Dorsale drievoudige stroombane vir gewoontes, dwang en verslawing (2019)

Abstract

Bondels gewoontes

"As ons kyk na lewende wesens vanuit 'n uiterlike oogpunt, is een van die eerste dinge wat ons opval, dat dit bondels gewoontes is”(James, 1890). Gedragsoutomiteit, soos welsprekend uitgedruk in die proefskrif “Gewoonte” van William James, is 'n fundamentele aspek van ons bestaan ​​en is noodsaaklik vir die bevryding van ons kognitiewe vermoëns, sodat hulle gerig kan wees op aangrypende nuwe en ingewikkelde ervarings, soos verder uitgebrei deur James. : “Hoe meer besonderhede van ons daaglikse lewe aan die moeitevolle toesig oor outomatisme oorgedra kan word, hoe meer sal ons hoër gemoedskrag vrygestel word vir hul eie werk.. ”(James, 1890). James was egter ook baie duidelik dat hierdie eienskappe van gewoontes ook verantwoordelik is vir die strengste beperkings op ons vryheid. "Gewoonte is dus die enorme vliegwiel van die samelewing, sy kosbaarste agent. Dit alleen is wat ons almal binne die perke van die ordinansie hou ...'Die onderwerp van gewoontevorming en die rol daarvan in aanpassings- en wanaanpassingsgedrag is breedvoerig ondersoek, die mees uitgebreide in 'n onlangse toegewyde uitgawe van Huidige opinie in gedragswetenskap (Knowlton en Diedrichsen, 2018). Hier bied ons 'n bondige samestelling van die literatuur op die neurale kringbasis van gewoontes en hul meer ekstreme eweknieë, dwang en verslawing, met die fokus op striatale stroombane, wat hoofsaaklik in knaagdiere ontsyfer is. Ons begin met 'n oorsig van die algemene stroombane wat deur outomatiese gedrag gebruik word, en beklemtoon die belangrikheid van die dorsale striatum en insette vir hierdie struktuur. Ons beskryf vervolgens gedragsmodelle wat gebruik word om gewoontes, kompulsies en verslawing te bestudeer, en ondersoek dan die neurale stroombasis van hierdie gedrag met toenemende analise-resolusie. Ons illustreer die gevestigde rolle van die dorsolaterale en dorsomediale subregies van die striatum in gedragsoutomisiteit, en kyk daarna na die ingewikkelde prentjie van die rolle van verskillende striatale insetstrukture, asook spesifieke sellulêre en sinaptiese modifikasies. Laastens stel ons 'n padkaart voor vir toekomstige ondersoeke, waarin opkomende molekulêre en stroombaananalise-metodologieë geïntegreer word met al hoe meer gedetailleerde kennis van die multidimensionele diversiteit van striatale seltipes, ten einde die stroombane onderliggend aan outomatiese gedrag te ontleed.

Wat is gewoontes, dwang en verslawing en hoe hou hulle verband met mekaar?

Ons gebruik die term gewoonte intuïtief om gedrag wat so ingewikkeld geraak het, te beskryf dat ons dit byna outomaties uitvoer, outonoom van die uitkoms (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins en Costa, 2017), en wat in uiterste vorm 'n dwang of verslawing kan word. Dit is in teenstelling met doelgerigte, doelgerigte gedrag, waarin 'n aksie eksplisiet uitgevoer word met die doel om 'n gewenste uitkoms te verkry (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel en Costa, 2013; Robbins en Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Syfers 1A, B). Doelgerigte en gewoontegedrag kan onderskei word aan die hand van hul differensiële sensitiwiteit vir waardevermindering van die beloning (dws deur die waarde van die uitkoms te verminder; Figuur 1C). Doelgerigte gedrag sal verminder as die uitkoms nie meer verlang word nie, terwyl gewoonteprestasie sal voortduur, aangesien die aksie tydens die ontwikkeling van gewoontegedrag gedissosieer word van die uitkoms, en prestasie in plaas daarvan gedryf word deur voorafgaande stimuli en / of emosionele toestande. Gewoonlike gedrag hou dus verband met outomatiese gedrag, met 'n verminderde afhanklikheid van versterking. Gewoontes word dus gevorm deur ervaring uit die verlede, en word gekenmerk deur berekeningsdoeltreffendheid en onbuigsaamheid, in teenstelling met doelgerigte gedrag, wat gekenmerk word deur 'n aktiewe beraadslaging van toekomstige gevolge, hoë berekeningskoste en 'n aanpasbare buigsaamheid vir veranderende omgewings (Daw et al., 2005). Die belangrikste voordele kom uit outomatisiteit en onafhanklikheid van versterking, wat die brein in staat stel om tempo-beperkende hulpbronne en besluitnemingsbronne te bevry. Outomatisiteit kan egter ook nadelig wees, onderliggend aan die vatbaarheid vir die ontwikkeling van wanaanpassingsgewoontes, wat tot die uiterste kan lei tot dwang en verslawing (Syfers 1A, B). Die sentrale kenmerk van dwang en verslawing is die voortgesette strewe na 'n voorheen lonende stimulus, ondanks die duidelike huidige verband met nadelige gevolge (Lüscher en Malenka, 2011; Volkow en Morales, 2015). Hierdie kenmerk van verslawing, aksieprestasie ten spyte van straf, kan beskou word as 'n uiterste van gewone gedrag (Syfers 1A-C).

Die intieme verhouding van gewoontes, dwang en verslawing word verder duidelik gemaak deur die toevallige uitdrukking van gedrag in hierdie kategorieë. Byvoorbeeld, pasiënte met obsessiewe-kompulsiewe afwyking (OCD) toon ook 'n verhoogde neiging tot oorheersing van gewone gedrag (Gillan et al., 2011, 2016). Boonop bevorder blootstelling aan misbruiksmedisyne, sowel as die eet van smaaklike voedsel, gewoontesvorming (Everitt en Robbins, 2016). Kokaïenverslaafdes het dus 'n hoër neiging om gewoontes te vorm (Ersche et al., 2016), en blootstelling aan alkohol versnel die ontstaan ​​van gewoontegedrag (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Daar is getoon dat hierdie patologiese toestande van gedragsautomisiteit oorvleuelende stroombane gebruik.

