rotte, ons die selfadministrasie van kokaïen aansienlik kan verminder [31] of alkohol [32], onderskeidelik. Verder, in knaagdiere, sowel as in menslike metamfetamien misbruikers [33], is 'n verminderde striatale vlak van D2R ook geassosieer met impulsiwiteit, en in knaagdiere voorspel dit kompulsiewe patrone van dwelm-selfadministrasie (sien hieronder).

Imaging studies het ook getoon dat verslawing by mense in verband staan ​​met 'n afname in DA-vrystelling in die ventrale striatum en in ander streke van die striatum, en in die stampende aangename reaksies op die geneesmiddel by aktiewe en in die besmette dwelmgebruikersFig 5) [34]. Dit was 'n onverwagse bevinding aangesien dit veronderstel is dat verslawing 'n verbeterde sensitiwiteit weerspieël vir die lonende (en dus die dopaminerge) respons op dwelms. By dwelmmisbruikers kan afname in DA-vrystelling die ontwrigte neurofisiologie binne die beloningskringe weerspieël (dws in die DA neurone wat DA in die striatum vrystel) of alternatiewelik 'n versteurde terugvoerregulasie van die beloningskring deur prefrontale (uitvoerende beheer) of amygdalêre (emosionele) paaie (prefrontale-striatale, amygdalastriatale glutamatergiese weë). Aangesien 'n suiwer dopaminerge disfunksie in die striatum, soos gesien in die chroniese dwelmmisbruiker, nie in staat is om die eienskappe van verslawende gedrag, soos impulsiwiteit, drange en die terugval wat deur dwelmstoornisse veroorsaak word, te verantwoord nie, is dit baie waarskynlik dat prefrontale streke sowel as die amygdala) is ook hier betrokke, omdat hulle ontwrigting hierdie gedragseienskappe in staat sal stel of ten minste beïnvloed.

Verlaagde dopamienreseptor (DR2) vlakke verminder die beheer van impulsiwiteit deur die voorfrontale korteks

Daar is veronderstel dat die verswakte beheer oor kompulsiewe dwelmopname-gedrag wat kenmerkend is van verslawing, gedeeltelik toegeskryf kan word aan spesifieke disfunksies in frontale streke van die brein [35]. Daar is nou 'n aansienlike hoeveelheid bewyse wat hierdie idee ondersteun, begin met dierstudies wat die verband tussen D2R en gedragsbeheer ondersoek. Eksperimente met rotte toon duidelik 'n verband tussen lae D2R en impulsiwiteit [36], en tussen impulsiwiteit en dwelm self-administrasie [37]. Maar wat is die verband? Soos vroeër genoem, in dwelmmisbruik, laer-straling D2R, korreleer korrek met laer breenglukosemetabolisme in sleutelstreke van die PFC, soos die OFC (betrokke by die toewysing van salience en wie se ontwrigting lei tot kompulsiewe gedrag) en in CG (betrokke by inhibitiewe beheer en foutmonitering en wie se ontwrigting impulsiwiteit veroorsaak) (Fig. 4B) [38, 39]. Verder, in 'n studie wat ons in individue uitgevoer het (gemiddelde SD ± ouderdom, 24 ± 3 jaar), 'n familiegeskiedenis van alkoholisme, maar wat ook nie met alkoholiste was nie, het ons ook 'n beduidende verband getoon tussen striatal D2R en metabolisme in frontale gebiede (CG , OFC en dorsolaterale PFC) en ook in anterior insula (betrokke by interoepsie, selfbewustheid en dwelmverlissing) [40] (Fig 6). Interessant genoeg, hierdie individue het hoër striatale D2R as gekontroleerde kontrole sonder familiegeskiedenis van alkoholisme, hoewel hulle nie verskil in frontale metabolisme nie. Ook in die kontroles het striatal D2R nie korrelasie met frontale metabolisme gehad nie. Dit het ons gelei om te bespiegel dat die hoër as normale striatale D2R in vakke met 'n hoë genetiese risiko vir alkoholisme hulle teen alkoholisme beskerm, deels deur die aktiwiteit in prefrontale streke te versterk. Wanneer dit gekombineer word, dui hierdie data daarop dat hoë vlakke van D2R in striatum teen dwelmmisbruik en verslawing kan beskerm deur impulsiwiteitstrekke onder beheer te hou, dws, deur die beheer van stroombane wat betrokke is by die inhibisie van gedragsresponse en om emosies te beheer.

