Adolessente is meer kwesbaar vir kokaïenverslawing: Gedrags- en Elektrofisiologiese Bewyse (2013)

 

  1. Michela Marinelli

+Wys affiliasies

+ Skrywer Notas

  • JE McCutcheon se huidige adres: Departement Sielkunde, Universiteit van Illinois in Chicago, Chicago, IL 60607.

  • Skrywer bydraes: WCW, JEM, en MM ontwerp navorsing; WCW, KAF, NEP en MM het navorsing gedoen; WCW, KAF, NEP, JEM, en MM ontleed data; WCW, JEM, en MM het die koerant geskryf.

  1. Die Joernaal van Neurowetenskap, 33(11): 4913-4922; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013

Abstract

By mense is adolessensie 'n tydperk van verhoogde geneigdheid om kokaïenverslawing te ontwikkel. Dit is onbekend of dit toeskryfbaar is aan groter toegang en blootstelling aan kokaïen op hierdie ouderdom, of of die adolessente brein besonder kwesbaar is vir die verslawende eienskappe van kokaïen. Hier het ons manlike adolessente (P42) en volwasse (~ P88) rotte onderworpe aan 'n wye reeks kokaïen-selfadministrasieprosedures. Daarbenewens, om te bepaal of gedragsverskille geassosieer word met ontwikkelingsverskille in dopaminerge aktiwiteit, het ons die aktiwiteit van dopamienneurone ondersoek en gemanipuleer. In verhouding tot volwassenes het adolessente rotte meer geredelik kokaïen gehad, meer sensitief vir laer dosisse, groter toename in kokaïeninname, en was minder vatbaar vir prysstygings (di meer onelasties). Terselfdertyd het adolessente ook verhoogde aktiwiteit van ventrale tegmentale area dopamienneurone getoon, 'n kenmerk wat verband hou met verhoogde selfadministrasiegedrag. Farmakologiese manipulasie van dopamien D2 reseptor funksie met quinpirole (agonis) of etiklopied (antagonis), om dopamienneuronaktiwiteit te verander, uitgeskakel ouderdomsverskille in kokaïen selfadministrasie. Hierdie data dui op 'n oorsaaklike verband tussen gedrags- en elektrofisiologiese determinante van kokaïenverslawing. Ten slotte toon adolessente gedrags- en elektrofisiologiese eienskappe van verhoogde verslawing-aanspreeklikheid.

Inleiding

Adolessensie is 'n tydperk van verhoogde geneigdheid om kokaïenverslawing by mense te ontwikkel (Kandel et al., 1992; Chambers et al., 2003; Johnston et al., 2011), soos gemanifesteer deur vinniger siekte vordering en meer ernstige simptome (Anthony en Petronis, 1995; Patton et al., 2004; Reboussin en Anthony, 2006; Chen et al., 2009). Dit is onduidelik of sulke verhoogde vatbaarheid voortspruit uit groter dwelmblootstelling en eksperimentering of of adolessente meer sensitief is vir die verslawende eienskappe van kokaïen. Om dit by mense te bepaal, is moeilik omdat mens nie in staat is om verskille in dwelm-geleenthede oor die eeue te verduidelik nie. Eweneens is dit onmoontlik om kokaïengebruik te bestudeer in die afwesigheid van niebiologiese faktore, soos die sosio-ekonomiese invloede op dwelmgebruik.

Deur diermodelle te gebruik, kan ons dwelm inname bestudeer onder toestande van gelyke toegang tot dwelms. Alhoewel geen enkele gedragstaak elke element van verslawing kan modelleer nie, kan verskillende selfadministrasieprosedures spesifieke aspekte van dwelmopname modelleer (vir hersiening, sien Lynch en Carroll, 2001). Huidige literatuur toon dat, in vergelyking met volwasse rotte, adolessente rotte meer van sekere middels van misbruik gebruik (Schramm-Sapyta et al., 2009), soos alkohol (Doremus et al., 2005; Siegmund et al., 2005), nikotien en amfetamien (Levin et al., 2007; Shahbazi et al., 2008). Studie oor kokaïen is egter teenstrydig en het ongelukkig slegs enkele dosis-verkrygingsprosedures gebruik. Sommige studies toon dat adolessente groter inname as volwassenes het (Anker en Carroll, 2010; Schramm-Sapyta et al., 2011), terwyl ander wys dat adolessente en volwassenes nie verskil nie (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter en Kantak, 2007; Harvey et al., 2009; Li en Frantz, 2009). Om hierdie verskille aan te spreek, het ons hier 'n wye verskeidenheid kokaïedosisse en selfadministrasieprosedures gebruik om verskeie dimensies van dwelmopname te modelleer, naamlik inname en sensitiwiteit [verkryging van selfadministrasie, met kort (ShA) / long (LgA) toegangsprosedures], eskalasie van inname en kokaïenverbruik as 'n funksie van prys (kokaïen inname wanneer die verhouding om die geneesmiddel te verkry verhoog). Met behulp van hierdie prosedures, het ons bevind dat, met betrekking tot volwasse rotte, adolessente rotte 'n verhoogde kokaïen-selfadministrasiegedrag toon.