Algemene limbiese stroombane onderliggend aan die versterking van leer en gedragsoutomiteit

Die neurale stroombane wat betrokke is by instrumentele leer en die outomatisering van gedrag (gewoontes, dwang en verslawing) sluit in die striatum, die dopaminerge kern van die brein en streke van die korteks wat na die striatum projekteer. Hierdie stroombane is die primêre fokus van hierdie oorsigartikel, hoewel daar op gelet moet word dat die amygdala, thalamus, pallidum en ander limbiese streke wat deel uitmaak van die breër basale ganglia-stroombane ook by hierdie gedrag betrokke is. Dit is lankal bekend dat die striatum en die verbandhoudende stroombane 'n sleutelrol speel in die versterking van die leer en die ontwikkeling van gedragsoutomisiteit wat in gewoontes, dwang en verslawing voorkom. Die kring bestaan ​​uit die ventrale tegmentale gebied (VTA) se middelbrein neurone wat na die ventrale striatum uitsteek, word beskou as die hoofstroomkring wat beloning en voorspellingsfout in die brein bemiddel. Misbruiksmedisyne teiken hierdie stroombaan deur direk (bv. Nikotien) of indirek (bv. Opioïede) die dopamienneuronaktiwiteit van die brein te verhoog, en daarom dopamienignaal op vrylatingsterreine in die ventrale striatum te verhoog, of deur die heropname van dopamien direk te verhinder nadat dit vrygestel is ( bv. kokaïen; Lüscher, 2016). Baie studies van dwelmverslawing het dus gefokus op neuroplastiese veranderinge wat veroorsaak word in die ventrale striatum na die gebruik van misbruiksmiddels (Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Terselfdertyd is gewoontevorming meestal bestudeer in die konteks van veranderinge wat plaasvind in die dorsale striatum, wat dopaminergiese insette ontvang van die Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), terwyl genetiese muismodelle van dwang gefokus het op abnormale kortikostriatale stroombane, wat grotendeels dorsale striatum behels (Graybiel en Grafton, 2015; Smith en Graybiel, 2016). Daar is dus histories 'n verdeelde fokus binne die striatum, met ventralestriatale stroombane hoofsaaklik ondersoek in die konteks van dwelmverslawing, en dorsaal-gestatale stroombane in doelgerigte en gewoonteversterkingsleer.

Meer as 'n dekade gelede is voorgestel dat al hierdie instrumentele gedrag, wat wissel van gewoontes tot dwang / verslawing, 'n verskuiwing in aktiwiteit van die ventrale na die dorsale striatum behels namate die aanleer van gewoonte vorder, en van die dorsomediale striatum tot dorsolaterale striatum namate gedragsoutomatisiteit word. meer ingewikkeld (Everitt en Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Die anatomie van kortikostriatale stroombane is goed geskik om so 'n meganisme te ondersteun, aangesien die striatum bestaan ​​uit spiraalvormige lusse deur dopaminerge-striatale stroombane, wat van die ventromediale na dorsolaterale striatum styg (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Hier is 'n oorsig van die bewyse dat gewoontes, dwang en verslawing nie net gekoppel word aan hul fenotipe van gedragsoutomisiteit nie, maar ook deur die onderliggende neurale stroombane en plastisiteitsmeganismes wat aanleiding gee tot hulle. Hierdie oorsigartikel fokus op die wesenlike rol van dorsaal-gestatale stroombane in die kodering van gedragsoutomisiteit in verskeie uiteenlopende manifestasies.

Eksperimentele paradigmas wat gebruik word om gewoontes, dwang en verslawing te modelleer

Twee belangrike eksperimentele paradigmas het die knaagdierliteratuur oor gewoontes oorheers: (a) oormatige opleiding (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith en Graybiel, 2014); en (b) ewekansige interval (RI) opleiding (Dickinson, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi en Yin, 2012; Robbins en Costa, 2017). In albei paradigmas word diere opgelei in 'n instrumentele leertaak, waarin hulle leer om 'n aksie uit te voer om 'n beloning te kry. In oormatige opleiding word 'n assosiasie tussen die stimulus en aksie (dws respons) gevorm en versterk gedurende baie meer proewe as wat nodig is vir die aanleer van die taak. Tydens hierdie oefensessie oorweldig die stimulus-respons-assosiasie die aanvanklik sterker verhouding tussen die lonende uitkoms en die voorwaardelike aksie (Graybiel, 2008; Smith en Graybiel, 2014). Die sterkte van die stimulus-respons-assosiasie teenoor die van die respons-uitkoms word gemeet as die volharding in geleerde aksieprestasie tydens uitwissingsproewe na die devaluasie van die beloning (Dickinson, 1985; Rossi en Yin, 2012). Dus word die tempo van aksieprestasie na devaluasie gebruik as 'n metriek om die mate waarin diere gewoonte-ingetrek geraak het, te bepaal. Eksperimenteel word sulke beloning-devaluasie dikwels bewerkstellig deur die onderwerp op die beloning te versadig of die beloning met 'n afwykende stimulus te koppel.

Alhoewel oefraining intuïtief en voordelig is in die eenvoud van die eksperimentele paradigma en raamwerk, is dit opmerklik dat ooroefening per definisie eksperimentele proefpersone baie meer toetse moet doen as kontrole vakke. Hierdie verskil in proefgetal dwing 'n wanbalans in ervaring tussen proefpersone en kontroles wat die ontleding van die neurale handtekeninge van gewoontevorming kan bemoeilik. 'N Alternatiewe benadering om eksperimenteel die gebeurlikheid tussen aksie en beloning te verswak, is RI-opleiding (Dickinson, 1985; Rossi en Yin, 2012; Robbins en Costa, 2017). Tydens RI-opleiding word diere opgelei om 'n spesifieke aksie vir 'n beloning uit te voer, wat beskikbaar word wanneer die dier eers die nodige aksie uitvoer nadat 'n ewekansige tydsinterval verloop het sedert die vorige beloning. Hierdie paradigma bevorder aanhoudende, gewoontegedrag, aangesien dit moeilik is vir die persoon om 'n duidelike verband tussen optrede en uitkoms te ontwikkel. 'N Algemene verwysingsparadigma vir RI-opleiding is willekeurige verhouding (RR) -opleiding (Rossi en Yin, 2012), waarin die gebeurlikheid tussen die aksie en beloning meer direk is. RR-opleiding bevorder grootliks soortgelyke gedragsuitsette as RI-opleiding (soortgelyke aksietempo), terwyl die doelgerigte gedrag behou word, sensitief vir devaluasie (Figuur 1C). In beide oefenings- en RI / RR-paradigmas word die gebeurlikheid tussen optrede en uitkoms of beloning beïnvloed, wat doelgerigte gedrag lewer wanneer die reaksie-uitkoms-gebeurlikheid hoog is, of gewoonte-gedrag wanneer die reaksie-uitkoms-gebeurlikheid laag is en die stimulus-respons-gebeurlikheid is hoog.

Dwelmverslawing word op twee hoof maniere by diere gemodelleer: die eerste is nie-kontingente toediening, waar dwelms aan diere gegee word sonder om van die dier se reaksie afhanklik te wees. Die tweede is voorwaardelike selfadministrasie van dwelmmiddels, waar die middel oorgedra word in reaksie op operatiewe gedrag, soos om 'n hefboom te druk (Wolf, 2016). Alhoewel nie-voorwaardelike toediening van kokaïne voordelig is in die eksperimentele beheer oor die parameters van blootstelling aan kokaïen, benader die self-toediening die menslike ervaring van dwelmopname nader, waar individue dwelmverwante stimuli opspoor en reaksies uitvoer wat voorheen tot dwelmverbruik gelei het ( Wolf, 2016). Soos dwelmleer, kan dwelm-self-toediening tydens dwelmverslaafdheidsondersoeke bestudeer word, wat ingestel word nadat 'n voorafbepaalde maatstaf voldoen het. Verder laat selfadministrasie van medisyne ook ondersoek in na die impak van langdurige onthouding van die dwelm, waartydens daar gevind is dat die drang na die middel toeneem, 'n verskynsel wat 'inkubasie van drang' genoem word (Wolf, 2016).

