(L) Die verslaafde brein: Nestler en Malenka (2004)

Kommentaar: Dit is vir die algemene publiek, maar dit kan 'n bietjie tegniese wees. Nietemin is dit een van die beste en mees volledige artikels oor verslawing.


 

Soos alle verslawings, ontstaan ​​pornoverslawing in die brein

Deur Eric J. Nestler en Robert C. Malenka

09 Februarie 2004

Dwelmmisbruik veroorsaak langtermynveranderinge in die beloningskring van die brein. Kennis van die sellulêre en molekulêre besonderhede van hierdie aanpassings kan lei tot nuwe behandelings vir die kompulsiewe gedrag wat aanleiding gee tot verslawing.

Wit lyne op 'n spieël. 'N Naald en lepel. Vir baie gebruikers kan die sig van 'n dwelm of gepaardgaande hulpmiddels 'n rilling van afwagtende plesier uitlok. Dan, met die oplossing, kom die ware gejaag: die warmte, die helderheid, die visie, die verligting, die gevoel om in die middel van die heelal te wees. Vir 'n kort tydperk voel alles reg. Maar iets gebeur na herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels - of dit nou heroïne of kokaïen, whisky of spoed is.

Die hoeveelheid wat eens euforie geproduseer het, werk nie so goed nie, en gebruikers het 'n kans of 'n snork nodig om net normaal te voel; daarsonder word hulle depressief en dikwels fisiek siek. Dan begin hulle dwelm dwelm gebruik. Op hierdie stadium is hulle verslaaf, verloor hulle beheer oor hul gebruik en ly kragtige drange selfs nadat die opwinding verdwyn het en hul gewoonte hul gesondheid, finansies en persoonlike verhoudings begin benadeel.

Neurobioloë weet al lank dat die euforie wat veroorsaak word deur dwelmmiddels ontstaan ​​omdat al hierdie chemikalieë uiteindelik die aktiwiteit van die beloningstelsel van die brein verhoog: 'n komplekse stroombaan van senuweeselle, of neurone, wat ontwikkel het om ons bloos te laat voel nadat ons geëet het of seksuele dinge gehad het. ons moet doen om te oorleef en ons gene deur te gee. Ten minste aanvanklik laat dit ons goed voel as ons hierdie stelsel gebruik, en moedig ons aan om te herhaal watter aktiwiteit ons ook al soveel plesier verskaf.

Maar nuwe navorsing dui daarop dat chroniese dwelmgebruik veranderinge in die struktuur en funksie van neurone van die stelsel veroorsaak wat weke, maande of jare na die laaste oplossing duur. Hierdie aanpassings demp die aangename gevolge van 'n chroniese misbruikte stof pervers, maar verhoog ook die drange wat die verslaafde vasvang in 'n vernietigende spiraal van toenemende gebruik en verhoogde neerslag by die werk en tuis. Verbeterde begrip van hierdie neurale veranderinge moet help om beter intervensies vir verslawing te bied, sodat mense wat die gewoonte vorm van dwelms ten prooi geval het, hul breine en hul lewens kan herwin.

Dwelms om te sterf

Die besef dat verskeie dwelmmiddels uiteindelik tot verslawing deur 'n gemeenskaplike pad gelei het, het hoofsaaklik ontstaan ​​uit studies van laboratoriumdiere wat ongeveer 40 jaar gelede begin het. Gegewe die geleentheid, sal rotte, muise en nie-menslike primate selfstowwe dieselfde middels administreer wat mense misbruik. In hierdie eksperimente word die diere aan 'n intraveneuse lyn gekoppel. Hulle word dan geleer om een ​​hefboom te druk om 'n infusie van dwelm deur die IV te kry, 'n ander hefboom om 'n relatief oninteressante soutoplossing te kry, en 'n derde hefboom om 'n voedselpille te versoek. Binne 'n paar dae word die diere verslaaf: hulle is maklik selfadministrasie vir kokaïen, heroïen, amfetamien en baie ander algemene gewoontevormende dwelms.

