Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Goud M.
Bron
Departement Psigiatrie en McKnight Brain Institute, Universiteit van Florida, Gainesville, FL 32610, VSA. [e-pos beskerm]
Abstract
In 'n poging om die kontroversie oor die oorsaaklike bydraes van mesolimbiese dopamien (DA) stelsels op te los om te beloon, evalueer ons die drie belangrikste mededingende verduidelikende kategorieë: "hou van," "leer" en "wil"1]. Dit is, DA kan die hedoniese impak van beloning (hou) bemiddel, (b) voorspellings oor lonende effekte (leer) geleer het, of (c) die strewe na belonings deur aansporingstoewysing toe te ken om beloningsverwante stimuli te beloon (wil) . Ons evalueer hierdie hipoteses, veral omdat hulle verband hou met die Beloningsgebreksindroom (RDS), en ons vind dat die aansporingsvermoë of "wil" -hypotese van DA-funksie ondersteun word deur 'n meerderheid van die bewyse. Neuroimaging studies het getoon dat dwelms van mishandeling, smaaklike kosse en verwagte gedrag, soos seks en speel, breinstreke beïnvloed wat beloningskringe insluit, en mag nie eensydig wees nie. Geneesmiddels van mishandeling versterk DA sein en sensitiseer mesolimbiese meganismes wat ontwikkel het om aansporingsvermoë aan belonings toe te ken. Verslawende dwelms het gemeen dat hulle vrywillig self-geadministreer word. Hulle bevorder (direk of indirek) dopaminerge sinaptiese funksie in die nucleus accumbens, en stimuleer die werking van breinbeloningskringe (die "hoë" wat dwelmgebruikers soek). Alhoewel dit aanvanklik geglo het dat die setpoint van die hedoniese toon gegrond is, word hierdie kringe nou geglo dat dit funksioneel meer kompleks is, wat ook kodering aandui, beloningsverwagting, ontkenning van beloningsverwagting en aansporingsmotivering toeneem. Verhoogde stresvlakke, tesame met polimorfismes van dopaminerge gene en ander neurotransmitter-genetiese variante, kan 'n kumulatiewe effek hê op kwesbaarheid vir verslawing. Die RDS-model van etiologie hou baie goed in vir 'n verskeidenheid chemiese en gedragsverslawing.
Neurobiologie van Beloningsgebreksindroom
Die term Reward Deficiency Syndrome (RDS) is die eerste keer deur Blum geskep et al. [2-3] en verwys na 'n tekort aan gewone gevoelens van tevredenheid. RDS is die gevolg van 'n disfunksie in die "brain beloning cascade", 'n komplekse interaksie tussen neurotransmitters (hoofsaaklik dopaminerge en opiodgiese). Individue wat 'n familiegeskiedenis van alkoholisme of ander verslawings het, kan gebore word met 'n tekort aan die vermoë om hierdie neurotransmitters te produseer of te gebruik. Blootstelling aan lang periodes van spanning en alkohol of ander stowwe kan ook lei tot 'n korrupsie van die breinbeloningskaskade-funksie. In elk geval, wanneer die neurotransmitters laag is of geblokkeer word om die beoogde breinreseptore te bereik, voel individue dikwels ongemak of pyn. Gedrag wat voortspruit uit 'n mislukking van die stelsel wat gewoonlik tevredenheid verleen, sluit in dwelm- en alkoholmisbruik, ooreet, swaar sigaretrook, dobbelary en hiperaktiwiteit. Blum en kollegas [2,3] het hierdie afwykings gekoppel aan 'n genetiese defek, veral vir disfunksie van dopamienreseptore, waarvan die gene baie mutante vorms toon.
Dopamien (DA) is 'n kragtige brein neurotransmitter wat gevoelens van welsyn beheer. Dit wissel met ander kragtige breinchemikalieë en neurotransmitters (bv. Serotonien en die opioïede), wat elkeen bind aan spesifieke reseptore wat spesifieke intercellulêre funksies bedien in die beheer van gemoedstoestande. Die binding van die neurotransmitter na neuronale reseptore veroorsaak 'n reaksie wat deel uitmaak van die kaskade. Ontwrigting van hierdie intersellulêre kaskade lei tot afwykende gedrag in RDS, insluitend verslawings, impulsiwiteit en oormatige risiko-opname. So, mense wat 'n defek in die DRD2 DA-receptor geen het, het nie genoeg DA-reseptore in hul brein om die breinbeloningskasade te produseer nie. Op sy beurt lei dit tot RDS, insluitende abnormale drange en gevolglike afwykende gedrag. RDS is 'n ingewikkelde konsep wat beloning soek met genetiese antecedente tot dopaminerge eienskappe, en belangrike kwessies is deur baie sedert sy ontstaan in 1996 nagestreef.
