Veranderinge in Striatale stroombane Onderliggende Addiction-Like Behaviors (2017)

Abstract

INLEIDING

Dwelmverslawing behels volhardende en kompulsiewe dwelmsoektogte en poog om dwelms te verkry en te verbruik ten spyte van afleidende gevolge. 'N Leidende hipotese vir hipotese vir hoe verslawing ontstaan, is dat wanadaptiewe neuroadaptasies deur beloningskringe veroorsaak word omdat die dopamienstelsel deur die verslawende stowwe verswelg word (Everitt en Robbins, 2005; Wys, 1998). Die vernaamste breinareas wat die beloningskringe saamstel, word oor verskeie gebiede versprei en sluit die basale ganglia (insluitend die striatum), die limbiese stelsel (insluitend die amygdala en die hippokampus) en die prefrontale korteks (PFC) in. Onder hierdie streke is die striatum die kern insetkern en speel sleutelrolle in beloningsverwante leer sowel as verslawende gedrag. Die verkryging en instandhouding van verslawingagtige gedrag blyk te wyte aan 'n reeks molekulêre en sellulêre aanpassings in striatale stroombane (Gerfen en Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

Trouens, die striatum bestaan ​​uit verskeie subregio's wat duidelike konneksiwiteit toon en gevolglik verskillende funksionele rolle. By knaagdiere ontvang die dorsomediale striatum (DMS) en die dorsolaterale striatum (DLS) opwekkende insette van onderskeidelik limbiese en sensorimotoriese kortikale, terwyl die intermediêre gebied geaktiveer word deur aksone uit die assosiasie korteks (Crittenden en Graybiel, 2011). Die ventrale area van die striatum sluit die kernakkapels (NAc) in, wat bestaan ​​uit die kern- en dop-substreke. Die NAc word geïnvesteer deur die basolaterale amygdala (BLA), hippocampus en mediale PFCAlexander et al., 1986; Haber, 2003). Belangrik, die striatum ontvang oorvloedige dopaminerge innervasie van die middelbrein. Die NAc ontvang dopaminerge insette uit die ventrale tegmentale area (VTA), terwyl die dorsale striatum dopaminerge insette hoofsaaklik van die substantia nigra pars compacta (SNpc) ontvang (Amalries en Koob, 1993).

Dus word die striatum beskou as 'n area van konvergensie vir verskeie insette van verskeie kortikale areas en middelbreinstrukture (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (Fig 1). Binne striatale bane is die integrasie van verskeie sinaptiese kontakte beskryf: gamma-aminobutuursuur (GABA) -ergiese innervasie is waargeneem (Brown et al., 2012) saam met glutamatergiese sinapse wat op die koppe van stekels voorkom op striatale medium-spinyneurone (MSN's) en dopaminerge sinapse op die nekke van stekels (Freund et al., 1984). Daarom maak die striatum waarskynlik uitdrukking deur aktivering en integrasie van afsonderlike neuronale seine, en die definisie van die rol van elke pad sal aansienlik help in ons begrip vir verslawende gedrag.

 

Fig 1

Diverse afferente en efferente konnektiwiteit in die striatum.

Benewens die striatale verbindings moet ook die unieke samestelling van die striatale neuronale populasies aangespreek word. Striatale neurone bestaan ​​hoofsaaklik uit GABAergiese MSNs, maar ook 'n klein populasie van verskillende tipes interneurone. Die MSNs, wat lae vuurspoed en hoë ruggraatdigtheid vertoon, word verder verdeel in twee subtipes: dopamienreseptortipe 1 (D1R) -uitdrukkende en D2R-uitdrukkende MSNs (Gerfen et al., 1990). Die striatale interneuronpopulasie sluit in vinnige spiking van paralbumin-positiewe interneurone, lae drempel-spiking somatostatien-positiewe interneurone, en tonies-aktiewe cholinergiese interneurone (ChINs). Alhoewel dinamiese regulering van sinaptiese plastisiteit by individuele paaie blykbaar 'n sleutelrol speel in die uitdrukking van afsonderlike verslawing-agtige gedragsfototipes, bly dit onbekend watter stralingskringe betrokke is en spesifieke vorms van die gedrag impliseer.

Saam met ander opbouende kennis, verhoog opkomende metodes, soos optogenetika en chemogenetika, ons begrip van verslawingverwante striatale stroombane (Ferguson en Neumaier, 2015; Tye en Deisseroth, 2012). Deur hierdie molekulêre en sellulêre benaderings te gebruik, het ons pas begin om die oorsaaklike breinstreke en verwante stroombane te karakteriseer wat verskillende rolle speel in verslawingagtige gedrag. Hier word 'n opsomming gemaak van onlangse studies wat die wegspesifieke regulering van inkomende en uitgaande striatale stroombane ondersoek en ook konseptuele basisse vir toekomstige ondersoeke verskaf.

