KOMMENTAAR: Nog 'n verslawing resensie wat die meganismes van verslawing beskryf deur twee van die wêreld se voorste kenners. Let daarop dat Nora Volkow die hoof van NIDA is, en het gesê dat gedragsverslawing dieselfde fundamentele meganismes en breinveranderinge as dwelmverslawing behels.
VOLLEDIGE STUDIE - Neuropsigofarmakologie. 2010 Januarie; 35 (1): 217–238.
Gepubliseer aanlyn 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstract
Dwelmverslawing is 'n chroniese terugval wat gekenmerk word deur (1) dwang om die geneesmiddel te soek en te neem, (2) verlies aan beheer om die inname te beperk, en (3) die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. Dysforie, angs, geïrriteerdheid) wat 'n motiverende onttrekkingsindroom weerspieël wanneer toegang tot die dwelm voorkom word. Dwelmverslawing is gekonseptualiseer as 'n afwyking wat elemente van beide impulsiwiteit en kompulsiwiteit behels wat 'n saamgestelde verslawing siklus oplewer wat bestaan uit drie fases: 'binge / bedwelming', 'onttrekking / negatiewe invloed' en 'preoccupation / anticipation' (drang). Dierlike en menslike beeldingstudies het diskrete stroombane geopenbaar wat die drie fases van die verslawing siklus bemiddel met sleutelelemente van die ventrale tegmentale area en ventrale striatum as 'n fokuspunt vir die binge / bedwelmingstadium, 'n sleutelrol vir die uitgebreide amygdala in die onttrekking / negatiewe invloedstadium, en 'n sleutelrol in die stadium van preokkupasie / afwagting van 'n wyd verspreide netwerk wat die orbitofrontale korteks-dorsale striatum, prefrontale korteks, basolaterale amygdala, hippocampus en insula insluit wat betrokke is by drang en die cingulate gyrus, dorsolaterale prefrontale en minderwaardige frontale kortikale in ontwrigte remmende beheer. Die oorgang na verslawing behels neuroplastisiteit in al hierdie strukture wat kan begin met veranderinge in die mesolimbiese dopamienstelsel en 'n kaskade van neuro-aanpassings vanaf die ventrale striatum na dorsale striatum en orbitofrontale korteks en uiteindelik wanregulering van die prefrontale korteks, cingulate gyrus en uitgebreide amygdala. . Die afbakening van die neurokringe van die ontwikkelende stadiums van die verslawing-sindroom vorm 'n heuristiese basis vir die soeke na die molekulêre, genetiese en neurofarmakologiese neuro-aanpassings wat die sleutel tot kwesbaarheid is vir die ontwikkeling en instandhouding van verslawing.
KONSEPTUELE RAAMWERK
Addiction Definitions: Drug Use, Abuse, and Dependence Addiction Cycle
Dwelmverslawing is 'n kronies herlewende versteuring wat gekenmerk word deur (1) dwang om die dwelm, (2) verlies van beheer in beperkende inname, en (3) opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. Dysforia, angs, prikkelbaarheid) wat 'n motiverende onttrekkingsindroom weerspieël wanneer toegang tot die middel voorkom word (gedefinieer as substansafhanklikheid deur die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings [DSM] van die American Psychiatric Association; Koob en Le Moal, 1997; Tabel 1). Die af en toe maar beperkte gebruik van 'n mishandelde geneesmiddel is klinies verskillend van verhoogde dwelmgebruik, verlies van beheer oor die beperking van dwelminname, en die opkoms van chroniese kompulsiewe dwelmsnavraag wat kenmerkend is van verslawing. Die kritiese aard van die onderskeid tussen dwelmgebruik, mishandeling en afhanklikheid is verlig deur data wat toon dat ongeveer 15.6% (29 miljoen) van die Amerikaanse volwasse bevolking op 'n sekere tyd in hul lewens met onmediese of onwettige dwelmmiddels gaan optree. , met ongeveer 2.9% (5.4 miljoen) gaan voort op substansafhanklikheid van onwettige dwelms (Grant en Dawson, 1998; Verleen et al, 2004). Vir alkohol was 51% (120 miljoen) van mense ouer as 12 huidige gebruikers, en van hierdie huidige gebruikers het 7.7% (18 miljoen) voldoen aan die kriteria vir Substansmisbruik of Afhanklikheid van Alkohol. Vir nikotien, in 2007, was ongeveer 28.6% (70.9 miljoen) Amerikaners van 12 of ouer huidige (vorige maand) gebruikers van 'n tabakproduk, en van hierdie huidige gebruikers was 24.2% (60.1 miljoen) huidige sigarettrokers; 5.4% (13.3 miljoen) gerookte sigare; 3.2% (8.1 miljoen) gebruik rooklose tabak; en 0.8% (2.0 miljoen) rook tabak in pype (Substansmisbruik en Geestesgesondheidsdienste Administrasie, 2008).
Alhoewel baie van die aanvanklike studie van die neurobiologie van dwelmverslawing gefokus het op die akute impak van dwelmmiddels (analoog aan die vergelyking van geen dwelmgebruik tot dwelmgebruik), skuif die fokus nou na chroniese administrasie en die akute en langtermyn-neuroadaptiewe veranderinge in die brein wat lei tot terugval. Die doel van die huidige neurobiologiese dwelmmisbruiknavorsing is om die genetiese / epigenetiese, sellulêre en molekulêre meganismes te verstaan wat die oorgang van af en toe beheerde dwelmgebruik tot die verlies van gedragsbeheer oor dwelmsnavorsing en dwelmopname en tot chroniese terugval selfs begryp. na uitgerekte onthouding wat 'n kenmerk van verslawing is.
'N Psigiatriese-motiverende raamwerk wat bronne van beide positiewe en negatiewe versterking vir dwelmopname verskaf, is die konseptualisering dat dwelmverslawing aspekte het van beide impulsbeheersafwykings en kompulsiewe versteuringsTabel 1). Impulsbeheerstoornisse word gekenmerk deur 'n toenemende gevoel van spanning of opwinding voordat 'n impulsiewe daad en plesier, bevrediging of verligting gepleeg word ten tyde van die pleeg van die daad. Impulsbeheerstoornisse word grootliks geassosieer met positiewe versterkingsmeganismes (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 1994). In teenstelling hiermee word kompulsiewe versteurings gekenmerk deur angs en stres voordat hulle 'n kompulsiewe herhalende gedrag en verligting van die stres begaan deur die kompulsiewe gedrag te verrig. Kompulsiewe versteurings word grootliks geassosieer met negatiewe versterkingsmeganismes en outomatisiteit.
Die ineenstorting van die siklusse van impulsiwiteit en kompulsiwiteit lewer 'n saamgestelde verslawingsiklus saamgestel uit drie stadiums-binge / dronkenskap, onttrekking / negatiewe invloed, voorbelang / afwagting waarin impulsiwiteit dikwels oorheers in die vroeë stadiums en impulsiwiteit gekombineer met kompulsiwiteit oorheers in die latere stadiums. As 'n individu van impulsiwiteit na kompulsiwiteit beweeg, kom daar 'n verskuiwing van positiewe versterking wat die gemotiveerde gedrag na negatiewe versterking en outomatisiteit beweeg wat die gemotiveerde gedrag bestuur (Koob, 2004; Tabel 1). Hierdie drie fases word gekonseptualiseer as interaksie met mekaar, word meer intens en lei uiteindelik tot die patologiese toestand bekend as verslawing (Koob en Le Moal, 1997; Tabel 2). Die oorgang van af en toe dwelmgebruik tot verslawing behels neuroplastisiteit in al hierdie elemente en kan begin met aanvanklike dwelmgebruik by kwesbare individue of individue by besonder kwesbare ontwikkelingsperiodes (bv. Adolessensie; Koob et al, 2008b). Die huidige hersiening fokus op die brein-neurokringkunde wat in elke stadium van die verslawingskring betrokke is, hoe dit verander met toenemende betrokkenheid by dwelmmiddels en hoe dit in wisselwerking is om die patologiese toestand bekend as verslawing te produseer.
Bronne van versterking: Motivering, Opponentproses, Incentive Salience
Veranderinge in die motivering vir dwelms en natuurlike belonings is 'n belangrike komponent van verslawing (Tabel 1). Vroeë werk deur Wikler (1952) beklemtoon die funksie van veranderinge in aandrywingstoestande wat verband hou met afhanklikheid (hierna verwys as verslawing. Onderwerpe beskryf onttrekkingsveranderings as 'n 'honger' of primêre behoefte en die gevolge van morfien op 'n toestand soos 'versadiging' of bevrediging van die primêre behoefteWikler, 1952). Alhoewel Wikler aangevoer het dat positiewe versterking selfs in swaar afhanklike vakke behoue was (bv. Opwinding van die intraveneuse opioïed inspuiting), het verslawing 'n nuwe bevredigingsbron geproduseer, naamlik negatiewe versterking (Tabel 1).
Die konsep van motivering is onlosmaaklik gekoppel aan hedoniese, affektiewe of emosionele toestande in die oorgang na verslawing deur Solomon se teenstander proses teorie van motivering. Salomo en Corbit (1974) gepostuleer dat hedoniese, affektiewe of emosionele toestande, wat een keer geïnisieer is, outomaties deur die sentrale senuweestelsel gemoduleer word met meganismes wat die intensiteit van hedoniese gevoelens verminder. Positiewe hedoniese reaksies in dwelmgebruik vind kort na die voorkoms van 'n stimulus plaas, korreleer met die intensiteit, kwaliteit en duur van die versterker, en toon verdraagsaamheid en affektiewe of hedoniese onttrekking (onthouding). In teenstelling hiermee volg negatiewe hegoniese reaksies die positiewe hedoniese reaksies, is stadig in aanvang, stadig om op te bou tot 'n asimptoot, stadig om te verval, en word groter met herhaalde blootstelling. Die rol van teenstanderprosesse begin vroeg in dwelmopname, weerspieël veranderinge in die breinbeloning en stresstelsels en vorm later een van die belangrikste motiewe vir kompulsiwiteit in dwelmopname in die vorm van 'n motiverende onttrekkingsindroom.
In hierdie formulering word manifestasie van 'n onttrekkingsindroom na die verwydering van chroniese geneesmiddeladministrasie, hetsy akuut of uitgerek, gedefinieer in terme van motiveringsaspekte van afhanklikheid, soos die opkoms van 'n negatiewe emosionele toestand (bv. Dysforia, angs, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot die dwelm word voorkom (Koob en Le Moal, 2001), eerder as op die fisiese tekens van afhanklikheid, wat geneig is om van korte duur te wees. Inderdaad, sommige het aangevoer dat die ontwikkeling van so 'n negatiewe affektiewe staat afhanklikheid kan definieer ten opsigte van verslawing (Russell, 1976; Baker et al, 1987) en dat so 'n negatiewe affektiewe toestand bydra tot kompulsiwiteit deur negatiewe versterkingsmeganismes (Koob en Le Moal, 2005).
Nog 'n konseptualisering van die motiveringsveranderings wat met verslawing verband hou, is afgelei van vroeë werk op gekondisioneerde versterking, aansporingsmotivering, gedrags sensitiwiteit en wanadaptiewe stimulus-respons leer, wat almal onder die motiveringskonseptualisering van aansporingsvermoë onderworpe is. Dwelms word veronderstel om op te spoor stelsels in die brein wat in plek gestel word om diere te stimuleer met stimulering vir die bewaring van die spesie. Die aansporingshypotese het 'n beduidende heuristiese waarde as 'n algemene element van dwelmverslawing omdat dit die fokus op dwelmnavorsing verminder ten koste van natuurlike belonings. Die kliniese waarneming dat individue met substansgebruiksversteurings 'n ongewone fokus het op dwelm-soek na die uitsluiting van natuurlike belonings, pas by die insiggewende siening.
Die toename in aansporingsvermoë wat deur psigostimulerende middels geproduseer word, het vroeë wortels in die fasilitering van gekondisioneerde versterking en dwelm-soekende (Robbins, 1976; Hill, 1970). Hier word dwelmnavorsing beheer deur 'n opeenvolging van dwelmverwante diskriminerende stimuli wat ook as gekondisioneerde versterkers kan funksioneer wanneer dit aangebied word as gevolg van instrumentale response (Everitt et al, 2008). Baie het aangevoer dat die verbeterde aansporingstoestandstoestand deur middel van assosiatiewe leer spesifiek gerig word op dwelmverwante stimuli, wat lei tot toenemende dwang om dwelms te soek en te gebruik (Hyman et al, 2006; Kalivas en Volkow, 2005). Die onderliggende aktivering van neurale strukture wat betrokke is by die handhawing van die aansporingstoestandstoestand bly voort, en maak verslaafdes kwesbaar vir langtermyn terugval.
'N Ander siening van aansporingsvermoë was gedragssensitisering, gewoonlik gemeet as verhoogde bewegingsreaksies op herhaalde toediening van 'n geneesmiddel. Die gedragsgevoeligheidsparadigma het 'n belangrike impuls gegee om nie net die neurokring van verslawing te ondersoek nie, maar ook 'n model van die neuroplastisiteit wat kan voorkom tydens die oorgang van dwelmgebruik na verslawing. Hier is 'n verskuiwing in 'n aansporingstoestand, wat beskryf word as 'wil' gekoppel aan dwanggebruik, in teenstelling met 'hou' gekoppel aan hedoniese reaksies, vermoed dat dit geleidelik verhoog word deur herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels (Robinson en Berridge, 1993).
Oorgang na verslawing: Patrone van dwelmopname, diermodelle
Verskillende middels produseer verskillende patrone van neuroadaptations met chroniese dwelm blootstelling. Byvoorbeeld, opioïedverslaafde vakke ontmoet die meeste van die DSM-kriteria vir verslawing, insluitend dramatiese toleransie en onttrekking (klassieke simptome wat verband hou met fisiese afhanklikheid) en die meeste simptome wat verband hou met motiverende onttrekking. 'N Patroon van intraveneuse of gerookte dwelmgebruik ontwikkel, insluitend dronkenskap, verdraagsaamheid, eskalasie in inname, en diepgaande dysforia, fisiese ongemak en somatiese onttrekkingstekens tydens onthouding. Intense optrede met die verkryging van opioïede (drang) ontwikkel wat dikwels die somatiese tekens van onttrekking voorafgaan en nie net gekoppel word aan stimuli wat verband hou met die verkryging van die geneesmiddel nie, maar ook aan stimuli wat verband hou met onttrekking en die afkeerlike motiverende toestand. 'N Patroon ontwikkel waar die geneesmiddel verkry moet word om die erge dysforia en ongemak van onthouding te vermy. Ander dwelmmiddels volg 'n soortgelyke patroon, maar kan meer die binge- / dronkenskapstadium (psigostimulante) of minder binge / dronkenskap en meer onttrekking / negatiewe invloed en preoccupation / anticipation stadiums (nikotien en cannabinoïede) insluit.
Baie van die onlangse vordering om die neurobiologie van verslawing te verstaan, het afgelei van die studie van diermodelle van verslawing aan spesifieke middels soos stimulante, opioïede, alkohol, nikotien en Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). Alhoewel geen diermodel van verslawing die menslike toestand volledig emulgeer nie, laat diermodelle toe dat spesifieke elemente van die proses van dwelmverslawing ondersoek word. Sulke elemente kan gedefinieer word deur modelle van verskillende stadiums van die verslawing siklus (sien hierbo; Tabel 2).