Wat meer is, hulle vertoon uiteindelik verskillende gedrag van verslawing. Individuele diere sal dwelms neem ten koste van normale aktiwiteite soos eet en slaap - sommige selfs tot op die punt dat hulle doodgaan aan uitputting of ondervoeding. Vir die verslawendste stowwe, soos kokaïen, sal diere die meeste van hul wakker ure spandeer om meer te bekom, al beteken dit dat u honderde kere op 'n hefboom moet druk vir 'n enkele treffer. En net soos menslike verslaafdes intense drange ervaar wanneer hulle dwelmtoebehore of plekke waar hulle gescoord het, teëkom, verkies ook die diere 'n omgewing wat hulle met die dwelm assosieer - 'n gebied in die hok waarin hefboomdruk altyd chemiese vergoeding bied .

As die stof weggeneem word, hou die diere gou op om vir chemiese bevrediging te bevredig. Maar die plesier word nie vergeet nie. 'N Rat wat selfs maande lank skoon gebly het, sal dadelik terugkeer na sy bar-press gedrag as hy net 'n smaak van kokaïen kry of in 'n hok geplaas word wat hy met 'n dwelmhoë verbind. En sekere sielkundige spanning, soos 'n periodieke, onverwagte voetskok, sal rotte laat skarrel na dwelms. Dieselfde tipe stimuli - blootstelling aan lae dosisse dwelm, dwelm-geassosieerde aanduidings of stres - veroorsaak drang en terugval by verslaafdes.

Met behulp van hierdie selfadministrasie-opstel en verwante tegnieke het navorsers die streke van die brein wat verslawende gedrag bemiddel, in kaart gebring en die sentrale rol van die beloningskring van die brein ontdek. Dwelms beveel hierdie kring aan en stimuleer die aktiwiteit daarvan met 'n krag en volharding wat groter is as enige natuurlike beloning.

'N Belangrike onderdeel van die beloningskring is die mesolimbiese dopamienstelsel: 'n stel senuweeselle wat in die ventrale tegmentale area (VTA), naby die basis van die brein, ontstaan ​​en projeksies stuur na streke aan die voorkant van die brein. veral op 'n struktuur diep onder die frontale korteks, genaamd die nucleus accumbens. Daardie VTA-neurone kommunikeer deur die chemiese boodskapper (neurotransmitter) dopamien van die terminale, of wenke, van hul lang projeksies na reseptore op die neurone van die kern te stuur. Die dopamienweg van die VTA na die nucleus accumbens is van kritieke belang vir verslawing: diere met letsels in hierdie breinstreke toon nie meer belang in stowwe van misbruik nie.

Rheostaat van Beloning

Beloningpaaie is evolusionêr oud. Selfs die eenvoudige, grondbewoonende wurm Caenorhabditis elegans het 'n rudimentêre weergawe. In hierdie wurms veroorsaak die inaktivering van vier tot agt belangrike dopamienbevattende neurone dat 'n dier reguit verby 'n hoop bakterieë ploeg, sy gunsteling maaltyd. By soogdiere is die beloningskring komplekser en word dit geïntegreer in verskeie ander breinstreke wat 'n ervaring met emosie inkleur en die individu se reaksie op belonende stimuli, insluitend voedsel, seks en sosiale interaksie, rig. Die amygdala help byvoorbeeld om te bepaal of 'n ervaring aangenaam of aversief is - en of dit moet herhaal of vermy moet word - en help om verbande tussen 'n ervaring en ander leidrade te smee; die hippocampus neem deel aan die opname van die herinneringe aan 'n ervaring, insluitend waar en wanneer en by wie dit plaasgevind het; en die frontale streke van die serebrale korteks koördineer en verwerk al hierdie inligting en bepaal die uiteindelike gedrag van die individu. Die VTA-accumbens-baan tree intussen op as 'n reostaat van beloning: dit "vertel" die ander breinsentrums hoe lonend 'n aktiwiteit is. Hoe lonender 'n aktiwiteit word geag, hoe groter is die kans dat die organisme dit goed onthou en herhaal.

Alhoewel die meeste kennis van die beloningskringe van die brein van diere afgelei is, het breinbeeldingstudies wat die afgelope tien jaar gedoen is, aan die lig gebring dat ekwivalente weë natuurlike en dwelmbelonings by mense beheer. Met behulp van funksionele magnetiese resonansbeelding (fMRI) of positron-emissie tomografie (PET) (tegnieke wat veranderinge in bloedvloei geassosieer met neuronale aktiwiteit meet), het navorsers gesien hoe die kern in kokaïenverslaafdes aan die brand kom wanneer hulle snork aangebied word. Wanneer dieselfde verslaafdes 'n video wys van iemand wat kokaïen of 'n foto van wit strepe op 'n spieël gebruik, reageer die toerusting op dieselfde manier, tesame met die amygdala en sommige dele van die korteks. En dieselfde streke reageer in kompulsiewe dobbelaars wat beelde van slotmasjiene vertoon, wat daarop dui dat die VTA-accumbens-baan 'n soortgelyke kritieke rol speel, selfs in verslaafdes sonder dwelm.