MESO-STRIATELE KRING

Dopamien wat in die teikenbreinareas vrygestel word, beheer en vorm die neurale stroombane en verslawende gedrag. 'N Meerderheid dopaminerge neurone in die brein is in die VTA en die SNpc, wat onderskeidelik aan die ventrale en dorsale striatum uitwerk. Psigostimulante, insluitende kokaïen en amfetamien, verhoog dopamien konsentrasies in hierdie teikenbreinareas deur heropname van dopamien by die aksonterminal te blokkeer (Giorgetti et al., 2001; Kalivas en Duffy, 1993). As gevolg daarvan kan ophoping van ekstracellulêre dopamien deur middel van dwelminname abnormale dopamien-afhanklike plastisiteit veroorsaak (Gerfen en Surmeier, 2011). Inderdaad, enkele of herhaalde blootstelling aan verslawende middels veroorsaak langtermyn-sinaptiese plastisiteit wat maande lank kan voortduur (Borgland et al., 2004). Sulke waarnemings het die siening gesteun dat verslawende dwelms dopamienbane kap en kan rekening hou met die langdurige hermodellering van sinaptiese transmissie (Wys en Koob, 2014).

'N Fisiologiese gevolg van verhoogde opwekkende insette aan VTA dopamienneurone is die verhoogde aktivering van die mesolimbiese pad, wat op sy beurt kan bydra tot verslawingstoestande (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Hierdie bevindings is gestaaf deur onlangse studies deur gebruik te maak van optogenetiese manipulasie wat die aktiwiteit van dopamienneurone naboots en as 'n positiewe versterker optree (Steinberg et al., 2014). Byvoorbeeld, die aktivering van dopamienneurone ondersteun operante reaksie, wat beloning-soekende gedrag verteenwoordig (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), en gekondisioneerde plek voorkeur (CPP), wat beloning leer verteenwoordig (Tzschentke, 1998), wat albei is parallel deur 'n verheffing van dopamien (Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011). Dus, die aktivering van die mesostriatale dopaminerge pad kan dopamien-geïnduseerde plastisiteit bepaal wat noodsaaklik is vir die opstel en handhawing van dwelmverslawing.

Die NAc ontvang nie net dopaminerge, maar ook GABAergiese insette van die mesolimbiese pad (Brown et al., 2012). Dit word egter nie goed begryp hoe inhibitiewe oordrag deur die langafstand GABAergiese projeksies van die VTA verskaf word nie, en of die baan dwelms-optrede moduleer al dan nie. Die VTA GABAergic projeksies sinkaps op die soma en proximale dendriete van ChINs in die NAc (Brown et al., 2012). ChINs druk D2Rs uit en beheer ook dopamien vrystelling; dus kan aktivering van CHINs spontane dopamien vrystelling moduleer (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason et al., 2017). Daarbenewens veroorsaak kollaterale dopaminerge en GABAergiese projeksies van die VTA na die NAc heterosynaptiese induksie van langtermyn-depressie (BPK) in inhibitiewe transmissie (Ishikawa et al., 2013). Interessant genoeg, hierdie BPK is afgesluit na onttrekking van kokaïen blootstelling (Ishikawa et al., 2013). Die fisiologiese rolle van die akkumulale CHINs kan dus bydra tot die veranderde emosionele en motiverende toestande wat tydens dwelm voorkom (Warner-Schmidt et al., 2012). Dit is egter nog nie duidelik of en hoe hierdie cholinergiese regulasie betrokke is by die beheer van verslawingagtige gedrag nie.