Net so het ons veronderstel dat die prefrontale streke ook betrokke is by die vermindering van striatale DA-vrylating (en versterking) wat in verslaafde vakke waargeneem word, aangesien hulle DA-selontsteking in midbrain en DA-vrystelling in striatum reguleer. Om hierdie hipotese te toets, het ons die verband tussen baselinemetabolisme in die PFC en die toenames in striatal DA beoordeel, wat veroorsaak is deur die intraveneuse toediening van MPH in kontroles en in ontgiftigde alkoholiste. In ooreenstemming met die hipotese, het ons nie die normale assosiasie tussen baseline prefrontale metabolisme en DA-vrystelling in striatum in die hipotese vasgestel nie. Dit dui daarop dat die afname in DA-vrystelling in striatum wat by alkoholiste voorkom, gedeeltelik weerspieël onbehoorlike regulering van breinaktiwiteit deur prefrontale breinstreke [34].

So het ons 'n verband gevind tussen verminderde basislynaktiwiteit in PFC en verminderde striatale D2R in dwelmverslaafde vakke, en tussen basiese PFC-aktiwiteit en DA-vrystelling in kontroles wat nie by verslaafde individue teenwoordig is nie. Hierdie verenigings vernuf die sterk verbindings tussen neuroadaptations in PFC-paaie en afwaartse disfunksies in die DA-beloning en motiveringstelsel, waarskynlik weens die invloed van PFC op impulsiwiteit en kompulsiwiteit. Dit is egter nie moontlik om rekening te hou met addisionele gedragsverskynsels, soos die gevolge van dwelmverwante leidrade in die aanstoot van drang, wat vermoedelik geheue en leerkringe sal impliseer nie.

Voorwaarde herinneringe en stereotipiese gedrag vervang die "hoë" as die bestuurder

Oorstimulasie van DA-selle in die ventrale striatum vestig uiteindelik nuwe funksionele verbindings in die brein tussen die daad van bevrediging van die drang en die situasie rondom dit (bv. Omgewing, roetine van die voorbereiding van die dwelm, ens.), Waarin nuwe , kragtige geleerde verenigings wat gedrag kan veroorsaak. Uiteindelik kan die blote geheue of afwagting van die dwelm die impulsiewe gedrag wat verslaafde individue kenmerk, veroorsaak. Met herhaalde dwelmgebruik begin die skiet van DA-selle in die striatum die neurochemie onderliggende assosiatiewe leer. Dit vergemaklik die konsolidasie van wanadaptiewe geheue spore wat verband hou met die dwelm, wat help om die vermoë van allerhande dwelmverwante stimuli te verduidelik (in die geleerde verwagting om die dwelmbeloning te ontvang wanneer dit aan hierdie stimuli blootgestel word)41] om DA-selle vinnig te laat afrig. En as gevolg van die rol van DA in motivering, verhoog hierdie DA die motiveringsrit wat benodig word om die beloning te verseker [42]. Inderdaad, wanneer rotte herhaaldelik blootgestel word aan 'n neutrale stimulus wat gekoppel is aan die geneesmiddel (gekondisioneer), kan dit DA verhoog en die dwelm-selfadministrasie herstel. [43]. Sulke gekondisioneerde response is klinies relevant in substansgebruiksversteurings omdat hulle verantwoordelik is vir die hoë waarskynlikheid dat 'n verslaafde persoon terugval, selfs na uitgerekte periodes van ontgifting. Nou, brein beeldingstegnieke stel ons in staat om te toets of blootstelling van mense aan dwelmverwante leidrade dwelmverkraging kan veroorsaak, net soos aangetoon in laboratoriumdiere.

Met herhaalde dwelmgebruik begin die skiet van DA-selle in die striatum die neurochemie onderliggende assosiatiewe leer. Dit vergemaklik die konsolidasie van wanadaptiewe geheue spore wat verband hou met die dwelm, wat help om die vermoë van allerhande dwelmverwante stimuli te verduidelik (in die geleerde verwagting om die dwelmbeloning te ontvang wanneer dit aan hierdie stimuli blootgestel word)41] om DA-selle vinnig te laat afrig. En as gevolg van die rol van DA in motivering, verhoog hierdie DA die motiveringsrit wat benodig word om die beloning te verseker [42]. Inderdaad, wanneer rotte herhaaldelik blootgestel word aan 'n neutrale stimulus wat gekoppel is aan die geneesmiddel (gekondisioneer), kan dit DA verhoog en die dwelm-selfadministrasie herstel. [43]. Sulke gekondisioneerde response is klinies relevant in substansgebruiksversteurings omdat hulle verantwoordelik is vir die hoë waarskynlikheid dat 'n verslaafde persoon terugval, selfs na uitgerekte periodes van ontgifting. Nou, brein beeldingstegnieke stel ons in staat om te toets of blootstelling van mense aan dwelmverwante leidrade dwelmverkraging kan veroorsaak, net soos aangetoon in laboratoriumdiere.