Knaagdiermodelle van kompulsiewe gedrag is grotendeels gebaseer op die dop van die prestasie van herhalende, stereotipiese en oënskynlik doelgerigte gedrag, soos kompulsiewe versorging (Ahmari, 2016). Wat belangrik is, kan OCD-agtige gedrag spontaan na vore tree, sonder 'n duidelike voorafgaande stimulus (Ahmari, 2016). Daar word veral gesien dat hierdie gedrag natuurlik ontwikkel in genetiese mutante knaagdiere, eerder as om deur herhaalde instrumentele leer veroorsaak te word.

Die Dorsolaterale Striatum speel 'n sleutelrol in die vorming van gewoontes en die ontwikkeling van dwang / verslawing

Die dorsale striatum is klassiek geskei in 'n mediale aspek, die dorso-mediale striatum (DMS), en 'n laterale aspek, die dorso-laterale striatum (DLS), wat albei aansienlike kortikale insette ontvang. Terwyl die sensorimotoriese DLS belangrike insette van somatosensoriese en motor-kortikale streke ontvang, ontvang die assosiatiewe DMS belangrike insette van assosiatiewe frontale kortikale gebiede, soos orbito-frontale korteks (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Klassieke studies het getoon dat die DMS verband hou met doelgerigte aksies (Yin en Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006), terwyl die DLS geassosieer word met gewone handelinge (Balleine en Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; Yin en Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya en Smith, 2018; Figuur 1D). Dus word doelgerigte gedrag gehandhaaf ná letsels aan DLS (Yin et al., 2004; Yin en Knowlton, 2004, 2006), selfs na uitgebreide oefening, terwyl letsels aan DMS 'n vroeë opkoms van gewone gedrag tot gevolg het (Yin et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006). Die DLS is al lank betrokke by die uitvoering van aksiesekwensies (O'Hare et al., 2018), beide aangebore rye soos versorging (Aldridge en Berridge, 1998), sowel as verworwe vaardighede soos om te leer om te balanseer op 'n versnelde rotarod (Yin et al., 2009). Hierdie letsel-gebaseerde studies bied die konseptuele steierwerk vir ons huidige begrip van die rolle van die DMS en DLS in die regulering van doelgerigte en gewoontegedrag.

Vervolgens het 'n reeks verskillende invloedryke studies oor die rolle van DMS en DLS in gewoontevorming tetrodes gebruik om die aktiwiteitspatrone van neurone in die dorsale striatum op te spoor, terwyl rotte te veel opgelei is vir 'n spesifieke leertaak: om 'n T-doolhof te kry om 'n kos beloning (Figuur 1E). Dit het gelei tot die waarneming van taak-hakies aktiwiteitspatrone in die DLS, wat terselfdertyd met die aanleer van gewone gedrag na vore gekom het. in taak-hakies aktiwiteit, is daar berig dat hoogs-aktiewe DLS-neurone brand by die aanvang en beëindiging van die gedragsroetine, 'n aktiwiteitspatroon wat versterk word met te veel opleiding (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smith en Graybiel, 2013; Figuur 1E). Dit is belangrik dat sulke taakbewerking of aksie-volgorde-verwante aktiwiteit in die DLS ook by rotte waargeneem word (Martiros et al., 2018) en muise (Jin en Costa, 2010; Jin et al., 2014) tydens 'n opeenvolgende hefboom-druk-taak. 'N Kontrasterende verskynsel word waargeneem in die DMS, waar neurale aktiwiteit meer konsekwent verhoog word gedurende die uitvoering van 'n gedragsroetine, veral tydens die aanvanklike fases van die aanleer van 'n nuwe instrumentele gedrag (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremel en Costa, 2013). Hierdie DMS-aktiwiteit val dan af namate diere te veel opgelei word (Yin et al., 2009; Gremel en Costa, 2013), wat ooreenstem met die tydsraamwerk wanneer die taakbewerkingsaktiwiteit in die DLS na vore kom. Daar moet op gelet word dat die taakbewerkingsaktiwiteit in DLS waargeneem is in 'n deelversameling van die mees aktiewe neurone in hierdie sub-streek (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). Die meerderheid neurone in die DLS vertoon inderdaad aktiwiteit gedurende die uitvoering van die hele gewoonte-roetine: by muise wat goed opgelei was om die loopbaan op 'n trapmeul te versnel om 'n beloning te kry, was neurale aktiwiteite besig met DLS gedurende die hele roetine, met verskillende striatale neurone wat verskillende sensorimotoriese kenmerke van die taak kodeer (Rueda-orozco en Robbe, 2015).

Opvallend is dat veelvuldige getuienisbronne daarop dui dat DLS-beheer van gewoontegedrag en DMS-beheer van doelgerigte gedrag waarskynlik parallel ontwikkel en dat hulle wisselend kan meeding of saamwerk om beheer oor optrede (Daw et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006; Gremel en Costa, 2013; Smith en Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins en Costa, 2017). Byvoorbeeld, die inaktivering van die DLS na die vestiging van gewoontegedrag kan doelgerigte reaksie herstel (Yin en Knowlton, 2006). Verder kan DLS-letsels of optogenetiese stilte die leer vroeg in die opleiding bespoedig (Bradfield en Balleine, 2013; Bergstrom et al., 2018), moontlik deur beheer na doelgerigte stelsels te verskuif. 'N Belangrike oorgang wat gedink word tydens die vorming van gewoontes, is dus die relatiewe stilte van aktiwiteit in DMS, saamval met die algemeen verhoogde aktiwiteit in DLS, insluitend taakbesparing (Thorn et al., 2010; Gremel en Costa, 2013).

In kompulsies speel die dorsale striatum ook 'n sentrale rol, aangesien verskeie studies van genetiese modelle van OCD, veral die SAPAP3^{- / -} model, het aangedui dat aktiwiteit in striatale stroombane saamval met die uitdrukking van kompulsiewe gedrag. Soos later bespreek word, het hierdie studies gefokus op die streatalale streke waarop die orbito-frontale / sekondêre motoriese kortikale gebiede projekteer, wat die ventromediaal insluit (Ahmari et al., 2013), sentraal-medies (Burguière et al., 2013), en sentrale subregies van die dorsale striatum (Corbit et al., 2019). Daar is ook bewyse dat die dorsolaterale striatum funksioneel noodsaaklik is vir die opeenvolging van kompulsiewe versorging, aangesien rotte met letsels van die DLS onderbrekings uitdruk in die stereotipie van versorgingsreekse (Cromwell en Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

