Aversive Stimuli Drive Drug Soek in 'n staat van lae dopamien Tone (2014)

Biol Psigiatrie. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

agtergrond

Stressors beïnvloed emosionele toestand negatief en dryf dwelmsoektog deels deur die aktiwiteit van die mesolimbiese dopamienstelsel te moduleer. Ongelukkig is die vinnige regulering van dopamiensein deur die afkerende stimuli wat dwelmsoektog veroorsaak nie goed gekarakteriseer nie. In 'n reeks eksperimente het ons die subsekonde regulering van dopamiensein deur die afkeer stimulus, kinien, ondersoek en die vermoë daarvan getoets om kokaïen te soek. Daarbenewens het ons die middelbreinregulering van beide dopamiensein en kokaïensoeking deur die stres-sensitiewe peptied, kortikotropien-vrystellende faktor (CRF) ondersoek.

Metodes

Deur vinnige skandering sikliese voltammetrie met gedragsfarmakologie te kombineer, het ons die effek van intraorale kinientoediening op nucleus accumbens dopamien sein en hedoniese uitdrukking in 21 manlike Sprague-Dawley rotte ondersoek. Ons het die rol van CRF getoets in die modulering van afkeer-geïnduseerde veranderinge in dopamienkonsentrasie en kokaïensoek deur die CRF-antagonis, CP-376395, bilateraal in die ventrale tegmentale area (VTA) in te voer.

Results

Ons het gevind dat kinien dopamiensein vinnig op twee verskillende tydskale verminder het. Ons het vasgestel dat CRF in die VTA opgetree het om hierdie vermindering op slegs een van hierdie tydskale te bemiddel. Verder het ons gevind dat die vermindering van dopamientoon en kinien-geïnduseerde kokaïensoek uitgeskakel is deur die aksies van CRF in die VTA te blokkeer tydens die ervaring van die aversiewe stimulus.

Gevolgtrekkings

Hierdie data demonstreer dat stres-geïnduseerde dwelmsoektog kan voorkom in 'n terminale omgewing van lae dopamientoon wat afhanklik is van 'n CRF-geïnduseerde afname in middelbrein dopamienaktiwiteit.

sleutelwoorde:

Stresvolle lewensgebeure is kragtige moduleerders van bui en kan 'n verskeidenheid vernietigende gedrag veroorsaak, insluitend dwelmmisbruik (1). Alhoewel verslawing 'n veelvlakkige versteuring is, is daar voorgestel dat aversiewe lewensgebeure terugval by verslaafdes kan bevorder deur negatiewe invloed en drang te veroorsaak (2, 3, 4, 5). Net so veroorsaak dwelm-geassosieerde stimuli 'n negatiewe affektiewe toestand by abstinente kokaïengebruikers wat voorspellend is vir terugval (2, 4, 6). Uiteindelik word gedink dat hierdie stimuli 'n spiraal van wanaangepaste gedrag bevorder waarin dwelmmisbruikers, wat poog om onthouding te bly, aangespoor word om 'n omgewingsgeïnduseerde negatiewe affektiewe toestand reg te stel deur die hervatting van dwelmgebruik (7, 8, 9, 10, 11).

Afstootlike gebeurtenisse en hul gepaardgaande emosionele toestande dryf waarskynlik dwelmsoektog deur die mesolimbiese dopamienstelsel te beïnvloed, maar die manier waarop hulle dit doen, word swak verstaan. Trouens, terwyl die bewyse toeneem dat negatiewe invloed 'n kritieke bepaler is van die hervatting van dwelmgebruik na periodes van onthouding, die literatuur is in stryd oor die basiese vraag na die rigting van die dopamienreaksie op aversiewe stimuli (12, 13). Elektrofisiologiese en elektrochemiese studies wat onderskeidelik dopamienneuronaktiwiteit en terminale dopamienvrystelling meet, in ooreenstemming met die onmiddellike sensasie en persepsie van aversiewe stimuli karakteriseer gereeld vinnige afnames in dopamiensein in reaksie op aversiewe stimuli en hul voorspellers (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tsy vermindering in dopaminerge aktiwiteit word na bewering deels deur stres-sensitiewe neuromodulators soos kortikotropien-vrystellende faktor (CRF) veroorsaak. (20, 21). Ongelukkig dui elektrofisiologiese opnames van dopamienneurone aan dat nóg die afkeer-geïnduseerde afname in dopamienneuronaktiwiteit nóg die CRF-regulering van daardie reaksie eenvormig is (22, 23, 24, 25), wat 'n benadering vereis wat vinnige terminale sein in dopamienneuronale projeksieteikens ondersoek.

Min is bekend oor die aard van vinnige, afkeer-geïnduseerde dopamienvrystellingspatrone in relevante terminale streke. Dit is onduidelik hoe sulke stimuli vermindering in dopamiensein kan veroorsaak en hoe verminderde dopamien stresgemedieerde wanaangepaste gedrag kan bevorder, soos dwelmsoektog. In die nucleus accumbens (NAc), 'n kritieke lokus van die beloningskring, aktiveer toenames en afnames in dopamienkonsentrasie selektief onderskeidelik D1- en D2-reseptor-uitdrukkende medium stekelrige neurone (MSN'e), wat opponerende effekte op gemotiveerde gedrag het. (26, 27). Aktivering van hierdie verskillende stroombane is lank reeds bekend om 'n diverse verskeidenheid gemotiveerde gedrag differensieel te reguleer, insluitend reaksies op dwelmmiddels (28, 29, 30, 31, 32, 33). Daarom is die karakterisering van of afkerende stimuli verhoog of verlaag NAc dopamienkonsentrasie waarskynlik noodsaaklik om te bepaal hoe stresvolle lewensgebeure spesifieke striatale stroombane aktiveer om terugval tot dwelmgebruik te veroorsaak. Voorheen het ons opgemerk dat kokaïen-voorspellende stimuli 'n negatiewe affektiewe toestand kan veroorsaak, terwyl dit terselfdertyd dopamiensein in die NAc verminder (19). Die gedragsimpak van een van hierdie waarnemings moet egter nog getoets word. Kritiese vrae oor hoe aversiewe stimuli dopamien sein negatief reguleer en of hierdie meganisme een is wat kan lei tot dwelm-soek-agtige gedrag by knaagdiere moet aangespreek word. In hierdie studies het ons die presiese tydelike dinamika van afkeer-geïnduseerde verlagings in dopamiensein, die regulering deur stres-geïnduseerde CRF-vrystelling in die ventrale tegmentale area (VTA) en die gedragsimpak op hedoniese verwerking en dwelmsoek ondersoek. Oor die algemeen toon ons bevindinge tydelike kompleksiteit in dopamiensein en die vermoë van CRF om dopamientoon te reguleer en dwelmsoektog te bevorder

Metodes en materiale

onderwerpe

Een-en-twintig manlike Sprague-Dawley-rotte (275-300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) is individueel gehuisves in 'n temperatuur- en humiditeit-beheerde, Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care geakkrediteerde vivarium. Rotte is op 'n 12/12-uur omgekeerde siklus gehou (ligte af om 7:XNUMX) en het ad libitum toegang gehad (tensy anders vermeld) tot water en kos (Teklad; Harlan Laboratories). Alle eksperimentele protokolle is goedgekeur deur die Institusionele Dieresorg- en Gebruikskomitee by Marquette Universiteit in ooreenstemming met die Nasionale Instituut vir Gesondheidsgids vir die Versorging en Gebruik van Laboratoriumdiere.