RDS en dwelmmisbruik
Volgens Gardner [4], verslawende dwelms het gemeen dat hulle vrywillig self-administreer word deur laboratoriumdiere (gewoonlik ywerig) en dat hulle die funksionering van die beloningskringloop van die brein verbeter (die 'hoë' wat die dwelmgebruiker soek) lewer. Die kernbeloningskring bestaan uit 'n in-serie stroombaan wat die ventrale tegmentale area (VTA), kernakkapensie (NAc) en ventrale pallidum verbind via die mediale voorhoofbundel. Alhoewel dit oorspronklik geglo het dat die stelpunt van die hedoniese toon eenvoudig is, word hierdie kringe nou geglo funksioneel veel meer kompleks, wat ook kodering vir aandag, verwagting van beloning, ontkenning van beloningsverwagting en aansporingsmotivering beklemtoon. Daar is bespiegel dat heoniese dysregulasie binne hierdie kringe kan lei tot verslawing [5]. 'N Tweede stadium dopaminerge komponent in hierdie beloningskringloop is die belangrike verslawende dwelm-sensitiewe komponent. Alle verslawende middels het ook gemeen dat hulle (direk of indirek of selfs transsynapties) sinopiese funksie dopaminerge beloning in die NAc verbeter [6]. Vir verslawende middels (bv. Opiate) ontwikkel toleransie vir die euforiese effekte met chroniese gebruik. Post-gebruik disforia kom dan oorheersende beloniese hedoniese toon oor, en verslaafdes gebruik nie meer dwelms om hoog te word nie, maar net om weer normaal te kom (om reguit te kry). Wat belangrik is, is dat die breinbane wat bemoedigende effekte van verslawende middels bemiddel, anatomies, neurofisiologies en neurochemies verskillend is van dié wat mediese fisiese afhanklikheid bemiddel, en van diegene wat mededingende drang en terugval ondervind. Daar is belangrike genetiese variasies in kwesbaarheid vir dwelmverslawing (bv. Variasies in die geen wat die dopamien D2-reseptor - die DRD2-gen) kode. Terselfdertyd verander omgewingsfaktore soos stres (hoë spanning gekombineer met polimorfismes in dopaminerge gene sowel as ander neurotransmitter-genetiese variante) en sosiale nederlaag ook breinbeloningsmeganismes op so 'n wyse dat dit kwesbaarheid vir verslawing kan veroorsaak [7]. Dus, verhoogde stresvlakke, tesame met polimorfismes van dopaminerge gene en ander neurotransmitter-genetiese variante, kan 'n kumulatiewe effek hê op kwesbaarheid vir verslawing [8]. 'N Bio-psigososiale model van etiologie hou baie goed in verslawing. Volgens Conner et al. [9], blyk verslawing te korreleer met 'n hipodopaminerge disfunksionele toestand binne die beloningskring van die brein, wat 'n verslawing-geneigde persoonlikheid veroorsaak.
Neuroimaging studies in mense voeg geloofwaardigheid by hierdie hipotese. Geloofwaardige bewyse impliseer ook serotonergiese, opioïede, endokannabinoïede, GABAergiese en glutamatergiese meganismes in verslawing, soos aangedui in die breinbeloning-kaskade-hipotese [10]. Kritiek, dwelmverslawing vorder van af en toe ontspanningsgebruik tot impulsiewe gebruik, tot gewone dwanggebruik. Dit korreleer met 'n progressie van beloningsgedrewe na gewoongedrewe dwelm-soekende gedrag. Hierdie gedragsprogressie korreleer met 'n neuroanatomiese vordering van ventrale striatale / NAc tot dorsale striatale beheer oor dwelmversoekende gedrag. Die drie klassieke stelle drang- en terugval-triggers is herinsponering vir verslawende dwelms, stres en herbelichting van omgewingswyses (mense, plekke en dinge) wat voorheen verband hou met dwelmgedrag. Geneesmiddelverwante terugval behels die NAc en die neurotransmitter DA, veral supergevoeligheid van DA-reseptore [11]. Stresgeaktiveerde terugval behels (a) die sentrale kern van die amygdala, die bedkern van die stria terminus, en die neurotransmitter kortikotrofien-vrystelling faktor, en (b) die laterale tegmentale noradrenerge kern van die breinstam en die neurotransmitter norepinefrien. Cue-geaktiveerde terugval behels die basolaterale kern van die amygdala, die hippokampus, en die neurotransmitter glutamaat.