Hierdie vraag is ondersoek in aktiewe kokaïen misbruik. Met behulp van PET en [¹¹C] raclopride, het twee onafhanklike studies getoon dat die blootstelling aan 'n kokaïen-cues-video (van onderwerpe rookkokaïen), maar nie na 'n neutrale video (van natuurskerms) gestreepte DA in menslike vakke verslaaf aan kokaïen (Fig 7) en dat die DA toeneem, geassosieer word met subjektiewe verslae van dwelmmisbruik [44, 45]. Hoe hoër die DA toeneem wat veroorsaak word deur blootstelling aan die kokaïen-cues-video, hoe meer intens die dwelm-drang. Daarbenewens het die grootte van die DA toeneem ook gekorreleer met die verslawing van erns, wat die relevansie van gekondisioneerde response in die kliniese sindroom van verslawing beklemtoon.

Dit is egter belangrik om te beklemtoon dat ons, ten spyte van die vermoedelik sterkte van hierdie wanadaptiewe verenigings, onlangs nuwe bewyse gekry het wat daarop dui dat kokaïenmisbruikers die vermoë behou om doelbewus te dring. Daarom kan strategieë om fronto-striatale regulering te versterk potensiële terapeutiese voordele bied [46].

Sit alles bymekaar

Sommige van die mees skadelike eienskappe van dwelmverslawing is die oorweldigende drang om dwelms te gebruik wat selfs na jare van onthouding kan voorkom en die verswakte vermoë van verslaafde individue om dwelmversoek te inhibeer sodra die drang uitbreek ten spyte van bekende negatiewe gevolge.

Ons het 'n model van verslawing voorgestel [47] wat die multidimensionele aard van hierdie siekte verduidelik deur 'n netwerk van vier verwante stroombane voor te stel, waarvan die gekombineerde dysfunksionele uitset baie van die stereotipiese gedragseienskappe van verslawing kan verduidelik: (a) beloning, insluitende verskeie kerne in die basale ganglia, veral die ventrale striatum, wie se Nac insette van die ventrale tegmentale area ontvang en die inligting na die ventrale pallidum (VP) verplaas; (b) motivering / ry, geleë in die OFC, subcallosale korteks, dorsale striatum en motoriese korteks; (c) geheue en leer, geleë in die amygdala en die hippokampus; en (d) beplanning en beheer, geleë in die dorsolaterale prefrontale korteks, anterior CG en inferior frontale korteks. Hierdie vier stroombane ontvang direkte innervasies van DA neurone, maar word ook met mekaar verbind deur direkte of indirekte projeksies (meestal glutamatergies).

Die vier stroombane in hierdie model werk saam en hul bedrywighede verander met ervaring. Elkeen is gekoppel aan 'n belangrike konsep, onderskeidelik: saligheid (beloning), interne staat (motivering / ry), geleerde assosiasies (geheue, kondisionering) en konflikoplossing (beheer). Daarbenewens wissel hierdie stroombane ook met stroombane wat betrokke is by bui (insluitende stresreaktiwiteit) [48] en met interoepsie (wat lei tot bewustheid van dwelmvermoë en bui) [49]. Ons het voorgestel dat die aktiwiteitspatroon in die vierkring-netwerk wat hier uiteengesit word, beïnvloed hoe 'n normale individu keuses onder mededingende alternatiewe maak. Hierdie keuses word sistematies beïnvloed deur die beloning, geheue / kondisionering, motivering en beheerstroombane, en dit word op sy beurt gemoduleer deur stroombane wat stemming en bewustelike bewustheid onderliggend maak (Fig. 8A).

Die reaksie op 'n stimulus word geaffekteer deur sy momentum, naamlik sy verwagte beloning. Op sy beurt word beloningsverwagting gedeeltelik verwerk deur DA neurone wat in die ventrale striatum uitsteek en beïnvloed word deur glutamatergiese projeksies van die OFC (wat toewysingswaarde as funksie van konteks toeken) en amygdala / hippocampus (wat gekondisioneerde response en geheueherinnerings bemiddel). Die waarde van die stimulus word geweeg (vergelyk) met dié van ander alternatiewe stimuli, maar verander ook as 'n funksie van die interne behoeftes van die individu, wat gemoduleer word deur bui (insluitend stresreaktiwiteit) en interceptiewe bewustheid. In die besonder, stresblootstelling vermeerder die verkwistingswaarde van dwelms terwyl dit terselfdertyd prefrontale regulering van die amygdala verminder [50]. Daarbenewens, aangesien chroniese geneesmiddelblootstelling gekoppel is aan verhoogde sensitiwiteit vir stresreaksies, verduidelik dit waarom stres so dikwels in die kliniese situasie 'n dwelm terugval kan veroorsaak. Hoe sterker die verdienstewaarde van die stimulus, wat gedeeltelik gevorm word deur voorheen gememoriseerde ervarings, hoe groter die aktivering van die motiveringsbaan en hoe sterker die ry om dit te verkry. Die kognitiewe besluit om die stimulus te bewerkstellig (of nie) word gedeeltelik deur die PFC en die CG verwerk. Dit weeg die balans tussen die onmiddellike positiewe teenoor die vertraagde negatiewe uitkomste en die inferior frontale korteks (Broadmann Area 44). wat werk om die voorspoedige reaksie op te reageer [51].