 Chirurgie

Alle chirurgiese prosedures is onder ketamien/xilasien (100 mg/kg/20 mg/kg, intraperitoneale) narkose uitgevoer. Intraorale en intrajugulêre kateter-inplantings is uitgevoer soos voorheen beskryf (11). Gidskanules vir mikro-inspuitings (26-gauge; Plastics One, Roanoke, Virginia) is bilateraal onmiddellik bokant die VTA ingeplant (anterior-posterior: -5.6; mediaal-lateraal: ±2.2 by 11º hoek; dorsaal-ventraal: -7.0). Om voor te berei vir voltammetriese opnames, is elektrodegeleidingskanules eensydig bokant die NAc-dop ingeplant (anterior-posterior: +1.3; mediaal-lateraal: ±1.3), en 'n silwer/silwerchloried verwysingselektrode is kontralateraal tot die gidskanule geplaas. Daarbenewens is 'n gekombineerde bipolêre stimulerende elektrode/mikro-inspuiting gidskanule (Plastics One) direk bo die ipsilaterale VTA geplaas, en 'n gidskanule is bo die kontralaterale VTA geplaas. Vir alle chirurgiese prosedures is rotte behandel met die anti-inflammatoriese med-cam (1% orale suspensie) die dag van en vir 2 dae na die operasie om inflammasie en postoperatiewe pyn te verminder. Om deursigtigheid te handhaaf, is die intraorale en intrajugulêre kateters daagliks gespoel met gedistilleerde water (intraoraal) of gehepariniseerde sout en die antibiotika kefasolien (intraveneus [IV]), onderskeidelik.

Microinjections

Mikro-inspuiters het 5 mm van die einde van die gidskanule gestrek. Kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) (.3 µL/min) of die selektiewe CRF-reseptorantagonis CP-376395 (.3 µg/.3 µL/min) is bilateraal in die VTA ingespuit (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 is 'n selektiewe CRF-R1-antagonis, maar interaksies met R2 is waarskynlik teen hierdie dosis. Mikro-inspuiters is vir 2 minute na die inspuiting in plek gelaat om diffusie moontlik te maak. In beide prosedures is kinienaflewering onmiddellik na die inspuiting (her)geïnisieer.

Voltammetriese opnames

Nadat hulle van chirurgie herstel het, is rotte vir 2 uur in die voltammetriese opname-omgewing gewoond, bestaande uit 'n helder Plexiglas-kamer (Med Associates, St. Albans, Vermont) wat in 'n pasgemaakte Faraday-hok gehuisves is. Die VTA-stimulerende elektrode is ingespan vir 'n roterende kommutator (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland), en een intra-orale kanule is ingespan vir 'n vloeistofswaai (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania) wat vloeistof van 'n spuitpomp (Razel) kon ontvang , St. Albans, Vermont). Op die volgende dag is voltammetriese opnames uitgevoer soos voorheen beskryf (16). Besonderhede van die opnameprosedure en analise word beskryf in Aanvulling 1. Kortliks, 'n koolstofveselelektrode is in die NAc-dop laat sak, 'n vloeistoflyn is aan die intraorale kanule geheg, en die gedragsessie is begin. Die eksperiment het bestaan ​​uit 'n 30-minute basislyn dopamien moniteringsfase (fase 1); 'n 30 minute kinien afleweringsperiode (fase 2); bilaterale VTA mikro-inspuitings; en 'n 50 minute na-inspuiting kinien afleweringsperiode (fase 3). Dwarsdeur die kinienafleweringsfases is 'n 6-sekonde infusie van .2 mL kinien (.001 mmol/L) ongeveer elke minuut gelewer.

Voltammetrie Data Analise

Analiet identifikasie besonderhede word beskryf in Aanvulling 1. Data van elke proef (-20 sekondes voor en 30 sekondes na-infusie aanvang) is agtergrond afgetrek met behulp van 'n 1-sekonde blok by die plaaslike minima in die 20 sekondes voor infusie aanvang. Vir elke rot is data gemiddeld oor die kinieninfusieproewe in die 10 sekondes na die aanvang van die kinieninfusieperiode (kinien) in vergelyking met die vorige 10-sekonde periode (prekinien) en die volgende 10-sekonde periode (postkinien). Die gevolglike huidige veranderinge met verloop van tyd is ontleed vir dopamienveranderinge deur gebruik te maak van beginsel komponent regressie. Vir alle rotte (n = 12), is verlagings in natuurlik voorkomende (nie-tyd-geslote) dopamientoon gekwantifiseer en ontleed deur die eerste 5 proewe (vroeg) te vergelyk met proewe 11 tot 15 (middel) en die laaste 5 proewe (laat) in die prekinienperiode , 10 sekondes voor kinieninfusie, deur gebruik te maak van 'n herhaalde maatreëls variansieanalise (ANOVA). Beduidende veranderinge in dopamienkonsentrasie met verloop van tyd, tyd-vasgesluit aan die kinieninfusie, is geëvalueer deur gebruik te maak van twee binne-proefpersone herhaalde maatreëls ANOVA's wisselende fase (basislyn, kinien en kinien + geneesmiddel [aCSF of CP-376395]) × periode (prekinien, kinien, postkinien). Wanneer beduidende hoof- of interaktiewe effekte opgespoor is, is alle paarsgewyse vergelykings gemaak met Tukey se post hoc toetse vir veelvuldige vergelykings met alfa gestel op .05.