RDS en ooreet
Stice et al. [12-15] en ander [16-19] het 'n wesenlike verskil tussen dorsale striatale aktivering tot ontvangs van smaaklike kos en verwagte ontvangs van smaaklike kos gevind. Inderdaad, stompe reaksie van die mesokortikolimbiese stelsel op die ontvangs van sjokolade-milkshake het toekomstige gewigstoename voorspel [12,13], terwyl verhewe reaksie van dieselfde streke na 'n cue-signalering dreigende ontvangs van milkshake (afwagting) ook verwagte toekomstige gewigstoename [13]. Hierdie waargenome verskil is 'n voorbeeld van die skeiding tussen hedoniese "smaak" en nie-aangename motiverende "wil" dat Berridge et al. [1,21-23] gepostuleer
Interessant genoeg reageer breinstreke binne die beloningskring differensieel in vetsugtig in vergelyking met maer probands, wat potensiële meganismes vir gewigstoename by mense voorstel [12]. ng et al. [15] het bevind dat vetsugtig met betrekking tot maer vroue 'n groter aktivering in somatosensoriese (Rolandic operculum), gustatoriese (frontale operculum) en beloningwaardasie-streke (amgydala, ventromediale prefrontale korteks) toon in reaksie op die inname en verwagte inname van milkshake versus smaaklose oplossing, met min bewyse van veranderde striatale aktivering. Vetsugtig met betrekking tot maer vroue het ook groter aktivering in die Rolandic operculum, frontale operculum en ventromediale prefrontale korteks getoon in reaksie op isokaloïese milkshakes wat gereeld teenoor lae vet gemerk is. Die skrywers het voorgestel dat hiperresponsiviteit van somatosensoriese, gustatory en beloningwaardasie-breinlocaties verband hou met ooreet en dat die top-down verwerking invloed op kodering van beloning beïnvloed, wat verder kan bydra tot gewigstoename. Dieselfde ondersoekers het oortuigende bewyse gepubliseer dat soortgelyke patrone van neurale aktivering in verslawend-agtige eetgedrag en substansafhanklikheid gepaard gaan: verhoogde aktivering in beloningskringe (dorsolaterale prefrontale korteks en caudaat) in reaksie op voedselwyses en verminderde aktivering van inhibitoriese streke (laterale orbitofrontale korteks) in reaksie op voedselinname [14].
Berridge [20] het daarop gewys dat brein beloning stelsels bemiddeling van beide motiverende wil en hedoniese smaak vir kos en dwelm belonings. In 'n onlangse artikel oor breinmeganismes van hedoniese smaak, het hy en sy mede-eienaars kubieke millimeter hedoniese hotspots in NAc en ventrale pallidum gevind vir opioïde versterking van sensoriese plesier. Die ondersoekbeamptes het ook oorweeg om brein "wil" of aansporingsleerstelsels te hê [21,22] belangrik vir eetlus, soos mesolimbiese DA stelsels en opioïde motiveringskringe wat verder as die hedoniese hotspots strek. Hulle beskou moontlike maniere waarop wil en wil hou van ooreet, wat daarop dui dat hedoniese smaak 'n ander substraat kan hê as motiverende nie-hedoniese wil.
Peciña et al. [23], met behulp van 'n genetiese mutantbenadering, het die gevolge van verhoogde sinaptiese DA ondersoek op: (a) spontane voedsel- en waterinname, (b) aansporingsmotivering en leer om 'n smaaklike soetbeloning in 'n aanloopbaan te verkry, en (c) affektiewe smaakreaksies verkry deur die smaak van sukrose. 'N DA-transporter-knockdown-mutasie wat slegs 10% van die normale DA-vervoerder bewaar, en dus veroorsaak dat mutante muise 70% verhoogde vlakke van sinaptiese DA het, is gebruik om DA-effekte op voedselinname en -beloning te identifiseer. Hulle het bevind dat hyperdopaminerge DA-transporter knockdown mutantmuise hoër voedsel en water inname gehad het. In 'n aanloopbaan het die diere verbeterde verkryging en groter aansporingsprestasie vir 'n soete beloning getoon. Hyperdopaminergiese mutante-muise het die aanvangskas vinniger verlaat as wilde-tipe muise, minder toetse nodig om te leer, minder dikwels in die aanloopbaan onderbreek, beter afleiding verkry, en meer direk na die doel gegaan. Hierdie waarnemings het voorgestel dat hyperdopaminergiese mutante-muise groter aansporingstoestand toegeskryf het aan 'n soet beloning in die aanloopbaan toets. Maar sukrose smaak versuim om hoër orofaciale hedoniese reaksies van mutante muise in 'n affektiewe smaakreaktiwiteitstoets te ontlok. Hierdie resultate het aangedui dat chronies verhoogde ekstrasellulêre DA gefasiliteer het om 'n aansporingsmotiveringstaak vir 'n soete beloning te verkry, maar verhoogde DA het nie die reaksie op die hedoniese impak van soet smaak verhoog nie. In teenstelling hiermee was 'n toename in vergelykende reaksies te danke aan 'n hipodopaminerge of gebrekkige eienskap wat moontlik aan polimorfe gene gekoppel is, insluitende die DRD2 A1-allel [24-26].
Behandeling van RDS
Oorweging van die hipotese dat die behandeling van RDS (bv. Dwelmverslawing soos kokaïenafhanklikheid) ten minste gedeeltelik moet insluit, DA D2 agonist agonistiese terapie, Peng et al. [27] het die langwerkende monoamien heropname inhibeerder 31,345, 'n trans-aminotetralien analoog, in 'n verskeidenheid verslawingverwante diermodelle geëvalueer. Hul bevindings het voorgestel dat 31,345 'n kokaïenagtige langwerkende langwerkende monoamien-vervoerder inhibeerder is wat as 'n agonistiese terapie vir kokaïenverslawing kan optree. Sy werkingspatroon blyk egter aansienlik anders as dié van metadoon wat gebruik word as 'n agonistiese opioïed terapeutiese modaliteit. Peng et al. [27] het voorgestel dat ideale agonistiese plaasvervangers vir kokaïen die metadone se optrede volledig moet navolg, dit wil sê dat kokaïen se funksionele aksie geïntegreer word terwyl monoamien-transporters geblokkeer word om sinaptiese DA te versterk.