Dopamien, asseblief

Hoe is dit moontlik dat uiteenlopende verslawende stowwe - wat geen gemeenskaplike strukturele kenmerke het nie en 'n verskeidenheid effekte op die liggaam uitoefen - almal soortgelyke reaksies in die brein se beloningskring veroorsaak? Hoe kan kokaïen, 'n stimulant wat die hart laat raas, en heroïen, 'n pynstillende kalmeermiddel, op sommige maniere so teenoorgesteld wees en tog die beloningstelsel teiken? Die antwoord is dat alle dwelmmiddels, benewens enige ander effekte, veroorsaak dat die nucleus accumbens 'n vloed van dopamien en soms ook dopamien-nabootsende seine ontvang.

Wanneer 'n senuweesel in die VTA opgewonde is, stuur dit 'n elektriese boodskap wat langs sy akson jaag - die seindraende "snelweg" wat tot in die kern van die kern strek. Die sein veroorsaak dat dopamien van die aksonpunt vrygestel word in die klein ruimte - die sinaptiese gesplete - wat die aksonterminaal van 'n neuron in die nucleus accumbens skei. Van daar af hang die dopamien vas aan sy reseptor op die neuron en stuur die sein na die sel. Om die sein later af te skakel, verwyder die VTA-neuron die dopamien uit die sinaptiese spleet en verpak dit weer om dit weer te gebruik.

Kokaïen en ander stimulante maak die vervoerderproteïen tydelik af wat die neurotransmitter na die VTA-neuronterminale teruggee, sodat oortollige dopamien oorgedra word om op die nucleus accumbens te handel.

Heroïne en ander opiate bind daarenteen aan neurone in die VTA wat normaalweg die dopamienproduserende VTA-neurone afskakel. Die opiate laat hierdie sellulêre klem vry, wat die dopamien-afskeidende selle bevry om ekstra dopamien in die nucleus accumbens te gooi. Opiate kan ook 'n sterk 'belonings'-boodskap genereer deur direk op die kern van die kern in te tree.

Maar dwelms doen meer as die dopamienstoot wat euforie veroorsaak en bemiddel die aanvanklike beloning en versterking. Met verloop van tyd en met herhaalde blootstelling begin hulle die geleidelike aanpassings in die beloningskringe wat aanleiding gee tot verslawing.

'N Verslawing is gebore

Die vroeë stadiums van verslawing word gekenmerk deur verdraagsaamheid en afhanklikheid. Na 'n dwelmbinge het 'n verslaafde meer van die stof nodig om dieselfde effek op bui of konsentrasie te kry, ensovoorts. Hierdie verdraagsaamheid veroorsaak dan 'n toename in die gebruik van dwelms wat afhanklikheid veroorsaak: 'n behoefte wat manifesteer as pynlike emosionele en soms fisieke reaksies as toegang tot 'n dwelm afgesny word. Verdraagsaamheid en afhanklikheid kom voor omdat gereelde dwelmgebruik, ironies genoeg, dele van die beloningskring van die brein kan onderdruk.

In die hart van hierdie wrede onderdrukking lê 'n molekuul bekend as CREB (cAMP reaksie element-bindende proteïen). CREB is 'n transkripsiefaktor, 'n proteïen wat die uitdrukking of aktiwiteit van gene reguleer en dus die algehele gedrag van senuweeselle. Wanneer dwelmmiddels toegedien word, styg dopamienkonsentrasies in die nukleusakkapsel, wat dopamien-responsiewe selle induuseer om die produksie van 'n klein seinmolekule, sikliese AMP (cAMP) te verhoog, wat weer CREB aktiveer. Nadat CREB aangeskakel is, bind dit aan 'n spesifieke stel gene, wat die produksie van die proteïene wat die gene koördineer, aktiveer.