Dopamienvrystellingsgebeure het plaasgevind onafhanklik van enige toegepaste stimuli of eksperimenteerbeheerde gedragsaksie in die basislynperiode. Om vas te stel hoe afkerende stimuli die waarskynlikheid van hoë konsentrasie dopamien vrystelling gebeure beïnvloed het, is elke 100-msec monster op elke proef vir elke rot tydgestempel as sy konsentrasie 40 nmol/L of hoër was. Hierdie drempel is binne die omvang van affiniteite vir hoë-affiniteit D1 reseptore en is die benaderde gemiddelde waarde van spontane dopamien vrystelling gebeure (34, 35). Vanuit hierdie karakterisering is verbygaande frekwensie en amplitude gekwantifiseer en ontleed. 'n Tweerigting ANOVA is gebruik om hoofeffekte van menstruasie (kinien teenoor postkinien) en geneesmiddel (aCSF vs. CP-376395) te identifiseer. Tukey se post hoc toetse vir veelvuldige vergelykings is gebruik om betekenisvolle verskille binne tydperk en geneesmiddel te identifiseer. In alle gevalle was die alfa-vlak vir betekenisvolheid .05. Statistiese vergelykings is gemaak met behulp van kommersieel beskikbare sagteware (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Smaak Reaktiwiteit Data Analise

Smaakreaktiwiteit is ontleed in 'n raam-vir-raam analise deur gebruik te maak van digitale video wat op die toetsdag opgeneem is in aCSF- en CP-376395-gespuite rotte (n = 5 in elke groep). Eetlustige en afkeerlike smaakreaktiwiteit is in die prekinien- en kinienperiodes getel deur die tegniek van Grill en Norgren (36). Mondbewegings wat by die driehoekvorm pas vir 'n tydsduur van meer as 90 msek, is as aversief getel. Hierdie kriteria het alle neutrale en inname mondbewegings uitgesluit, wat afsonderlik getel is. Gevalle waarin die tong uitgesteek en die middellyn oorgesteek het, is as aptytlik getel. Die oorblywende lekgedrag is as neutrale lek getel. Statistiese ontledings van alle gedragsdata is uitgevoer met behulp van kommersieel beskikbare sagteware (Statistica).

Selfadministrasie en Herinstelling

Ligte voedselbeperkte rotte (15-18 g/dag) is opgelei om 'n hefboom vir sukrose-korrels te druk. Na verkryging van hefboomdruk (~3-5 dae), is intraorale en intraveneuse kateters ingeplant soos hierbo beskryf. Na herstel is rotte weer voedsel beperk en opgelei om kokaïen (.3 mg/.2 ml/infusie, IV) self toe te dien volgens 'n vaste verhouding 1 skedule in rekenaar-koppelvlak operante kondisioneringskamers ingesluit in klankdempende hokkies (Med. Geassosieerdes). Toe die kokaïensessie begin het, het 'n huislig die kamer verlig, en 'n aanduidingslig bo die aktiewe hefboom het die beskikbaarheid van kokaïen aangedui. Elke kokaïeninfusie het gepaard gegaan met die afskakeling van die huislig en leidraadlig, en 'n tyd-uitperiode wat 20 sekondes geduur het, waartydens die hefboom verleng gebly het en reaksies aangeteken is, maar geen versterking opgelewer het nie. Reaksie op 'n tweede onaktiewe hefboom is ook aangeteken. Na die tyd-out-tydperk is die huislig en cue-lig aangeskakel en het die beskikbaarheid van kokaïen aangedui. Selfadministrasiesessies het plaasgevind in 'n reeks van vier eksperimenteerbeheerde 6-dae-siklusse wat bestaan ​​het uit 3 dae van kokaïen-selfadministrasie en 3 dae sonder kokaïen in die tuishok. Na die derde siklus het alle rotte VTA-kanulasie-chirurgie ontvang en hul vierde siklus begin na 2 weke van herstel. Elke daaglikse kokaïensessie het geëindig toe rotte 'n vaste maksimum aantal kokaïeninfusies behaal het (25 infusies vir die eerste 9 dae van toegang voor VTA-kanulering en 30 infusies vir die laaste drie kokaïensessies na VTA-kanulering). Uitwissing het bestaan ​​uit daaglikse sessies van 2 uur waartydens elke hefboomdruk 'n soutinfusie tot gevolg gehad het, maar geen aanduiding van ligseine of kokaïenaflewering nie. Sodra die uitsterwingskriterium nagekom is (<15 aktiewe hefboomreaksies vir die terminale 2-dag gemiddelde; Tabel S1 in Aanvulling 1), is elke rot getoets vir kinien-geïnduseerde herinstelling. Om die potensiële verwarring van spontane herstel te voorkom, is herinstellingstoetse vir elke dier uitgevoer die dag nadat uitsterwingskriteria nagekom is. Voor elke herinstellingsessie het rotte intra-VTA mikro-inspuitings van aCSF (n = 4) of CP-376395 (n = 5). Herinstellingsessies het begin met 15 intraorale infusies van kinien wat vir 15 minute in die kokaïen-selfadministrasiekamer op dieselfde manier as in die vorige eksperiment gelewer is. Vyf minute na kinien aflewering is die hefbome verleng en response is vir 1 uur aangeteken.

Herinstelling data-analise

Veranderinge in hefboomdrukgedrag in die eerste uur van elke sessie is ontleed deur gebruik te maak van 'n tweerigting ANOVA wat die tussen-vakke faktor van dwelm (aCSF, CP-376395) × die binne-vakke faktor van die dag (uitwissing, herinstelling, natoets) gewissel het. . Uitsterwingsreaksie is gedefinieer as die laaste dag van uitsterwingsopleiding, en natoetsreaksie was 'n finale sessie wat onder uitsterwingstoestande getoets is sonder kinientoediening. Beduidende verskille in dwelm-soek gedrag is geïdentifiseer wanneer toepaslik deur Tukey se post hoc toetse vir veelvuldige vergelykings met alfa gestel op .05.

histologie

Na die voltooiing van eksperimentele prosedures is alle proefpersone met koolstofdioksied doodgemaak. Om die plasing van opname-elektrodes te verifieer, is klein elektrolitiese letsels geskep deur 'n stroom (250 µA) deur 'n vlekvrye staalelektrode te laat loop wat geplaas is op die diepte waarop die opname plaasgevind het. Breintjies is dan verwyder en ondergedompel in 10% formaldehied vir 14 dae. Hulle is dan in 40-µm snitte gesny, gemonteer, gekleur met 25% tionien, en bedek. Uitbeeldings van die kanule- en elektrodeplasings van die voltammetrie- en hersteleksperimente word aangebied in Syfers S1 en S2 in Aanvulling 1onderskeidelik (37).