Dit is terme van agonistiese terapie, dit is belangrik om te besef dat die basislyn hoeveelheid DA-reseptore voorspelbaarheid het vir differensiële kliniese uitkomste in RDS. Cohen et al. [28] het 10-vakke met 'n allel op die Taq1A DRD2-gen bestudeer, wat verband hou met verminderde DA-reseptor konsentrasie en verminderde neurale responses op belonings (A1 + vakke). Vakke is twee keer geskandeer, een keer op die placebo en een keer op kabergolien, 'n D2-reseptor-agonis. In ooreenstemming met 'n omgekeerde verhouding tussen die DRD2 polimorfisme en geneesmiddel-effekte, het kabergolien neurale beloningsreaksies in die mediale orbitofrontale korteks, cingulêre korteks en striatum vir A1 + -vakke verhoog, maar verminderde beloningsreaksies in hierdie streke vir A1-vakke. In teenstelling hiermee het kabergolien taakverrigting en voorstribatale konnektiwiteit in A1 + vakke verminder, maar het die teenoorgestelde effek in A1-vakke. Die belangrikheid van die besit van die DRD2 A1-allel in dwelmverslawing en die behandeling daarvan is in ooreenstemming met ander studies deur Lawford et al. [29] en deur Blum et al. [30].
Neuroimaging en neurale substraten in RDS gedrag
Ko et al. [31] het die neurale substraten van online gaming verslawing geïdentifiseer deur middel van evaluering van die brein areas wat verband hou met die cue-geïnduseerde spel drang. Tien deelnemers met aanlyn-spelverslawing en 10-beheervakke sonder aanlyn-spelverslawing is getoets. Hulle is aangebied met spelprente en gepaarde mosaïekprente terwyl hulle funksionele magnetiese resonansie-beeldvorming (fMRI) -skandering ondergaan. Die kontras in die bloed-suurstofvlak afhanklike (BOLD) seine wanneer jy dobbelprente bekyk en wanneer jy mosaïekfoto's bekyk, is gebruik om die breinaktiwiteite te evalueer. In hul eksperiment is regs-orbitofrontale korteks, regter NAc, bilaterale anterior cingulasie, bilaterale mediale frontale korteks, regter dorsolaterale prefrontale korteks en regter caudate-kern in die verslaafde groep in teenstelling met die kontrolegroep geaktiveer. Aktivering van bogenoemde breinareas is positief gekorreleer met self-aangemelde spelgedrag en herroeping van spelervarings wat deur spelfoto's veroorsaak word. Die resultate het getoon dat die neurale substraat van cue-geïnduceerde spel drang / drang in online gaming verslawing is soortgelyk aan dié van cue-geïnduceerde drang in substansie afhanklikheid [32,33]. Die skrywers het 'n gemeenskaplikheid tussen die breinstreke opgemerk wat bydra tot dwelmafhanklikheid en diegene wat betrokke is by aanlynspeletjies. So, die spel-drang in die aanlyn-spelverslawing en die drang in substansafhanklikheid kan dieselfde neurobiologiese meganisme deel soos deur RDS gedefinieer.
In studie met behulp van fMRI om breinaktivering van die DA-beloningstelsel tydens 'n dobbeltaak te ondersoek, Cohen et al. [34] het aantreklik gewys dat individuele verskille in ekstraversie en die teenwoordigheid van die A1-allel op die DA D2-receptor geen voorspellingsaktiwiteitsgroottes voorspel het. In twee afsonderlike eksperimente het deelnemers probabilisties vergoeding ontvang, óf óf onmiddellik na 'n gedragsreaksie óf na 'n 7.5 se afwagtingsperiode. Alhoewel groepaktiveringskaarte die verwagting- en beloningsverwante aktiverings in die beloningsisteem geopenbaar het, het individuele verskille in ekstraversie en die teenwoordigheid van die D2 Taq1A-allel aansienlike inter-vakveranderlikheid voorspel in die groottes van beloningsverwante, maar nie verwagtingsverwante aktiverings . Die skrywers het opgemerk dat hul bevindings 'n verband tussen genetika, persoonlikheidseienskappe en breinfunksionering ondersteun.
Dwelmverwante stimuli kan dwelmverslawing in verslaafde pasiënte veroorsaak, wat dwelm-soekende gedrag tot gevolg het. Daarbenewens het studies getoon dat verslaafde pasiënte minder sensitief is vir aangename, nie-geneesmiddelverwante stimuli, wat 'n tekort aan normale hewige respons of anhedonia aandui [24]. Zijlstra et al. [35] het bevind dat die VTA prominent betrokke was by cue-geïnduceerde opioïde drang wat veroorsaak word deur heroïenverwante stimuli, benewens die betrokkenheid van meer anatomies verspreide mesolimbiese en mesokortiese weë soos geïdentifiseer in vorige navorsing. Hul studie verskaf addisionele bewyse ter ondersteuning van die teenwoordigheid van verminderde breinaktivering in heroïenafhanklike pasiënte in reaksie op aangename stimulerings wat nie met dwelm verband hou nie, met groter aktivering van geneesmiddels.