'N Geleidelike toename in die frekwensie en intensiteit van dwelmgebruik is een van die belangrikste gedragsverskynsels wat die ontwikkeling van verslawing kenmerk en is van toepassing op die DSM-kriteria:' Die stof word dikwels in groter hoeveelhede geneem en oor 'n langer tydperk as wat bedoel was ' (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, 1994). Twee diermodelle, een wat eksperimente-toegedien word, en die ander wat self-toegedien word, is gebruik om die effekte van herhaalde geneesmiddeladministrasie op neuroplastisiteit in die neurokringe wat hierbo geïdentifiseer is, te ondersoek. Gedragsensitisering het gewoonlik herhaaldelike toediening van die eksperimentaris van 'n geneesmiddel, gewoonlik 'n psigostimulant, in 'n spesifieke omgewingskonteks en die afhanklike maatreël was gewoonlik lokomotoriese aktiwiteit. Hier het diere wat dwelm ontvang het, 'n veel meer dramatiese toename in lokomotoriese aktiwiteit tot 'n uitdagende dosis geneesmiddel (sensitiwiteit) as kontrole wat slegs herhaalde maatreëls van voertuiginjecties ontvang het.
'N Raamwerk, miskien met meer gesigsgeldigheid om die oorgang van dwelmgebruik tot dwelmverslawing te modelleer, kan gevind word in dieremodelle van langdurige toegang tot selfadministrasie van dwelms. Hier, met behulp van intraveneuse dwelm-selfadministrasie, word uitgebreide toegang tot dwelms geassosieer met 'n toename in inname oor dae (Koob, 2009a). Sodanige verhoogde selfadministrasie is ook waargeneem met alkohol waarin rotte oormatig drink tydens akute en langdurige onttrekking uit afhanklikheidsinduksie met behulp van óf chroniese vloeibare dieet of chroniese damp blootstelling (Gilpin en Koob, 2008). Diere wat afhanklik van alkohol afhanklik is, kry bloedalkoholvlakke in die 100-150
mg% reeks, wat gelykstaande is aan die vlakke wat gematig is tot swaar alkohol misbruikers. Veranderinge in die versterkings- en aansporingseffekte van die geneesmiddel is waargeneem as gevolg van uitgebreide toegang en induksie van afhanklikheid en sluit toenemende progressiewe-verhouding-reaksie in (Koob, 2009a), verhoogde dwelm-geïnduceerde herstel na uitsterwing, verminderde latensie tot doel tyd in 'n aanloopbaan model vir dwelmbeloning (Deroche-Gamonet et al, 2004), en verhoogde weerstand teen straf waarin die dier hoër afkeerbare straf sal onderhou om dwelm te verkry (Vanderschuren en Everitt, 2004). Of die verbeterde dwelmopname met uitgebreide toegang weerspieël 'n sensibilisering van beloning (of aansporingmotivering) of 'n beloningstekortstaat, of albei, bly onder bespreking (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITRY OF ADDICTION: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL BEWYS VAN DIERE
Binge / Intoxication Stadium
Ons begrip van die neurobiologiese substraten vir die versterkende effekte van dwelms van misbruik kan opgespoor word tot vroeë werk op die identifisering van 'n beloningstelsel in die brein met die ontdekking van elektriese breinstimulasiebeloning of intrakraniale selfstimulasie deur Olds en Milner (1954). Brein stimulasie beloning behels wydverspreide neurokringkunde in die brein, maar die mees sensitiewe terreine wat deur die laagste drempels gedefinieer word, behels die trajek van die mediale voorhof bundel wat die ventrale tegmentale area (VTA) verbind tot die basale voorhoede (Olds en Milner, 1954). Alle dwelms van mishandeling, wanneer dit akuut toegedien word, verlaag die stimuleringsdrempels van breinstimulasie (dws verhoogde beloning; Kornetsky en Esposito, 1979) en wanneer dit geadministreer word, verhoog die beloningsdrempels tydens onttrekking (dws verminderde beloning, sien hieronder). Alhoewel baie klem aanvanklik gefokus is op die rol van die opkomende monoamestelsels in die mediale voorhoede bundel in beloning, eerste norepinefrien (Stein, 1962) en dan dopamien (Kraai, 1973; Wys, 1978), ander nondopaminerge stelsels in die mediale voorhoof bundel het duidelik 'n sleutelrol in die bemiddeling van brein stimulasie beloning (Hernandez et al, 2006). Trouens, baie werk dui daarop dat die aktivering van die mid-brain dopaminesisteem veelvuldige rolle het om prikkelbaarheid aan stimuli in die omgewing te gee (Robinson en Berridge, 1993) om prestasie van doelgerigte gedrag te bevorder (SALAMONE et al, 2007) of aktivering in die algemeen (Le Moal en Simon, 1991). Meer onlangs is die hipotese aangevoer dat die tydsverloop van dopamien seinering 'n belangrike faktor is, met die vinnigste tydskursus oorwegend 'n voorkeurrol in beloning en waardering van voorspelde uitkomste van gedrag en bestendige aktivering van dopamienvrystelling wat 'n voorkeurrol in die verskaffing van 'n bemagtigende effek op spesifieke gedragsverwante stelsels (Schultz, 2007). Werk in die domein van die akute versterkende effekte van dwelmmiddels ondersteun hierdie hipotese waarin die mesolimbiese dopamienstelsel van kritieke belang is vir die akute belonende effekte van psigostimulerende middels, maar het 'n meer funksionele funksie vir alle dwelmmiddels.
Die akute belonende eienskappe van psigostimulerende middels is lank reeds bekend om van die aktivering van die mesolimbiese dopamienstelsel afhanklik te wees, maar aktivering van hierdie stelsel is nie noodwendig noodsaaklik vir die akute versterkende effekte van ander dwelmmiddels nie (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Neurotoksien-selektiewe letsels van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel blok die versterkende effekte van kokaïen en amfetamien (McGregor en Roberts, 1993). In teenstelling hiermee, het neurochemiese spesifieke letsels van dopamien in die kern wat met 6-hidroksiedopamien toegepas is, nie heroïen of etanol selfadministrasie geblokkeer nie, wat hierdie hipotese ondersteun (Koob en Le Moal, 2006).
Die gebruik van die tegniek van intrakraniale selfadministrasie (Tabel 1) en intrakraniale plek kondisionering (Tabel 1), het opioïede en alkohol bewys dat hulle direk in die VTA toegedien word. Opioïede produseer ook gekondisioneerde plekvoorkeur wanneer dit in die VTA ingespuit word. Opioïede, fencyklidien en psigostimulante word direk in die nukleusbuis toegedien, en psigostimulante produseer 'n gekondisioneerde plekvoorkeur wanneer dit in die nukleusbuis ingespuit word. Kokaïen en fensklidien word direk self-toegedien in die voorste korteks (McBride et al, 1999). Die mesolimbiese dopamienstelsel word geaktiveer deur akute toediening van opioïede, etanol, nikotien en Δ9-DKK (Di Chiara en Imperato, 1988).
Intraveneuse nikotien-selfadministrasie word geblokkeer deur neurotoksien-spesifieke letsels van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel en die neurofarmakologiese aksie is veronderstel om deur middel van nikotiniese reseptoraktivering van vrystelling van dopamien hoofsaaklik in die VTA en ook presynapties in die nucleus accumbens te wees (Watkins et al, 2000). Nikotienbeloning gemeet deur gekondisioneerde plekvoorkeur blyk egter onafhanklik van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel te wees (Laviolette et al, 2002). Ander substrates wat in nikotienbeloning geïmpliseer word, sluit in cholinergiese insette in die pedunculopontine-kern (Yeomans en Baptista, 1997). In die VTA, aktivering van die β2-subeenheid van nikotiniese reseptore blyk krities te wees vir nikotienaktivering van dopamienneurone (Mameli-Engvall et al, 2006). Neurofarmakologiese studies oor cannabinoïede het beide kannabinoïed- en opioïedmeganismes betrek. Opioïde en cannabinoïde CB1 antagoniste sluit intraveneuse selfadministrasie van Δ9-DKK in eekhorings ape (Justinova et al, 2003). Soortgelyk aan ander dwelmmiddels, Δ9-HGC-administrasie aktiveer dopamien vrystelling in die nucleus accumbens dop (Tanda et al, 1997).
Dus, alle dwelmmiddels aktiveer die mesolimbiese dopamienstelsel, maar baie bewyse dui daarop dat dopamien onafhanklike versterking plaasvind op die vlak van die nucleus accumbens, wat verskeie insette voorstel vir die aktivering van kritiese versterkingskringe in hierdie breinstreke (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Die sentrale kern van die amygdala (CeA) het ook 'n sleutelfunksie in die akute versterkingsaksies van dwelmmiddels. Mikroinjecties van dopamien D1 reseptor antagoniste in die CeA blok kokaïen self-administrasie (Caine et al, 1995; McGregor en Roberts, 1993). Die mees sensitiewe webwerf vir γaminobutielsuur (GABA) en opioïde antagonisme van orale alkohol selfadministrasie by nie-afhanklike rotte was die CeA (Hyytia en Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Lesies van die CeA-blok mondelinge selfadministrasie van alkohol (Moller et al, 1997). Serotonien-3-antagoniste ingespuit in die CeA-blok-orale etanol-selfadministrasie in nie-afhanklike rotte, 'n effek wat veronderstel is om moontlik die vermoë van serotonien-3-reseptorantagoniste te betrek om dwelmgeïnduceerde dopamien vrystelling te blokkeer (Dyr en Kostowski, 1995).
'N Groot uitset van die nukleus-accumbens is na die ventrale pallidum / substantia innominata. In ooreenstemming met die kernkern as 'n belangrike substraat vir dwelmbeloning, is letsels van die ventrale pallidum besonder effektief om die motivering vir intraveneuse kokaïen en intraveneuse heroïen te blokkeer (Hubner en Koob, 1990; Robledo en Koob, 1993). Daarbenewens, blokkade van dopamien en GABAA reseptore in die ventrale pallidum blokke die versterkende effekte van alkohol (Melendez et al, 2004; Junie et al, 2003). Dus, elemente van die ventrale pallidum kan nie net kritiek wees vir verdere verwerking van die geneesmiddelbeloningssin nie, maar kan ook direk gemoduleer word deur dwelmmiddels.
Die dorsale striatum blyk nie 'n belangrike rol in die akute versterkende effekte van dwelmmisbruik nie, maar blyk gewerf te word tydens die ontwikkeling van kompulsiewe dwelm-soekende (Everitt et al, 2008). 6-Hydroxydopamine letsels van die dorsale striatum blokkeer nie kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit of kokaïen selfadministrasie nie (Roberts, 1992), maar blokkeer amfetamien-geïnduseerde stereotipe gedrag (Kelly en Iversen, 1976; Creese en Iversen, 1974). Gebruik 'n tweede-orde skedule (Tabel 1), het letsels van die nukleus en basolaterale amygdala die verkryging van kokaïen-soekende (Whitelaw et al, 1996). Net so, toe die kern van die kern van die kern selektief aan die een kant van die brein selde geboor is en gekombineer is met dopamienreseptorblokkeer in die kontralaterale dorsale striatum, is geen effek waargeneem by diere onmiddellik na verkryging nie, maar baie verminderde kokaïen-soek is waargeneem in rotte met 'n stabiele reageer op 'n tweede-orde skedule (Belin en Everitt, 2008). Hierdie resultate dui daarop dat die dorsale striatum 'n klein rol kan speel in die akute versterkende effekte van psigostimulerende middels, maar 'n sleutelrol in die oorgang na kompulsiewe gebruik (Everitt et al, 2008).
Data met knockout-muise verskaf ook belangrike insigte in die rol van dopamien in die belonende effekte van dwelmmiddels. Geneties verander muise homosigoties met 'n gebrek aan dopamien D1 reseptor beheer nie kokaïen self nie (Caine et al, 2007). Alhoewel die aanvanklike verslag dat dopamien-vervoerder (DAT) knockout-muise steeds kokaïen selfbeheers het (Rocha et al, 1998) die funksie van die DAT in die versterkende effekte van kokaïen bevraagteken, het 'n onlangse studie getoon dat transgeniese diere wat DAT uitdruk wat nie kokaïen bind nie, maar wat funksioneel was as 'n dopamienheropname-draer, geen kokaïenbeloning toon nie, gemeet aan gekondisioneerde plekvoorkeur (Chen et al, 2006a). Hierdie resultate ondersteun die hipotese van 'n belangrike rol van die DAT in die versterkende effekte van kokaïen.
Op grond van hierdie sintese is 'n vroeë neurobiologiese kring vir dwelmbeloning voorgestel (Koob, 1992) wat uitgebrei en uitgebrei is (Koob en Nestler, 1997; Figuur 1). Die beginpunt vir die beloningskring was die mediale voorhoofbondel, saamgestel uit gemiëlineerde vesels wat tweeledig die olfaktoriese tuberkel en die kern verbindings verbind met die hipotalamus en VTANauta en Haymaker, 1969) en insluitende die opkomende monoamien paaie soos die mesokortikolimbiese dopamienstelsel.
Die aanvanklike optrede van dwelmbeloning was veronderstel om te staatmaak op dopamien vrystelling in die kernkampusse vir kokaïen, amfetamien en nikotien; opioïede peptied-reseptoraktivering in die VTA (dopamienaktivering) en nucleus accumbens (onafhanklik van dopamienaktivering) vir opiate; en GABAA stelsels in die nukleus accumbens en amygdala vir alkohol. Die nucleus accumbens is strategies geleë om belangrike limbiese inligting te ontvang van die amygdala, frontale korteks en hippokampus wat tot motiveringsaksie omgeskakel kan word deur die verbindings met die ekstrapyramidale motoriese stelsel. Dus is 'n vroeë kritiese rol vir die nukleusakkompensasie gevestig vir die akute versterkende effekte van dwelms, met 'n ondersteunende rol vir die CeA en ventrale pallidum (Syfers 1 en and2a2a).
Intrekking / Negatiewe Invloed Stage
Die neuroanatomiese entiteit het die verlengde amygdala genoem (Heimer en Alheid, 1991) kan 'n gemeenskaplike anatomiese substraat verteenwoordig, wat breinopwekkingsstelsels met hedoniese prosesseringstelsels integreer om die negatiewe emosionele toestande wat negatiewe versterkingsmeganismes wat verband hou met die ontwikkeling van verslawing, te produseer. Die uitgebreide amygdala is saamgestel uit die CeA, bedkern van die stria terminalis (BNST), en 'n oorgangsone in die mediale (skulp) substreek van die nucleus accumbens (Figuur 2b). Elk van hierdie streke het sitoarchitectural en stroombaan ooreenkomste (Heimer en Alheid, 1991). Die uitgebreide amygdala ontvang talle afferente van limbiese strukture soos die basolaterale amygdala en hippokampus en stuur efferente na die mediale deel van die ventrale pallidum en 'n groot projeksie na die laterale hipotalamus, wat die spesifieke breinareas wat die klassieke limbiese (emosionele) strukture met die uitset van ekstrapyramidale motoriese stelsel (Alheid et al, 1995). Die uitgebreide amygdala is lank reeds veronderstel om 'n sleutelrol te speel, nie net in vreeskondisionering nie (Le Doux, 2000), maar ook in die emosionele komponent van pynverwerking (Neugebauer et al, 2004).