Results

Om die tydelike dinamika van dopamienverminderings wat veroorsaak word deur aversiewe gebeure te ondersoek, het ons vinnige skandering sikliese voltammetrie gebruik in vrylik bewegende rotte wat blootgestel is aan kort intraorale infusies van die onsmaaklike, bitter smaak van kinien. Hierdie ontwerp maak voorsiening vir die gelyktydige monitering van 'n dier se affektiewe reaksie wat saamval met die assessering van terminale dopamienvrystelling in die NAc op 'n subsekonde tydraamwerk (16, 19). Soos verwag, het kinienblootstelling gedurende die 30-minuut-toetssessie (1 infusie/min) die uitdrukking van afkeerlike smaakreaktiwiteit opgewek wat tyd gesluit is tot vermindering in terminale dopamienvrystellingsgebeure (Figuur 1B; fase 2, prekinien in vergelyking met kinien/postkinien periodes, links en regs; Figuur S3 in Aanvulling 1). Interessant genoeg het dopamienverlagings twee diskrete tydelike handtekeninge vertoon: 'n onmiddellik sigbare, verbygaande daling tydens elke blootstelling aan kinien, sowel as 'n langdurige vermindering in natuurlik voorkomende dopamientoon wat eers na herhaalde blootstelling aan kinien na vore gekom het. Laasgenoemde effek is gekwantifiseer as 'n beduidende vermindering in die middel (proewe 11–15) en laat (proewe 26–30) proewe, in vergelyking met die vroeë (eerste 5) proewe in die prekinienperiode 10 sekondes voor kinieninfusie (Figuur 1B, regs). Hierdie data bevestig die vermoë van aversiewe stimuli om terminale dopamienkonsentrasie te verlaag en openbaar 'n tydelike kompleksiteit van hierdie reaksie.

Duimnaelsketsbeeld van Figuur 1. Maak groot prent oop    

Figuur 1

Kortikotropien-vrystellende faktor regulering van dopamien sein tydens die ervaring van 'n onvermydelike aversiewe stimulus. (A) Verteenwoordigende fluktuasies in natuurlik voorkomende dopamienkonsentrasie in die dop van die nucleus accumbens in 'n gedragskontrole (links) en eksperimentele (regs) rot in die basislynfase (fase 1). (B) Veranderde dopamiensein in reaksie op die intraorale toediening van kinien (fase 2). Verlagings kan beide akuut waargeneem word in reaksie op kinien (x-as) en ook breedweg oor proewe (y-as, prekinien [Voor Q] periode). (B) (heel regs) Intraorale aflewering van kinien verminderde toniese dopamienkonsentrasie gemeet oor proewe in die prekinienperiode van fase 2 (analise van variansie hoofeffek: proewe F2,22 = 11.73, p < .01; Tukey se post hoc, *p < .05, aansienlike vermindering in middel- en laat proewe in vergelyking met vroeë proewe). (C) Kinien-geïnduseerde verlagings in dopamiensein is verswak deur intraventrale tegmentale area inspuitings van die kortikotropien-vrystellende faktor antagonis, CP-376395 (fase 3). aCSF, kunsmatige serebrospinale vloeistof; DA, dopamien; Post Q, postkinien.

Ons het volgende gevra of hierdie afkeer-geïnduseerde daling in terminale dopamien beïnvloed word deur CRF-sein in die VTA (21). In fase 3 het diere intra-VTA-mikro-inspuitings van die CRF-antagonis CP-376395 (.3 µg/.3 µL/min) of aCSF (.3 µL/min) ontvang, terwyl intraorale kinienaflewering en vinnige skandering sikliese voltammetrie-opnames voortgegaan het. (Figuur 1C, reg; Figuur S1 in Aanvulling 1). CRF-antagonisme in die VTA het geen effek gehad op die vermoë van kinien om 'n vinnige, verbygaande afname in dopamienkonsentrasie gedurende die kinien intraorale infusieperiode te veroorsaak nie (Figuur 1C). In teenstelling hiermee het CRF-antagonisme in die VTA die inhiberende effek van kinien op nie-tyd-geslote dopamientoon gedurende die prekinien- en postkinienperiodes afgeskaf (Figuur 1C). Deur gemiddeld oor proewe te bereken, kan 'n tydgemiddelde dopamienkonsentrasie gevisualiseer word (Figuur 2A, B), saam met die akute vermindering wat voortspruit uit kinieninfusie. 'n Verswakking van hierdie reaksie kan gevisualiseer word na aanleiding van CRF-antagonisme (Figuur 2D) en gekwantifiseer na aanleiding van chemometriese analise (Figuur 3A, B).

Duimnaelsketsbeeld van Figuur 2. Maak groot prent oop    

Figuur 2

Tydgemiddelde dopamienkonsentrasieverandering tydens kinieninfusie en na kortikotropien-vrystellende faktorreseptorblokkade. Tweedimensionele kleurvoorstellings van sikliese voltammetriese data wat vir 50 sekondes versamel is rondom kinieninfusies, gemiddeld oor proewe vir elke fase van die eksperiment. Die ordinaat is die toegepaste spanning (Eapp) en die abskis is tyd (sekondes [s]). Veranderinge in stroom by die koolstofveselelektrode word in kleur aangedui. In fase 2 het kinieninfusie die tydgemiddelde dopamienkonsentrasie in beheer verminder (A) en eksperimenteel (B) diere. (C) Hierdie vermindering het voortgeduur in rotte wat kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) infusies bilateraal in die ventrale tegmentale area ontvang het. (D) Bilaterale infusies van die kortikotropien-vrystellende faktor antagonis CP-376395 het hierdie vermindering verswak. Vertikale stippellyne dui tydpunte aan waarin sikliese voltammogramme geteken word om die teenwoordigheid van dopamien (links), die vermindering daarvan deur kinien (middel) en die pH-verandering na intraorale infusie (regs) te illustreer.

Duimnaelsketsbeeld van Figuur 3. Maak groot prent oop    

Figuur 3

Intraorale aflewering van die aversiewe smaak, kinien, verminderde dopamienkonsentrasie op 'n kortikotropien-vrystellende faktor-afhanklike wyse. Veranderinge in dopamien (DA) konsentrasie, bepaal deur middel van hoofkomponent analise, word ingeteken (A) en (B). (A) Kinien het dopamienkonsentrasie aansienlik verminder vanaf basislyn (fase 1) in kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) ingespuite rotte (analise van afwykingsperiode × geneesmiddelinteraksie; F4,20 = 10.683, p < .001; Tukey se post hoc, *p <.05). (B) Die kinien-geïnduseerde dopamienvermindering is verswak in CP-376395-ingespuitte rotte (analise van variansieperiode × geneesmiddelinteraksie; F4,20 = 6.77, p < .01; Tukey se post hoc, *p < .05, aansienlike vermindering in CP-376395-behandelde diere slegs in kinienperiode). Die dopamienvermindering is omgekeer deur intraventrale tegmentale area inspuitings van CP-376395 maar slegs in die prekinien (Pre-Q) en postkinien (Post-Q) periodes waarin kinien nie teenwoordig was nie. Data word as gemiddelde + SEM aangebied.