CORTICO-STRIATELE KRING

Die kortikostriatale roete is omvattend gekenmerk, en die fisiologiese relevansie daarvan is lank reeds beklemtoon as deel van die cortico-striato-thalamiese kring wat in kognitiewe hiërargieë betrokke is (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Spesifiek, die PFC neem deel aan die modulering van doelgerigte gedrag deur herbeoordeling van dwelmverwante instrumentele respons-gebeurlikheid (Dalley et al., 2004; Killcross en Coutureau, 2003; Ostlund en Balleine, 2005). Neuronale inligting van die PFC word na die striatum oorgedra, wat tot gewoonterapie kan lei (Yin en Knowlton, 2006). Inderdaad word sinaptiese potensiëring waargeneem in die mediale PFC-striatale bane van dwelm-soekende muise na volgehoue ​​onttrekking. Hierdie verhoogde sinaptiese sterkte kan die potensiële rol van die mediale PFC-striatale weg voorstel vir cue-geïnduceerde geneesmiddel-soekende antwoorde (Pascoli et al., 2014). Die mediale PFC kan verder verdeel word in die prelimbiese korteks (PrL) en infralimbiese korteks (IL), onderskeidelik na die NAc-kern en -skulp. Die PrL en IL het stelling teenoorgestelde rolle in dwelmverslawing, veral wanneer hulle onderworpe is aan veranderende omgewingsvoorwaardes tydens en na uitwissing. In ooreenstemming met hierdie idee voorkom inaktivering van die PrL herinstelling van geneesmiddelgeheue (Fuchs et al., 2007; Kalivas en McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), terwyl inaktivering van die IL fasilitering van dwelmversoekende gedrag fasiliteer (Peters et al., 2008). Daar is egter incongruente studies wat funksionele rolle van die mediale PFC aandui by inkubasie van dwelmverlenging (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Daarom is dit die moeite werd om te ondersoek hoe afsonderlike kortikostriatale weë die leer en uitdrukking van doelgerigte instrumentale gedrag beheer en bewerkstellig, en uiteindelik die waarde van dwelmversoekende gedrag opdateer.

AMYGDALO-ACCUMBAL KRING

Verslawende dwelms of psigostimulante moduleer emosionele toestande, en ontspanningsdwelmgebruik kan positiewe versterking veroorsaak en die vordering van die verslawingstadium bevorder. Die amygdala, wat rolspelers speel in emosionele leer en geheue, blyk ook betrokke te wees by verslawingagtige gedrag. Hoof neurone in die BLA projek na die NAc, en die funksionele rol van hierdie roete is aanvanklik aangespreek deur ontkoppeling studies. Selektiewe letsels van die BLA- of NAc-kern lei byvoorbeeld tot verswakte verkryging van dwelm-soekende gedrag (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). Die BLA-NAc-roete is onlangs getoon om bemiddeling van positiewe of negatiewe valensies te bemiddel (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). Die toepassing van optiese stimulasie op hierdie pad bevorder gemotiveerde gedrag, wat D1R-uitdrukking vereis, maar nie D2R-uitdruklike MSN's nie (Stuber et al., 2011). Stuber en kollegas (2011) het getoon dat intrakraniale selfstimulasie van die amygdala-projeksie, maar nie die kortikale insette, na die NAc positiewe versterking veroorsaak nie. Die data is in ooreenstemming met ander studies wat dui op 'n beduidende verandering van die D1R-uitdrukkende MSN's na herhaalde geneesmiddelblootstelling en die vorige waarneming dat die amygdala-striatale bane krities is vir die selektiewe versterking van die innervasie van D1R-uitdrukkende MSN's in die NAcLee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Verder is sinaptiese veranderinge in slegs die BLA-NAc-kring voldoende om die lokomotoriese sensitiwiteit te beheer (MacAskill et al., 2014), CPP-uitdrukking, en dranggedrag deur die veroudering van stille sinapses en werwing van kalsiumpermeabele AMPA-reseptore (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). Die hM4D_i-gemiddelde chemogenetiese modulasie van G_{i / o} sein in die amygdala-striatale stroombaan verswak lokomotoriese sensitiwiteit tot geneesmiddelblootstelling, maar beïnvloed nie basale beweging nie (MacAskill et al., 2014). Saam met hierdie bevindinge word voorgestel dat die BLA-NAc-kring die nodige en kritiese rolle speel vir versterkingsleer, en putatief verslawingagtige gedrag.

HIPPOCAMPAL-STRIATELE KRING

Die ventrale hippokampus (vHPC) is nog 'n belangrike bron van glutamatergiese insette aan die NAc, veral aan die mediale dop (Zhu et al., 2016). Inderdaad, vHPC neurone aktiveer NAc MSNs, met sterker insette op D1R-uitdrukking eerder as D2R-druk MSNs. Hierdie vHPC-NAc-roete word ook beïnvloed deur blootstelling aan kokaïen. Na herhaalde nie-voorwaardelike inspuitings van kokaïen word die vooroordeel in die amplitude van opwindende strome in D1R- en D2R-MSNs afgeskaf, wat daarop dui dat die vHPC-NAc-pad in staat is om dwelmgeïnduceerde sinaptiese plastisiteit te bemiddel (MacAskill et al., 2014). Inderdaad veroorsaak letsels van die dorsale subikulum hiperaktiwiteit, terwyl die letsels van die ventrale subikulum lokomotoriese reaksies op amfetamien verminder en die verkryging van kokaïen-selfadministrasie verswak (Caine et al., 2001; Rogers en See, 2007). Interessant genoeg, is die vHPC-striatale pad versterk na die blootstelling aan geneesmiddels (Britt et al., 2012) en ondersteun diskriminasie van dwelmverwante aksies in die operante kamer (Pascoli et al., 2014). Dus, hippocampale insette aan die NAc, veral aan die dop, sal hoogs betrokke wees by beide die psigomotoriese stimulerende effek en inligtingverwerking van die kontekstuele waardes. Die oorweging van bewyse dui daarop dat die hippokampus nodig is vir die uitdrukking van dwelmverslawing-agtige gedrag.

