OPMERKINGS: Ek het hierdie redaksionele gekies omdat dit relatief maklik om te verstaan en mooi gestruktureer is. Dit lê al die basiese beginsels uiteen, en bespreek individuele dwelms. Hou in gedagte dat alle verslawings, of porno, dwelms of dobbel, dieselfde onderliggende meganismes en neurale bane behels.
VOLLEDIGE STUDIE: Neurobiologie van Verslawing en Implikasies vir Behandeling
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsig en
- DAVID NUTT, FRCPsig
+ Skrywer Affiliasies
- Dr Anne Lingford-Hughes, Eenheid vir Psigofarmakologie, Skool vir Geneeskundige Wetenskappe, Universiteit van Bristol, Bristol BS8 1TD, VK. Tel: 0117 925 3066; Faks: 0117 927 7057; e-pos: [e-pos beskerm]
AL-H. is 'n lid van die UK Alcohol Forum, wat 'n stigtingstoekenning ontvang van Merck-Lipha (vervaardigers van acamprosaat) en honoraria ontvang het van 'n aantal farmaseutiese ondernemings om konferensies by te woon, vir lesings en vir advies. DN het honoraria van Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha en Reckitt & Coleman ontvang vir lesings en advies.
Misbruik van dwelmmisbruik en alkohol lei tot groot skade op beide individuele en maatskaplike vlak. Ons begrip van die neurofarmakologie van hierdie afwykings neem toe deur gebruik te maak van benaderings soos neuroimaging en geen-teikening en die beskikbaarheid van spesifieke reseptoragoniste en antagoniste. Ons doel hier is om 'n paar interessante nuwe bevindings te beskryf wat waarskynlik voorskotte in behandeling sal inlig.
DIE DOPAMINERGIESE WEG
Beloon
Oor die afgelope 20 jaar is daar groot belangstelling in die mesolimbiese dopaminerge sisteem; meeste dwelms van misbruik (behalwe bensodiasepiene) verhoog dopamien hier. Daar word algemeen aanvaar dat verhoogde vlakke van dopamien in die nukleusakkapels die sleutel tot die bemiddeling van die lonende effekte of positiewe versterking van dwelmmisbruik van misbruik (Koob & Le Moal, 2001). Getuienis is steeds aan die gang om dit te ondersteun. Byvoorbeeld, alkohol en morfien is nie meer lonend in muise wat die D ontbreek nie2 reseptor (D2 knockout muise; Maldonado et al, 1997; RISINGER et al, 2000). By mense, Volkow et al (1999) het in 'n reeks neuroimaging studies gebruik gemaak van kokaïen of metielfenidaat dat verhoogde dopamienvlakke in die brein met euforie en plesier geassosieer word. Interessant genoeg, lae vlakke van dopamien D2 Reseptore was met plesier na metfenidaat in dwelm-naïewe individue geassosieer, terwyl hoë reseptorvlakke met onaangename gevoelens geassosieer was. Hierdie studie gee ons 'n insig in die rol van neurobiologie in die verduideliking waarom dwelmgebruik vir sommige mense aangenaam is en waarskynlik herhaal word en vir ander onaangenaam en nie herhaal word nie.
Afwagting
Die rol van dopamien in verslawing word nou ook as van kritieke belang beskou in afwagting en onttrekking. In 'n elegante reeks eksperimente het Schultz (2001) het bevind dat primate wat opgelei is om 'n kuier met 'n aangename ervaring (kos) te assosieer, verhoogde dopaminerge aktiwiteit gesien is in reaksie op die koek en nie na die kos nie. As die kos nie aangebied word nie, val dopaminerge funksie af. Verminderde dopaminerge funksie word vermoedelik geassosieer met negatiewe invloed (bv. Disforasie). So, 'n individu met 'n verslawing kan 'n 'cue' sien (bv. 'N openbare huis, spieël of naald) en as hul dwelm van keuse nie beskikbaar is nie, kan dit dysfories voel, wat waarskynlik die ry sal verhoog om die dwelm te verkry.
Onttrekkings
Verminderde dopaminerge funksie is gesien in onttrekking en vroeë onthouding van baie dwelmmiddels. Neuroimaging studies in kokaïen, opiaat en alkoholverslawing het verminderde dopamien D-vlakke aangetoon2 reseptore, wat tot 'n mate kan herstel tydens onthouding, maar blyk dat dit maande lank bly (Volkow et al, 1999). Vroeë stadiums van onthouding word geassosieer met verhoogde vlakke van drang, dwelm-soek en risiko van terugval, en dit is waarskynlik dat hipodopaminerge funksie 'n bemiddelende rol speel. Vermoedelik bied die vrystelling van dopamien wat deur die geneesmiddel geproduseer word, verligting van onttrekking, hoewel dit nog nie bestudeer is nie.