Binne-stelsel neuroadaptations tot chroniese dwelmblootstelling sluit in afname in die funksie van die neurotransmitterstelsels in die neurokringe wat betrokke is by die akute versterkende effekte van dwelmmisbruik. Een prominente hipotese is dat dopamienstelsels in kritieke fases van die verslawingskring, soos onttrekking, in gevaar gestel word, en lei tot verminderde motivering vir nondrugverwante stimuli en verhoogde sensitiwiteit vir die misbruikde geneesmiddel (Melis et al, 2005; sien breinbeeldstudies hieronder). Psigostimulerende onttrekking by mense word geassosieer met moegheid, verminderde bui en psigomotoriese vertraging, en by diere word daar gepaard gegaan met verminderde motivering om vir natuurlike belonings te werk (Barr en Phillips, 1999) en verminderde lokomotoriese aktiwiteit (Pulvirenti en Koob, 1993), gedragseffekte wat mag dopaminerge funksie verlaag. Diere tydens amfetamien onttrekkings toon verminder op 'n progressiewe verhouding skedule vir 'n soet oplossing, en hierdie afname reageer is omgekeer deur die dopamien partiële agonist terguride (Orsini et al, 2001), wat daarop dui dat lae dopamien toon bydra tot die motiveringsgebreke wat verband hou met psigostimulerende onttrekking. Afname in aktiwiteit van die mesolimbiese dopamienstelsel en afname in serotonergiese neurotransmissie in die nukleusabsorbeine kom voor tydens akute dwelm-onttrekking van alle belangrike dwelmmiddels in dierstudies (Rossetti et al, 1992; White et al, 1992, 1996).
'N Tweede komponent van die onttrekking / negatiewe invloedstadium is 'n tussen-stelsel-neuroadaptasie waarin verskillende neurochemiese stelsels betrokke by stresmodulasie ook betrokke kan wees in die neurokringkunde van die breinstres en aversiewe stelsels in 'n poging om die chroniese teenwoordigheid van die versteuring te oorkom. dwelm om normale funksie te herstel ten spyte van die teenwoordigheid van dwelm. Beide die hipotalamus-pituïtêre adrenale as en die brein stres / aversive stelsel gemedieer deur kortikotropien-vrystelling faktor (CRF) word geaktiveer tydens die onttrekking van chroniese toediening van alle belangrike middels met mishandeling potensiaal, met 'n algemene reaksie van verhoogde adrenokortikotropiese hormoon, kortikosteroon, en amygdala CRF tydens akute onttrekking (Koob, 2008; Koob en Kreek, 2007). Akute onttrekking van alle dwelmmiddels veroorsaak ook 'n afgryslike of angstige toestand waarin CRF en ander stresverwante stelsels (insluitend noradrenerge weë) sleutelrolle speel.
Die aversive stimulus effekte van die onttrekking van geneesmiddels kan gemeet word deur gebruik te maak van plekafkeer (Hand et al, 1988), en die opioïde partiële agonistiese buprenorfien dosis het die plek afkeer wat deur die opioïde onttrekking veroorsaak is, afhanklik afgeneem. Sistemiese toediening van 'n CRF1 reseptor antagonis en direkte intracerebrale toediening van 'n peptied CRF1/ CRF2 antagonis het ook opioïedonttrekkings-geïnduseerde afkeerstande afgeneem (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Funksionele noradrenergiese antagoniste direk toegedien in die BNST-geblokkeerde opioïed-onttrekking-geïnduseerde plek aversie, wat die belangrikheid van noradrenergiese stimulasie in die stresresponse wat gevolg is van akute geneesmiddelonttrekking impliseer (Delfs et al, 2000). Inderdaad, klassieke medisyne wat gebruik word om fisiese onttrekking te behandel in heroïne-misbruikers en alkoholiste sluit in αadrenergiese middels (bv. klonidien) wat noradrenerge vrystelling inhibeer en sommige simptome van alkohol en heroïen onttrekking verlaag.
Nog 'n kandidaat vir die aversive effekte van dwelmonttrekking is dynorfine. Baie bewyse toon dat dinororfien in die kernkampus toegeneem word in reaksie op dopaminerge aktivering en op sy beurt kan die ooraktiwiteit van die dynorfiene stelsels dopaminerge funksie verlaag. κ-Opioïede agoniste is aversief, en kokaïen-, opioïed- en etanol-onttrekking word geassosieer met verhoogde dynorfine in die nucleus accumbens en / of amygdala (Koob, 2008). 'N Uitsondering is salvidorin A, wat a is κ-agonis wat deur mense misbruik word, maar dit kan sy hallusinogene effekte weerspieël eerder as enige aangename eienskappe (Gonzalez et al, 2006).
Nog 'n algemene tussen-stelsel reaksie op akute onttrekking en uitgerekte onthouding van alle belangrike dwelmmiddels is die manifestasie van angsagtige antwoorde. Byvoorbeeld, onttrekking van herhaalde toediening van kokaïen produseer 'n anksiogeen-soortgelyke respons in die verhoogde plus-doolhof- en defensiewe begraafproef, wat albei omgekeer word deur CRF-antagoniste. Net so, etanol onttrekking veroorsaak angs-agtige gedrag wat omgekeer word deur intracerebroventricular toediening van CRF1/ CRF2 peptidergiese antagoniste, sistemiese toediening van 'n klein molekule CRF1 antagonis, en mikroinjectie van 'n peptidergiese CRF1/ CRF2 antagonis in die amygdala (Funk et al, 2006; Koob, 2008). CRF antagoniste intracerebroventricularly ingespuit of sistemies ook blokkeer die potensiële angs-agtige antwoorde op stressors waargeneem tydens uitgerekte onthouding van chroniese etanol, en die effekte van CRF antagoniste is gelokaliseer aan die CeA (Koob, 2008). Presipiteerde onttrekking van nikotien veroorsaak angsagtige antwoorde wat ook deur CRF-antagoniste omgeskakel word (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).
Dus word akute onttrekking geassosieer met veranderinge binne die sisteem wat weerspieël word in 'n afname in dopaminerge aktiwiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel en met tussen-stelsel-werwing van neurotransmitterstelsels wat stres en angsagtige effekte soos CRF en dynorfien oordra. Ander neurotransmitterstelsels wat bekend staan om betrokke te wees by emosionele dysregulering van die motiverende effekte van onttrekking van geneesmiddels, sluit in norepinefrien, substansie P, vasopressien, neuropeptide Y (NPY), endokannabinoïede en nociceptien (Koob, 2008).
Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage
Die preoccupation / anticipation of craving stadium van die verslawing siklus is lank reeds veronderstel om 'n belangrike element van terugval in die mens en definieer verslawing as 'n chroniese herlewing stoornis. Alhoewel dit dikwels gekoppel is aan die konstruksie van drang, drang per se is moeilik om klinies te meet (Tiffany et al, 2000) en korrel dikwels nie met terugval nie. Nietemin bly die stadium van die verslawingskring waarin die individu dwelms-soekende gedrag na onthouding herstel, 'n uitdagende fokus vir neurobiologiese meganismes en medikasie-ontwikkeling vir behandeling. Diermodelle van drang kan verdeel word in twee domeine: dwelm-soekende middels wat deur dwelm of stimuli gepaard gaan met dwelmopname, en dwelm-opsporing veroorsaak deur 'n akute stressor of 'n residuele negatiewe emosionele toestand, dikwels 'n toestand van stres, wat langdurige onthouding genoem word (sien Oorgang tot verslawing: patrone van dwelmopname, diermodelle-afdeling).
Baie bewyse uit dierstudies dui daarop dat dwelmgeïnduceerde herstelwerk gelokaliseer word aan die mediale prefrontale korteks / kern accumbens / ventrale pallidum kring wat deur die neurotransmitter glutamaat gemedieer word (McFarland en Kalivas, 2001). In teenstelling hiermee blyk dit dat cue-induced reinstatement die basolaterale amygdala as 'n kritiese substraat betrek met 'n moontlike feed-forward meganisme deur die prefrontale korteks sisteem wat betrokke is by dwelm-geïnduceerde herstel.Everitt en Wolf, 2002; White et al, 2001). Die assosiasie van voorheen neutrale stimuli gepaard met geprecipiteerde opioïedonttrekking (gekondisioneerde onttrekking) hang ook krities af van die basolaterale amygdala (Schulteis et al, 2000), en sulke stimuli kan motiverende betekenis hê (Kenny et al, 2006). Neurokringkundige veranderinge wat verband hou met dwelm- en cue-geïnduceerde herstel na uitsterwing, is gekoppel aan 'n glutamatergiese baan vanaf die prefrontale korteks na die kernakkoordkern, die dopamienprojeksie van die VTA na die mediale prefrontale korteks en die GABA-projeksie van die kernklem na die ventrale pallidum (Kalivas en O'Brien, 2008).
In teenstelling hiermee blyk stresgeïnduceerde herstel van dwelmverwante reaksie in diermodelle afhanklik van die aktivering van beide CRF en norepinefrien in elemente van die uitgebreide amygdala (beide die CeA en BNST; vir resensies, sien Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). Uitgebreide onthouding, wat hoofsaaklik in alkoholafhanklikheidsmodelle beskryf word, blyk te wees dat ooraktiewe glutamatergiese en CRF-stelsels betrokke is, vermoedelik in die uitgebreide amygdala, alhoewel dit in groot mate nog ondersoek moet word (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
Menslike vakke met kokaïenverslawing toon gebrekkige prestasie in take wat aandag, kognitiewe buigsaamheid en vertraagde beloningskorting insluit wat bemiddel word deur die mediale en orbitale prefrontale kortikale, asook ruimtelike, verbale en herkenningsgestremdhede wat deur die hippokampus bemiddel word, en hierdie tekorte kan swak behandelingsuitkomste voorspel (Aharonovich et al, 2006; borrel et al, 2003). Parallelle dierstudies van die orbitofrontale, prefrontale korteks en hippokampus in verslawing deur middel van diermodelle het begin om sommige van die tekorte wat in menslike studies weerspieël word, te toon. Eksperimente-geadministreerde kokaïen het gestremdhede veroorsaak in omkeerleer ('n orbitale frontale taak) by rotte en ape (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Miskien het selfs meer dwingende diere toegang tot kokaïen toegelaat, maar nie beperkte toegang nie, maar het tekorte in werkgeheue ('n prefrontale korteksafhanklike taak), volgehoue aandagstaak ('n prefrontale korteksafhanklike taak) en 'n voorwerpherkenningstaak ('n hippocampus-afhanklike taak; Briand et al, 2008a, 2008b; George et al, 2008). In een studie (Briand et al, 2008a), was hierdie tekorte geassosieer met 'n beduidende afname in dopamien D2 reseptor mRNA in die mediale en orbitale prefrontale kortikale, 'n waarneming wat ook ooreenstem met menslike beeldingstudies. Dus, dierstudies wat modelle van kompulsiewe stimulantadministrasie gebruik, begin tekorte wat verband hou met menslike kokaïenverslawing, te toon (kyk Menslike studies: beeldvorming en neuropsigofarmakologie).
MENSLIKE STUDIE: BEWERKING EN NEUROPSYCHOPHARMAKOLOGIE
Soos hierbo aangedui, dui bewyse uit prekliniese en kliniese studies aan dat verslawing sekwensiële neuro-aanpassings verteenwoordig. As gevolg hiervan word 'n aanvanklike impulsiewe aksie kompulsief en word (uiteindelik) chronies en terugvallend. Werk uit beeldvormingstudies het bewys gelewer dat hierdie oorgang behels die herprogrammering van neuronale stroombane wat die proses (1) beloon en motiveer; (2) geheue, kondisionering en habituation; (3) uitvoerende funksie en inhibitiewe beheer; (4) interoepsie en selfbewustheid; en (5) stresreaktiwiteit. Hierdie oorgang word sterk beïnvloed deur genetiese, ontwikkelings- en omgewingsfaktore en hul dinamiese interaksies wat die kursus en erns van die verslawing bepaal.
Soortgelyk aan prekliniese ondersoeke, wat die drie stadiums in die herhalende verloop van verslawing by mense onderskei (dronkenskap, onttrekking en drang / terugval) was nuttig. Die volgende afdelings beskryf hierdie stadiums en sommige van die relevante neuronale stroombane wat hulle onderliggend maak.
Binge / Intoxication Stadium
Die meeste gevalle van verslawing word geïnisieer deur die misbruik van stowwe wat gesoek word weens hul hedoniese eienskappe. Dwelm-eksperimente is egter ook die gevolg van die versterkende effekte van ooreenstemming met sosiale groepe (portuurdruk) met die uiteindelike oordrag van motivering om die dwelm vir sy versterkende effekte te neem. Seldsame kan die eerste gebruik van 'n geneesmiddel verband hou met die terapeutiese eienskappe daarvan (soos opiate analgetika vir pyn of stimulante vir aandag-tekort hiperaktiwiteitsversteuring). Soos deur prekliniese studies getoon, word 'n belangrike element van die versterkende effekte van dwelms algemeen aanvaar om hul vermoëns te verhoog om groot toenames in ekstrasellulêre dopamien in limbiese streke (insluitende die kernklemme) te veroorsaak. Alhoewel akute dwelm-selfadministrasie 'n goeie diermodel vir dwelmvergiftiging is, is dit moeilik om dierlike modelle te gebruik om die subjektiewe korrelate van dwelmgeïnduceerde dopamien te bepaal. Breinbeeldstudies by mense was instrumenteel in die toon dat dwelmgeïnduceerde toenames in dopamien in die striatum (insluitend die ventrale striatum waar die kernakkapentrale geleë is) gepaard gaan met subjektiewe beskrywers van beloning (bv. Plesier, hoë, euforie; Volkow et al, 1996b). Daarbenewens het hierdie studies getoon dat vinnige dopamienveranderinge geassosieer word met die subjektiewe belewenis van beloning, terwyl stadige en stabiele dopamienverhogings hierdie subjektiewe response nie veroorsaak nie (Grace, 2000; Volkow en Swanson, 2003).
Die farmakokinetiese eienskappe van dwelms, wat die spoed van aflewering in die brein beïnvloed, sowel as die duur van hul aksies, is sleutelelemente van hul verslawingpotensiaal. Farmakokinetiese eienskappe bepaal die dosisse, toedieningsroetes en die frekwensie van geneesmiddelgebruik binne 'n gegewe binge-episode. Byvoorbeeld, vergelyking van die brein farmakokinetika van kokaïen en metamfetamien onthul dat beide die brein baie vinnig bereik (hoewel kokaïen ietwat vinniger is as metamfetamien), maar dat kokaïen baie vinniger as metamfetamien skoonmaak (Figuur 3). Hierdie verskil help verduidelik waarom kokaïen elke 30-60 geneem wordmin tydens 'n binge, terwyl metamfetamien elke paar uur geneem word (Fowler et al, 2008). Die belangrikheid van farmakokinetika help ook om te verduidelik waarom die meeste misbruikte middels (met die uitsondering van alkohol) ingespuit, gerook of gesnuif word. Hierdie roetes maak voorsiening vir 'n baie vinniger aflewering van die geneesmiddel na die brein as wanneer dit mondelings ingeneem word (Volkow et al, 2000). Farmakokinetika help ook om te verklaar waarom stimulante middels soos metfenidaat of amfetamien, wat ook dopamien verhoog, nie tipies beskou word as versterking wanneer dit mondelings ingeneem word soos terapeuties voorgeskryf nie (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Kliniese studies het ook getoon dat die verwagting van die effek van die geneesmiddel die lonende reaksies op dwelms aansienlik beïnvloed, sodat die gedrags- sowel as die regionale breinaktiveringsreaksie van die brein op die geneesmiddel meer intens is as 'n lonende middel verwag word in vergelyking met wanneer dieselfde geneesmiddel onverwags ontvang word (Volkow et al, 2003). Die afhanklikheid van die geneesmiddel se belonende effekte op konteks en verwagting dui op die belangrikheid van ander neurotransmitters soos glutamaat, wat die reaktiwiteit van dopamien selle en dopamien vrystelling in die nucleus accumbens moduleer, in die lonende effekte van dwelmmisbruik (Kalivas en Volkow, 2005).