In teenstelling met studies oor gewoontevorming en kompulsies, meestal op die dorsale striatum, fokus die meerderheid studies oor dwelmverslawing op die mesolimbiese, ventrale striatale “beloning” -weg (Lüscher en Malenka, 2011; Volkow en Morales, 2015; Wolf, 2016; Francis et al., 2019). Studies van die dorsale striatum wat dwelm-soekende gedrag aangespreek het (veral in die studie van alkohol en kokaïen) het getoon dat dit verband hou met 'n mediale-laterale oorgang in neurale aktiwiteit in hierdie deelstreek (Corbit, 2018). Langdurige self-toediening van kokaïne by rotte lei tot 'n volgehoue ​​soeke na kokaïen, selfs in die teenwoordigheid van aktiewe straf (Vanderschuren en Everitt, 2004). Tydens hierdie self-toediening van kokaïne word dopamienvrystelling in die dorsale striatum waargeneem (Ito et al., 2002), en die inaktivering van die DLS blokkeer strafbestande op soek na leidrade wat dwelm voorspel (Jonkman et al., 2012). Inderdaad, hoewel aktiwiteit in ventrale striatale stroombane duidelik noodsaaklik is vir die ontwikkeling van kompulsiewe kokaïne, na langdurige toediening, word dorsaal-steratale stroombane toenemend betrokke om dwelm-soeke te ondersteun (Belin en Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Nadat die dorsale striatum aangegaan is, is daar 'n verdere aktiwiteitsverskuiwing, van DMS-sentraal na DLS-sentries. Aanvanklik is dwelm-soek doelgerig, en hang dit af van 'n netwerk waarby die DMS betrokke is (Corbit et al., 2012; Murray et al., 2014). Na langdurige blootstelling, word dwelmsoek egter gewoon, afhangend van neurale aktiwiteit en dopamienwerking in die DLS. Inderdaad, rotte wat opgelei is om 'n hefboom te druk vir die beloning van kokaïen, sal hul druk op die hefboom verminder as gevolg van perfusie van dopamienreseptorantagoniste in DMS vroeg in die opleiding en in DLS na oor-opleiding (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al., 2012). Hierdie vermindering in dwelmsoeking is ook by rotte waargeneem as gevolg van lidokain-geïnduseerde DLS-inaktivering (Zapata et al., 2010). Daarbenewens word berig dat alkoholblootstelling Spiny Projection Neurons (SPN's) in die DLS verdiskonteer, wat 'n potensiële meganisme bied vir die oorgang na outomatisiteit (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Daarbenewens is aangetoon dat die DLS nodig is by rotte vir die ontwikkeling van gewoontes na heroïne (Hodebourg et al., 2018). Verder beïnvloed langtermyn blootstelling aan nikotien die sinaptiese plastisiteit in die DLS van rotte, wat endokannabinoïed-bemiddelde langdurige depressie versteur (LTD; Adermark et al., 2019). Die dorsale striatum, en veral die DLS, is dus betrokke by die ontwikkeling van geneesmiddelsoekende diere. Dit moet egter beklemtoon word dat die hoeveelheid getuienis oor die rol van die dorsale striatum in dwelmverslawing steeds agterbly met wat bekend is vir die ventrale striatum. Verdere navorsing sal help om die rol van die dorsale striatum in verslawende gedrag te verduidelik.

Kortikostriatale stroombane en ander limbiese stroombane onderliggend aan gedragsoutomiteit

Die striatum ontvang insette van verskeie kortikale streke (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) en daar is aangetoon dat prefrontale insette op die striatum belangrike rolle speel in sowel doelgerigte as gewoontegedrag (Gourley en Taylor, 2016; Smith en Laiks, 2017; Amaya en Smith, 2018). Die belangrikste frontale strukture wat by instrumentele en outomatiese gedrag betrokke is, is die prelimbiese korteks (PL) en die infralimbiese korteks (IL) Amaya en Smith, 2018 in die mediale prefrontale korteks (mPFC), sowel as die OFC in die ventrale deel van die PFC.

Interessant genoeg lyk dit asof die twee substrukture van die mPFC, die IL en PL, opponerende rolle speel in balans tussen doel en gewoonte, met die IL wat gewoontegedrag ondersteun, en die PL wat doelgerigte gedrag ondersteun (Smith en Laiks, 2017; Amaya en Smith, 2018). Die IL vertoon aktiwiteitsbewerkingsaktiwiteite, soortgelyk aan die aktiwiteit wat in die DLS tydens gewoontesleer waargeneem is (Smith en Graybiel, 2013). Verder word chroniese versteuring van die IL beide gewoonteverwerwing en uitdrukking ontwrig (Smith et al., 2012; Smith en Graybiel, 2013), terwyl die optogenetiese remming van die gewoonteuitdrukking dit belemmer (Smith et al., 2012).

Intussen het letsels aan die PL van rotte hul vermoë verminder om doelgerig op te tree, wat die rotte na gewoonte gedra het (Balleine en Dickinson, 1998; Corbit en Balleine, 2003; Killcross en Coutureau, 2003; Balleine en O'Doherty, 2010). Inderdaad, onlangse studies by rotte het getoon dat PL-insette na die posterior DMS (pDMS) noodsaaklik is vir doelgerigte leer: by rotte wat nie hierdie PL-pDMS-verbinding het nie, is daar 'n mislukking om instrumentele reaksie te verminder na beloning-devaluasie (Hart et al. ., 2018a,b). Dus, die vermindering van die sterkte van die PL-insette tot die DMS kan die ontwikkeling van outomatisiteit moontlik maak, bemiddel deur middel van sensorimotoriese kortikostriatale stroombane wat op die DLS konvergeer. Inderdaad, verminderde aktiwiteit van PL-neurone is waargeneem by rotte wat uitgebreide opleiding vir kokaïen-self-toediening ondergaan het; intussen het stimulerende PL-neurone die omvang van kompulsiewe kokaïen-soek by hierdie kompulsiewe selfadministrerende rotte verminder (Chen et al., 2013). Gesamentlik maak hierdie gegewens 'n sterk saak dat aktiwiteit in die IL belangrik is vir gewone gedrag, terwyl PL-aktiwiteit doelgerigte gedrag vergemaklik.

Baie verslae bemoeilik hierdie eenvoudige IL = gewoonte; PL = doelgerigte siening. Daar word byvoorbeeld berig dat die PL betrokke is by die vergemakliking van die herinstelling van dwelmversoeke na die uitsterwing. Hierdie herinstelling van dwelmreaksies kan ontlok word deur blootstelling aan geneesmiddel-geassosieerde leidrade, die gebruik van die middel self, of deur 'n stresvolle ervaring (McFarland en Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004; Gipson et al., 2013; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016; McGlinchey et al., 2016). Terselfdertyd is daar bewyse wat 'n rol vir die IL speel in die aanwending van die uitwissing van dwelmmiddels (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016; Gutman et al., 2017), in teenstelling met gewoonte-uitdrukking. Tesame dui hierdie resultate daarop dat die PL in die algemeen 'n 'go' sein bemiddel, wat reaksies op dwelm soek, veral tydens herinstelling na uitwissing, terwyl die IL daarenteen 'n 'no-go' sein stuur wat nodig is vir uitwissing in dwelmbeloning instrumentele leer (Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016). Hierdie resultate is potensieel teenstrydig met die gewoonte-literatuur, aangesien IL die uitwissing van reaksie in die dwelm-beloning-paradigma bevorder, en dit blyk te wees om die reaksie in die gewoonte-leerparadigmas te vergemaklik, terwyl PL ook kontrasterende rolle in elke paradigma kan speel. 'N Moontlike verklaring vir hierdie verskil is dat waar spesifieke projeksies van mPFC (PL en IL) tot striatum in dwelmopname ondersoek word, dit dié is tot by die ventrale striatum (McFarland en Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gourley en Taylor, 2016). Aan die ander kant, in die vorming van gewoontes, is die projeksies van PL / IL na streke van dorsale streatum meer aandag geskenk (Smith en Laiks, 2017; Hart et al., 2018a,b).