STRIATELE DIREKTE EN INDIREKTE WEG

Soos hierbo beskryf, verteenwoordig GABAergic MSNs die direkte of indirekte pad gebaseer op hul projeksieteikens. Die direkte pad bestaan ​​uit D1R-uitdrukkende MSNs wat direk na basale ganglia-uitsetkerne, soos die substantia nigra of subthalamiese kern, projekteer. In teenstelling hiermee is die indirekte roete saamgestel uit D2R-uitdrukkende MSNs wat na ander basale ganglia-kerne wat vervolgens uitsetkernen inboor (bv. Die globus pallidus externa)Gerfen en Surmeier, 2011). Die D1R is 'n G_{s / n} proteïengekoppelde reseptor wie se aktivering lei tot stimulering van adenylyl-siklas, terwyl die D2R 'n G is_{i / n} proteïengekoppelde reseptor wie se aktivering adenylyl-siklaser inhibeer (Neve et al., 2004). Chemogenetiese inhibisie van D1R-MSNs in die dorsale striatum onderdruk lokomotoriese sensitiwiteit, terwyl inhibisie van D2R-MSNs lokomotoriese aktiwiteit bevorder na amfetamienblootstelling (Ferguson et al., 2011). Verder, dorsale striatale D1R-MSNs vergemaklik waarskynlik die verkryging van versterk gedrag en plekvoorkeurgedrag, terwyl D2R-MSNs 'n voldoende rol speel vir plekafkeer (Kravitz et al., 2012). Chemogenetiese inhibisie van striatale D2R-MSNs verhoog motivering vir kokaïen (Bock et al., 2013).

Uitdrukking van D1R is nodig om kokaïen selfadministrasie gedrag te ontwikkel (Caine et al., 2007). D2R is egter nie noodsaaklik vir selfadministrasie gedrag nie (Caine et al., 2002), maar die aktivering van striatale D2R-MSN'e vererger eerder lokomotoriese sensitiwiteit (Lobo et al., 2010). Verder lei die ablasie van striatale D2R-uitdrukkende MSN's tot verhoogde amfetamien-CPP (Durieux et al., 2009), wat daarop dui dat D2R-uitdrukkende MSN's in die NAc 'n remmende rol speel in verslawingagtige gedrag. Saamgestel, dui hierdie bewyse aan dat die uitdrukking van verslawing-agtige gedrag beheer word deur die gebalanseerde aktiwiteit van D1Rs en D2Rs, wat differensieel uitgedruk word in afsonderlike subtipes van projeksie-neurone in die striatum. Dit bly egter steeds uiters moeilik om differensiële rolle vir elke MSN-tipe in verslawing-agtige gedrag te bepaal.

Axons van beide D1R-MSNs en D2R-MSNs in die NAc innervate die ventrale pallidum (VP) (Creed et al., 2016). Hierdie paaie blyk te wees om die algehele rigting van die gedragsuitsette te koördineer. Normalisering van kokaïen-geïnduseerde plastisiteit by NAc-VP-sinapse deur optogenetiese modulasie van die direkte pad dui daarop dat die kollaterale NAc-VP-pad wat saamgestel is uit D1R-MSNs nodig is vir lokomotoriese sensitiwiteit en handhawing van motivering vir kokaïen soekend (Creed et al., 2016). Interessant en ook in ooreenstemming met die optogenetiese resultate word dwelmgeïnduceerde (dws amfetamien) sensitiwiteit geblokkeer deur G_sgekoppelde reseptoraktivering van die adenosien A2a-reseptor, 'n merker van D2R-MSNs, wat neurone uitdruk (Farrell et al., 2013). Aktivering van D2R-MSNs blyk dus te lei tot laterale remming van die D1R-MSNs in die NAc om beloningsverwante gedrag te beheer. Blootstelling aan kokaïen onderdruk hierdie laterale reaksie, wat sodoende gedragsensensibilisering bevorder (Dobbs et al., 2016).