Veranderinge in terminale dopamienkonsentrasie by diere wat hulle gedra kan gedryf word deur veranderinge in óf die frekwensie óf amplitude van dopamienvrystellingsgebeure (38). Hier het ons waargeneem dat kinien dopamientoon verminder deur selektief vrystellingfrekwensie te verminder, en hierdie effek is omgekeer deur CRF-reseptore in die VTA te blokkeer (Figuur 4A). Gekombineer, dui hierdie data aan dat CRF-sein in die VTA dopamientoon in die NAc onderdruk met afkerende stimulasie deur die frekwensie van dopamienvrystellingsgebeurtenisse te moduleer.

Duimnaelsketsbeeld van Figuur 4. Maak groot prent oop    

Figuur 4

Kinien het die frekwensie van dopamienvrystellingsgebeurtenisse verminder. (A) Die aversiewe kinienstimulus het dopamien verbygaande frekwensie verminder in die tydperk na die intraorale infusie, en hierdie effek is omgekeer deur die kortikotropien-vrystellende faktor antagonis [kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF) basislyn in vergelyking met aCSF postkinien (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p < .05]. (B) Die kinieninfusie het geen effek op vrystellingsamplitude gedurende dieselfde tydperk gehad nie (F1,10 =. 75, p > .05). Data word as gemiddelde + SEM aangebied.

Aversiewe stimuli reguleer kragtig nie net affektiewe toestand nie, maar ook die wanaangepaste gemotiveerde gedrag van dwelm soek (3, 9, 39, 40), wat intiem gekoppel is aan middelbrein dopamien sein (41, 42) en gereguleer deur CRF (43, 44, 45, 46). Ons het dus getoets of kinienblootstelling en die gepaardgaande afname in NAc-dopamien voldoende is om dwelmsoektogte in 'n herinstellingsparadigma te dryf. Rotte is opgelei om 'n hefboom te druk vir 'n IV kokaïeninfusie. Na 'n tydperk van stabiele selfadministrasie, is die hefboomdrukgedrag geblus deur die beskikbaarheid van kokaïen te staak. Na uitwissing het rotte onvermydelike intraorale kinieninfusies (1 infusie/min vir 15 minute) ontvang, gevolg deur die geleentheid om die hefboom te druk wat voorheen kokaïen verskaf het. Kinientoediening verhoog hefboom deur slegs op die aktiewe hefboom te druk (Figuur 5A; Figuur S4 in Aanvulling 1), wat aantoon dat 'n aversiewe stimulus wat dopamientoon onderdruk ook dwelmsoekende gedrag kan herstel. Boonop is herinstellingsgedrag ten volle voorkom deur CRF-reseptore in die VTA te blokkeer (Figuur 5A; Figuur S2 in Aanvulling 1). Interessant genoeg, alhoewel CRF-antagonisme herinstellingsgedrag geblokkeer het, het dit die vermeende afkeer-eienskappe van kinien gespaar, soos aangedui deur die aanhoudende uitdrukking van aversiewe smaak-reaktiwiteit (Figuur 5B). Saamgevat demonstreer hierdie data dat 'n aversiewe stimulus wat dopamientoon onderdruk ook dwelmsoekende gedrag kan herstel en beide hierdie reaksies is voorkombaar deur CRF-reseptore in die VTA te blokkeer.

Duimnaelsketsbeeld van Figuur 5. Maak groot prent oop    

Figuur 5

Motiveringsprosesse, maar nie hedoniese uitdrukking nie, is gereguleer deur kortikotropien-vrystellende faktor. (A) Na uitwissing (Ext), het intraorale infusies van kinien veroorsaak dat kokaïen soek in die herinstellingstoets (Rein) in kunsmatige serebrospinale vloeistof (aCSF)-behandelde rotte, 'n effek wat omgekeer is deur intraventrale tegmentale area inspuitings van CP-376395 (analise van variansie dwelm × dag interaksie; F2,16 = 5.83, p < .05; Tukey se post hoc, *p <.05). (B) Intraorale aflewering van die aversiewe smaak, kinien, het die uitdrukking van aversiewe smaakreaktiwiteit in aCSF-behandelde rotte veroorsaak. Hierdie effek is nie verander deur intraventrale tegmentale area inspuitings van CP-376395 (t1,9 =. 98, p > .05). Data word as gemiddelde + SEM aangebied. Post, postkinien.

Bespreking

Hierdie verslag beklemtoon 'n meganisme waardeur aversiewe stimuli die motiveringskring kan dryf om dwelmsoekende gedrag te veroorsaak. Intraorale infusies van die aversiewe smaakmiddel, kinien, het beide fasiese en toniese vermindering in terminale dopamiensein veroorsaak (dws vermindering oor sekondes en oor minute). Vorige verslae het vinnige, fasiese, afkeer-geïnduseerde afnames in dopamienvrystelling beskryf (16). In die afwesigheid van direkte afkerende stimulasie, kan die verbygaande vrystellingsgebeure wat 'n toniese sein uitmaak egter ook tydgemiddeld oor minute (47). Deur hierdie benadering te gebruik, het ons gevind dat kokaïen-voorspellende stimuli negatiewe invloed kan veroorsaak, terwyl dit gelyktydig beide fasiese en toniese dopamiensein in die NAc verminder (19). Interessant genoeg het ons opgemerk dat die tonikum, maar nie die fasiese, reduksie omgekeer is deur die blokkering van CRF-reseptore in die VTA. Alhoewel hierdie manipulasie nie die waargenome aversiewe eienskappe van kinien beïnvloed het nie, het dit kinien-geïnduseerde kokaïensoeke omgekeer, wat bewys dat aversiewe stimuli dwelmsoektog in 'n toestand van lae dopamientoon kan dryf. Bykomende studies sal nodig wees om beide die meganisme en potensiële gedragsbetekenis van die fasiese afname in dopamien in reaksie op aversiewe stimuli te karakteriseer.

Hierdie bevindinge onderstreep die behoefte om die oënskynlik komplekse manier waarop aversiewe stimuli op beloningskringe inwerk om gedrag te motiveer, dopamiensein in sommige situasies te verhoog en dopamiensein in ander te verminder, te ondersoek. Daar is byvoorbeeld getoon dat aversiewe elektriese voetskok CRF-aktiwiteit in die VTA verhoog (45, 46), wat op sy beurt dopamienneuronaktiwiteit kan verhoog (25, 44, 45, 48) Dieen herinstel van dwelmsoek (43, 45, 46). Alhoewel hierdie bevindinge in stryd blyk te wees met die huidige verslag, stem dit ooreen met terminale maatreëls van dopamiensein met behulp van mikrodialise wat tipies verhogings in dopamienkonsentrasie vir 'n paar minute rapporteer tydens en na aversiewe stimulasie wat soektogte bevorder. (49, 50, 51, 52). TDie huidige data is uitlokkend omdat hulle aantoon dat afkeerlike stimuli wat dopamiensein verminder ook dwelmsoektog kan dryf en dat beide verskynsels onder die beheer van CRF is.