Die OFC speel ook 'n belangrike rol in instrumentele gedrag, met bewyse wat die idee van die OFC bevorder wat doelgerigte gedrag bevorder. Die OFC is egter 'n groot kortikale struktuur, met veelvuldige subregies, en die rolle daarvan in instrumentele gedrag en ekonomiese keuse blyk uiteenlopend en ingewikkeld te wees (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi en Killcross, 2018; Zhou et al., 2019). Die OFC ontvang multisensoriese insette (Gourley en Taylor, 2016), projekte aan die anterior / intermediêre DMS en die sentrale streek van die striatum, en daar is aangetoon dat dit aktiwiteit toon wat ooreenstem met die beloning wat aan 'n gegewe stimulus toegeken word (Zhou et al., 2019). Die OFC vertoon groter aktiwiteit tydens doelgerigte gedrag, en, soortgelyk aan DMS-neurone, is veral aktief tydens oefening met 'n willekeurige verhouding met 'n hefboom-druk, wanneer die gebeurlikheidsbeloning vir aksie-beloning groot is (Gremel en Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC-stimulasie kan die mate waartoe muise doelgerig is verhoog, en die mate waartoe muise gewoontegedrewe word in die druk van die hefboom verminder (Gremel et al., 2016). Verder, endokannabinoïde-afhanklike (eCB) -LTD van die OFC-insette aan die DMS, bevoordeel muise in die rigting van gewoontegedrag, wat verdere bewys lewer vir 'n kompetisie tussen doelgerigte en gewoontegedrag - sodat as die aktiwiteit van die OFC-DMS-baan verminder word. (bv. via eCB-LTD), dan is die DLS-baan voorop en bevorder gewone gedrag (Gremel et al., 2016).

Interessant genoeg is OFC-striatale stroombane ook betrokke by kompulsiewe gedragsoutomisiteit. Abnormaliteite van die struktuur, konneksie en aktiwiteit van die caudaat (die menslike DMS) is by OCD-pasiënte waargeneem (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Sakai et al., 2011; Fan et al., 2012). Verder is drie genetiese muismodelle van OCD gekenmerk (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} en Slitrk5^{- / -}), en in elk van hulle, was die belangrikste kring fenotipe waarskuwing die ontwrigting van die kortikastriatale sinaptiese oordrag, veral met insette van OFC (Nordstrom en Burton, 2002; Welch et al., 2007; Shmelkov et al., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Inderdaad, chroniese aktivering van die mediale OFC lei tot die ontwikkeling van OCD-agtige versorgingsgedrag by muise, en dit veroorsaak volgehoue ​​aktiwiteit van ventromediale striatale SPN's (Ahmari et al., 2013). In teenstelling daarmee is gemeld dat optogenetiese stimulasie van die laterale OFC (lOFC) die voorkoms van versorgingsgedrag by geneties gemodifiseerde muise wat kompulsief te veel versorg, verminder terwyl die vooruit-remming binne die striatum geaktiveer word (Burguière et al., 2013). Verder het 'n onlangse verslag laterale OFC-striatale kringaktiwiteit vergelyk met die aktiwiteit in projeksies van die naburige M2-korteks, in die SAPAP3^{- / -} muismodel van OCD. Hulle het gevind dat dit in die SAPAP3^{- / -} mutante, lOFC-insette na striatal SPN's is in krag verminder, terwyl M2-insette vir beide SPN's en vinnig-spikkelende interneurons (FSI's) in striatum 6-voudig was, wat daarop dui dat dit M2 is, en nie lOFC-insette nie, wat kompulsiewe versorging dryf ( Corbit et al., 2019). Intussen het 'n ander studie bevind dat kompulsiewe verbruik van etanol gelei het tot verminderde OFC-insette tot D1R-uitdrukkende DMS-neurone tydens etanolonttrekking, wat doelgerigte gedrag verminder, en 'n normale alkoholverbruik tot gevolg gehad het (Renteria et al., 2018). Baie van hierdie onlangse resultate suggereer dus dat OFC-hipoaktiwiteit ooreenstem met outomatiese gedrag en dat die OFC-projeksies ten minste in sommige gevalle hierdie outomatisiteit kan teenwerk, eerder as om dit te dryf. In 'n ander onlangse artikel wat 'n muismodel van verslawing (gebaseer op selfstimulasie van VTA-dopamienneurone) beskryf, is daar egter potensiering van sinapse van die lOFC na die sentrale deel van die dorsale striatum waargeneem (Pascoli et al., 2018). Alhoewel daar beduidende literatuur bestaan ​​wat die betrokkenheid van OFC-projeksies by striatum in die outomatisering van gedrag dokumenteer, lyk dit of die OFC uiteenlopende rolle speel in die fasilitering of teenwerk van outomatisiteit. Daarom is verdere navorsing nodig om die beginsels van OFC-striatale konneksies en hul rol in die bestuur en / of die remming van outomatiese gedrag te verduideiik.

As 'n ander belangrikste insetbron vir die striatum, is dopamienneurone in die middelste brein 'n noodsaaklike komponent van die beloningskringloop, en sulke neurone in beide die VTA en die SNc stuur kollaterale na die striatum, PFC en ander voorbreinteikens (Volkow en Morales, 2015; Everitt en Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamien is 'n deurslaggewende modulator van striatale aksie en die oorgang van doelgerigte na gewoontegedrag (Graybiel, 2008; Everitt en Robbins, 2016). Dit is goed vasgestel dat die sellulêre aktiwiteit van dopamienneurone in die middelbrein verhoog word na blootstelling aan lonende medisyne, hoofsaaklik as gevolg van die versterking van sinaptiese insette op hierdie dopamienneurone (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis et al., 2019). Plastisiteitsmeganismes is ook betrokke by dopamienneurone in die middelste brein tydens die vorming van 'n natuurlike beloonde (dws voedselbeloning) gewoonte, aangesien die gewoonte wat reageer na devaluasie op 'n ewekansige interval van die hefboompers afhang van die populasie se uitdrukking van NMDA-reseptore (Wang et al., 2011).

Laastens is die amygdala (Lingawi en Balleine, 2012). Konseptueel is die amygdalêre verbinding intrigerend, aangesien gewoontevorming deur spanning vererger word (Dias-Ferreira et al., 2009), in 'n proses wat bemiddel kan word deur amygdalar-striatale stroombane. Een onlangse studie het getoon dat beide die basolaterale en sentrale amygdala (BLA en CeA) beheer uitoefen oor gewoontesgedrag by rotte; Daar is gevind dat die BLA vroeg in opleiding betrokke was by gewone gewoontes, met die CeA wat 'n belangrike rol gespeel het in die opwekking van gewoontes later in uitgebreide opleiding (Murray et al., 2015). Hierdie amygdalêre stroombane, en veral die BLA, speel 'n sleutelrol in die toekenning van valensie en daar is bewys dat hulle 'n rol speel in aptytwekkende gedrag (Kim et al., 2017) terwyl daar aangetoon is dat die CeA 'n rol speel in alkoholverslawing (de Guglielmo et al., 2019). Geen van die kerne het direkte verbindings met die DLS nie (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), en daarom beïnvloed die amygdala waarskynlik die DLS deur multisynaptiese verbindings. Gegewe die direkte projeksie van BLA-neurone na die ventrale striatum, kan hierdie amygdalêre stroombane 'n invloed op die dorsale striatale stroombaan hê via ventrale striatum (Murray et al., 2015).