Chroniese dwelmgebruik veroorsaak volgehoue ​​aktivering van CREB, wat die uitdrukking van sy teikengene bevorder, waarvan sommige kode vir proteïene wat dan die beloningskringe demp. CREB beheer byvoorbeeld die produksie van dynorfine, 'n natuurlike molekuul met opiumse effekte.

Dinorfien word gesintetiseer deur 'n subset van neurone in die kern van die kern wat neurone in die VTA terugskakel en inhibeer. Induksie van dynorfien deur CREB verstik daardeur die beloningskring van die brein, wat die verdraagsaamheid veroorsaak deur dieselfde dosis medisyne minder lonend te maak. Die toename in dynorfien dra ook by tot afhanklikheid, aangesien die remming van die beloningspad die individu in die afwesigheid van die dwelm depressief is en nie in staat is om voorheen aangename aktiwiteite te geniet nie.

Maar CREB is slegs 'n stukkie van die verhaal. Hierdie transkripsiefaktor word binne enkele dae nadat die dwelmgebruik gestaak het, uitgeskakel. Dus kan CREB nie rekening hou met die langdurige greep wat misbruikte stowwe op die brein het nie - vir die breinveranderings wat veroorsaak dat verslaafdes selfs na jare of dekades van onthouding na 'n stof terugkeer. Sodanige terugval word tot 'n groot mate gedryf deur sensitisering, 'n verskynsel waardeur die effekte van 'n geneesmiddel verhoog word.

Alhoewel dit moontlik teenaanvalend kan klink, kan dieselfde dwelm beide toleransie en sensitiwiteit oproep.

Kort na 'n treffer is CREB-aktiwiteit hoog en toleransie reëls: vir 'n paar dae sal die gebruiker toenemende hoeveelhede medisyne benodig om die beloningsketting te gaan. Maar as die verslaafde onthou, val die CREB-aktiwiteit af. Op daardie stadium val toleransie en sensitiwiteit in en skop die intense drang wat onderliggend is aan die kompulsiewe dwelmversoekende gedrag van verslawing. 'N Blote smaak of 'n herinnering kan die verslaafde terug trek. Hierdie onverbiddelike begeerte bly selfs na lang periodes van onthouding. Om die wortels van sensitiwiteit te verstaan, moet ons soek na molekulêre veranderinge wat langer as 'n paar dae duur. Een kandidaat skuldige is 'n ander transkripsiefaktor: delta FosB.

Pad na terugval

Delta FosB lyk baie anders in verslawing as CREB. Studies van muise en rotte dui daarop dat, as gevolg van chroniese dwelmmisbruik, die delta FosB konsentrasies geleidelik en progressief styg in die nucleus accumbens en ander brein streke. Aangesien die proteïen buitengewoon stabiel is, bly dit weke tot maande na dwelmadministrasie aktief in hierdie senuweeselle. 'N Aanhoudendheid wat dit in staat stel om veranderinge in genexpressie te handhaaf lank nadat dwelmopname opgehou het.

Studies van mutante muise wat buitensporige hoeveelhede delta FosB in die nucleus accumbens produseer, toon dat langdurige induksie van hierdie molekuul veroorsaak dat diere hipersensitief word vir dwelms. Hierdie muise was baie geneig om terug te val nadat die medisyne onttrek is en later beskikbaar gestel is - 'n bevinding wat daarop dui dat delta FosB-konsentrasies wel kan bydra tot langtermynverhogings in sensitiwiteit in die beloningsweë van mense. Interessant genoeg word delta FosB ook in die nucleus accumbens by muise geproduseer in reaksie op herhalende nie-geneesmiddelbelonings, soos oormatige wielloop en suikerverbruik. Daarom kan dit 'n meer algemene rol speel in die ontwikkeling van kompulsiewe gedrag na 'n wye verskeidenheid lonende stimuli.

Onlangse bewyse dui op 'n meganisme vir hoe sensitisering kan voortduur, selfs nadat die FosB-konsentrasies van delta weer normaal is. Dit is bekend dat chroniese blootstelling aan kokaïen en ander dwelmmiddels die seinontvangende takke van nucleus accumbens neurons veroorsaak om addisionele knoppies te spruit, wat dendritiese stekels genoem word, wat die selle se verbindings met ander neurone versterk. By knaagdiere kan hierdie ontkieming enkele maande aanhou nadat die gebruik van dwelms opgehou het. Hierdie ontdekking dui daarop dat delta FosB verantwoordelik is vir die toegevoegde stekels.