Intrekking / Negatiewe Invloed Stage
Die reaksie wat volg op die stadium van dwelmvergiftiging verskil aansienlik oor dwelms en word beïnvloed deur die chronisiteit en frekwensie van die misbruik daarvan. Vir sommige middels soos opiate, alkohol en kalmerende hipnotika kan geneesmiddelonderbreking by chroniese dwelmgebruikers 'n intense, akute fisiese onttrekkingsindroom veroorsaak wat, indien dit nie behoorlik bestuur word nie en wanneer dit ernstig is, soms dodelik kan wees. Alle dwelmmiddels word geassosieer met 'n motiverende onttrekkingsindroom wat gekenmerk word deur dysforia, prikkelbaarheid, emosionele nood, en slaapstoornisse wat voortduur selfs ná langdurige onttrekking. Die neurobiologie van akute onttrekking is verskillend van uitgerekte of motiverende onttrekking, en albei dra by tot terugval. Min imaging studies is uitgevoer tydens akute onttrekking. Een so 'n studie wat die veranderinge in dopamien tydens heroïenonttrekking gemeet het, kon nie die dopamienvermindering in die nukleusakkapels wat vroeër met mikrodialise in die knaagdierbrein gerapporteer is, dokumenteer nie (Wang et al, 1997). Uit hierdie studie is dit onduidelik of die resultate weerspieël die gebrek aan betrokkenheid van striatale dopamien tydens akute onttrekking aan heroïne-misbruikers of die beperkte sensitiwiteit van die positron-emissie-tomografie (PET) tegnologie.
Die meganismes onderliggend aan akute onttrekking is waarskynlik dwelmspesifiek en weerspieël aanpassings in die molekulêre teikens van hierdie middels. Byvoorbeeld, gedurende die eerste paar dae van die onttrekking van kokaïene, is die brein sensitief vir die effekte van GABA-versterkende middels wat die afregulasie van hierdie neurotransmitter met chroniese kokaïen gebruik kan weerspieël (Volkow et al, 1998). Net so het breinbeeldstudies ook die afname in endogene opioïede tydens kokaïenonttrekking onthul, wat kan bydra tot die prikkelbaarheid, malaise en dysforia wat tydens hierdie fase van motiverende onttrekking voorkom (Zubieta et al, 1996).
Tydens langdurige onttrekking, sodra die tekens en simptome van akute onttrekking afgeneem het, het beeldstudies hipofunksie in dopamienbane gedokumenteer, gedemonstreer deur afname in D2 reseptor uitdrukking en afname in dopamien vrylating, wat kan bydra tot die anhedonia (dws verminderde sensitiwiteit vir stimulerende stimuli) en amotivasie wat deur middel van dwelmverslaafde vakke tydens langdurige onttrekking gerapporteer word (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Die verminderde reaktiwiteit van dopamien na versterkende stimuli is ook teenwoordig na langdurige onttrekking van alkohol wanneer akute fisiese onttrekking afgeneem het. In teenstelling met die verminderde sensitiwiteit vir belonings (insluitend dwelmvoordele), het beeldingsstudies gerapporteer dat tydens die ontgifting ook verhoogde sensitiwiteit vir gekondisioneerde leidrade voorkom. Afhanklikheid van rook, byvoorbeeld, kan dramatiese neurale response aan rookverwante leidrade versterk (McClernon et al, 2009). Hierdie gekondisioneerde response ondersteun die siklus van onthouding en terugval wat kenmerkende gebruiksversteurings aandui (Childress et al, 1988).
Daarbenewens het beeldvormingstudies wat die merkers van breinfunksie evalueer, getoon dat dwelmmisbruikers wat tydens langdurige ontgifting getoets word, bewys lewer van ontwrigting van frontale streke, insluitend dorsolaterale prefrontale streke, cirulate gyrus en orbitofrontale korteks, wat veronderstel is om hul gestremde inhibitiewe beheer te begryp en impulsiwiteit en dra by tot terugval (sien die volgende gedeelte vir bespreking).
Preoccupation / Anticipation (Craving) Stage
Die verhoogde sensitiwiteit vir gekondisioneerde leidrade, wat emosionele toestande insluit, lei tot die latente preoccupation / anticipation (craving) stadium, wat gekenmerk word deur 'n toename in dwelmmisbruik. Inderdaad, stres is 'n kragtige sneller van terugval tot dwelmopname-gedrag deur die aktivering van breinbane wat betrokke is by die vergoeding van verwerking en in die aandag en mnemonale vooroordeel vir herinneringe aan dwelmgebruik (Duncan et al, 2007). Hierdie kroniese terugval verskynsel word algemeen erken as een van die mees uitdagende probleme in die stryd teen dwelmverslawing. Verslaafde vakke is verpligtend om terug te keer na kompulsiewe dwelmopname lank nadat akute onttrekkingsimptome ervaar is (Langleben et al, 2008). Die geleidelike herorganisasie van beloning- en geheuebane, wat veroorsaak word deur chroniese dwelmmisbruik, word veronderstel om van kardinale belang te wees vir die monitering van hierdie reaksies. Beide dopamien en glutamaat is in prekliniese studies geïdentifiseer as bydraende tot die neuroplastiese veranderinge wat verband hou met gekondisioneerde response. Verder, plastiek veranderinge in CRF en glukokortikoïed reseptore waarskynlik deelneem aan die verhoogde sensitiwiteit vir stressors. By mense het die gebrek aan geskikte radiotracers om glutamaat-neurotransmissie en die gebrek aan ligande vir CRF- of glukokortikoïed-reseptore te assesseer, die studie beperk tot die dopamienstelsel.
NEUROCIRCUITRY DYNAMICS IN DIE OORGANG TOT ADDISIE
Die neurokringkunde wat hierbo uiteengesit word, vorm die basis vir die neuroplastisiteit wat verband hou met die ontwikkeling van verslawing. Hierna word neuroadaptiewe veranderinge binne die kringe betrek wat die stadiums van die verslawingskring wat hierbo uiteengesit word, verteenwoordig. Vyf stroombane word veronderstel om agtereenvolgens betrokke te wees, insluitende (1) mesolimbiese dopamienstelsel, (2) ventrale striatum, (3) ventrale striatum / dorsale striatum / talamusbane, (4) dorsolaterale frontale korteks / inferior frontale korteks / hippokampusbane, en (5) verlengde amygdala (Figuur 4). Die relatiewe gewig en rigting van hierdie neuroadaptiewe veranderinge word geïllustreer in die kringdiagram van die verslaafde toestand (Figuur 5).
Mesolimbiese Dopamiene Stelsel: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution
Een belangrike hipotese wat die neuroplastisiteit wat geassosieer word met verslawing, is gefokus op die mesolimbiese dopamienstelsel. Die hipotese is dat dwelms van mishandeling, veral kokaïen en amfetamien, dopamien vrystelling op 'n langer en ongereguleerde wyse verhoog as natuurlike stimuli, wat lei tot veranderinge in sinaptiese plastisiteit, beide binne die dopamienstelsel en in dopamien-ontvanklike neurone (Wolf, 2002). Hierdie veranderinge lei uiteindelik tot normale leermeganismes om neurokringkunde te verskuif na verenigings of 'n vorm van gewoonte-leer wat voortduur in die gesig van beduidende nadelige gevolge ('n komponent van kompulsiwiteit; Everitt en Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).
Diere modelle van gedrags sensitiwiteit het grootliks gefokus op die verhoogde lokomotoriese aktiverende effekte van psigomotoriese stimulerende middels by diere met 'n geskiedenis van stimulerende blootstelling. Sulke studies het 'n ryk neuroplastisiteit wat verband hou met mesolimbiese dopamienstelsels en die terminale projeksie aan die ventrale striatum (waar die nucleus accumbens is) gevind. Geneesmiddels van mishandeling veroorsaak kort- en langtermyn-modifikasies van die afbrand van dopamienneurone in die VTA (Bonci et al, 2003). Studies het getoon dat gebarste ontsteking van dopamienneurone in die VTA korreleer is met 'n oriënterende respons op 'n sensoriese stimulus (Freeman et al, 1985). N Enkele in vivo blootstelling aan kokaïen of amfetamien veroorsaak langtermyn potensiering (LTP) van AMPA-gemedieerde eksitatoriese neurotransmissie in dopamienneurone (Ungless et al, 2001). Die potensiering van sinaptiese AMPA-reaksies is veronderstel om die voorkoms van borsontsteking te verhoog (Jones en Bonci, 2005). Aanhoudende LTP wat vir 3 maande van onthouding voortduur, is in die VTA geïnduceerd by rotte wat aktief self-toegedien kokaïen, maar nie in passief geïnjecteerde rotte (Chen et al, 2008). Soortgelyke effekte van induksie van LTP van glutamaat oordrag op dopamienneurone is waargeneem met morfien en nikotien (Saal et al, 2003).
Meer chroniese herhaalde toediening van psigostimulante het egter nie sensitiwasie van mesolimbiese dopamienaktiwiteit opgelewer soos gemeet deur in vivo mikrodialise (Maisonneuve et al, 1995). Daarbenewens het die uitgebreide toegang tot kokaïen versuim om lokomotoriese sensitiwiteit te produseer (Ben-Shahar et al, 2004), maar lewer 'n sensitiewe stereotipe gedragrespons (Ferrario et al, 2005). Daarbenewens het menslike kokaïenmisbruikers dopamienresponse getoon toe hulle uitgedaag word met 'n stimulerende geneesmiddel, wat teenoorgestelde is as wat voorspel word deur die verhoogde sensitiwiteit van mesolimbiese dopamienaktiwiteit (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).
Ventral Striatum: Incentive Salience Pathways, Salience Attribution
Nog 'n plastisiteit wat verband hou met gedragsensensitiasie is 'n aanhoudende potensiëring van kernkerns, excitatoriese sinapse wat waargeneem word na herhaalde dwelmblootstelling gevolg deur 'n verlengde dwelmvrye tydperk (Kourrich et al, 2007). Herhaalde kokaïenadministrasie verhoog slegs glutamaat-neurotransmissie by rotte wat gedragsensensibilisering toon (Pierce et al, 1996). Daarbenewens het kokaïen-sensibiliseerde muise 'n verbetering van LTP in die nukleusakkels snitte tydens onttrekking getoon, wat vermoedelik die verhoogde aktiwiteit van glutamatergiese aktiwiteit weerspieël (Yao et al, 2004). 'N Verhoogde oppervlak-tot-intrasellulêre verhouding van glutamaat-1-reseptore (GluR1) is waargeneem 21 dae na die laaste inspuiting van kokaïen. Dit dui op 'n stadig ontwikkelende herverdeling van AMPA-reseptore aan die oppervlak van nucleus accumbens neurone, veral in diegene wat nie GluR2Boudreau en Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Die toenames in sel-oppervlak AMPA reseptore hang af van aktivering van dopamien D1 reseptore en daaropvolgende proteïenkinase A sein (Chao et al, 2002). Funksioneel, ooruitdrukking van GluR1 in die kernkampus het die uitsterwing van kokaïen-soekende reaksies vergemaklik (Sutton et al, 2003) en verhoogde drempels vir die stimulering van breinstimulasie, wat verminderde beloning weerspieël en moontlik gemotiveerde gedrag verminder (Todtenkopf et al, 2006). 'N Enkele blootstelling aan kokaïen tydens verlengde onttrekking het egter sinaptiese depressie tot gevolg gehad, wat die verbeterde glutamaat vrystelling tydens kokaïen herblootstelling kan weerspieël (Kourrich et al, 2007). Vreemd genoeg is die toename in AMPA-reseptor-uitdrukking waargeneem met kokaïen nie in amfetamien-sensitiewe rotte voor nie, wat lei tot die hipotese van verskillende funksionele effekte van glutamaatprojeksies aan die kernkampus tydens kokaïen vs amfetamien onttrekkingNelson et al, 2009).
In ooreenstemming met die resultate van veranderde glutamaat neurotransmissie in kokaïen-sensitiewe rotte, mikrodialise en mikroinjectie studies het getoon dat volgende chroniese kokaïen afgeneem basale vrystelling van glutamaat plaasvind, maar sensitiwiese sinaptiese glutamaat vrylating tydens herinstelling van uitgewonde dwelm-soek na rotte (Kalivas en O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Hierdie glutamaat disregulasie is veronderstel om veroorsaak te word deur verminderde funksie van die sistien-glutamaat-wisselaar (Baker et al, 2003) en desensibilisering van die metabotropiese glutamaat mGlu2 / 3 reseptor. Laer basale vlakke van glutamaat, gekombineer met verhoogde vrystelling van sinaptiese glutamaat van die aktivering van prefrontale korteks afferente na die nucleus accumbens, word veronderstel om 'n ry te bewerkstellig om dwelms te soek (Kalivas, 2004).
Hierdie langdurige sinaptiese effekte produseer beide 'n afname in glutamaat-neurotransmissie tydens kroniese toediening van die geneesmiddel en 'n aanhoudende toename in die effektiwiteit van glutamatergiese sinaptiese neurotransmissie tydens herinstelling ná onttrekking. Hierdie dinamiese veranderinge kan sellulêre opwinding bevorder, wat veronderstel is om 'n belangrike substraat vir sensibilisering en dwelmverwante leer in die verslawende toestand te wees (Kauer en Malenka, 2007; Wolf et al, 2004).
Soos voorheen deur diermodelle voorgestel, korrel die grootte van striatale dopamien vrylating (veral in die ventrale aspek) by mense positief met die hedoniese reaksie op meeste dwelmmiddels, insluitende amfetamien (Drevets et al, 2001), kokaïen (Volkow et al, 1997a), metielfenidaat (Volkow et al, 2002), en nikotien (Sharma en Brody, 2009). Die dwelmafhanklike, vinnige en suprafisiologiese toenames in dopamien sal waarskynlik die dopamienveranderinge naboots wat veroorsaak word deur die fasiese dopamien-selontsteking wat plaasvind in reaksie op belangrike stimuli, en sodoende die geneesmiddelervaring kategoriseer as 'n baie belangrike, 'n eksperimentele uitkoms wat beveel aandag en bevorder arousale, gekondisioneerde leer en motivering (Volkow et al, 2004b). Op grond van bevindinge in laboratoriumdiere word die gereelde blootstelling aan hierdie geneesmiddelreaksies by dwelmmisbruik geposuleer, wat daartoe lei dat die dopamien-aktiverende (beloning) drempels vir natuurlike versterkers heraangesluit word.
So kan 'n mens die ontwikkeling van 'n verandering in vuurwerk in mesolimbiese dopamienneurone wat begin met een toediening van die geneesmiddel, ontwikkel in LTP eerste in die VTA dan die nucleus accumbens, en via terugvoerlusse betrek daarna die dorsale striatum. Daarbenewens kan langtermynveranderinge in die CeA en mediale prefrontale korteks gevolg word, en dit kan selfs gekombineer word met die dysregulering van die breinstresisteme (sien hieronder) 'n kragtige dryfkrag vir dwelmversoekende gedrag selfs maande na die onttrekking van dwelms.Figuur 4 en and55).