Een moontlike verduideliking vir hoe toenames en afnames in dopamien sein kan beide lei tot dwelm soek kan gevind word in die sellulêre organisasie van dopamien teiken streke.

Fenotipies afsonderlike striatale neuronpopulasies is ingestel om differensieel sensitief te wees vir óf toenames óf afnames in dopamienkonsentrasie.

  • In die dorsale striatum word lae-affiniteit D1-reseptor-uitdrukkende MSN's wat die direkte motoriese uitsetpad uitmaak, geaktiveer deur verhogings van dopamien wat vrywillige beweging bevorder.
  • Dienooreenkomstig word hoë-affiniteit D2-reseptor-uitdrukkings-MSN'e, ​​wat die indirekte motoriese uitsetbaan uitmaak, deur hoë dopamientoon geïnhibeer, maar is sensitief vir, en geaktiveer deur, fasiese pouses in dopamien wat gedrag onderdruk [vir hersiening, sien (26)].

Thier is toenemende bewyse dat hierdie organisasie in 'n beduidende mate in die ventrale striatum parallel is. In die NAc aktiveer fasiese verhogings in dopamien seine lae-affiniteit dopamien reseptor-uitdrukking MSN's wat beloning leer bevorder.

Omgekeerd, afname in dopamiensein aktiveer hoë-affiniteit dopamienreseptor-uitdrukkende MSN's en bevorder afkeer (27, 30, 53).

In die huidige studies het kinien waarskynlik die laasgenoemde kring betrek, wat as 'n aversiewe omgewingstressor gedien het wat dopamiensein op 'n CRF-afhanklike wyse verminder het en die soeke na dwelmmiddels bevorder het.. Ander etologies relevante omgewingstimuli kan dopamiensein in die NAc verhoog en kan tot dieselfde gedragsresultaat lei deur verskillende stroombane te betrek.

NAc dopamien sein is baie betrokke by die meganismes wat verslawing bevorder. NAc dopamien is noodsaaklik vir beloningsverwante leer (54) en die regte reaksies op aansporingsaanwysings (55), wat die idee ondersteun dat dopamiensein aansporing bied vir of stempels in die motiveringswaarde van versterkende stimuli (42) en dra aansienlik by tot kompulsiewe dwelmsoektog (41, 56).

As u dit aanvaar, kan dit intuïtief wees om dopamienverhogende stimuli voor te stel wat dwelmsoektog veroorsaak, maar minder so om te dink hoe afkeerlike stimuli wat dopamienseine verminder dit bewerkstellig.

Sommige van die vroegste teorieë van dwelmmisbruik het egter voorgestel dat dwelmonttrekking deur middel van negatiewe versterkingsmeganismes optree om terugval te bevorder by dwelmmisbruikers wat probeer om onthouding te bly (57, 58, 59). Alhoewel daaropvolgende toetse van hierdie teorieë bevraagteken het of akute onttrekking kan bydra tot 'n versteuring wat gekenmerk word deur chroniese terugval na lang periodes van dwelmonthouding (60, 61, 62, 63), negatiewe versterkingsmeganismes het duidelik 'n rol.

Die gasheer neuro-aanpassings wat chroniese dwelmgebruik vergesel en beloningsongevoeligheid en verdraagsaamheid bevorder (7, 56, 64, 65, 66) kan die sensitiwiteit vir omgewingstressors 'n selfs belangriker faktor maak in die bevordering van terugval in dwelm-abstinente bevolkings.

IOm die waarheid te sê, selfs oomblik-tot-oomblik kokaïen-selfadministrasie blyk negatiewe versterkingsleer te behels wat bemiddel word deur striatale dopamiensein. Soos dopamienkonsentrasie daal, hervat selfadministrasie betroubaar en diere titreer kokaïeninname om die verlangde breindopamienkonsentrasie te handhaaf (67, 68). Tydens selfadministrasie kan diere leer om te reageer om 'n toestand van verlaagde dopamien te vermy, en die produk van hierdie negatiewe versterkingsleer kan daarna aangewend word deur aversiewe stimuli wat dopamientoon verlaag. Die huidige verslag identifiseer 'n potensiële dopaminerge meganisme van hierdie aversiewe motivering wat CRF, 'n stres-geaktiveerde neuromodulator, behels.

Aversiewe stimuli verminder dopamiensein, en betrek hierdie meganisme en die gepaardgaande emosionele toestande (bv. negatiewe invloed of drang) in die afwesigheid van dwelmbeskikbaarheid. Inderdaad, die huidige bevindings dui daarop dat dwelmmisbruikers leer om stresgeïnduseerde afname in dopamiensein op die mees doeltreffende manier reg te stel deur kokaïen self toe te dien.

Erkennings en openbaarmakings

Hierdie werk is befonds deur die US National Institutes of Health (R01-DA015758, JRM, en R00-DA025679, RAW).

Ons bedank M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans en E. Hebron vir bydraes tot die manuskrip.

Die skrywers verklaar geen biomediese finansiële belange of potensiële botsing van belange nie.