In die algemeen het ons gefokus op die breinstreke wat belangrike knooppunte in die kring van gewoontes en kompulsiewe gedrag verteenwoordig. Uiteindelik lei die voortgesette en wanordelike uitvoering van instrumentele gedrag, veral as dit voorkom by chroniese medisyneverbruik, tot veranderings in beloning en aandag-verwante netwerke wat waarskynlik veranderinge in addisionele breinstrukture, soos die ventrale hippocampus, en die isolêre korteks (Everitt en Robbins) behels. , 2016). Ander sleutelstrukture wat by breër basale ganglia-stroombane betrokke is, speel waarskynlik ook belangrike rolle in die kodering van gedragsoutomiteit. Thalamus stuur byvoorbeeld 'n belangrike projeksie na striatum (Hunnicutt et al., 2016), en spesifieke projeksies van thalamiese kerne na die DMS is nodig vir doelgerigte gedrags-buigsaamheid (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striatale seltipes, mikro-kringe, en hul spesifieke bydrae tot gewoontes en kompulsies

Binne die striatum is die oorgrote meerderheid neurone (> 90%) SPN's, wat ongeveer gelykop verdeel is tussen Dopamine D1-reseptor (Drd1) -uitdrukkende SPN's (dSPN's) wat direk na die middelbreinkern, Substantia Nigra reticulata of SNr uitsteek, sowel as Globus Pallidus internus, of GPi) en Drd2-uitdruklike indirekte pad-SPN's (iSPN's; projekteer na die Globus Pallidus externus, of GPe; Kreitzer en Malenka, 2008; Burke et al., 2017). Die striatum bevat ook bevolkings van interneurons, waaronder Cholinergic (ChAT) en Parvalbumin-uitdrukkende Fast-Spiking Interneurons (PV + FSI's) (Kreitzer en Malenka, 2008; Burke et al., 2017).

Die afgelope dekade is vordering gemaak met die ontsyfering van die rolle van dSPN's teenoor iSPN's in motoriese gedrag, aksie-inisiasie en versterkingsleer, wat alles gekombineer word om gewoontes en kompulsiewe gedrag te lewer. 'N Dekade gelede het 'n seminale studie die algemene aanname in die veld bevestig dat dSPN's in die direkte baan dien om aksies / gedrag te bevorder, terwyl iSPN's in die indirekte weg gedrag belemmer het (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Dit blyk egter nou dat dSPN's en iSPN's gelyktydig geaktiveer word tydens die aanvang van aksies (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016), en dus blyk die rol van iSPN's meer ingewikkeld te wees as eenvoudige breë gedragsinhibisie (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Daarbenewens is daar onlangs waargeneem dat aktiwiteitspatrone in plaaslik gekonsentreerde groepe van beide dSPN's en iSPN's ooreenstem met spesifieke aksies, soos links of regs draai (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker et al., 2018). Verskeie studies het bevind dat dSPN's geaktiveer word met korter latensie as iSPN's tydens aksie-inisiëring (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Intussen het ander studies getoon dat dSPN-aktivering die uitvoering van spesifieke aksiepatrone versterk (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), terwyl iSPN-aktivering aksies meer algemeen kan versterk (Vicente et al., 2016) in sommige kontekste, en aksieprestasie in ander belemmer (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). Dus is dSPN's en iSPN's waarskynlik besig met sowel die aanleer as die uitvoering van 'n gewoonte, met dSPN-aktiwiteit wat waarskynlik aksieprestasie sal bevorder, en iSPN-aktiwiteit waarskynlik 'n aksie-spesifieke inhiberende en / of permissiewe rol sal speel (Zalocusky et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Hoe presies hierdie SPN-paaie gekoördineer en aangepas is tydens instrumentele leer, is tans nog 'n onderwerp van aktiewe navorsing (Bariselli et al., 2019).

Benewens SPN's, het onlangse studies met knaagdiere ook FSI's by die ontwikkeling van gewoontes bemoeilik (Thorn en Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). Byvoorbeeld, FSI's is aktief gedurende die middelfase van 'n hefboom-persmotorvolgorde-patroon, wanneer die aktiwiteit van taak-hakies SPN's word verminder (Martiros et al., 2018). In een van die OCD-muismodelle (in die konteks van kompulsiewe gedrag)SAPAP3^{- / -}), is 'n vermindering in die aantal striatale PV-neurone waargeneem, wat gelei het tot 'n vermindering in die voorwaartse remming, wat die remming van kortiko-striatale insette moontlik kan verminder (Burguière et al., 2013). Daar is ook 'n vermindering in die patatale PV-neurone by pasiënte wat aan Tourette-sindroom ly (Kalanithi et al., 2005), 'n sindroom van geritualiseerde, herhalende aksies. Daar is ook berig dat selektiewe ablasie van striatale PV interneurone by muise lei tot verhoogde stereotipiese versorging, 'n maatstaf van OCD-agtige gedrag by knaagdiere (Kalueff et al., 2016). In al hierdie voorbeelde lei verminderde aktiwiteit van FSI interneurons tot verhoogde SPN-aktiwiteit, wat moontlik kan lei tot die bevordering van outomatiese gedrag. Boonop speel striatale cholinerge interneurone ook 'n belangrike rol in die modulering van SPN-plastisiteit (Augustin et al., 2018), en daar word vermoed dat hulle die thalamiese invloed op striatale stroombane wat by doelgerigte gedrag betrokke is, bemiddel (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Sinaptiese en molekulêre veranderinge in limbiese stroombane vir gedragsoutomiteit

In die konteks van verslawing is aansienlike vordering gemaak met die bepaling van hoe misbruiksmiddels die sinaptiese plastisiteit beïnvloed in die mesolimbiese ventrale-striatale beloningstelsel, waarby die VTA en ventral striatum, oftewel Nucleus Accumbens (NAc), betrokke is. Hierdie meganismes word elders breedvoerig opgesom (Citri en Malenka, 2008; Lüscher en Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Wolf, 2016; Francis et al., 2019). Tog is daar binne die konteks van hierdie oorsig verskillende belangrike beginsels wat na vore moet kom wat die moeite werd is om te noem. Eerstens behels sinaptiese plastisiteitsmeganismes in beide die VTA en NAc dopamien- en NMDAR-reseptorafhanklike plastisiteit op lang termyn (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad et al., 2008; Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Tweedens is hierdie veranderinge insetspesifiek, en vind plaas by bepaalde sinaptiese insette op VTA- of NAc-neurone (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli et al., 2014; Wolf, 2016; Barrientos et al., 2018). Laastens word plastisiteit na blootstelling aan dwelmmisbruik dinamies gereguleer (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Hierdie reëls van sellulêre en sinaptiese plastisiteit in die VTA-NAc-kring kan 'n nuttige patroon vorm vir hoe meganismes van plastisiteit in DLS-stroombane kan verloop.