Hoogs spekulatiewe ekstrapolasie van hierdie resultate verhoog die moontlikheid dat die ekstra verbindings wat deur delta FosB aktiwiteit gegenereer word, die signalering tussen die gekoppelde selle vir jare versterk en dat so 'n verhoogde sein kan veroorsaak dat die brein oorreageer na dwelmverwante leidrade. Die dendritiese veranderinge kan uiteindelik die sleutelaanpassing wees wat verantwoordelik is vir die onversoenbaarheid van verslawing.

Leerverslawing

Tot dusver het ons gefokus op dwelm-geïnduseerde veranderinge wat verband hou met dopamien in die beloningstelsel van die brein. Onthou egter dat ander breinstreke, naamlik die amygdala, hippocampus en frontale korteks, by verslawing betrokke is en heen en weer kommunikeer met die VTA en die nucleus accumbens. Al daardie streke praat met die beloningroete deur die neurotransmitter glutamaat vry te stel. Wanneer dwelms van misbruik die vrystelling van dopamien uit die VTA in die nucleus accumbens verhoog, verander dit ook die responsiwiteit van die VTA en nucleus accumbens vir glutamaat vir dae.

Diere eksperimente dui daarop dat veranderinge in sensitiwiteit vir glutamaat in die beloningstoets beide die vrystelling van dopamien vanaf die VTA verbeter en die responsiwiteit van dopamien in die nukleusakkumulasie bevorder, waardeur CREB- en delta-FosB-aktiwiteit en die ongelukkige effekte van hierdie molekules bevorder word.

Verder blyk dit dat hierdie veranderde glutamaat sensitiwiteit die neuronale weë versterk wat herinneringe aan dwelm-ervarings met hoë beloning verbind, en sodoende die begeerte om die geneesmiddel te soek, voed.

Die meganisme waarmee geneesmiddels die sensitiwiteit vir glutamaat in neurone van die beloningsroete verander, is nog nie met sekerheid bekend nie, maar 'n werkhipotese kan geformuleer word op grond van hoe glutamaat neurone in die hippocampus beïnvloed. Daar is sekere tipes korttermyn-stimuli wat die reaksie op glutamaat gedurende baie ure kan verbeter. Die verskynsel, wat 'n langtermynversterking genoem word, help om herinneringe te vorm en blyk dat dit bemiddel word deur die vervoer van sekere glutamaat-bindende reseptorproteïene vanuit intrasellulêre winkels, waar dit nie funksioneel is nie, na die senuweemembraan, waar hulle op glutamaat kan reageer. in 'n sinaps vrygelaat. Dwelms van misbruik beïnvloed die vervoer van glutamaatreseptore in die beloningsroete. Sommige bevindings dui daarop dat dit ook die sintese van sekere glutamaatreseptore kan beïnvloed.

Saam met al die dwelm-geïnduceerde veranderinge in die beloningskring wat ons bespreek het, bevorder ons uiteindelik verdraagsaamheid, afhanklikheid, drang, terugval en die ingewikkelde gedrag wat verslawing vergesel.

Baie besonderhede bly geheimsinnig, maar ons kan sekere dinge met sekerheid sê. Tydens langdurige dwelmgebruik en kort na gebruik staak die veranderinge in die konsentrasies van sikliese AMP en die aktiwiteit van CREB in neurone in die beloningsroete. Hierdie veranderinge veroorsaak verdraagsaamheid en afhanklikheid, wat die sensitiwiteit vir die dwelm verminder en die verslaafde depressief maak en geen motivering het nie. Met 'n langdurige onthouding oorheers veranderinge in delta FosB-aktiwiteit en glutamaat sein. Dit lyk asof hierdie aksies die verslaafde na meer terugtrek - deur die sensitiwiteit vir die effek van die dwelm te verhoog as dit na 'n verval weer gebruik word, en deur kragtige reaksies op herinneringe uit die verlede se hoogtepunte uit te lok en aanwysings wat hierdie herinneringe in gedagte bring.

Die hersienings in CREB, delta FosB en glutamaat seinering is sentraal tot verslawing, maar dit is beslis nie die hele storie nie. Soos navorsing vorder, sal neurowetenskaplikes ook ander belangrike molekulêre en sellulêre aanpassings in die beloningskring en in verwante breinareas ontbloot wat die ware aard van verslawing sal verlig.