Incentive Salience Theory and Reward Mechanisms
Vetsug word gekenmerk deur die oormatige verbruik van smaaklike / bevredigende kosse, wat 'n wanbalans weerspieël in die relatiewe belangrikheid van hedoniese versus homeostatiese seine. Die aansporingshalfshipotese van voedselbeloning erken nie net 'n hedoniese / plesier komponent (hou van) nie, maar ook 'n aansporingsmotiveringskomponent (wil). Die belangrikste is dat die neurobiologiese funksionering van die brein se beloningsmeganismes so is dat die mesoaccumbal DA-stelsel aansporingsmotivering verleen, nie net vir natuurlike belonings soos kos nie, maar ook vir kunsmatige belonings soos verslawende middels. Hierdie mesoaccumbal DA stelsel ontvang en integreer inligting oor die aansporing / belonende waarde van voedsel met inligting oor metaboliese status. Volgens Egecioglu et al. [36], weerspieël problematiese oor-eet waarskynlik 'n veranderende balans in die beheer wat deur hipotalamiese versus beloningskringe en / of 'n allostatiese verskuiwing in die hedoniese setpunt vir voedselbeloning gebruik word. Dieselfde ondersoekers het getoon dat ghrelien die mesoaccumbal DA-sisteem aktiveer en dat sentrale ghrelin-signalering benodig word vir beloning van beide verslawende middels (bv. Alkohol) en smaaklike kosse.
Terwyl ghrelin aanvanklik na vore gekom het as 'n maag-afgeleide hormoon wat betrokke is by energiebalans, honger en maaltydinisiasie via aksie in voedselhongersverwante hipotalamiese stroombane, blyk dit nou duidelik dat ghrelin ook 'n rol speel in gemotiveerde beloningsgedrewe gedrag deur aktivering van die sogenaamde cholinergic-dopaminergiese beloning skakel [37,38]. Volgens Dickson et al. [38] bestaan hierdie beloningskakel uit 'n DA-projeksie van die VTA na die NAc tesame met 'n cholinergiese inset, hoofsaaklik uit die laterodorsale tegmentale (LDTg) -gebied. Daarbenewens aktiveer ghrelin-administrasie in die VTA of LDTg hierdie cholinergiese-dopaminergiese beloningskakel, wat daarop dui dat ghrelin die aansporingswaarde van gemotiveerde gedrag soos beloning-soek (wil of aansporingmotivering) kan verhoog. Dit is belangrik dat direkte inspuiting van ghrelien in die breinventrikels of in die VTA die verbruik van beloonende kosse sowel as alkohol in muise en rotte verhoog. Studies in knaagdiere toon voordelige effekte van ghrelienreseptor (GHS-R1A) antagoniste om die inname van smaaklike kos te onderdruk, die voorkeur vir kalorie-voedsel te verminder, voedselbeloning te onderdruk en gemotiveerde gedrag vir kos [39]. Ghrelin reseptor (GHS-R1A) antagoniste is ook getoon om alkoholverbruik te verminder, beloning belemmer deur alkohol, kokaïen en amfetamien onderdruk. Verder is variasies in die GHS-R1A- en proghreliengene geassosieer met hoë alkoholverbruik, rook, en verhoogde gewigstoename in alkoholafhanklike individue, sowel as bulimia nervosa en vetsug [40]. Ons stel voor dat hierdie bevindings met ghrelienantagoniste en verwante gene verskeie verslawende gedrag beïnvloed, soos voorspel deur RDS-teorie.
Werk van belangrike bio-gedrag het onlangs uit baie laboratoriums ontstaan. Davis et al. [41] het voorgestel dat vetsugnavorsing aan 'n oor-insluitingparadigma ly, waardeur alle deelnemers 'n liggaamsmassa-indeks het wat buite 'n sekere afsnydwaarde (bv. 30) word tipies in 'n enkele groep gekombineer en vergelyk met dié van normale gewig. Hulle het genetiese en sielkundige aanwysers van hedoniese eet in vetsugtige volwassenes en binge-eetstoornis (BED) ondersoek. Hul ontledings het gefokus op DA en opioïde genetiese merkers as gevolg van hul samensmelting met die werking van breinbeloningsmeganismes. Drie funksionele polimorfismes wat verband hou met die D2-reseptor (DRD2) -gen, sowel as die funksionele A118G-polimorfisme van die mu-opioïede-reseptor (OPRM1) -gen is geteiken. Hulle het bevind dat aansienlik meer vetsugtige beheermaatreëls die A1-allel van Taq1A in vergelyking met hul BED-eweknieë gehad het, terwyl die G-waarde van die allele van A118G met groter frekwensie in die BED-groep plaasgevind het. 'N Beduidende gene-geen-kombinasie X2-analise het ook aangedui dat van die deelnemers met die wins-genotipe genotipe (G + en A1), 80% in die BED-groep was, terwyl slegs 35% met die verlies-verlies genotipe (G- en A1 +) in hierdie groep. BED vakke het aansienlik hoër tellings op 'n selfverslag maatstaf van heoniese eet. Hul bevindings kan daarop dui dat BED 'n biologies-gebaseerde subtipe vetsug of RDS is, en dat dit geneig is tot binge-eet, beïnvloed kan word deur 'n hiperreaktiwiteit van die hedoniese eienskappe van voedsel - 'n predisposisie wat volgens Davis et al. [41] word maklik uitgebuit in ons huidige omgewing met sy hoogs sigbare en maklike toegang tot soet en vetterige kos. Hul gevolgtrekking dat DA is vir "wil" en opioïede is vir "hou van" kan te simplisties wees. Dit is belangrik om te besef dat neurotransmitteraksie 'n progressiewe kumulatiewe interaktiewe kaskade van gebeure is en dat geen enkel-nukleotied polimorfisme (SNP) of een enkele neurotransmitter sulke onderskeidende effekte bied nie.