Ventral Striatum / Dorsale Striatum / Thalamus: Vrywillig tot Gewone Dwelm-Opsoek
Die hipotese dat dorsale stralingskringe 'n sleutelrol speel in die ontwikkeling van gewone kuikensgebruik, word ondersteun deur data wat die belangrikheid toon vir die dorsale striatum in stimulus-respons-gewoonte-leer (Yin et al, 2005) en mikrodialise studies toon dat langdurige kokaïen-op soek na verhoogde dopamien vrystelling in die dorsale striatum maar nie ventrale striatum nie (Ito et al, 2002). Ontkoppeling van die ventrale striatum van die dorsale striatum by rotte wat self toediening van kokaïen volgens 'n tweede-orde-skedule getoon het, het slegs 'n tekort getoon by diere met 'n gevestigde 'kompulsiewe' inname, maar nie by diere wat onlangs die tweede-orde-skedule verkry het nie (Belin en Everitt, 2008). So, die hipotese is dat dwelmverslawing veranderinge in assosiatiewe strukture voorstel om outomaties of gewoontelig te wees en behels geleidelike betrokkenheid van dorsale striatale meganismes.
Diere studies het sterk voorgestel dat met herhaalde dwelmblootstelling neutrale stimuli wat met die geneesmiddel geassosieer word, uiteindelik die vermoë sal verkry om dopamien deur hulself te verhoog. Breinbeeldstudies het dit bevestig in verslaafde mense (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Hierdie studies het getoon dat dwelmverwante leidrade dopamienverhogings in die dorsale striatum (caudate en putamen) veroorsaak het, 'n effek wat korreleer met selfverslae van drang. Die feit dat die grootte van die dopamien toeneem wat deur die aanwysings veroorsaak word, is geassosieer met die graad van verslawing erns, beklemtoon die belangrikheid van hierdie gekondisioneerde dopamienreaksies in die proses van dwelmverslawing by mense.
Kliniese studies het ook getoon dat die striatale stadige dopamienverhogings wat veroorsaak word deur akute toediening van orale metielfenidaat, nie verlange in kokaïenmisbruik veroorsaak nie, tensy dit gekoppel is aan dwelmverwante leidrade (Volkow et al, 2008a). Dit weerspieël waarskynlik die feit dat die drang uit die vinnige dopamienverhogings behaal word met fasiese dopamienontsteking, in teenstelling met stadige dopamienverhogings wat behaal word met toniese dopamienontsteking en in die eksperiment met orale methylfenidaat. Trouens, intraveneuse toediening van metielfenidaat, wat lei tot vinnige dopamienverhogings, veroorsaak intense drang.
Breinbeeldstudies het ook getoon dat hierdie prosesse in dwelmverslaafde vakke die orbitofrontale korteks behels, 'n breinstreek wat betrokke is by toeskryfbaarheid en motivering, ontwrigting wat tot kompulsiwiteit lei en 'n breinstreek met swaar projeksies aan die dorsale striatum . Die cingulate gyrus is ook betrokke en is 'n brein streek wat betrokke is in inhibitiewe beheer en konflikoplossing, ontwrigting wat impulsiwiteit tot gevolg het (Volkow et al, 2004b). Verder, in kokaïenverslaafde, maar nie-ongevraagde vakke, het die intraveneuse toediening van metielfenidaat, wat aan die kokaïenverslag rapporteer, effekte soortgelyk aan dié van kokaïen, die orbitale en mediale prefrontale kortikale geaktiveer, en hierdie aktivering was geassosieer met kokaïen-drang (Volkow et al, 2005). Net so, in dagga-verslaafde vakke, maar nie in nie-toegediende individue, akute toediening van Δ9-DK het die obitofrontale korteks geaktiveer (Volkow et al, 1996a). Aktivering van die obitofrontale korteks en cingulate gyrus word ook geaktiveer deur gekondisioneerde aanwysers wat voorspelling en aansporing aandui (McClernon et al, 2009). Interessant genoeg is dit streke wat dopamien selontbranding en vrystelling reguleer, wat gepostuleer is om nodig te wees vir die verhoogde aansporing motiveringswaardes van dwelms in verslaafde individue (spieël 'n hipotese gebaseer op dierstudies; Volkow et al, 1999). Wanneer dit gekombineer word, dui hierdie waarnemings sterk aan dat die dopamienverhogings wat verband hou met gekondisioneerde leidrade nie primêre reaksies is nie, maar eerder die gevolg van terugkoppelingsstimulasie van dopamien selle, waarskynlik glutamatergiese afferente van die prefrontale korteks en / of amygdala. Op grond van hierdie bevindings is die aktivering van die obitofronale korteks, met gepaardgaande toenames in dopamien wat deur die geneesmiddel geproduseer is, veronderstel om by te dra tot die kompulsiewe dwelmverbruik wat kenmerkend is vir dwelmverslawing by verslaafde individue (Volkow et al, 2007).
Inderdaad, menslike neuroimaging studies toon dat die prefrontale korteks (orbitofrontale, mediale prefrontale, prelimbiese / cingulate) en die basolaterale amygdala kritiek is in dwelm- en keurinducerende drang by die mens (Franklin et al, 2007). In prefrontale streke (bv. Cirulate gyrus en obitofronale korteks), is hierdie veranderinge geassosieer met 'n vermindering in striatale dopamien D2 reseptor beskikbaarheid waargeneem in verslaafde vakke (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Hierdie verenigings kan óf 'n ontwrigting van frontale breinstreke weerspieël weens veranderinge in striatale dopamienaktiwiteit, óf hulle kan 'n primêre ontwrigting van frontale streke weerspieël wat dopamien-selaktiwiteit reguleer. Inderdaad, 'n onlangse PET-studie het bewys gelewer dat prefrontale breinstreke die waarde van belonings reguleer deur dopamienverhogings in die ventrale striatum te moduleer, 'n regulerende meganisme wat disfunksioneel in verslaafde individue word (Volkow et al, 2007).
Gelyktydige dopamien- en glutamaat-neurotransmissie in die dorsale striatum, 'n streek wat geïmpliseer word in gewoonte-leer en aksie-inisiasie, is dus betrokke by cue / konteks-afhanklike drang. As sodanig kan die dorsale striatum 'n fundamentele komponent van verslawing wees (Volkow et al, 2006). Navorsing oor nuwe strategieë om ku-gekondisioneerde dopamien- en glutamaat-reaksies te inhibeer, is 'n belangrike fokus van huidige medikasie-ontwikkelingspogings.
Die thalamus is nie so omvattend in die konteks van verslawing bestudeer nie. As gevolg van sy integrerende funksie in die regulering van opwekking en aandagtig modulasie, is hierdie streek egter toenemend betrokke by die verslawing proses. Byvoorbeeld, intraveneuse toediening van 'n stimulante-middel in kokaïen-abusers, maar nie in kontroles nie, het dopamienneurotransmissie in die thalamus toegeneem, 'n effek wat verband hou met drang (Volkow et al, 1997a). In teenstelling hiermee toon kokaïen-abusers hipoaktivering van die thalamus, wat moontlik noradrenerge en / of dopaminerge tekorte weerspieël, wanneer 'n kognitiewe taak uitgevoer word (Tomasi et al, 2007b). Net so is die thalamus aangemoedig om gedempte aktivering te wys terwyl 'n visuele kognitiewe taak uitgevoer word in rokers wat aan nikotien blootgestel word (Sharma en Brody, 2009). Hierdie resultate dui daarop dat die abnormaliteite van talamien in kokaïenmisbruikers nie net bydra tot gestremdhede in sintuiglike verwerking en aandag nie, maar ook na drang. Interessant genoeg blyk dat veranderinge in dopamien-oordrag in die thalamus en striatum betrokke is by die verswakking van kognitiewe prestasie (bv. Visuele aandag en werkgeheue) wat onverbiddelik volg op 'n tydperk van slaapontneming (Volkow et al, 2008b). Dus, meer navorsing wat bou op die beskikbare voorlopige data, is geregverdig.
Dorsolaterale Frontale Cortex, Inferior Frontale Cortex, Hippocampus: Kognitiewe Beheer, Vertraagde Bevrediging, en Geheue
Verslawing behels ook versteurings in kortere gereguleerde kognitiewe en emosionele prosesse wat die oorwaardeer van dwelmversterkers veroorsaak ten koste van die onderwaardering van natuurlike versterkers en tekorte in inhibitiewe beheer van geneesmiddelresponse (Goldstein en Volkow, 2002). As gevolg daarvan word 'n onderpresterende prefrontale stelsel wyd beskou as noodsaaklik vir die verslawing proses.
Een van die komponente in so 'n stelsel is impulsbeheer, wat een van die sterkste kognitiewe risikofaktore vir substansgebruiksversteurings is. Kokaïen het 'n direkte effek op die neurobiologie onderliggende impulsbeheer. Na 'n intraveneuse inspuiting van kokaïen het kokaïengebruikers eintlik 'n verbetering in 'n motorrespons inhibisie taak getoon en gepaardgaande verhoogde aktivering in hul regter dorsolaterale en inferior frontale kortikaleGaravan et al, 2008). Aangesien hierdie gebiede belangrik geag word vir impulsbeheer, dui hierdie waarneming daarop dat sommige van die akute effekte van kokaïen inderdaad 'n oorgangse omkering van die chroniese hipofunksie in impulsbeheerkringe kan bemiddel.
Nog 'n belangrike funksie wat in voorkortiese gebiede voorkom, is die vermoë om tussen klein en onmiddellike belonings te kies in vergelyking met groot maar uitgestelde belonings, wat gemeet kan word met 'n vertraagde verdiskonteringstaak. 'N onlangse studie het bevind dat beide die dorsolaterale en inferolaterale frontale korteks grys materie volumes omgekeerd gekorreleer met voorkeur vir onmiddellike bevrediging tydens besluitneming (Bjork et al, 2009). Hierdie bevinding dui daarop dat abnormaliteite in voorkortiese streke die onvermoë om bevrediging te vertraag, 'n eienskap wat kenmerkend is van verslawing en ander psigiatriese versteurings, onderliggend kan wees.
Die neurale substraten van geheue en gekondisioneerde leer is een van die hoofstroombane wat afwykende neuro-aanpassings ondergaan in reaksie op chroniese dwelmblootstelling (Volkow et al, 2004a). Verskillende geheue stelsels is voorgestel om betrokke te wees by dwelmverslawing, insluitende gekondisioneerde aansporing leer (via die nucleus accumbens en amygdala), gewoonte leer (via die caudate en putamen) en verklarende geheue (via die hippocampus; Wit, 1996), wat die fokus van hierdie afdeling is.
Oor die afgelope dekade het baie uitdagende dierstudies voorgestel dat verslawende middels neurogenese in die volwasse hippokampus kan ontwrig (Kanale, 2007). Skade aan die ventrale subikulum van die hippokampus het getoon dat dit kokaïen selfadministrasie in rotte beïnvloed (Caine et al, 2001). Sulke waarnemings het insig gegee in die moontlike betrokkenheid van 'n gedisreguleerde hippokampus in menslike verslawing. Hierdie hipotese is 'n uitbreiding van huidige kennis omdat die hippokampus breed gesien word as belangrik in kontekstuele kondisionering, naamlik in die verwerking van kontekstuele leidrade waardeur herinneringe verkry en opgespoor kan word. Trouens, verklarende geheue is al lank erken om betrokke te wees by leer en die koppeling van affektiewe toestande of omstandighede met dwelm-ondervindings. Studies met PET- en funksionele magnetiese resonansie-beeldvorming het getoon dat kou-elicited craving, sowel as akute dronkenskap, die hippokampus en amygdala aktiveer (Volkow et al, 2004a). Byvoorbeeld, die drang wat kokaïengebruikers ervaar terwyl hulle blootgestel word aan dwelmverwante stimuli, word vergesel deur bloedvloeiverhogings in 'n verspreide streek wat in verskeie vorms van geheue geïmpliseer word, insluitende die amygdala (Childress et al, 1999; Verleen et al, 1996; kilts et al, 2001) en hippokampus (kilts et al, 2001).
Daarom kan nuwe benaderings om geheueher konsolidasie te ontwrig, die sterk assosiasies tussen konteks en dwelm help erodeer (Lee, 2008; Lee et al, 2005). Interessant genoeg, β-blockers het reeds 'n belowende vermoë getoon om gekondisioneerde response aan beide natuurlike versterkers en aversive stimuli te inhibeer (Miranda et al, 2003). Daarbenewens dui resultate van 'n meer onlangse studie daarop dat dwelmgeïnduceerde gekondisioneerde response ook sensitief kan wees vir β-blockade behandeling (Milton et al, 2008). Net so lyk verdere navorsing oor GABA-versterkende middels ook geregverdig. GABAergiese stimulasie, wat Pavlovian kondisionering kan verswak, blyk die reaksie op dwelmmisbruik by diere te ontwrig (Volkow et al, 2004a) en kan 'n nuttige strategie wees om verslawing by mense te behandel (Dewey et al, 1998).
Verlengde Amygdala: Negatiewe Versterking Paaie
Kompulsiewe dwelmgebruik, gedefinieer deur verhoogde inname van geneesmiddels met uitgebreide toegang, word vergesel deur 'n chroniese versteuring in die breinbeloning-homeostase deur middel van maatreëls van breinstimulasiebeloningsdrempels. Die differensiële blootstelling aan dwelm-selfadministrasie het dramatiese effekte op beloningsdrempels wat geleidelik verhoog (dws verlaagde beloning) by uitgebreide toegang, maar nie in beperkte toegang nie, rotte oor opeenvolgende selfadministrasie sessies (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Wee et al, ongepubliseerde resultate). Diere met uitgebreide toegang tot kokaïen is meer sensitief vir die blokkade van selfadministrasie deur dopamien-antagoniste en gedeeltelike agoniste (Ahmed en Koob, 2004; Wee et al, 2007), en die opioïede partiële agonistiese buprenorfien dosis het afhanklik self-toediening van heroïen afgeneem in uitgebreide toegangs, opioïde afhanklike rotte (Chen et al, 2006b), wat daarop dui dat die omskakeling van beloningstekorte die motiverende dryfkrag van dwelmverslawing kan berokken. Hierdie meganisme kan die voordeel van metadoon- en buprenorfienbehandeling in heroïenverslawing bevind.
Soos hierbo aangedui, het CRF-antagoniste die anxiogeen- en aversiewe-effekte van dwelmonttrekking geblokkeer, en onttrekking van alle middels van misbruik geaktiveerde CRF in die CeA. Hierdie waarnemings het gelei tot die hipotese dat die aktivering van CRF, spesifiek ekstrahypotalamiese CRF in die CeA, bygedra het tot die motiverende staat wat die kompulsiwiteit van die negatiewe versterkingsperspektief verrig het (Koob en Le Moal, 2008). So sou 'n mens voorspel dat blokkade van die breinstresisteme in dieremodelle van uitgebreide toegang tot dwelms die motivering vir oormatige dwelminname kan sluit. CRF antagoniste selektief geblokkeer die verhoogde self-toediening van dwelms geassosieer met uitgebreide toegang tot intraveneuse self-toediening van kokaïen, nikotien (Koob, 2008), heroïen (Greenwell et al, 2009), en alkohol (Koob, 2008). 'N besonder dramatiese voorbeeld van die motiverende effekte van CRF in die verlengde amygdala in afhanklikheid kan waargeneem word in dieremodelle van etanol selfadministrasie in afhanklike diere waarin 'n CRF1/2 Peptide-antagonis wat in die amygdala ingespuit is, het die toename in etanol-selfadministrasie tydens die onttrekking geblokkeer (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Alhoewel minder goed ontwikkelde, dui bewyse op die betrokkenheid van norepinefriestelsels in die uitgebreide amigdala in die negatiewe motiveringsstaat en verhoogde selfadministrasie wat verband hou met afhanklikheid (Koob, 2009b). In ooreenstemming met die rol van die dynorfine-κ opioïde stelsel in die afkeerlike effekte van onttrekking van geneesmiddels, a κ-opioïed-antagonis het die oormatige drink in verband met etanol-onttrekking in afhanklike rotte geblokkeer en die verhoogde progressiewe verhouding-prestasie in rotte selektief geblokkeer met uitgebreide toegang tot kokaïen (Koob, 2009b; Wee et al, 2009).