Verhoogde kokaïen-selfadministrasie word geassosieer met verhoogde aktiwiteit van ventrale tegmentale area (VTA) dopamienneurone in volwasse rotte (Marinelli en White, 2000). Interessant genoeg is die aktiwiteit van dopamienneurone ook gedurende adolessensie verhoog (McCutcheon en Marinelli, 2009; McCutcheon et al., 2012). Ons het probeer om oorsaaklikheid tussen gedrags- en fisiologiese maatreëls van verslaafsaanspreeklikheid vas te stel deur dwelms wat dopamienneuronaktiwiteit verander, tydens kokaïen-selfadministrasie aan te spreek. Spesifiek, ons het die hipotese getoets dat die verlaging van verhoogde dopamienneuronaktiwiteit by adolessente rotte hul verhoogde kokaïeninname sal verminder tot vlakke wat by volwassenes waargeneem word; Omgekeerd sal toenemende dopamienneuronaktiwiteit by volwassenes hul kokaïen inname verhoog tot vlakke waargeneem word in adolessente.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Manlike Sprague Dawley-rotte is van die Portage-kolonie (Karelrivier) verkry. Hulle is drie per hok onder 'n 12 h lig / donker siklus gehuisves, teen 'n konstante temperatuur van 22 ± 2 ° C en humiditeit van 66% ± 25, met ad libitum Toegang tot kos en water te alle tye. Adolessente rotte is gespeen teen presiese postnatale dag 21 (P21). Alle rotte het in die vivarium ~1 week aangekom voordat eksperimente begin is. Gedurende hierdie akklimatietyd, is rotte minstens een keer hanteer. Begin van puberteit is bepaal van ongeveer P35 tot P44 deur die balano-preputiale skeidingsmetode te gebruik (Kolho et al., 1988); Dit het by ongeveer P41 plaasgevind. Alle eksperimente het 7-10 d geduur, tensy dit gespesifiseer is en begin met prepubertal-adolessente rotte, postpubertal-adolessente rotte (hierna "adolessente rotte" genoem) en volwasse rotte was onderskeidelik P35, P42 en P88. Alle studies is uitgevoer tydens die donker fase van die lig / donker siklus, wanneer rotte aktief is. Studies is uitgevoer oor 'n ~ 2 jaar tydperk.

Kokaïen self-administrasie

Rotte wat getoets is vir kokaïen-selfadministrasie of eksperimentele opgelegde kokaïen-infusies, het intraveneuse kateterisasie van die regter-buikspier onder anesthesie ontvang met isofluraangas (5% induksie, 2-3% onderhoud). 'N Sililiese kateter (10-12 μl dooie volume) is aan die spierveneug bevestig en geslaag subcutaan om die middel-skappulêre gebied te verlaat. Tydens die postoperatiewe herstelperiode van ~1 week is die kateter daagliks met steriele sout (100 μl) gespoel om verstopping te voorkom. Op die dag voor die aanvang van selfadministrasie sessies is rotte geplaas in selfadministrasie kamers (41 × 24 cm vloeroppervlakte, 21 cm hoog, MED Associates) vir aanwending aan die kamers vir 1.5 h. Dit is gedoen om te verhoed dat verkennende gedrag inmeng met selfadministrasie gedrag. In 'n loods-eksperiment het ons opgemerk dat adolessente rotte die kamer meer as volwassenes ondersoek het en dat hierdie aktiwiteit meegeding het met selfadministrasiegedrag. Daarom het die aanwasperiode gedien om hierdie ouderdomsvooroordeel te verwyder.

Die selfadministrasiekamers was toegerus met twee neuspote-gate teenoor mekaar, geleë 2 cm bokant die vloer in elk van die kort kante van die kamer. Die kamers is binne-in 'n klankdempende hokkie aangebring. Gedurende die akklimatietydperk is neuspote-gate bedek. Tydens selfadministrasie het neuspokking in een van die gate ("aktiewe" gaatjie) een geneesmiddelinfusie gelewer [dws vaste verhouding 1 (FR1); een neuspot is gelykstaande aan een infusie, tensy anders vermeld]; Dit het ook gelei tot die verligting van 'n lig binne die aktiewe gat vir 10 s. Daar was 'n 10-30-tydsduur om oordosering in alle eksperimente te voorkom, behalwe in die eksperiment wat die inname getoets het as 'n funksie van toenemende verhouding (prys), wat geen tydstip gehad het nie. Neusspoeg in die ander gaatjie ("onaktief") het geen gevolge gehad nie. Infusies is deur 'n spuitpomp gelewer by die volume 200 μl / kg (dws 30 μl vir 'n 150 g rat) en 'n spoed van ~12 μl / s. Die aantal neuspokkies en die aantal infusies is ingesamel deur MED Associates Sagtewarepakketskedule Bestuurder vir Windows. Deursigtigheid van kateters is een keer per rot met Brevital (5 mg / kg, iv) na die einde van die eksperiment getoets; rotte wat nie dadelik op die narkose gereageer het nie, is uit die studies uitgeskakel. 'N Totaal van 18 van 455 (~4%) rotte is dus uitgesluit van die studies.