Farmakoterapie (Tabel 1)
Molekulêre teikens van dwelms van misbruik en farmakologiese benaderings (huidig en teoreties) wat daarop gerig is
As gevolg van die voorrang van die dopaminerge beloningstelsel in verslawing, was dit 'n teiken vir farmakoterapie, maar met gemengde resultate. Een strategie is byvoorbeeld om die binding van kokaïen aan die dopamien-vervoerder te blokkeer (Nutt, 1993). By kokaïenverslawing, die ontwikkeling van dopaminerge partiese agoniste by die D3 reseptor, soos BP-897, hou tans belofte. By rotte inhibeer BP-897 kokaïen-soekgedrag in reaksie op aanwysings (Pilla et al, 1999). As 'n gedeeltelike agonis, stimuleer hierdie dwelm die D3 reseptor genoeg om onttrekking in die baai te hou, maar nie genoeg om 'n 'hoë' te veroorsaak of om beloon te word nie. Dit is tans in fase 1 proewe.
Een geneesmiddel wat die dopaminerge sisteem beïnvloed en bewese effektiwiteit in die behandeling van nikotienverslawing het, is bupropion (Jorenby et al, 1999). Die presiese meganisme wat aan hierdie effek onderliggend is, moet steeds ten volle gekenmerk word. Daar is egter getoon dat bupropion dopamien- en noradrenalienvlakke verhoog deur as 'n opname inhibitor te optree (Ascher et al, 1995).
Verwante stelsels betrokke by beloning
Ons begrip van ander neurotransmitterstelsels wat by beloning betrokke is en wat dopaminerge aktiwiteit mag moduleer, bied verdere teikens vir farmakoterapie.
opioïede
Die opioïdestelsel het drie reseptor subtipes: mu, kappa en delta. Die mu subtipe blyk die sleutel in opiaatverslawing: vir muise wat hierdie reseptor ontbreek, is morfien nie meer lonend of versterkende nie (Kieffer, 1999). Daarbenewens word 'n morfien onttrekkingsindroom nie in hierdie diere gesien nie. Neuroimaging studies dui daarop dat veranderinge in mu opiate reseptor vlakke kan fundamenteel wees vir verslawing. Gebruik [11C] -karfentaniel positron-emissie-tomografie (PET) om mu-opiaire reseptore in die brein te benoem, Zubieta et al (2000) het verhoogde reseptorvlakke in die anterior cingulaat gevind in onlangse abstinente mense verslaaf aan kokaïen of opiate. Dit kan die verhoogde mu opiate reseptor vlakke of afgeneem endogene opioïde vlakke weerspieël. In elk geval kan drang tot gevolg hê.
Rolle vir kappa- en delta-opiate-reseptore in verslawing is ook duidelik. In teenstelling met mu-reseptore, verminder kappa-receptor stimulasie dopamienfunksie in die nucleus accumbens. Dit kan moontlik dysforia tot gevolg hê. In diermodelle kan delta-antagoniste selfadministrasie van alkohol verminder, wat daarop dui dat hierdie reseptor ook 'n sleutelrol in versterking speel.
Naltreksoon is 'n langwerkende opiaat-antagonis. Die gebruik daarvan in opiaatverslawing is gebaseer op die vermoë om enige effekte van opiate te motiveer. In alkoholisme word die effektiwiteit van naltreksoon egter vermoedelik 'n gevolg van die vermoë om die aksies van endorfiene wat deur alkohol vrygestel word, te sluit en dit bemoedigHerz, 1997).
glutamaat
Glutamaat is die vernaamste opwindende neurotransmitter van die brein waarvoor daar drie reseptore is - die ioonkanale N-metaal-D-aspartaat (NMDA), alfa-amino-3-hydroxy-5-metiel-isoksasool-4-propionaat (AMPA) en kainaat - en ook 'n ander reseptorfamilie wat gekoppel is aan G-proteïene en die tweede (metabotropiese ) messenger stelsel. Glutamatergiese neurone van die prefrontale korteks- en amygdala-projek op die mesolimbiese beloningsroete, waaruit wederkerige dopaminerge projeksies ontstaan (Louk et al, 2000). Daar is bewyse dat die glutamatergiese projeksie vanaf die prefrontale korteks na die kernklemme 'n rol speel in die herinstelling van stimulans-soekende gedrag.
Die NMDA-reseptor is betrokke by nikotien-, etanol-, bensodiasepien- en cannabinoïedverslawing (Wolf, 1998). Byvoorbeeld, NMDA antagoniste inhibeer sensitiwasie (dws verbeterde reaksies) op stimulante soos kokaïen en amfetamien en die ontwikkeling van opioïede afhanklikheid. Nie alle NMDA-antagoniste is klinies nuttig nie, as gevolg van hul psigomimetiese eienskappe (vgl ketamien, fensklidien). Tog is memantine 'n nie-mededingende NMDA-reseptor antagonis, wat gebruik word om neurologiese afwykings te behandel, wat onlangs getoon is om naloksoon-presipitêre onttrekking aan mense verslaaf aan opiate te verminder (Bisaga et al, 2001).