Bylaag A. Aanvullende Materiaal

Verwysings

  1. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. 5de uitg. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, en Sinha, R. Craving voorspel tyd tot kokaïen-terugval: Verdere validering van die Nou en Kort weergawes van die kokaïen-dugvraelys. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2008; 93: 252–259
  3. Bekyk in artikel
  4. | Abstract
  5. | Volledige teks
  6. | Volledige teks PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Bekyk in artikel
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Bekyk in artikel
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Bekyk in artikel
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Bekyk in artikel
  22. | Abstract
  23. | Volledige teks
  24. | Volledige teks PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Bekyk in artikel
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Bekyk in artikel
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Bekyk in artikel
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Bekyk in artikel
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Bekyk in artikel
  44. | Abstract
  45. | Volledige teks
  46. | Volledige teks PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Bekyk in artikel
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Bekyk in artikel
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Bekyk in artikel
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Bekyk in artikel
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Bekyk in artikel
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Bekyk in artikel
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Bekyk in artikel
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Bekyk in artikel
  78. | Abstract
  79. | Volledige teks
  80. | Volledige teks PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Bekyk in artikel
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Bekyk in artikel
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Bekyk in artikel
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Bekyk in artikel
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Bekyk in artikel
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Bekyk in artikel
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Bekyk in artikel
  108. | Abstract
  109. | Volledige teks
  110. | Volledige teks PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Bekyk in artikel
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Bekyk in artikel
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Bekyk in artikel
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Bekyk in artikel
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Bekyk in artikel
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Bekyk in artikel
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Bekyk in artikel
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Bekyk in artikel
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Bekyk in artikel
  145. | Abstract
  146. | Volledige teks
  147. | Volledige teks PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Bekyk in artikel
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Bekyk in artikel
  155. Bekyk in artikel
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Bekyk in artikel
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Bekyk in artikel
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Bekyk in artikel
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Bekyk in artikel
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Bekyk in artikel
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Bekyk in artikel
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Bekyk in artikel
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Bekyk in artikel
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Bekyk in artikel
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Bekyk in artikel
  195. | Abstract
  196. | Volledige teks
  197. | Volledige teks PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Bekyk in artikel
  201. | PubMed
  202. Bekyk in artikel
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Bekyk in artikel
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Bekyk in artikel
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Bekyk in artikel
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Bekyk in artikel
  217. | PubMed
  218. Bekyk in artikel
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Bekyk in artikel
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Bekyk in artikel
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Bekyk in artikel
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Bekyk in artikel
  234. | PubMed
  235. Bekyk in artikel
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Bekyk in artikel
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Bekyk in artikel
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Bekyk in artikel
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Bekyk in artikel
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Bekyk in artikel
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Bekyk in artikel
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Bekyk in artikel
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Bekyk in artikel
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., en O'Malley, S. Stres-geïnduseerde drang en stresreaksie by kokaïenafhanklike individue. Psigofarmakologie (Berl). 1999; 142: 343–351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, en O'Malley, SS Sielkundige stres, dwelmverwante leidrade en kokaïen-drang. Psigofarmakologie (Berl). 2000; 152: 140–148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, en Kreek, MJ. Hipotalamus-pituïtêre-bynier-as en simpatio-adreno-medullêre reaksies tydens stres-geïnduseerde en dwelm-cue-geïnduseerde kokaïen-drangtoestande. Psigofarmakologie (Berl). 2003; 170: 62–72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, en O'Brien, CP Gemoedstoestand en onlangse kokaïengebruik word nie geassosieer met vlakke van kokaïenwyse-reaktiwiteit nie. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2000; 59: 33–42
  275. Koob, GF en Le Moal, M. Verslawing en die brein teenbeloningstelsel. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29–53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, en Blacktop, JM. Neurobiologiese meganismes wat bydra tot stresverwante kokaïengebruik. Neurofarmakologie. 2014; 76: 383–394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, en Fiore, MC Verslawingsmotivering herformuleer: 'n Affektiewe verwerkingsmodel van negatiewe versterking. Psychol Rev. 2004; 111: 33–51
  278. Fox, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., en Sinha, R. Verhoogde sensitiwiteit vir stres en dwelm-/alkohol-drang by abstinente kokaïenafhanklike individue in vergelyking met sosiale drinkers. Neuropsigofarmakologie. 2008; 33: 796–805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, en Carelli, RM Gedrags- en elektrofisiologiese indekse van negatiewe invloed voorspel kokaïen-selfadministrasie. Neuron. 2008; 57: 774–785
  280. Cabib, S. en Puglisi-Allegra, S. Die mesoaccumbens dopamien in die hantering van stres. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79–89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, en Roitman, MF Enkodering van afkeer deur dopamien en die nucleus accumbens. Voorste Neurosci. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. en Schultz, W. Voorkeuraktivering van middelbrein dopamienneurone deur aptytlike eerder as aversiewe stimuli. Aard. 1996; 379: 449–451
  283. Ungless, MA, Magill, PJ, en Bolam, JP Eenvormige inhibisie van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area deur aversiewe stimuli. Wetenskap. 2004; 303: 2040–2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, en Carelli, RM Intydse chemiese reaksies in die nucleus accumbens onderskei lonende en aversiewe stimuli. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376–1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, en Cheer, JF Tweede dopamienvrystelling in die nucleus accumbens voorspel gekondisioneerde straf en die suksesvolle vermyding daarvan. J Neurosci. 2012; 32: 14804–14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., en Aragona, BJ. Aversiewe stimuli moduleer differensieel intydse dopamienoordragdinamika binne die nucleus accumbens kern en dop. J Neurosci. 2012; 32: 15779–15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokaïen-aanwysings dryf opponerende konteksafhanklike verskuiwings in beloningverwerking en emosionele toestand. Biol Psigiatrie. 2011; 69: 1067–1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, en Williams, JT CRF-verbetering van GIRK-kanaal-gemedieerde oordrag in dopamienneurone. Neuropsigofarmakologie. 2009; 34: 1926–1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., en Phillips, PE CRF tree in die middelbrein op om accumbens dopamien vrystelling te verswak tot belonings, maar nie hul voorspellers nie. Nat Neurosci. 2013; 16: 383–385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, en Ungless, MA Fasiese opwekking van dopamienneurone in ventrale VTA deur skadelike stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894–4899