Met die fokus op die dorsale striatum en natuurlike beloningsgewoontes, is sinaptiese modulasie waargeneem in ooreenstemming met gedragsoutomisiteit, veral by kortikostriatale sinapse. Inderdaad, die verkryging van doelgerigte aksies word geassosieer met sinaptiese plastisiteit by kortikostriatale sinapse binne die DMS, wat die oordrag na dSPN's verbeter, terwyl die insette op iSPN's verswak word (Shan et al., 2014). Intussen is daar by muise se breinskyfies van muise wat deur gewoonte gevoer is, waargeneem dat insette op beide dSPN's en iSPN's in dorsale striatum versterk is, hoewel die insette tot dSPN's met 'n korter vertraging geaktiveer is, en dat die gewoonteonderdrukking gekorreleer is met 'n verminderde aktiwiteit van slegs dSPN's. (O'Hare et al., 2016). Verder is waargeneem dat glutamatergiese sinapse van sekondêre motoriese korteks na DLS dSPN's (en nie iSPN's nie) versterk word deur die aanleer van eenvoudige rye (Rothwell et al., 2015). Al hierdie studies dui op 'n selektiewe modifikasie van kortikostriatale-dSPN-sinapse. Tydens die aanleer van 'n rotorod-balanserende vaardigheid het dit geblyk dat sinaptiese sterkte op iSPN's in die DLS versterk word met opleiding en dit was van uiterste belang vir die aanleer van vaardige balansering (Yin et al. 2009), en daarom is sinapse van kortikostriatale-iSPN ook belangrik. In die tot dusver genoemde studies was die sinaptiese veranderinge wat post-sinapties aangeteken is. In 'n elegante studie, wat ook striatale insette by muise tydens rotorod-balansering ondersoek het, het leer-geïnduseerde aktiwiteitsverskille in somata teenoor pre-sinaptiese terminale van mPFC en M1 kortikostriatale neurone gevind, wat dui op neuroplastiese veranderinge wat spesifiek van toepassing was op pre-sinaptiese terminale tydens leer. (Kupferschmidt et al., 2017). In die konteks van kompulsies, is in die Sapap3-mutante muise, wat 'n groter versorging toon, 'n verminderde sinaptiese oordrag van kortikostriatale sinapse na dSPN's (maar nie iSPN's nie), gemeet aan mESPC-frekwensie (Wan et al., 2013). Hierdie bevinding stem ooreen met baie van die geleerde vaardigheids- / gewoonte-literatuur. Ter opsomming, daar is waargeneem dat sinaptiese veranderinge in dorsale striatum plaasvind tydens die aanleer van doelgerigte en gewoontegedrag, meestal die versterking van insette op onderskeidelik DMS- en DLS-neurone. Dit is duidelik dat daar nog baie meer navorsing gedoen moet word om te bepaal hoe gewoontes en dwang voortvloei uit die modifisering van die seltipe-spesifieke sinapse binne striatum, byvoorbeeld insette tot dSPN's, iSPN's en plaaslike interneurons in striatum.

Vooruit

In hierdie oorsigartikel het ons die oorvleuelende dorsaal-gestatal-sentriese stroombane opgesom wat verantwoordelik is vir leergewoontes, verslawing en dwang, en die oorgang van DMS na DLS beklemtoon namate gedrag meer outomaties word. Met hierdie oorkoepelende raamwerk in oënskou, ondersoek ons ​​toekomstige rigtings rakende die meganismes van gedragsautomatiwiteit en stel voor hoe ons huidige begrip van verskillende kenmerke van die statalekring-organisasie gekombineer kan word met nuwe molekulêre instrumente om insig te gee in die sentrale vrae in die veld. Een deurslaggewende vraag is hoe verspreid die voorstelling van 'n gegewe outomatiese gedrag binne die dorsale striatum is? As die oorskakeling na outomatisiteit die oorgang van DMS- na DLS-sentriese stroombane behels, is dieselfde SR-gedrag gelyktydig gekodeer in mediale en laterale plekke, en verder, watter spesifieke selle en sinapse stem ooreen met die stoor van 'n gegewe assosiasie?

'N Aangrypende hipotese is dat die langafstand-inset- / uitsetkonnektiwiteit (en die plaaslike stroombaanstruktuur) van 'n groep striatale neurone die werwing daarvan definieer tot die kodering van 'n gegewe SR-gedragsassosiasie (soos om 'n gehoorstelsel te assosieer met 'n hefboompersponsrespons). Daar is onlangs waardeer dat unieke patrone van dSPN- en iSPN-aktiwiteit in plaaslik gekonsentreerde groepe SPN's ooreenstem met die uitvoering van spesifieke aksies (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018), en dat individuele DLS-neurone sensorimotoriese relevante aktiwiteit tydens gewoonteprestasie vertoon (Rueda-orozco en Robbe, 2015). Dit is reeds bekend dat verskillende substreke van striatum in oorvleuelende topografiese domeine volgens kortikale insette georganiseer is (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Daar is dus verskillende dimensies waarlangs streatalale selle geklassifiseer kan word (uitgebeeld as afmetings, lae of 'maskers' in Figuur 2). 'N Mens kan 'n striatale sel volgens sy ruimtelike ligging definieer (Figuur 2A), die neurotransmitter / seltipe identiteit (Figuur 2B), die verbinding daarvan (Figuur 2C) of sy gedragsassosiasie (Figuur 2D). Die kruising van hierdie afmetings sal na verwagting gestreepte ensembles definieer wat spesifieke aksies kodeer. Dus, 'n veronderstelde vereiste vir die skepping en versterking van 'n gegewe SR-assosiasie kan die versterking van spesifieke verbindings wees tussen kortikale neurone wat verantwoordelik is vir die voorstelling van spesifieke sensoriese insette, en aksie-relevante selle in die striatum. Die somatosensoriese organisasie van die striatum, wat onlangs uitgelig is (Robbe, 2018), stel voor dat verskillende aksies topografies verspreide ensembles van striatale neurone gebruik. Tog gebruik hierdie verskillende ensembles waarskynlik reëls vir die organisasie en plastisiteit van plaaslike stroombane (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019) soos bepaal deur die relatiewe eenvormige seltipe samestelling van die striatum.

Open in 'n aparte venster

Figuur 2

Funksionele definisies van striatale neurone. (A-D) Verskillende dimensies / lae / 'maskers' wat striatale neurone beskryf. (A) Striatale substreek. (B) Molekulêr / geneties: die belangrikste striatale seltipes bevat Drd1 + SPN's, Drd2 + SPN's, PV + FSI's, ChAT + cholinergiese interneurone, en 'n aantal ander belangrike subtipes van interneuronpopulasies. (C) Homunkulêr: striatale selle ontvang verkieslik insette uit verskillende streke van die korteks. Sensorimotoriese insette wat ooreenstem met spesifieke liggaamsdele kaart na spesifieke streke van die striatum aangepas vanaf Robbe (2018). (D) Taakspesifieke werwing: gesegregeerde groepe neurone wat deur spesifieke gedragsekwensies gewerf is (Gedrag A vs. Gedrag B) word getoon.