Neuropeptide Y het dramatiese anxiolytiese eienskappe wat na die amygdala gelokaliseer is en is veronderstel om effekte teenoor CRF te hê in die negatiewe motiverende toestand van onttrekking van dwelmmiddels (mishandeling)Heilig et al, 1994; Heilig en Koob, 2007). NPY toegedien intracerebroventricularly geblokkeer die verhoogde dwelm inname wat verband hou met etanol afhanklikheid (Thorsell et al, 2005a, 2005b). Inspuiting van NPY in die CeA (Gilpin et al, 2008) en virale vektorversterkte uitdrukking van NPY in die CeA het ook die verhoogde dwelminname geassosieer met etanolafhanklikheid geblokkeer (Thorsell et al, 2007).
Dus, die CRF toeneem in die CeA wat voorkom met akute onttrekking van dwelms, het motiverende betekenis, nie net vir die angs / aversive-effekte van akute onttrekking nie, maar ook vir die verhoogde dwelminname wat met afhanklikheid geassosieer word. Akute onttrekking kan ook die vrylating van norepinefrien in die BNST en dynorfine in die nukleusbalk verhoog. Albei kan bydra tot die negatiewe emosionele toestand wat verband hou met afhanklikheid. Verminderde aktiwiteit van NPY in die OV kan ook bydra tot die angsagtige toestand wat met etanolafhanklikheid geassosieer word. Aktivering van breinstresisteme (CRF, norepinefrien, dynorfine), gekombineer met inaktivering van breinweerstelsels (NPY) in die verlengde amygdala, kan kragtige emosionele dysregulasie met motiverende betekenis tot verslawing veroorsaak. 'N Aantal ander neurotransmitterstelsels is veronderstel om die uitgebreide amigdala te moduleer, sowel van die stres-induksiedomein (vasopressien, substansie P, orexien) en die antistress-domein (nociceptien, endokannabinoïede; Koob, 2008). Sulke disregulasie kan 'n beduidende bydrae lewer tot die tussen-stelsel teenstander prosesse wat help om afhanklikheid te handhaaf en stel ook die verhoog vir meer verlengde staatsveranderinge in emosionaliteit soos uitgerekte onthouding.
Navorsing oor negatiewe versterkingsmeganismes in menslike verslawing is baie beperk. Met byvoorbeeld kokaïen is die amygdala- en laterale orbitofrontale korteks getoon om geaktiveer te word deur onverwagte maar nie verwagte kokaïen-infusies in aktiewe kokaïen-misbruikers (Kufahl et al, 2008), maar kokaïen onthouding was geassosieer met groot vermindering in die aktiwiteit van dopamien projeksie streke, insluitende die amygdala (Tomasi et al, 2007a). In die oënskynlike kontras was rookafstoting geassosieer met verhoogde serebrale bloedvloei in die uitgebreide amigdala, onder ander streke (Wang et al, 2007), terwyl 'n nasale nikotienbespuiting plaaslike serebrale bloedvloei in die regte amygdala verminder en die anterior temporale korteks van gewone rokers ondergaan wat 12 ondergaan heth van rook ontbering (Zubieta et al, 2001).
Die amygdala kan ewe belangrik wees vir die verwerking van positiewe beloning (Murray, 2007) en beloon verwagting (Holland en Gallagher, 2004), soortgelyk aan die verwerking van negatiewe beloning. Veral interessant in die konteks van breinbeeld-ondersoek sal wees om die funksie van die amygdala te verstaan in die opwekking van die angs en negatiewe emosie wat gereeld tydens onthouding gesien word.
'N onlangse verslag beklemtoon die belangrikheid in verslawing van die interceptiewe stroombaan wat waarskynlik in wisselwerking met die uitgebreide amygdala en ventrale striatum. Die studie het getoon dat rokers met skade aan hul insula (maar nie rokers met ekstrainsulêre letsels) in staat was om maklik op te hou rook en sonder om te begeer of te herleef nie (Naqvi et al, 2007). Die insula, veral sy meer anterior streke, is wederkerig verbind aan verskeie limbiese streke (bv. Ventromediale prefrontale korteks, amygdala en ventrale striatum) en blyk 'n interceptiewe funksie te hê, wat die outonome en viscerale inligting met emosie en motivering integreer en bewus maak bewustheid van hierdie aansprake (Naqvi en Bechara, 2009). Inderdaad, breinskade studies dui daarop dat die ventromediale prefrontale korteks en insula noodsaaklike komponente van die verspreide stroombane is wat emosionele besluitneming ondersteun (Clark et al, 2008). In ooreenstemming met hierdie hipotese toon baie beeldstudies differensiële aktivering in die insula tydens drang (Naqvi en Bechara, 2009). Die reaktiwiteit van hierdie breinstreek is voorgestel om as 'n biomerker te dien om terugval te help voorspel.
MOLEKULÊRE TEIKELS VIR NEUROPLASTISITEIT: BINGE / INTOXIKASIE, ONTTREKKING / NEGATIEWE AFFEKTE EN VOORAFKOPING / ANTIPIPASIE (KRAVING)
Die fokus van die huidige hersiening is op die neurokringkunde van verslawing. Tog, parallel aan die neuroplastisiteit van die neurokringkunde, is die molekulêre veranderinge wat in dieselfde strukture voorkom. Chroniese blootstelling aan opiate en kokaïen lei tot aktivering van sikliese adenosienmonofosfaat-reaksie-element bindende proteïen (CREB) in die nucleus accumbens en CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). CREB kan gefosforileer word deur proteïenkinase A en deur proteïenkinase wat deur groeifaktore gereguleer word, en stel dit op 'n punt van konvergensie vir verskeie intrasellulêre boodskapperspaaie wat gene-uitdrukking kan reguleer. Aktivering van CREB in die kernklemme met psigostimulerende middels is gekoppel aan die motiveringsimptome van psigostimulerende onttrekking, soos disforasie, moontlik deur induksie van die opioïede peptieddinorfien, wat bind tot κ-opioïede reseptore en is veronderstel om 'n meganisme van motiveringstoleransie en afhanklikheid voor te stel (Nestler, 2005). Herhaalde CREB-aktivering bevorder die eksponering van die dynorphine in die nucleus accumbens, wat op sy beurt dopaminerge aktiwiteit verminder, wat beide kan bydra tot negatiewe emosionele toestande. Ekstracellulêre sein-gereguleerde kinase is nog 'n belangrike element van intracellulêre sein as 'n belangrike komponent in die plastisiteit wat geassosieer word met herhaalde toediening van kokaïen, spesifiek gedrags sensitiwiteit, kokaïenbeloning en tydsafhanklike toenames in kokaïen-soek na onttrekking (dws inkubasie-effek; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
Nog 'n molekulêre teiken vir die regulering van die plastisiteit wat tot verslawing lei, is disregulering van sistis-glutamaatuitruiling, wat veronderstel is om patologiese glutamaat sein te bevorder wat verband hou met verskeie komponente van die verslawingskring. Hier, herhaalde toediening van kokaïen blunts sistien-glutamaat ruil, wat lei tot verminderde basale en verhoogde kokaïen-geïnduceerde glutamaat in die nucleus accumbens wat bly vir minstens 3 weke na die laaste kokaïen behandeling (Baker et al, 2003). Die mees dwingende is die waarneming wat behandel word met N-asetiel-cysteïne, deur die aktiveer van sistis-glutamaat-uitruiling, die voorkoming van kokaïen-geïnduseerde eskalasie en gedragsensensibilisering, herstel die vermoë om LTP en langtermyn-depressie in die nukleusbloedsake te bewerkstellig, en stompe herinstelling in diere en gekondisioneerde reaktiwiteit op geneesmiddelwyses by mense (Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
CREB en ander intrasellulêre boodskappers kan transkripsiefaktore aktiveer, wat geen-uitdrukking kan verander en langtermyn veranderinge in proteïenuitdrukking kan veroorsaak, en as gevolg daarvan neuronale funksie. Alhoewel akute toediening van misbruikmiddels 'n vinnige (binne-uur) aktivering van lede van die Fos-proteïenfamilie kan veroorsaak, soos c-FOS, FosB, Fra-1 en Fra-2 in die nucleus accumbens, ander transkripsiefaktore, isoforms van ΔFosB, 'n hoogs stabiele vorm van FosB, het getoon dat dit oor langer tydperke (dae) met herhaalde geneesmiddeladministrasie ophoopNestler, 2005). Diere met geaktiveerde ΔFosB het 'n oordrewe sensitiwiteit vir die lonende gevolge van dwelmmiddels, en ΔFosB kan 'n volgehoue molekulêre 'skakelaar' wees wat help om 'n toestand van verslawing te begin en te handhaaf (McClung et al, 2004). Of (en hoe) sulke transkripsiefaktore die funksie van die breinstresisteme, soos CRF en die hierbo beskryf, beïnvloed, moet nog bepaal word.
OPSOMMING EN SLUITINGS
Samevattend word veelvuldige breinstreke en -bane verbreek in dwelmverslawing en sal dit waarskynlik differensieel bydra tot die komplekse fenotipe waargeneem word in verslaafde individue (Figuur 5). Alhoewel sommige van hierdie funksionele abnormaliteite in meer of minder mate oor alle klasse van dwelmverslawing voorkom, kan sommige van die veranderinge spesifiek wees vir sekere tipes dwelms. Byvoorbeeld, langdurige afname in die DAT in die striatum word waargeneem in metamfetamien, maar nie in alkohol- of kokaïenverslawing nie. Omgekeerd, afname in dopamien D2 reseptore in die striatum word waargeneem by proefpersone wat verslaaf is aan al die dwelmmiddels wat ondersoek is, en verhoogde aktivering van breinstresstelsels soos CRF is waargeneem in diermodelle tydens akute onttrekking vir alle soorte dwelms. Wat belangrik is, is dat die neuronale afwykings wat by 'n verslaafde persoon manifesteer en wat deur beelding en / of neuropsigofarmakologiese studies ontdek kan word, 'n weerspieëling is van nie net 'n gegewe chroniese dwelmblootstellingstrajek nie, maar ook die spesifieke konstellasies van 'n individu van genetiese, ontwikkelings en omgewing eienskappe.
TOEKOMSTIGE NAVORSINGSRIGTINGS
Die voorskrywings wat hierbo uiteengesit is, wys die weg na toekomstige aanwysings vir navorsing in die neurokringkunde van verslawing in dieselfde konseptuele raamwerk van binge / dronkenskap, onttrekking / negatiewe invloed en vooropstelling / afwagting. Die ryk hulpbronne van moderne neurowetenschappen wat toegepas word op die neurobiologie van verslawing bied 'n geleentheid om nie net die neurokringkunde van die verslaafproses te verstaan nie, maar ook om die sleutels te bied om kwesbaarheid te verstaan en behandeling vir hierdie verwoestende siekte te bied.
In die binge / dronkenskap stadium van die verslawing siklus, hoe die neuroplastisiteit wat begin met 'n verandering in die vuur in mesolimbiese dopamienneurone tydens aanvanklike dwelmblootstelling, word vertaal na die betrokkenheid van die dorsale striatum, ontwrigting van die voorste stelselfunksie en die werwing van breinstresisteme en lei tot 'n oorblywende kragtige dryf vir dwelm-soekende gedrag selfs maande nadat onttrekking nog vasgestel moet word. Byvoorbeeld, wat is die verband tussen kwesbaarheid vir impulsiwiteit en daaropvolgende kompulsiwiteit in die neuroplastisiteit van die bane wat hierbo beskryf word? Sulke toekomstige studies kan molekulêre genetiese benaderings insluit wat wissel van selektiewe teling tot opregulering of afbreek van molekulêre meganismes binne spesifieke breinbane deur middel van korthare RNA-tegnologie.
In die onttrekking / negatiewe invloed stadium moet die betrokkenheid van die breinstresisteme, soos CRF, in diermodelle uitgebrei word na ander interaktiewe breinstresstelsels en ondersoek word in menslike studies. Verskeie ander neurotransmitterstelsels wat met die breinspanningstelsel in wisselwerking is, word eers ondersoek, soos dynorfien, NPY, substansie P, nociceptien en oreksien. Feitlik onontgin in hierdie stadium is menslike beeldingstudies van hierdie komponent van die verslawingskring en menslike beeldvorming van brein-neurotransmitterstelsels betrokke by motiverende aspekte van dwelm-onttrekking. Die ontwikkeling van nuwe radioaktiewe ligande vir menslike beeldingstudies wat aan die reseptore van bogenoemde neurotransmitterstelsels bind, sal 'n groot hupstoot vir die veld wees.
Menslike neuroimaging studies toon dat die prefrontale korteks (orbitofrontale, mediale prefrontale, prelimbiese / cingulate) en die basolaterale amygdala kritiek is in dwelm- en kuiergeïnduceerde drang. Of sulke verenigings weerspieël 'n ontwrigting van frontale breinstreke sekondêr aan veranderinge in striatale dopamienaktiwiteit, of alternatiewelik weerspieël 'n primêre ontwrigting van frontale streke wat dopamien sel aktiwiteit reguleer, moet nog bepaal word. Nuwe benaderings tot die studie van geheueher konsolidasie kan help om die sterk assosiasies tussen konteks en dwelm te verhelder. Die belangrikheid in verslawing van die interceptiewe kring wat die insula en ander streke behels, waarskynlik die koppelvlak met die verlengde amygdala en ventrale striatum, word nog bepaal. Die reaktiwiteit van hierdie breinbane kan as 'n biomerker dien om te help om terugval te voorspel en om die effektiwiteit van die behandeling te voorspel. Menslike nadoodse studies, menslike laboratoriumstudies en neurokringstudies in parallelle diermodelle sal waarskynlik belowende resultate op hierdie gebied lewer.
Laastens word molekulêre en genetiese veranderinge wat die veranderinge in aktiwiteit van die neurokringe in al drie stadiums van die verslawingskring hierbo beskryf, oorgedra. Veranderinge in transmitter regulatoriese stelsels, transkripsiefaktore, en selfs gene regulering op die epigenetiese vlak kan verduidelik hoe stroombane gedisreguleer word, bly ongegelyk, en gee kwesbaarheid vir dysregulering aanvanklik of lank tot onthouding. Uiteindelik sal neurobiologiese teikens wat deur die raamwerk van die neurokringkunde van verslawing verklaar word, doelwitte vir die identifisering van genetiese kwesbaarheid in die menslike bevolking bepaal. Die genetiese kwesbaarheid in die menslike studies kan nuwe teikens identifiseer wat op die meganistiese vlak in dierstudies ondersoek word.