Terugval en DA Super-sensitiwiteit by reseptore
In 'n vroeëre verslag oor ontwrigting-versterking-terugvalterapie (DART) [11], het ons geposuleer dat terugval teen dwelmmiddels van mishandeling en ander verslawings kan die gevolg wees van DA D2 reseptors supergevoeligheid. Spesifiek, hoewel draers van die A1 / A2-genotipe verminderde aantal D2-reseptore kan hê, maar normale hoeveelhede presynaptiese DA, wanneer hulle speel ('n aktiwiteit wat opwagting van beloning behels), kan hulle blootgestel word aan oormatige vrystelling van DA. Interessant genoeg is verskillende wyses en / of stowwe geassosieer met verskillende hoeveelhede NAc DA-vrylating. Byvoorbeeld, kos het 'n 6% vrystelling van DA veroorsaak, musiek 'n 9% vrystelling en kokaïen 'n 22% release [42]. Voedsel het ook 'n gestampte, streeksreaksiewe reaksie op smaaklike voedselverbruik in vroue gemaak wat oor kort tyd gewig gewig het ten opsigte van gewigstabiele vroue [12]. Dobbelary geassosieer met afwykende DA genetika [43], het 'n hipersensitiewe respons opgelewer [44]. Ons vermoed dat die spanning wat verband hou met dobbelary 'n dramatiese toename in die vrylating van DA tot die sinaps veroorsaak [45], maar daardie kos versuim om daardie graad van DA-oorstroming te produseer.
Blum et al. [11] het opgemerk dat 'n super sensitiwiteit selfs in DRD2 A1 positiewe vakke kan voorkom met verminderde (30-40%) D2 reseptore. Hierdie super sensitiwiteit kan wees as gevolg van ontneming-versterking. Dit is bekend dat verminderde aantal D2 reseptore (moontlik via D2 polimorfismes of ander middele) 'n super sensitiwiteit van die oorblywende D2 reseptore lewer [46]. Ter ondersteuning van hierdie idee, Harrison en LaHoste [46] het gerapporteer dat gestreepte DA-reseptore supersensitief geword het toe dopaminerge insette deur chirurgiese denerverhaling of farmakologiese uitputting, of deur middel van geenpolymorfismes verwyder is.
Wanneer dopaminerge toevoer aan die striatum chirurgies of farmakologies verwyder word, word die reseptore hoogs sensitief. Alhoewel veranderinge soos verhoogde D2-receptor binding en verhoogde reseptor-G proteïen koppeling beskryf is in super sensitiewe striatale weefsel, bly hul rolle in die meganisme van super sensitiwiteit onseker. Die Ras Homolog Verryk in Striatum (Rhes) is soortgelyk aan lede van die Ras-agtige GTP-bindende proteïenfamilie, en word uitgedruk in breinareas wat dopaminerge insette ontvang. Harrison en LaHoste [46] het getoets of veranderings in Rhes uitdrukking vergesel behandelings wat DA-reseptors super-sensitiwiteit in rotte bevorder. Die verwydering van DA-toevoer aan die striatum deur denervation met 6-hidroksiedopamien het gelei tot 'n afname in Rhes mRNA-uitdrukking regdeur die striatum, soos gemeet met kwantitatiewe in situ-hybridisasie. Die afname was so vroeg as twee weke en so laat as sewe maande na die operasie. Verder was 'n afname in Rhes mRNA duidelik na herhaalde of akute behandeling met reserpine ('n DA depleator). Chroniese daaglikse inspuiting van rotte met die D2-antagonist etiklopied, wat bekend is om D2-reseptore op te reguleer sonder om diepliggende reseptorsupergevoeligheid te veroorsaak, het nie die uitdrukking van Rhes mRNA in die striatum verander nie. Dus, veranderinge in Rhes mRNA uitdrukking was streng gekorreleer met reseptors super sensitiwiteit, miskien as gevolg van voortdurende verwydering van dopaminerge insette, soos die geval mag wees in geneties geïnduceerde RDS [46]. Hierdie bevindinge dui daarop dat Rhes mRNA uitdrukking deur DA gehandhaaf word en kan 'n rol speel in die bepaling van normale DA-reseptor sensitiwiteit. Dit is net een voorbeeld van hoe DA-reseptors super sensitiwiteit homself kan manifesteer. Dus, stompe of verhoogde effekte van psigoaktiewe stowwe (bv. Alkohol, kokaïen, heroïen, nikotien, glukose, ens.) En gedrag (seks, dobbelary, ens.) Lyk redelik kompleks en kan goed verband hou met molekule-reseptorinteraksies relatief tot die voorspelende gedrag. Ons vermoed dat hierdie skynbaar diverse effekte substraatafhanklik en beloningsgebrek onafhanklik kan wees. Verdere ondersoek is dus nodig om die meganismes wat afhanklikheidsgedrag vergoed, te ontrafel.