Daar is onlangse bewyse om 'n belangrike rol vir ander glutamaatreseptore voor te stel, soos die metabotropiese reseptor, wat onafhanklik van die dopaminerge sisteem kan wees. By muise wat die mGlu5 subtipe van die metabotropiese glutamatergiese reseptor ontbreek, verhoog kokaïen dopamien nog steeds in die nucleus accumbens; maar die muise beheer nie kokaïen self nie of toon verhoogde lokomotoriese aktiwiteit nie (Chiamulera et al, 2001).
Cannabinoïden
Opioïede en cannabinoïede deel enkele farmakologiese eienskappe wat effekte soos sedasie, hipotermie en anti-nociceptie veroorsaak. Daarbenewens is daar toenemende erkenning dat opiate-kannabinoïed-interaksies belangrik is in dwelmverslawing, hoewel hul presiese aard nog steeds gekenmerk moet word. Die mees kragtige cannabinoïed in cannabis is Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-DC) (Ashton, 2001). Kanabinoïede is getoon om opioïede sintese en / of vrystelling te verhoog (Manzanares et al, 1999). Dit kan verduidelik waarom opiate antagoniste sommige effekte van cannabis blokkeer en onttrekking in Δ veroorsaak9-HVH-afhanklike rotte of, omgekeerd, waarom dagga kan verminder opiate onttrekking.
Daar is twee cannabinoïde reseptore: CB1 in die brein, waarvoor die endogene verbinding anandamied is, en CB2 op immuun selle. CB1 reseptore word wyd versprei deur die brein, maar veral in die serebrale korteks, hippokampus, serebellum, thalamus en basale ganglia (Ameri, 1999). In muise wat die Sertifiseringsliggaam ontbreek1 reseptor, lonende en onttrekkingsreaksies op morfien en cannabinoïede, maar nie aan kokaïen word verminder nie (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). Dit dui daarop dat die Sertifiseringsliggaam (CB)1 reseptor is betrokke in afhanklikheid van nie net cannabinoïede nie, maar ook opiate. As gevolg hiervan, CB1 Agoniste kan kliniese nut hê in die behandeling van opiaatverslawing.
Die ontwikkeling van 'n Sertifiseringsliggaam1 reseptor antagonis, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), nie net versnelde navorsing oor cannabinoïede, maar ook 'n moontlike behandeling. Hierdie antagonis blokke beide die fisiologiese en psigologiese gevolge van gerookte dagga en kan dus cannabis wees wat naltrexone vir heroïen is.
ALKOHOLONTREKKING: DIE ROL VAN GLUTAMAT
Die neurobiologie van alkoholisme behels baie verskillende neurotransmitters, maar die sleutel is die gamma-aminobutuursuur (GABA) -ergiese stelsel en die glutamatergiese stelsel (Nutt, 1999). By alkoholonttrekking is verhoogde glutamatergiese NMDA-funksie teenwoordig en word vermoedelik betrokke by aanvalle en sellefte, deur middel van verhoogde Ca2+ instroming deur sy kanaal en lae Mg2+. Die hippokampus blyk 'n kritieke plek vir sulke glutamatergiese hiperaktiwiteit te wees. Acamprosate, 'n taurien-afgeleide, word toenemend gebruik om abstinensie van alkohol te handhaaf, aangesien dit aan dubbele onthoudingssyfer getoon is. Hoe akamprosaat sy terapeutiese effek bereik, is nog nie ten volle gekenmerk nie; Dit bemoeilik die NMDA-reseptor (moontlik deur die poliamien site). Acamprosate verminder ook glutamaatvlakke en kan neuroprotektief wees (Dahchour & De Witte, 2000). As sulke neuroproteksie by mense voorkom, sal dit belangrike implikasies vir die behandeling van alkoholisme hê. Op die oomblik is sommige werkers voorstander wat akamprosaat begin met ontgifting.
OPIOID AFHANKLIKHEID: WATTER ANDER NEUROTRANSMITTERSTELSELS IS BETROKKEN?
Soos hierbo beskryf, speel die mu-opiaire reseptor 'n sleutelrol in opiaatbeloning, maar baie van die meganismes wat onderliggend is aan opiate-toleransie, afhanklikheid en onttrekking bly onwrikbaar. Aangesien die opiate reseptor nie verander kan word met chroniese opiaat blootstelling nie, kan veranderinge 'stroomaf' van die reseptor meer krities wees. Byvoorbeeld, noradrenergiese ooraktiwiteit word in opiate-onttrekking gesien en kan met α behandel word2 agoniste soos lofexidien of klonidien (Strang et al, 1999).