  291. Matsumoto, M. en Hikosaka, O. Twee tipes dopamienneuron dra duidelik positiewe en negatiewe motiveringsseine oor. Aard. 2009; 459: 837–841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA, en Budygin, EA Verhoogde fasiese dopamiensein in die mesolimbiese pad tydens sosiale nederlaag by rotte. Neurowetenskap. 2009; 161: 3–12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, en Bonci, A. Kortikotropien-vrystellende faktor verhoog muis ventrale tegmentale area dopamienneuronvuur deur 'n proteïenkinase C-afhanklike verbetering van Ih. J Fisiol. 2008; 586: 2157–2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., en Hikosaka, O. Dopamien in motiveringsbeheer: lonend, afkeer en waarskuwing. Neuron. 2010; 68: 815–834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., en Nakanishi, S. Aversiewe gedrag wat veroorsaak word deur optogenetiese inaktivering van dopamienneurone van die ventrale tegmentale area word bemiddel deur dopamien D2-reseptore in die nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 6455–6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, en Wang, Z. Nucleus accumbens dopamien bemiddel differensieel die vorming en instandhouding van monogame paarbindings. Nat Neurosci. 2006; 9: 133–139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Verbygaande neuronale inhibisie openbaar opponerende rolle van indirekte en direkte weë in sensitisering. Nat Neurosci. 2011; 14:22–24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Seltipe-spesifieke verlies van BDNF-sein naboots optogenetiese beheer van kokaïenbeloning. Wetenskap. 2010; 330: 385–390
  299. Lobo, MK en Nestler, EJ Die striatale balanseringshandeling in dwelmverslawing: Afsonderlike rolle van direkte en indirekte pad medium stekelrige neurone. Voorste Neuroanat. 2011; 5:41
  300. Self, DW en Stein, L. Reseptor subtipes in opioïed en stimulant beloning. Pharmacol Toxicol. 1992; 70: 87–94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Day, JJ, en Aragona, BJ. Ontwikkeling van gedragsvoorkeure vir die optimale keuse na onverwagte beloning weglating word bemiddel deur 'n vermindering van D2-agtige reseptor toon in die nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572–2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, en Young, AB Anatomiese en affiniteit toestand vergelykings tussen dopamien D1 en D2 reseptore in die rot sentrale senuweestelsel. Neurowetenskap. 1989; 30: 767–777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, en Carelli, RM Uitwissing van kokaïen-selfadministrasie openbaar funksionele en tydelike afsonderlike dopaminergiese seine in die nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661–669
  304. Grill, HJ en Norgren, R. Die smaak reaktiwiteit toets. I. Mimetiese reaksies op smaakstimuli in neurologies normale rotte. Brein Res. 1978; 143: 263–279
  305. Swanson, LW Breinkaarte. 3de uitg. Elsevier Academic Press, Oxford, VK; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Day, JJ, Carelli, RM, en Wightman, RM Voorkeurverbetering van dopamienoordrag binne die nucleus accumbens dop deur kokaïen is toe te skryf aan 'n direkte toename in fasiese dopamien vrystelling gebeure. J Neurosci. 2008; 28: 8821–8831
  307. Koob, GF en Le Moal, M. Dwelmmisbruik: Hedoniese homeostatiese disregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52–58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., en Stewart, J. Die herinstellingsmodel van dwelmterugval: Geskiedenis, metodologie en belangrikste bevindings. Psigofarmakologie (Berl). 2003; 168: 3–20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM, en Carelli, RM Subsekonde dopamien vrystelling bevorder kokaïen soek. Aard. 2003; 422: 614–618
  310. Wyse, RA Dopamien, leer en motivering. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483–494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, en Mantsch, JR. Versterkte kokaïen soek in reaksie op stres of CRF wat in die ventrale tegmentale area gelewer word na langtoegang selfadministrasie word bemiddel deur CRF reseptor tipe 1 maar nie CRF reseptor tipe 2 nie. J Neurosci. 2011; 31: 11396–11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, en Bonci, A. Chroniese kokaïen verhoog kortikotropien-vrystellende faktor-afhanklike potensiasie van opwindende oordrag in dopamienneurone in die ventrale tegmentale area. J Neurosci. 2009; 29: 6535–6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, en You, ZB. Kokaïen-ervaring vestig beheer van middelbrein-glutamaat en dopamien deur kortikotropien-vrystellende faktor: 'n rol in stres-geïnduseerde terugval na dwelm soek. J Neurosci. 2005; 25: 5389–5396
  314. Wang, B., You, ZB, Rice, KC, en Wise, RA Stres-geïnduseerde terugval na kokaïen soek: Rolle vir die CRF(2) reseptor en CRF-bindende proteïen in die ventrale tegmentale area van die rot. Psigofarmakologie (Berl). 2007; 193: 283–294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Bronne wat bydra tot die gemiddelde ekstrasellulêre konsentrasie van dopamien in die nucleus accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252–262
  316. Ungless, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., en Bonci, A. Kortikotropien-vrystellende faktor vereis CRF-bindende proteïen om NMDA-reseptore via CRF-reseptor 2 in dopamienneurone te versterk. Neuron. 2003; 39: 401–407
  317. Kalivas, PW en Duffy, P. Tydsverloop van ekstrasellulêre dopamien en gedragsensitisering vir kokaïen. I. Dopamien akson terminale. J Neurosci. 1993; 13: 266–275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., en Glowinski, J. Selektiewe aktivering van mesokortikale DA-stelsel deur stres. Aard. 1976; 263: 242–244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, en Zigmond, MJ Differensiële effek van stres op in vivo dopamienvrystelling in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale korteks. J Neurochem. 1989; 52: 1655–1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, en Kalivas, PW Limbiese en motoriese stroombane onderliggend aan voetskok-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. J Neurosci. 2004; 24: 1551–1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., en Nakanishi, S. Weg-spesifieke modulasie van nucleus accumbens in beloning en aversiewe gedrag via selektiewe senderreseptore. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 342–347
  322. Smith-Roe, SL en Kelley, AE Toevallige aktivering van NMDA- en dopamien D1-reseptore binne die nucleus accumbens-kern word vereis vir aptytwekkende instrumentele leer. J Neurosci. 2000; 20: 7737–7742
  323. Berridge, KC en Robinson, TE Wat is die rol van dopamien in beloning: Hedoniese impak, beloonleer of aansporing opvallend?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309–369
  324. Wise, RA en Koob, GF Die ontwikkeling en instandhouding van dwelmverslawing. Neuropsigofarmakologie. 2014; 39: 254–262
  325. Solomon, RL en Corbit, JD 'n Opponent-proses teorie van motivering. II. Sigaretverslawing. J Abnorm Psychol. 1973; 81: 158–171
  326. Solomon, RL en Corbit, JD 'n Opponent-proses teorie van motivering. I. Temporele dinamika van affek. Psychol Ds 1974; 81: 119–145
  327. Wikler, A. Onlangse vordering in navorsing oor die neurofisiologiese basis van morfienverslawing. Am J Psigiatrie. 1948; 105: 329–338
  328. Robinson, TE en Berridge, KC Die neurale basis van dwelm-drang: 'n Aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247–291
  329. Stewart, J. Gekondisioneerde en ongekondisioneerde dwelm-effekte in terugval tot opiaat- en stimulante dwelm self-administrasie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983; 7: 591–597
  330. Stewart, J., de Wit, H., en Eikelboom, R. Rol van ongekondisioneerde en gekondisioneerde geneesmiddeleffekte in die selftoediening van opiate en stimulante. Psychol Rev. 1984; 91: 251–268
  331. Stewart, J. en Wise, RA Herinstelling van heroïen self-administrasie gewoontes: Morfien vra en naltreksoon ontmoedig hernude reaksie na uitwissing. Psigofarmakologie (Berl). 1992; 108: 79–84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., en Koob, GF. Gekondisioneerde onttrekking dryf heroïenverbruik aan en verminder beloningsensitiwiteit. J Neurosci. 2006; 26: 5894–5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, en Phillips, PE Oormatige kokaïengebruik is die gevolg van verminderde fasiese dopamiensein in die striatum. Nat Neurosci. 2014; 17: 704–709
  334. Koob, GF Negatiewe versterking in dwelmverslawing: Die donkerte binne. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559–563
  335. Tsibulsky, VL en Norman, AB Versadigingsdrempel: 'n Kwantitatiewe model van gehandhaafde kokaïen-selfadministrasie. Brein Res. 1999; 839: 85–93
  336. Wise, RA, Newton, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., en Justice, JB Jr. Skommelinge in die kern akkumbeer dopamienkonsentrasie tydens binneaarse kokaïen-selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1995; 120: 10–20