Erkennings
Dit is publikasienommer 20084 van The Scripps Research Institute. Voorbereiding van hierdie werk is ondersteun deur die Pearson Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing Navorsing en Nasionale Instituut van Gesondheidstoelaes AA12602, AA08459, en AA06420 van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme. DA04043, DA04398, en DA10072 van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik; DK26741 van die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverteringstelsel- en Niersiektes; en 17RT-0095 van die program vir tabakverwante siektes van die staat Kalifornië. Ons bedank Michael Arends en Ruben Baler vir hul hulp met die voorbereiding van papier.
Verwysings
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognitiewe tekorte voorspel lae behandeling behoud by kokaïen afhanklike pasiënte. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiese bewyse vir hedoniese allostase wat verband hou met stygende kokaïengebruik. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt Wetenskap 282298-300.300Die studie het getoon dat rotte toegang verleen tot kokaïen-escalate-inname en vertoningsgedrag wat ooreenstem met 'n toename in hedoniese setpunt (laer beloning) vir die dwelm. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Veranderinge in reaksie op 'n dopamienantagonis by rotte met toenemende kokaïen inname. Psigofarmakologie. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, Die Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala en verlengde amygdalaIn: Paxinos G (ed).Die Rat Senuweestelsel Akademiese Pers: San Diego; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsiwiteit en geskiedenis van dwelmafhanklikheid. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Amerikaanse Psigiatriese Vereniging 1994. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- Amerikaanse Psigiatriese Vereniging 2000. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings4th edn, teks revisieAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Verkryging, instandhouding en herinstelling van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie onder 'n tweede-orde skedule van versterking in rotte: effekte van gekondisioneerde leidrade en deurlopende toegang tot kokaïen. Psigofarmakologie. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S, et al. Neuro-aanpassings in sistien-glutamaat-uitruil lê onder die terugval van kokaïen. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Die motivering om dwelms te gebruik: 'n psigobiologiese analise van dringendhedeIn: River PC (ed).Alkohol en verslawende gedrag(reeks titel: Nebraska Simposium on Motivation, vol 34). Universiteit van Nebraska Press: Lincoln, NE; 257-323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonis keer die 'angstige' reaksie op etanolonttrekking by die rot om. Psigofarmakologie. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Onttrekking na herhaalde blootstelling aan d-amfetamien verminder reageer op 'n sukrose oplossing soos gemeet deur 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking. Psigofarmakologie. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Kokaïen soek gewoontes hang af van dopamien-afhanklike seriële verbindings wat die ventrale met die dorsale striatum verbind Neuron 57432-441.441Die studie het getoon dat die interaksies tussen die ventrale en dorsale striatum van kritieke belang is vir die ontwikkeling van kompulsiewe-agtige kokaïen-soekende gedrag. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Die oorgang van beheerde tot kompulsiewe dwelmgebruik word geassosieer met 'n verlies van sensitiwiteit. Brein Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momena R, Hommer DW. Vertraagde afslag korreleer met proporsionele laterale frontale korteksvolumes. Biol Psigiatrie. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, Londen ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontale korteks disfunksie in abstinente kokaïen misbruikers wat 'n besluitnemende taak uitvoer. Neuro Image. 2003;19: 1085-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Die dopamienbevattende neuron: maestro of eenvoudige musikant in die orkes van verslawing. Neigings Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Gedragsensensitiasie vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptore oppervlak uitdrukking in die kern accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Aanhoudende veranderinge in kognitiewe funksie en prefrontale dopamien D2-reseptore na verlengde, maar nie beperk nie, toegang tot self-toegediende kokaïen. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Briand LA, Bruto JP, Robinson TE. Verswakte voorwerp herkenning na langdurige onttrekking uit kokaïen self-administrasie met uitgebreide toegang. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Kis VL, Koob GF. Effekte van die dopamien D-1 antagonis SCH 23390 mikroinjected in die accumbens, amygdala of striatum op kokaïen selfadministrasie in die rat. Brein Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Gedragsgevolge van psigomotoriese stimulante by rotte met dorsale of ventrale subikulêre letsels: voortbeweging, kokaïen selfadministrasie, en prepulse remming van verdriet. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, et al. Gebrek aan selfadministrasie van kokaïen in dopamien D1 reseptor uitklop muise. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Onttrekking van kokaïen-selfadministrasie lewer langdurige tekorte in orbitofrontale afhanklike omkering in rotte. Leer Mem. 2007;14: 325-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Kanale JJ. Volwasse neurogenese en die herinneringe van dwelmverslawing. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Versterking en subjektiewe effekte van metielfenidaat by mense. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamien reseptor stimulasie verhoog GluR1 oppervlak uitdrukking in nucleus accumbens neurone. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. Kokaïen, maar nie natuurlike beloning self-administrasie of passiewe kokaïen-infusie produseer aanhoudende LTP in die VTA nie. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Kokaïenbeloning in muise met 'n kokaïen-ongevoelige dopamien-vervoerder afgeskaf. Proc Natl Acad Sci VSA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Onbeperkte toegang tot heroïen-selfadministrasie: onafhanklike motiverende merkers van opiaatafhanklikheid Neuropsigofarmakologie 312692-2707.2707 (regstelling: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klassiek gekondisioneerde response in opioïed- en kokaïenafhanklikheid: 'n rol in terugvalIn: Ray BA (ed).Leerfaktore in substansmisbruik(reeks titel: NIDA Navorsingsmonografie, vol 84). Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiese aktivering tydens cue-induced cocaine craving. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differensiële effekte van insulêre en ventromediale prefrontale kortekslesies op riskante besluitneming. Brein. 2008;131: 1311-1322. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Collins RJ, Weke JR, Cooper MM, Goeie PI, Russell RR. Voorspelling van misbruik aanspreeklikheid van dwelms gebruik IV self-administrasie deur rotte. Psigofarmakologie. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Die natuur. 2008;454: 118-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Die rol van voorhoed dopamien stelsels in amfetamien-geïnduseerde stereotipe gedrag in die rat. Psigofarmakologie. 1974;39: 345-357.
- Kraai TJ. Katekolamien-bevattende neurone en elektriese selfstimulasie: 2. 'N Teoretiese interpretasie en 'n paar psigiatriese implikasies. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotektiewe en onthoudingsbevorderende effekte van akamprosaat: verheldering van die werkingsmeganisme. SSS-middels. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalien in die ventrale voorhoede is van kritieke belang vir opiate-onttrekking-geïnduseerde afkeer. Die natuur. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J et al. 'N Nuwe strategie vir die behandeling van kokaïenverslawing. Sinaps. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling in menslike ventrale striatum korreleer met euforie. Biol Psigiatrie. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. 'N FMRI studie van die interaksie van stres- en kokaïenwyses op kokaïenbehoeftes in kokaïenafhanklike mans. Ek is verslaafde. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Bewys dat die amygdala betrokke is by die remmende effekte van 5-HT3 reseptor antagoniste op alkohol drink in rotte. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Streek-spesifieke toleransie vir kokaïen-gereguleerde cAMP-afhanklike proteïen fosforilering na chroniese selfadministrasie. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Resensie. Neurale meganismes onderliggend aan die kwesbaarheid om kompulsiewe dwelm-soekende gewoontes en verslawing te ontwikkel. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psigomotoriese stimulantverslawing: 'n neurale sisteemperspektief J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde tot eskalereerde kokaïengebruik. Biol Psigiatrie. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Vinnige opname en langdurige binding van metamfetamien in die menslike brein: vergelyking met kokaïen. Neuro Image. 2008;43: 756-763. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbiese aktivering aan sigaretrookwysers onafhanklik van nikotienonttrekking: 'n perfusie-fMRI-studie. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Vuur eienskappe van substantia nigra dopaminerge neurone in vrybewegende rotte. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Cortikotropien-vrystelling faktor binne die sentrale kern van die amygdala bemiddel verhoogde etanol self-toediening in onttrek, etanol afhanklike rotte J Neurosci 2611324-11332.11332 Hierdie studie het getoon dat blokkade van CRF reseptore in die sentrale kern van die amygdala blokke die verhoogde alkoholinname wat met afhanklikheid geassosieer word, maar nie alkoholinname in nie-afhanklike diere. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Akute effekte van kokaïen op die neurobiologie van kognitiewe beheer. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie lewer langdurige prefrontale korteksafhanklike werkgeheue gestremdhede. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Oorsig: neurobiologie van alkoholafhanklikheid met 'n fokus op motiverende meganismes. Alkohol Resondheid. 2008;31: 185-195. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y in die sentrale kern van die amygdala onderdruk afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in alkoholgebruik. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Dwelmverslawing en sy onderliggende neurobiologiese basis: neuroimaging bewyse vir die betrokkenheid van die frontale korteks. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Patroon van gebruik en subjektiewe effekte van Salvia divinorum onder ontspanningsgebruikers. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Die toniese / fasiese model van dopamienstelsel regulasie en die implikasies daarvan vir die verstaan van alkohol en psigostimulerende drang. Verslawing. 2000;95 (Suppl 2: S119-S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Ouderdom van aanvang van dwelmgebruik en sy verbintenis met DSM-IV dwelmmisbruik en -afhanklikheid: resultate van die National Longitudinal Alcohol Epidemiological Survey. J Subst Misbruik. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. Die voorkoms van 12-maand en tendense in DSM-IV-alkoholmisbruik en -afhanklikheid: Verenigde State, 1991-1992 en 2001-2002. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, Londen ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Aktivering van geheue stroombane tydens cue-opgewek kokaïen drang. Proc Natl Acad Sci VSA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Kortikotropien-vrygestelde faktor-1-reseptorantagoniste verminder self-toediening van heroïne in lang-, maar nie kort-toegangs-rotte nie. Verslaafde Biol. 2009;14: 130-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Verskillende eienskappe van opiaatreseptor blokkade: bewyse vir uitsluitlike sentrale bemiddeling in naïef en morfien afhanklike rotte. Brein Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Handboek van Sielkunde3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. 'N Sleutelrol vir kortikotropienevrye faktor in alkoholafhanklikheid. Neigings Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropien-vrystelling faktor en neuropeptide Y: rol in emosionele integrasie. Neigings Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Stuk die legkaart van basale voorhoofse anatomie saamIn: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Die Basale Voorboor: Anatomie tot Funksie(reeks titel: Advances in Experimentele Geneeskunde en Biologie, vol 295) .Plenum Press: New York; 1-42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van kortikotropien-vrymakende faktor in die amygdala verswak die aversiewe gevolge van morfien-onttrekking. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Korrelasie tussen dopamien D (2) reseptore in die ventrale striatum en sentrale verwerking van alkoholwyses en drangering Is J Psigiatrie 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Langdurige, bevredigende stimulasie van die mediale vooroorbundel van die rat: neurochemiese en gedragsgevolge. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Sentrale toediening van 'n opiaat-antagonis verminder die orale etanol-selfadministrasie by rotte. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Fasilitering van gekondisioneerde versterking as 'n meganisme van psigomotoriese stimulasieIn: Koste E, Garattini S (eds).Amfetamiene en verwante verbindings Raven Press: New York; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfien beloning in dopamien-defekte muise. Die natuur. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala-frontale interaksies en beloningverwagting. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Die ventrale pallidum speel 'n rol in die bemiddeling van kokaïen en heroïen self-toediening in die rot. Brein Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. GABA-A-reseptorantagonisme in die verlengde amygdala verminder die self-toediening van etanol by rotte. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamien vrystelling in die dorsale striatum tydens kokaïen-soekende gedrag onder die beheer van 'n dwelmverwante kuier. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, die Garza R, II, Taylor JR. Waardedaling van terugkeer leer en respons volharding na herhaalde, intermittente kokaïen toedienings aan ape. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Synaptiese plastisiteit en dwelmverslawing. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- Junie HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. Die versterkende eienskappe van alkohol word bemiddel deur GABA (A1) reseptore in die ventrale pallidum. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Self-administrasie van delta9-tetrahydrocannabinol (THC) deur dwelm-naïekwurm ape. Psigofarmakologie. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamaatstelsels in kokaïenverslawing. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Dwelmverslawing as 'n patologie van verhoogde neuroplastisiteit. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Sinaptiese plastisiteit en verslawing. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selektiewe 6-OHDA-geïnduseerde vernietiging van mesolimbiese dopamienneurone: afskaffing van psigostimulerende-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit by rotte. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Voorwaarde-onttrekking dryf heroïneverbruik en verminder sensitiwiteit van beloning. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Bruto RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Neurale aktiwiteit wat verband hou met dwelm-drang in kokaïenverslawing. Arch Gen Psigiatrie. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van metamfetamien-selfadministrasie by rotte: 'n dosis-effek funksie. Psigofarmakologie. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Dwelms van mishandeling: anatomie, farmakologie, en funksie van beloningstroke. Neigings Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. Allostatiese siening van motivering: implikasies vir psigopatologieIn: Bevins RA, Bardo MT (eds).Motiverende faktore in die etiologie van dwelmmisbruik(reeks titel: Nebraska Simposium on Motivation, vol 50). Universiteit van Nebraska Press: Lincoln, NE; 1-18.18.