Metadata is die algemeenste voorskrif vir die behandeling van opiaatverslawing, hoewel die gebruik van buprenorfien toeneem. Metadoon (soos heroïen) is 'n volledige agonis by die mu-reseptor, terwyl buprenorfien 'n mu-partiële agonis is. Gedeeltelike agoniste gee laer vlakke van respons by maksimale reseptor besetting. Ook, wanneer 'n gedeeltelike agonis reseptore inneem, is daar minder beskikbaar vir 'n volledige agonis (bv. Heroïen). Die partele agonis tree dus op as 'n antagonis. Gevolglik sal buprenorfien die mu opioïede reseptor stimuleer, maar nie maksimaal nie (daarom is daar minder risiko vir respiratoriese depressie by oordosis), en sal ook voorkom dat die effekte van heroïne 'bo-op' geneem word. Daarbenewens bied sy langer halfleeftyd minder as daaglikse dosering, 'n voordeel onder toesig van verbruik.
EKSTASIE: DIE 5-HT-STELSEL EN NEUROTOXISITEIT
Ecstasy (3,4-methylendioxymethamphetamine of MDMA) en sy derivate MDA (Adam) en MDEA (Eve) het beide stimulerende en hallusinogene eienskappe. Akute, MDMA verhoog 5-hidroksryptryptamien (5-HT of serotonien) vlakke, en in 'n mindere mate dopamienvlakke, deur stimulering van vrystelling en inhibisie van opname.
Dierestudies het getoon dat ekstase en die afgeleides daarvan neurotoksies is vir serotonerge neurone (MDA> MDMA> MDEA), maar dit is omstrede of en in watter mate dieselfde by die mens voorkom (Selflaai et al, 2000). Neuroimaging studies met behulp van PET en single foton emissie tomografie (SPET) om 5-HT-vervoerdervlakke te meet in persone wat gereelde swaar ekstase-gebruikers is, het verminderde vlakke. Metodologiese vrae oor die spore, bydrae van bloedvloei en keuse van vakke beperk egter hierdie gevolgtrekkings noodwendig (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Daar is sekere bewyse vir kognitiewe gestremdhede in individue wat ekstase gebruik wat na 'n tydperk van chroniese gebruik kan voortduur, en dit is nie duidelik hoe omkeerbaar dit mettertyd is nie. In diermodelle is fluoksetien bewys dat dit neuroprotektief is, blykbaar deur ekstase-opname in 5-HT neurone te voorkom, maar dit is onbekend of hierdie beskermende effek by mense voorkom.
DIE GABAERGIESE STELSEL: DOEL VIR SEDATIEWE
Die mees wangedragte groep dwelms wat op hierdie stelsel handel, is die bensodiasepiene. Hierdie modelleer die GABA-bensodiasepienreseptor, wat die werking van GABA verhoog en sodoende 'n groter inhibitiewe aktiwiteit in die brein tot gevolg het (Nutt & Malizia, 2001). In teenstelling met ander misbruikmiddels, verhoog bensodiasepiene nie dopamien vrystelling in die mesolimbiese stelsel nie. Misbruik van hierdie middels word waarskynlik gedryf deur die ontwikkeling van verdraagsaamheid wat tot onttrekking lei indien hierdie middels nie geneem word nie. Benzodiasepienafhanklikheid in die konteks van dwelmverslawing, waar groot dosisse bensodiasepiene geneem word, is duidelik van afhanklikheid in die konteks van langtermyn gebruik van 'n voorgeskrewe bensodiasepien vir angs.
Gamma-hydroxybutyrate (GHB) is 'n kortketting vetsuur wat, onder andere, die GABAergiese funksie verhoog. GHB inhibeer sentrale senuweestelsel aktiwiteit en is 'n kalmerende, maar is ook euforigeniese, wat vermoedelik gekoppel is aan 'n toename in dopamien (Nicholson & Balster, 2001). Dit word toenemend gebruik as 'n "ontspanningsklubdwelm" en daar is toenemende besorgdheid oor sy veiligheid, veral in kombinasie met alkohol om vroue kwesbaar te maak vir seksuele aanranding.
GEVOLGTREKKING
Dit is 'n opwindende tyd in verslawing aangesien die neurobiologie van verslawingstoornisse duideliker word. Sodanige karakterisering bied nie net 'n beter begrip van hoekom mense verslaaf raak en wat na die brein gebeur ná 'n periode van substansmisbruik nie, maar ook 'n beter begrip van huidige farmakoterapieë, en ons hoop die ontwikkeling van nuwe behandelings.
- Ontvang Januarie 22, 2002.
- Hersiening ontvang Mei 22, 2002.
- aanvaar Mei 29, 2002.
Verwysings
Artikels wat verwys na hierdie artikel
;