Is dopamien se rol "wil hê," "leer" of "lik"?
Alhoewel dit moeilik kan lyk om die rol van DA in breinbeloningsmeganismes te onderskei, het 'n aantal navorsers dit probeer doen. Robinson et al. [47] ondersoek of DA reguleer, wil, en / of leer oor belonings tydens doelgerigte gedrag. Die navorsers het geneties gemanipuleerde dopamien-defekte (DD) -muise getoets vir die verkryging van 'n appetitiewe T-doolhof taak met en sonder endogene DA sein. Hulle het vasgestel dat DD-muise wat met L-dihydroxyfenylalanien (L-dopa) behandel is, soortgelyk aan kontroles op 'n T-doolhof-taak is, wat ontwerp is om lekker te meet, wil en leer oor belonings. Nog verdere eksperimente, wat sout-, kafeïen- en L-dopa-behandelde DD-muise op die T-doolhof getoets het, geskei prestasiefaktore van kognitiewe prosesse, en die bevindings het getoon dat DA nie nodig was vir muise om van te hou of te leer nie. belonings, maar dit was nodig vir muise om belonings te soek (wil) tydens doelgerigte gedrag. In wese, Robinson et al. [47] het getoon dat beloning leer normaalweg in die brein van DD-muise kan voortgaan, alhoewel hulle geen DA in die tyd van leer gehad het nie, as die muise kafeïen net voor leer gegee is. Kafeïen het die DD-muise geaktiveer deur 'n onbekende nie-dopaminerge meganisme, sodat hulle kan leer waar om voedselbeloning in 'n T-doolhofbaan te kry. Hul beloning-leer-sonder-DA is op 'n volgende toetsdag onthul, toe DA-funksie herstel is deur L-dopa-toediening. Robinson et al. [47] het tot die gevolgtrekking gekom dat DA nie nodig was vir normale leer oor belonings of vir die hedoniese bevinding van belonings tydens leer nie, maar eerder spesifiek vir 'n motiverende wilskomponent van beloningsbelang. Hierdie resultate stem ooreen met die bevindings van Davis [41] (soos voorheen aangehaal) wat daarop dui dat DA vir "wil" en opioïede is vir "hou van".
Wilson et al. [48] het die rol van neurotransmitters stelselmatig in "wil" en "hou" ondersoek. Hulle het rotte getoets na akute, sistemiese toediening van dwelms wat serotonien en noradrenalien (imipramien), DA (GBR 12909) en opioïde (morfien) funksioneer in 'n gedragstaak wat ontwerp is om te meet en te meet. Imipramine het die effek van vertraging en smaak op beloning "wil" verhoog, GBR 12909 het die uitwerking van vertraging op beloning "wil" en die effek van smaak op beloning "lik" verminder en morfien verminder die effek van vertraging op 'n mate van beloning " want. "Aangesien morfien nie die beloning van" liking "beïnvloed het nie, maar voorheen gevind is dat die beloning" smaak "in smaakreaktiwiteitstoetse verbeter, en aangesien DA dit sowel as" wil "en" hou "beïnvloed het, onderstreep hierdie data die kompleksiteit van hierdie konsep, sowel as die behoefte aan meer definitiewe navorsing.
Daar is egter bewyse dat DA se funksie nie een van die indrukwekkende plesier is nie, maar eerder nodig is om plesier te soek. Die bevindings van Schmidt et al. [49] ondersteun nie die anhedonia hipotese van sentrale dopaminerge disfunksie soos ander deur ondersoekers voorgestel [50-52]. Eerder, affektiewe platvorming weerspieël deur DA-reseptor sensitiwiteit kan die gevolg wees van die gebrek aan 'n affektiewe reaksie teenoor beloning-aanduiding stimuli. Hierdie bevindings het aangedui dat pasiënte met dopaminerge disfunksie nie plesier ervaar het nie, maar kan nie deur omgewingsimpakte gemotiveer word om beloning te soek nie. Die komplekse aard van beloningsmeganismes word verder bewys deur die werk van Mirenowicz en Schultz [53], wat daarop dui dat DA neurone in ape geaktiveer word deur onvoorspelbare aptytstimuli soos voedsel- en vloeibare belonings en deur gekondisioneerde beloningsvoorspellende stimuli. Hulle het verder bevind dat, in teenstelling met appetitiewe gebeure, primêre en gekondisioneerde aversive stimuli óf nie DA neurone geaktiveer of geïnduseerde swakker antwoorde as aptyt stimuli het nie. Dus, DA neurone het verkieslik omgewingsprikkies aangeraai met appetitiewe eerder as aversive motiveringswaarde.