- Koob GF. Die neurokringkunde van verslawing: implikasies vir behandeling. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. Neurobiologiese substrate vir die donker kant van kompulsiwiteit in verslawing. Neuro Farmacologie. 2009a;56 (Suppl 1: 18-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Brein stres stelsels in die amygdala en verslawing Brain Res(in pers).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Beloning, motivering en verslawingIn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Fundamentele Neurowetenskap3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987-1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. Patofisiologie van verslawingIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, Eerste MB, Maj M (eds).Psychiatry3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stres, dysregulering van geneesmiddelbeloningspaaie, en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering Wetenskap 27852-58.58 Hierdie teoretiese oorsig het aangevoer dat dwelmverslawing verlaagde hedoniese homeostatiese dysregulasie (dysregulering van beloningsfunksie) behels, gedryf deur beide verminderde aktiwiteit in beloningspaaie en werwing van breinstresisteme. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Plastisiteit van beloning neurokringkunde en die 'donker kant' van dwelmverslawing. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie van Verslawing. Akademiese Pers: Londen; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Verslawing en die brein antireward stelsel. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Ontwikkeling van farmakoterapieë vir dwelmverslawing: 'n Rosetta Stone-benadering. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Die neurobiologie van dwelmverslawing. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Breinstimulasiebeloning: 'n model vir dwelmgeïnduceerde euforieIn: Adler MW, Cowan A (eds).Toets en evaluering van dwelms van misbruik(reeks titel: Moderne Metodes in Farmakologie, vol 6) .Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniese middels: effekte op die beloning van die brein. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaïen-ervaring beheer bidireksionele sinaptiese plastisiteit in die kernklem. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Verwagting moduleer menslike breinresponse op akute kokaïen: 'n funksionele magnetiese resonansiebeeldstudie. Biol Psigiatrie. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Akute effek van metadon instandhoudingsdosis op die brein FMRI reaksie op heroïne-verwante leidrade. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Is kokaïen begeerte verminder deur N-acetylcysteine. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Lesies van die tegmentale pedunculopontine-kern blokkeer die lonende effekte en onthul die aversiewe effekte van nikotien in die ventrale tegmentale area. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Emosiekringe in die brein. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbiese dopaminerge netwerk: funksionele en regulatoriese rolle. Physiol Eerw. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Geheue herbonsing bemiddel die versterking van herinneringe deur addisionele leer. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Ontwrigting van herwinning van dwelm herinneringe verminder kokaïen-soekende gedrag. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. Sentrale amigdala ekstracellulêre sein-gereguleerde kinase seinweg is van kritieke belang vir inkubasie van opiatiese drang. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsiwiteit en inhibitiewe beheer. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hoop BT, Shaham Y. Rol van ERK in kokaïenverslawing. Neigings Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. herhaal N-asetielcysteïenadministrasie verander plastisiteitsafhanklike effekte van kokaïen. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Chroniese toediening van 'n kokaïen 'binge' verander basale ekstrasellulêre vlakke by manlike rotte: an in vivo mikrodialise studie. J Pharmacol Exp En daar. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hiërargiese beheer van dopamienneuron-vuurpatrone deur nikotiniese reseptore. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Koste TR, Koob GF. Neurobiologiese ooreenkomste in depressie en dwelmafhanklikheid: 'n selfmedikasie hipotese. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Kokaïen afhanklikheid en d2 reseptor beskikbaarheid in die funksionele onderverdelings van die striatum: verhouding met kokaïen-soek gedrag Neuropsigofarmakologie 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Alkoholafhanklikheid word geassosieer met stomp dopamien-oordrag in die ventrale striatum. Biol Psigiatrie. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien-vrystelling: aansienlik gestamp in kokaïenafhanklikheid en voorspellend van die keuse om kokaïen self te administreer. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokalisering van brein versterkingsmeganismes: intrakraniale selfadministrasie en intrakraniale plek-kondisioneringstudies. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h rook onthouding vergroot fMRI-BOLD aktivering aan rookwyses in serebrale korteks en dorsale striatum. Psigofarmakologie. 2009;204: 25-35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Die stroombaan wat kokaïen-geïnduceerde herinstelling van dwelmversoekende gedrag bemiddel J Neurosci 218655-8663.8663 Hierdie studie het 'n sleutelrol gespeel van die dorsale frontale korteks-nucleus accumbens-ventrale pallidale kring in kokaïen-geïnduseerde herinstelling. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontale glutamaat vrylating in die kern van die nucleus accumbens bemiddel kokaïen-geïnduceerde herstel van dwelms-soek gedrag. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Dopaminerge antagonisme binne die nucleus accumbens of die amygdala produseer differensiële effekte op intraveneuse kokaïen selfadministrasie onder vaste en progressiewe verhoudingskedules van versterking. Brein Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Betrokkenheid van die mesopallidale dopamienstelsel in etanol versterking. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Die dopamien hipotese van dwelmverslawing: hipodopaminerge toestand. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Her konsolidering van aptyt herinneringe vir beide natuurlike en dwelm versterking is afhanklik van β-adrenerge reseptore. Leer Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Blokkade van noradrenerge reseptore in die basolaterale amygdala vererger die smaakgeheue. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psigiatriese aspekte van impulsiwiteit. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Verlaagde eksperimentele angs en vrywillige etanolverbruik in rotte na aanleiding van sentrale maar nie basolaterale amigdala letsels. Brein Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-asetielcysteïen omskep kokaïen-geïnduceerde metaplasticiteit. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Murray EA. Die amygdala, beloning en emosie. Neigings Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Die verborge eiland van verslawing: die insula. Neigings Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Skade aan die insula ontwrig verslawing aan sigaretrook Wetenskap 315531-534.534 Hierdie studie het getoon dat skade aan die insula by menslike rokers geassosieer word met die beëindiging van rook, wat 'n verband tussen die insula en nikotienverslawing vestig. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hipotalamiese kerne en veselverbindingsIn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).Die Hipotalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Gedragsensitisering vir amfetamien word nie vergesel deur veranderinge in glutamaat-reseptoroppervlakuitdrukking in die ratkern-accumbens nie. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Is daar 'n algemene molekulêre pad vir verslawing Nat Neurosci 81445-1449.1449 Hierdie oorsig gee 'n opsomming van 'n liggaam werk wat die rol van molekulêre veranderinge kenmerk, wat die oorgang van dwelmgebruik tot verslawing met 'n spesiale klem op die ophoping van die transkripsiefaktor ΔFosB in die nucleus accumbens na die blootstelling aan chroniese middels opsom. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Die amygdala en aanhoudende pyn. Neurowetenskaplike. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Nikotienontnemingseffek by rotte met afwisselende 23 uur toegang tot binneaarse nikotien-selfadministrasie. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Positiewe versterking geproduseer deur elektriese stimulasie van septal area en ander streke van rotbrein. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamien gedeeltelike agonis omkeer amfetamien onttrekking by rotte. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Herhaalde kokaïen versterk die opwekkerende aminosuur-oordrag in die kern slegs by rotte wat gedragsensensitiasie ontwikkel het. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride verminder psigomotoriese vertraging tydens onttrekking van chroniese intraveneuse amfetamien-selfadministrasie by rotte. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Verbintenis, keuse en selfbeheersing. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Robbins TW. Verhouding tussen beloningsverbeterende en stereotipiese effekte van psigomotoriese stimulerende middels. Die natuur. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Oormatige etanol drink na aanleiding van 'n geskiedenis van afhanklikheid: diermodel van allostase. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. Neurale substraten bemiddelende kokaïen versterking: die rol van monoamine stelselsIn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Kokaïen: Farmakologie, Fisiologie en Kliniese Strategieë CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Die neurale basis van dwelmverslawing: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brain Res Ds 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Twee diskrete kernkomponente projeksie areas differensieel bemiddel kokaïen self-administrasie in die rot. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Kokaïen self-administrasie in dopamien-transporter knockout muise. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemerkte inhibisie van mesolimbiese dopamien vrystelling: 'n algemene kenmerk van etanol, morfien, kokaïen en amfetamien onthouding by rotte. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Wat is afhanklikheidIn: Edwards G (ed).Dwelms en dwelm afhanklikheid Lexington Books: Lexington, MA; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone Neuron 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Poging-verwante funksies van nukleus volg dopamien en geassosieerde voorloopbane. Psigofarmakologie. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van dwelmversterking en verslawende eienskappe in knaagdiere: 'n oorsig. Verslaafde Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain-kortikotropien-vrystellende faktor bemiddel 'angsagtige' gedrag geïnduseer deur kokaïenonttrekking by rotte. Brein Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris-LP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokaïen-ervare rotte vertoon leerdekorte in 'n taakgevoelig vir orbitofrontale kortekslesings. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondisie- en opiate-onttrekking: die amygdala verbind neutrale stimuli met die angs om dwelmverslawing te oorkom. Die natuur. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidin blokke verkryging, maar nie uitdrukking van gekondisioneerde opiaatonttrekking by rotte nie. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Veelvoudige dopamienfunksies by verskillende tydskursusse. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, die Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. Neurobiologie van terugval na heroïne en kokaïen op soek na: 'n resensie Pharmacol Rev 541-42.42 Hierdie oorsig gee 'n opsomming van die neurokringe wat verband hou met dwelm-, cue- en stres-geïnduceerde terugval wat bepaal word deur uitgebreide werk met dieremodelle. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo breinbeeld van menslike blootstelling aan nikotien en tabak. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. Streek- en sellulêre kartering van cAMP-reaksie-element-gemedieerde transkripsie tydens naltreksoon-presipitêre morfien-onttrekking. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. 'N Motors-proses-teorie van motivering: 1. Temporale dinamika van invloed. Psychol Eerw. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Effekte en interaksies van imipramien, chlorpromasien, reserpien en amfetamien op selfstimulasie: moontlike neurofisiologiese basis van depressie. Onlangse Adv Biol Psigiatrie. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfien en 'n CRF1 antagonis blokke die verkryging van opiaat-onttrekking-geïnduseerde gekondisioneerde plekaversing in rotte. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Middelmisbruik en Geestesgesondheidsdienste Administrasie 2008. Resultate van die 2007 Nasionale Opname oor Dwelmgebruik en Gesondheid: Nasionale Bevindinge(Kantoor van Toegepaste Statistiek, NSDUH-reeks H-34, DHHS Publikasie No. SMA 08-4343). Rockville, besturende direkteur.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Uitwissing-geïnduseerde opregulasie in AMPA-reseptore verminder kokaïen-soekgedrag. Die natuur. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoïde en heroïenaktivering van mesolimbiese dopamien-oordrag deur 'n algemene μ1 opioïede reseptor meganisme. Wetenskap. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. Virale vektor-geïnduseerde amygdala NPY-ooruitdrukking keer 'n verhoogde alkoholinname om wat veroorsaak word deur herhaalde deprivasies by Wistar-rotte. Brein. 2007;130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekte van neuropeptide Y en kortikotropien-vrystelling faktor op etanol inname in Wistar rotte: interaksie met chroniese etanol blootstelling. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effekte van neuropeptide Y op eetlusse en verbruiksgedrag wat verband hou met alkoholgebruik in Wistar-rotte met 'n geskiedenis van etanolblootstelling. Alkohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Uitdagings in die manipulasie, assessering en interpretasie van verlangde relevante veranderlikes. Verslawing. 2000;95 (Suppl 2: s177-s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegiese A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain beloning gereguleer deur AMPA reseptor subunits in nucleus accumbens dop. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Wydverspreide ontwrigting in breinaktiveringpatrone tot 'n werkende geheue taak tydens kokaïen onthouding. Brein Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikale disfunksie in kokaïen misbruik: implikasies in aandag en persepsie. Psigiatrie Res. 2007b;155: 189-201. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Selfadministrasie van kokaïen 'binges': oorgang van gedrags- en outonome regulering na homeostatiese wanregulering by rotte. Psigofarmakologie. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Cortikotropien vrystelling faktor antagonis, αheliese CRF9-41, omgekeer nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde, maar nie onvoorsiene, angs. Psigofarmakologie. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Meting van beloning met die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma: 'n omvattende oorsig van dwelm-effekte, onlangse vordering en nuwe kwessies. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ongelose MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Enkel blootstelling aan kokaïen in vivo induceer langtermyn potensiering in dopamienneurone. Die natuur. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Verhoogde etanol selfadministrasie en angsagtige gedrag tydens akute onttrekking en uitgerekte onthouding: regulering deur kortikotropienevrye faktor. Alkohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Sensitisering van mid-brain dopamienneuronreaktiviteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulerende middels. Neurosci Biobehav Ds. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Lae vlak van brein dopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruik: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks Is J Psigiatrie 1582015-2021.2021 Hierdie studie toon 'n verband tussen die afname in dopamienfunksie in verslawing en verminderde funksie van die orbitofrontale korteks, wat 'n sleutel skakel tussen gekompromitteerde staleaktiwiteit en orbitofrontale disfunksie in verslawing. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Rol van dopamien in die terapeutiese en versterkende effekte van metielfenidaat by mense: resultate van beeldende studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Verminderde dopamien D2 reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïen misbruik. Sinaps. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Die verslaafde menslike brein is in die lig van beeldende studies beskou: breinbane en behandelingstrategieë. Neuro Farmacologie. 2004a;47 (Suppl 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Mol Psigiatrie. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Brein glukose metabolisme by chroniese marihuana gebruikers by die basislyn en tydens marihuana dronkenskap. Psigiatrie Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Veranderlikes wat die kliniese gebruik en misbruik van metielfenidaat beïnvloed in die behandeling van ADHD. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Terapeutiese dosisse van orale metielfenidaat verhoog ekstrasellulêre dopamien in die menslike brein. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Verhouding tussen subjektiewe effekte van besetting van kokaïen en dopamien vervoerder. Die natuur. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Kokaïen-misbruikers toon 'n stompe reaksie op alkoholvergiftiging in limbiese breinstreke. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Verhouding tussen psigostimulant-geïnduseerde 'hoë' en dopamien-vervoerder. Proc Natl Acad Sci VSA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, et al. Vereniging van metielfenidaat-geïnduseerde drang met veranderinge in die korrekte striato-orbitofrontale metabolisme in kokaïen-abusers: implikasies in verslawing. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Verbeterde sensitiwiteit vir bensodiasepiene in aktiewe kokaïen-misbruikende vakke: 'n PET-studie. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïen afhanklike vakke Aard 386830–833.833 Hierdie studie met behulp van PET het getoon dat verminderde vrystelling van dopamien in die striatum en 'n verminderde 'hoë' geproduseer word deur metielfenidaat, wat dui op 'n gekompromitteerde striatale dopamienstelsel in verslawing. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Aktivering van orbitale en mediale prefrontale korteks deur metelfenidaat in kokaïenverslaafde vakke maar nie in kontrole nie: relevansie vir verslawing. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Verwagting verhoog die plaaslike brein metaboliese en die versterkende effekte van stimulante in kokaïen misbruik. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokaïen leidrade en dopamien in dorsale striatum: meganisme van drang in kokaïenverslawing. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Dopamienverhogings in striatum veroorsaak nie verlange in kokaïen-misbruik nie, tensy dit gekoppel word aan kokaïenwyses. Neuro Image. 2008a;39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Druppelike afname in dopamien vrystelling in striatum in ontsmokkelde alkoholiste: moontlike orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Slaap ontneming verminder bindende van [11C] raklopride tot dopamien D2/D3 reseptore in die menslike brein. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Dopamien D2 reseptor beskikbaarheid in opiaat afhanklike vakke voor en na naloksoon-presipitêre onttrekking. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Geloof M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Neurale substraten van abstinentie-geïnduceerde sigaretten cravings by chroniese rokers. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Beloning en somatiese veranderinge gedurende neerslagde nikotienonttrekking by rotte: sentraal en perifere gemedieerde effekte. J Pharmacol Exp En daar. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effek van aripiprasool, 'n gedeeltelike D2 reseptor agonis, op verhoogde tempo van metamfetamien selfadministrasie by rotte met langdurige toegang. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Inhibisie van kappa-opioïed-reseptore verminder die verhoogde motivering vir kokaïen by rotte met uitgebreide toegang tot kokaïen Psigofarmakologie(in pers).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, et al. 2001. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval: neuroadaptation, stress, en kondisioneringsfaktoreIn: Quinones-Jenab V (ed).Die Biologiese Basis Van Kokaïenverslawing(reeks titel: Annals van die New York Academy of Sciences, vol 937) New York Akademie van Wetenskappe: New York; 1-26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basale ekstrasellulêre dopamienvlakke in die nukleusbuis word verminder tydens onttrekking van kokaïen na onbeperkte toegangsadministrasie. Brein Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Ethanol selfadministrasie herstel onttrekkingsverwante tekortkominge by accumbal dopamien en 5-hidroksryptamien vrystelling in afhanklike rotte. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Wit NM. Verslawende dwelms as versterkers: veelvuldige gedeeltelike aksies op geheue stelsels. Verslawing. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoksiese letsels van die basolaterale amygdala verswak die verkryging van kokaïen-soekgedrag onder 'n tweede-orde skedule van versterking. Psigofarmakologie. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. 'n Psigodinamiese studie van 'n pasiënt tydens eksperimentele selfgereguleerde herverslawing aan morfien. Psigiater Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Wise RA. Katekolamiese teorieë van beloning: 'n kritiese oorsig. Brein Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Verslawing: die verband tussen gedragsveranderings en neuronale plastisiteit in spesifieke weë. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Son X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psigomotoriese stimulante en neuronale plastisiteit. Neuro Farmacologie. 2004;47 (Suppl 1: 61-79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, et al. Identifikasie van PSD-95 as 'n reguleerder van dopamien-gemedieerde sinaptiese en gedragsplastisiteit. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Beide nikotiniese en muskariene reseptore in die ventrale tegmentale area dra by tot die brein stimulasie beloning. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Die rol van die dorsomediale striatum in instrumentale kondisionering. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Verhoogde mu opioïede-receptor binding wat deur PET aangetref word in kokaïen-afhanklike mans word geassosieer met kokaïen-drang. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE, et al. Plaaslike serebrale bloedvloei effekte van nikotien in oornag onthou rokers. Biol Psigiatrie. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;