Volgens hierdie model, in die verslaafde vak (Fig. 8B), word die verdieningswaarde van die dwelmmisbruik en die gepaardgaande aanwysings verbeter ten koste van ander (natuurlike) belonings, waarvan die saligheid aansienlik verminder word. Dit sal die verhoogde motivering verduidelik om die dwelm te soek. Akute geneesmiddelblootstelling herstel egter ook beloningsdrempels, wat lei tot verminderde sensitiwiteit van die beloningskring na versterkers [52], wat ook die afnemende waarde van nie-dwelmversterkers in die verslaafde persoon help verklaar. Nog 'n rede vir die verhoogde toegewigheid van 'n dwelm is die gebrek aan bewustheid van DA-reaksies op dwelmmiddels (verdraagsaamheid) in vergelyking met die normale gewoontes wat vir natuurlike belonings bestaan ​​en wat tot versadiging lei [53].

Daarbenewens is blootstelling aan gekondisioneerde stimuli voldoende om beloningsdrempels te verhoog [54]; dus sal ons voorspel dat in 'n verslaafde persoon blootstelling aan 'n omgewing met gekondisioneerde leidrade hul verergerde sensitiwiteit vir natuurlike belonings verder vererger. In die afwesigheid van mededinging deur ander versterkers, verhef gekondisioneerde leer die verkryging van die geneesmiddel tot die vlak van 'n hoofmotiveringstoerusting vir die individu. Ons vermoed dat dwelmtoetse (of stres) veroorsaak dat vinnige DA-toeneem in die Nac in die ventrale striatum en in die dorsale striatum wat die motivering dryf om die dwelm te neem en nie regverdig teen 'n disfunksionele PFC kan wees nie. Dus, met dwelmverbruik en dronkenskap, sal die verbetering van die DA seine lei tot 'n ooreenstemmende ooraktivering van die motiverings- / dryf- en geheuebane, wat die PFC deaktiveer (prefrontale inhibisie vind plaas met intense amygdala-aktivering)50], wat die krag van die PFC blokkeer om die motiverings / dryfbaan te beheer. Sonder hierdie remmende beheer word 'n positiewe terugvoerlus vasgestel, wat lei tot kompulsiewe geneesmiddelinname. Aangesien die interaksies tussen die stroombane tweerigting is, dien die aktivering van die netwerk tydens dronkenskap om die toegewingswaarde van die geneesmiddel verder te versterk en die kondisionering van geneesmiddels.

Gevolgtrekkings

Kortliks stel ons 'n model voor wat op verslawing as volg van toepassing is: Tydens verslawing bied die verhoogde waarde van geneesmiddelwyses in die geheue-stroombane die verwagting en vergoed die motivering om die geneesmiddel te verteer, die inhibitiewe beheer wat deur 'n reeds disfunksionele PFC uitgeoefen word, te oorkom. Alhoewel die dwelmgeïnduceerde DA-toename aansienlik verminder word in dwelmverslaafde vakke, word die farmakologiese effekte van die geneesmiddel gekondisioneerde reaksies op sigself, wat verder die motivering dwing om die geneesmiddel te neem en 'n positiewe terugvoerlus nou onbeheersd te bevoordeel weens die afsluiting van die prefrontale beheerstroombaan. Terselfdertyd sal verslawing waarskynlik ook die stroombane herkalibreer wat stemmings en bewuste bewustheid (verteenwoordig deur donkerder skakerings van grys) sal voorstel (Fig. 8B) op maniere wat, as dit eksperimenteel bevestig word, die balans verder wegskakel van inhibitiewe beheer en dwingende en kompulsiewe dwelmopname.

Ons erken geredelik dat dit 'n vereenvoudigde model is: ons besef dat ander breinstreke ook by hierdie stroombane betrokke moet wees, dat die een streek kan bydra tot verskeie stroombane, en dat ander kringe waarskynlik ook by verslawing betrokke sal wees. Daarbenewens, hoewel hierdie model fokus op DA, blyk dit uit prekliniese studies dat veranderinge in glutamatergiese projeksies veel van die aanpassings waargeneem in verslawing bemiddel en wat ons hier bespreek het. Dit blyk ook uit prekliniese studies dat ander neurotransmitters betrokke is by die versterkende effekte van dwelms, insluitend cannabinoïede en opioïede. Ongelukkig het die beperkte toegang tot radio-tracers vir PET-beelding tot onlangs beperk tot die kapasiteit om die betrokkenheid van ander neurotransmitters in dwelmbeloning en verslawing te ondersoek.

Afkortings