'N algemene geneesmiddel?

Behalwe vir die verbetering van die begrip van die biologiese basis van dwelmverslawing, bied die ontdekking van hierdie molekulêre veranderings nuwe teikens vir die biochemiese behandeling van hierdie siekte. En die behoefte aan vars terapieë is groot. Benewens die ooglopende fisiese en sielkundige skade van verslawing, is die toestand 'n hoofoorsaak van mediese siektes. Alkoholiste is geneig tot sirrose van die lewer, rokers is vatbaar vir longkanker, en heroïenverslaafdes versprei MIV wanneer hulle naalde deel. Verslawing se tol op gesondheid en produktiwiteit in die VSA word op meer as $ 300 miljard per jaar geraam, wat dit een van die ernstigste probleme in die samelewing maak. As die definisie van verslawing verbreed word om ander vorme van kompulsiewe patologiese gedrag te bevat, soos ooreet en dobbelary, is die koste baie hoër. Terapieë wat afwykende, verslawende reaksies op lonende stimuli kan regstel - hetsy kokaïen of kaaskoek of die opwinding om te wen by blackjack - sal 'n enorme voordeel vir die samelewing bied.

Vandag se behandelings kan die meeste verslaafdes nie genees nie. Sommige medikasie verhoed dat die dwelm by die doelwit kom. Hierdie maatreëls laat gebruikers 'n 'verslaafde brein' en 'n intense dwelmbehoefte. Ander mediese ingrypings boots die effekte van 'n dwelm na en verminder sodoende die drang wat lank genoeg is vir 'n verslaafde om die gewoonte aan te pak. Hierdie chemiese plaasvervangers kan egter net een gewoonte met 'n ander vervang. En hoewel nie-mediese, rehabilitatiewe behandelings - soos die gewilde 12-stap-programme - baie mense help om met hul verslawing te worstel, gaan die deelnemers steeds teen 'n hoë koers terug.

Gewapen met insig in die biologie van verslawing, kan navorsers dalk eendag medisyne ontwerp wat die langtermyn-effekte van dwelmmiddels op beloningsstreke in die brein teëwerk of vergoed. Verbindings wat spesifiek interaksie het met die reseptore wat bind aan glutamaat of dopamien in die nucleus accumbens, of chemikalieë wat voorkom dat CREB of delta FosB op hul teikengene in daardie gebied inwerk, kan die greep van 'n dwelm op 'n verslaafde moontlik verslap.

Verder moet ons leer om die individue wat die meeste geneig is tot verslawing te herken. Alhoewel sielkundige, sosiale en omgewingsfaktore beslis belangrik is, dui studies in vatbare gesinne daarop dat mense omtrent 50 persent van die risiko vir dwelmverslawing geneties is. Die betrokke gene wat betrokke is, is nog nie geïdentifiseer nie, maar indien vatbare individue vroegtydig erken kan word, kan intervensies gerig word op hierdie kwesbare bevolking.

Aangesien emosionele en sosiale faktore in verslawing werk, kan ons nie verwag dat medisyne die sindroom van verslawing volledig sal behandel nie. Maar ons kan hoop dat toekomstige terapieë die intense biologiese kragte - die afhanklikheid, die drange - wat verslawing dryf, demp en sodoende psigososiale ingrypings effektiewer sal maak om die liggaam en gees van 'n verslaafde te help opbou.

ERIC J. NESTLER en ROBERT C. MALENKA bestudeer die molekulêre basis van dwelmverslawing. Nestler, professor in en voorsitter van die departement van psigiatrie aan die Universiteit van Texas Southwestern Medical Center in Dallas, is verkies tot die Instituut vir Geneeskunde in 1998. Malenka, professor in psigiatrie en gedragswetenskappe aan die Stanford Universiteit Skool vir Geneeskunde, het by die fakulteit aangesluit nadat hy as direkteur van die Sentrum vir die Neurobiologie van Verslawing aan die Universiteit van Kalifornië, San Francisco, optree. Met Steven E. Hyman, nou by Harvard Universiteit, het Nestler en Malenka die handboek Molekulêre Basis van Neurofarmakologie (McGraw-Hill, 2001) geskryf.