Die uitvoering van grootskaalse kartering van onmiddellike vroeë geen (IEG) -uitdrukking (met behulp van FISH en enkel-sel RNA-sekwensie) is volledig waardevol om die presiese stroombane wat vir 'n gegewe spesifieke SR-assosiasie volledig is, te karteer. Tot op datum het baie studies neurale aktiwiteit in enkelbreinstreke ondersoek met behulp van tetrode-opnames of kalsiumbeeldvorming, waar hoogstens honderde selle gemonitor kan word. Die onbevooroordeelde identifikasie van neuronale aktiwiteit in basale ganglia-relevante neuronale populasies en hul genetiese identiteit sal versnel word met scRNAseq, smFISH, en soortgelyke molekulêre tegnieke, gevolg deur benaderings met behulp van doelgerigte opname van neuronale aktiwiteit in gedefinieerde neuronale populasies (Jun et al., 2017). Sulke eksperimente sal die vordering met die lokalisering van 'n spesifieke gedrag in basale ganglia-stroombane moontlik maak. Dit sal veral opwindend wees om 'n spesifieke seriële pad van konneksie te vind: dit wil sê, vanaf 'n duidelike kortikale inset deur die betrokke subset van striatale selle en uiteindelik tot 'n unieke uitset in stroomaf breinareas.

Hierdie prestasie stel ondersoekers in staat om belangrike vrae oor sellulêre en sinaptiese plastisiteit in gedragsautomisiteit te stel. Aangesien die striatum bestaan ​​uit herhalende mikro-kringselemente, sal daar waarskynlik algemene reëls geld vir die kodering van verskillende aksies binne die striatum. 'N Paar belangrike vrae is: is die aktiwiteit van dSPN's of iSPN's in 'n groter mate gemoduleer tydens die kodering van 'n gewoonte, dwang of verslawing? Sit dSPN's en iSPN's wat dieselfde gedrag verteenwoordig, naas mekaar, in dieselfde lokaal gekonsentreerde groep? As dit so is, probeer hulle om beheer oor dieselfde gedrag te hê, of funksioneer iSPN's hoofsaaklik om mededingende gedrag te belemmer (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

Sodra die voorstelling van die ensemble van 'n gedefinieerde SR-spoor duidelik afgebaken is, sal dit die ondersoek na die reëls rakende die organisasie en plastisiteit van die mikrokringloop versnel, soos onlangs gedeeltelik bereik is deur die spoor van 'n bepaalde gehoorstimulasie binne die striatum te isoleer (Xiong et al. ., 2015; Chen et al., 2019). Met enkele noemenswaardige uitsonderings (bv. Gremel en Costa, 2013), het die meeste studies hoofsaaklik die verskille in kring-eienskappe ondersoek tussen diere wat deur die gewoonte opgelei is teenoor kontrole diere. Ideaal gesproke sou 'n mens in staat wees om spesifieke onderafdelings van gedrags relevant (teiken) op te teken en te manipuleer (Figuur 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striatale selle volgens hul anatomiese / “humunculaire” projeksiepatrone (Syfers 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) en vergelyk dit met aangrensende (taak-irrelevante) neurone by dieselfde dier.

Om hierdie doel te verwesenlik, kan 'n mens genetiese toegang verkry tot selle wat aan 'n gegewe SR-assosiasie deelneem, deur aktiwiteitsafhanklike, sel-spesifieke teikenbenaderings soos TRAP-muise te gebruik (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; Figuur 2D). Net so is sellulêre doelwit op konnektiwiteit gebaseer (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), sal genetiese toegang moontlik maak tot striatale neurone wat spesifieke inset- / uitset-argitektuur vertoon (Figuur 2C). Interseksionele genetiese tegnieke laat dan die fokus van die oorvleueling van hierdie twee dimensies met sub-streek en seltipe resolusie toe. Die aanvaarding van hierdie genetiese tegnieke sal ondersoekers toelaat om sel-spesifieke intrinsieke en sinaptiese plastisiteit binne die striatum wat deur 'n spesifieke SR geïnduseer word, te identifiseer.

Vervolgens sal dit belangrik wees om die noodsaaklikheid van aktiwiteitspatrone in geneties geteikende neurone te toets vir die kodering en werking van spesifieke gedrag. Byvoorbeeld, tydens die ontwikkeling van 'n gewone drukwerk met 'n hefboomknop, hoe nodig is die streatale selle wat aktief is tydens die druk van 'n hefboom om hierdie gedrag uit te druk? Met behulp van optogenetiese en chemogenetiese benaderings in kombinasie met selspesifieke teikengereedskap, kan daar getoets word of die aktiwiteit van 'n spesifieke ensemble of sinaps-tipe onontbeerlik is vir 'n gegewe outomatiese gedrag en of die aktivering van die ensemble dit kan veroorsaak.

Ten slotte, 'n vinnig toenemende hoeveelheid bewyse wat verkry is van mense met genetiese mutasies (Hancock et al., 2018) en nadelige lewenservarings (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018) wat geneig is tot kompulsiewe en verslawende afwykings, bied verdere geleenthede om die meganismes onderliggend aan gedragsoutomiteit te verstaan. Hier kan die gebruik van CRISPR om menslike siektes in modelorganismes te simuleer aansienlike vooruitgang in die modellering vergemaklik en die patologiese afwykings van gewoontegedrag moontlik omgekeer word. Ons verwag dat verhoogde insig in neurale stroombane oor outomatiese gedrag die behandeling van menslike siektes sal bevorder. Onlangse vooruitgang in die studie van dwelmverslawing kan in hierdie verband dien as 'n riglyn, aangesien onlangse terapeutiese benaderings ontwikkel is op grond van die kringvlakbegrip van die plastisiteit wat veroorsaak word deur blootstelling aan dwelmmisbruik (Creed et al., 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo et al., 2016).

Gewoontevorming, uitdrukking en verwante afwykings is een van die mees fundamentele onderwerpe in gedragsneurwetenskap, en daar is beduidende vordering gemaak op hierdie gebied. Ons verwag dat die volgende dekade van navorsing oor die rolle van kortiko-basale ganglia-stroombane in die ondersteuning van gedragsoutomisiteit die integrasie van innoverende molekulêre tegnieke sal insluit en die verskillende anatomiese en funksionele voorstellings van die gestreepte organisasie sal dek. Sulke gekombineerde hoë-resolusie-benaderings sal 'n belangrike rol speel in die bepaling van spesifieke stroombane en sinaps, sowel as die definiëring van basiese reëls vir mikrokringloopfunksies binne die uitgestrekte kortikobasale ganglia-stroombane wat die ontwikkeling en uitdrukking van gewoontes, dwang en verslawing stimuleer.

Skrywer Bydraes

DL, BG en AC het die manuskrip geskryf.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

voetnote

Verwysings