BYKOMENDE KOMPONENTE ONDERLIGGENDE ADDIESE GELYKENDE GEDRAGTE

In die progressie van dwelmverslawing is terugval die herhaling van verslawing wat tot herstel of vergifnis gevorder het. Stres is 'n belangrike primingstimulus vir die aanval van terugval (Kalivas en McFarland, 2003), en verslawende middels wat heoniese effekte het, kan help om die stresvolle toestande te hanteer. Daar is genoeg bewyse dat stres die voorkoms van terugval toeneem, maar die sellulêre en molekulêre meganismes het pas begin aangespreek. Byvoorbeeld, aktivering van ekstrasellulêre sein-gereguleerde kinase deur brein-afgeleide neurotrofiese faktor (BDNF) in die mesostriatale weg is nodig vir die verkryging van geneesmiddelgeïnduceerde sensibilisering en CPP (Lobo et al., 2010). BDNF-gemedieerde dopamienneuronaktivering word beheer deur kortikotropieneverspreidende faktor (CRF, ook bekend as kortikotropienevrye hormoon), wat onder stresvolle toestande vrygestel word (Walsh et al., 2014). CRF-signalering, wat voortspruit uit die uitgebreide amygdala-strukture, insluitende die sentrale amygdala, kan bydra tot die priming van dwelmonderzoek in stresvolle toestande (Shaham et al., 2000).

Nog 'n faktor wat in dwelmverslawing aangespreek moet word, is die verband tussen neurale ensembles wat voortspruit uit die verband tussen sensoriese insette en die hedoniese effek van dwelms. Aangesien dwelmgeïnduceerde plastisiteit plaasvind by 'n klein subset van geaktiveerde striatale neurone (Koya et al., 2012), neuronale konnektiwiteit sou verander tussen geneesmiddel-gewerfde neurone en die ander neuronale komponente, wat die verkryging en uitdrukking van dwelmverwante geheue sou uitbeeld. Bykomende navorsing wat aan hierdie studierigting toegewys is, sal tot verdere begrip van kringverwante verslawende gedrag bydra.

GEVOLGTREKKING

Die doel van kringlange en kringspesifieke ondersoeke vir verslawing-agtige gedrag is om verslawing meganismes te verhelder en bied 'n suksesvolle terapeutiese ingryping vir verslawing. Opgehoopte data dui aan dat die striatum 'n sleutelbreinarea is wat by dwelmverslawing betrokke is, aangesien striatale bane kritiese rolle speel in die opstel van verslawingagtige gedrag en is krities betrokke by alle stadiums van verslawingprogressie, vanaf aanvanklike blootstelling aan terugval. Studies deur gebruik te maak van optogenetiese en chemogenetiese strategieë het duidelike neuronale stroombane getoon wat relevant is vir die progressie van verslawing en gedeelde stroombane met algemene gedragsgevolge na blootstelling aan verskeie psigostimulante (Fig 2). Striatale stroombaan-selektiewe aktivering-inaktivering of potensiasie-depotentiasie voorafgaan die beduidende verandering van verslawingagtige gedrag, wat die netto effek van 'n individuele stroombaan op die progressie van verslawing bevestig. Na 'n blootstelling aan psigostimulerende middels, word motoraktiwiteite beheer deur insette aan die striatum van die vHPC en die amygdala en via die direkte en indirekte paaie om stollatale dopamienvlakke te verhoog. Hierdie paaie is ook nodig vir die kodering van komponente van verslawende dwelmverwante leer en herinneringe na herhaalde gebruik. Verder, terugval na psigostimulerende dwelms na onthouding behels grotendeels die PFC, wat na die ventrale striatum projekteer vir die uitdrukking van dringende of kompulsiewe dwelm-soekende gedrag. Onder die striatale bane wat betrokke is by die progressie van verslawing, is die aktivering van die IL-NAc dop en striatale D2R-MSN indirekte paaie effektief vir die inhibisie van verwante gedragsuitdrukking. Inderdaad, natuurlike beskermende meganismes van die striatale indirekte weg is beskryf (Bock et al., 2013), en striatale kring-selektiewe herstel van sinaptiese oordrag is getoon om kringfunksies en reddingsdiergedrag te normaliseer (Lüscher et al., 2015). Daarom bied stroombaanspesifieke modulasies 'n belowende sleutel oplossing vir die ontwikkeling van effektiewe terapeutiese intervensies wat verslawing (of selfs genees) verslaaf by elke stap van die verslawing prosesse.

 

Fig 2

Bepaalde striatale stroombane betrokke by die vordering van verslawingagtige gedrag.

Bedankings

Verwysings