Let daarop dat die idee dat aversive en stimulerende stimuli soortgelyke effekte het, 'n belangrike element is vir die siening dat DA seewens uitdruk. Dit is egter nie net DA wat op hierdie manier optree nie. Peptiede soos kortikotropien-vrystelling hormoon reageer ook soortgelyk aan beide tipes stimuli, hoewel die omvang van die veranderinge nie dieselfde is nie. Ten slotte, Koob en Volkow [54] In die bespreking van die neurokringkunde van verslawing, beklemtoon die rol van beide impulsiwiteit en kompulsiwiteit wat lei tot 'n drieledige verslawingsiklus wat drie stadiums insluit: binge / dronkenskap, onttrekking / negatiewe invloed, en preoccupation / anticipation (craving). Impulsiwiteit en kompulsiwiteit, sowel as die verskillende stadiums in die siklus, is gekoppel aan spesifieke breinstelsels. Dit is duidelik dat die prentjie nie 'n eenvoudige een is nie.
Breër implikasies
Volgens 'n Engelse studie deur Sharot en medewerkers [55], beïnvloed die breinkemikalie DA hoe mense eenvoudige en komplekse besluite neem, van wat om vir aandete te maak of hulle kinders moet hê. "Mense maak baie meer komplekse besluite as ander diere - soos watter werk om te neem, waar om te vakansie, of om 'n gesin te begin - en ons wou die rol van dopamien in hierdie soort besluite verstaan." Die ondersoekers het getoon dat L -dopa verhoogde dopaminerge funksie tydens die verbeeldingryke konstruksie van positiewe toekomstige lewensgebeure, gevolglik verbeterde ramings van die hedoniese plesier ("smaak") wat uit dieselfde gebeurtenisse verkry word. Hierdie bevindinge het indirekte bewyse verskaf vir die rol van DA in die modulering van subjektiewe hedoniese verwagtings in die mens.
Gevolgtrekkings
Die aanvanklike RDS hipotese het voorgestel dat 'n dysregulering of disfunksie van mesolimbiese DA 'n motivering tot gevolg het vir die soek na beloning gebaseerde stimuli [2,3]. Later het aansienlike daaropvolgende getuienis toegeval om aan te toon dat 'n dryfkrag vir dwelmgebruik 'hou' en nie net 'wil' nie [51-52,56], maar sommige bewyse het ook die rol van 'leer' gewys [23]. Gebaseer op die opbou van bewyse, beveel ons aan dat RDS nou herdefinieer moet word om die duidelike rol van DA te spesifiseer vir "wil," "leer," of hou van ". Die RDS-hipotese bly egter positief dat die hipodopaminerge funksie 'n individu voorspel om psigo-stowwe en gedrag te soek om DA in die beloningskanale van die brein vry te stel om DA-tekorte te oorkom. Alhoewel dit oorspronklik geglo het om die setpoint van die hedoniese toon eenvoudig te enkodeer, word hierdie DA-stroombane tans geglo funksioneel veel meer kompleks, wat ook kodering vir aandag, verwagting van beloning, ontkenning van beloningsverwagting en aansporingsmotivering beklemtoon. Hedoniese dysregulasie binne hierdie kringe kan tot verslawing lei [5]. Die tweede stadium dopaminerge komponent in hierdie beloningskringloop is die belangrike verslawende dwelm-sensitiewe komponent. Alle verslawende middels het gemeen dat hulle (direk of indirek of selfs transsynapties) sinopiese funksie dopaminerge beloning in die NAc verbeter [6]. Dwelm-selfadministrasie word gereguleer deur NAc DA vlakke, en word gedoen om NAc DA binne 'n spesifieke verhoogde omvang te behou (om 'n verlangde hedoniese vlak te handhaaf). Verder is dit belangrik om in gedagte te hou dat 'n ouer DA-hipotese [57], 'n enkele stelselmodel, het geplaas dat die neurotransmitter DA 'n fundamentele rol gespeel het om die belonende eienskappe van alle klasse stimuli te bemiddel. In teenstelling hiermee beweer dat beide onafhanklike / ontneemde en toegewyde toeskryfmodelle beweer dat afsonderlike stelsels onafhanklike bydraes lewer om te beloon. Eersgenoemde identifiseer die sielkundige grens wat deur die twee sisteme gedefinieer word tussen state van nondeprivation (bv. Voedselverandering) en ontneming (bv. Hongersnood). Laasgenoemde identifiseer 'n grens tussen smaak en wil stelsels. Deur dit te doen, is die nuwe begrip deur Berridge en ander [1,54] ontken nie die onderliggende oorsaak van verslawing soos voorgestel deur die RDS-konsep nie. Na ons mening bly die DA-tekort as sleutel in beloningsgedrag. Verdere navorsing met behulp van beeldhulpmiddels sal belangrike bykomende inligting verskaf wat nodig is om die rol van DA in beloningskringe en RDS-gedrag ten volle te karakteriseer.
Erkennings
Marlene Oscar Berman, Ph.D. is die ontvanger van toekennings van NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) en van die Mediese Navorsingsdiens van die Amerikaanse Departement van Veterane Sake.
voetnote
Konflik van belange:
Kenneth Blum, PhD besit aandele in LifeGen, Inc., die eksklusiewe verspreider wêreldwyd van patente wat verband hou met Reward Deficiency Syndrome (RDS).
Verwysings
;