Eksperiment 1: ouderdomsverskille in die verkryging van selfadministrasie

Sha.

Verskillende kohorte van rotte is toegelaat om sout of kokaïen self te administreer (75-1200 μg / kg per infusie) vir 1.5 h daagliks vir 7-10 d. Hierdie kokaïedoses word as baie laag (75 μg / kg per infusie), lae (150 μg / kg per infusie), matig laag (300 μg / kg per infusie), gematigde (600 μg / kg per infusie) en hoë (1200 μg / kg per infusie). Prepubertal-adolessente is slegs getoets teen die matig lae dosis (300 μg / kg per infusie). Verkryging van selfadministrasiegedrag met kokaïen teen die matige dosis (600 μg / kg per infusie) is ook in 'n aparte kohort rotte getoets met die doel om 'n verkrygingskriterium te vestig.

LGA.

Om die verkryging van dwelmopname te ondersoek wanneer daaglikse toegang tot dwelms verleng is, is 'n afsonderlike kohort rotte toegelaat om daagliks kokaïen vir 6 h self te administreer teen 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie) vir 10 d.

Eksperiment 2: ouderdomsverskille in toename van kokaïen-selfadministrasie

'N Afsonderlike kohort rotte is eers opgelei om 'n matige dosis kokaïen (600 μg / kg per infusie) vir 4 d (twee keer per dag, vir agt 1.5 h sessies) self te administreer. Matige hoë dosisse word benodig om eskalasie te vestig (Ahmed en Koob, 1998; Mantsch et al., 2004). Omdat inname teen matige dosisse tussen adolessente en volwassenes verskil (Fig 1) en dit kan die daaropvolgende eskalasie beïnvloed. Ons het die hoeveelheid kokaïen inname gelyktydig gelyktydig gedurende die aanvanklike opleidingsfase vergelyk. Om dit te doen, is rotte verwyder uit selfadministrasie kamers sodra hulle 15-20 infusies bereik het, of na 'n maksimum van 3 h. Na die opleidingsfase is rotte onderworpe aan die eskalasie-studie. Vir die eskalasie-studie is rotte elke dag 6 h (LgA) of 1.5 h (ShA) vir 12 d getoets.

Eksperiment 3: ouderdomsverskille in kokaïenverbruik as 'n funksie van prys

'N Aparte kohort rotte is toegelaat om 'n hoë dosis kokaïen (1200 μg / kg per infusie) self vir 1.5 h per dag te administreer. Tydens die eerste 2 d het ons 'n FR1 gebruik (een neuspot is gelykstaande aan een infusie). Die vaste verhouding (dws die prys) is dan elke ander dag verhoog (FR3, FR6, FR9, FR12 en FR24) sodat rotte twee sessies teen elke prys voltooi het. Analise is uitgevoer op die tweede sessie wat rotte teen elke prys voltooi het. Die aantal selfinfusies (dws verbruik) is toegepas op die eksponensiële vraagkromme wat deur Hursh en Silberberg ingestel is (2008; Hursh en Roma, 2013): Meld Q = log Q0 + k(e-α (Q0×C) - 1). Hierdie kurwe word gebruik om die vlak van "motivering" te skat om die medisyne te verbruik (Hursh, 1993) en die wyse waarop kokaïen inname weerstand bied teen toenemende prys (dws "elastisiteit van die vraag na kokaïen") (Bickel et al., 2000). Dit word dus beskou as 'n goeie metode om misbruik aanspreeklikheid te evalueer (Hursh, 1993). Q verteenwoordig verbruik (aantal selfinfusies), en Q0 is die vlak van verbruik teen die laagste moontlike prys. C verteenwoordig prys (dws die verhouding), en k word ingestel op 'n konstante wat verantwoordelik is vir die beraamde omvang van verbruik in logaritmiese eenhede (k = 0.91 in hierdie studies). α word die "essensiële waarde" genoem en verteenwoordig die elastisiteit van die vraag na kokaïen. Gedrag word as "onelasties" beskou as verbruik ongevoelig vir prys (di verbruik word gehandhaaf ondanks prysverhogings), en skakel oor na elastiese wanneer verbruik sensitief is vir prys (dws verbruik daal met prysverhogings). 'N Steiler afname is gelyk aan meer elastiese gedrag en 'n groter α (Hursh en Silberberg, 2008) relatief tot onelastiese gedrag. Deur hierdie vergelyking te gebruik, kan ons P berekenMax, wat is die prys waarteen gedrag verskuif van onelasties tot elasties (Bickel et al., 2000).

Eksperiment 4: ouderdomsverskille in vlakke van kokaïen en sy metaboliete

'N Afsonderlike kohort rotte is toegelaat om 'n matige dosis kokaïen (600 μg / kg per infusie) self vir 1.5 h daagliks vir 2 d te administreer. Hierdie aanvanklike selfadministrasie sessies (dae 1 en 2) is ingesluit om enige aversive effekte wat veroorsaak word deur die daaropvolgende nie-kontinente kokaïen-infusies te verminder (Twining et al., 2009). Toe het rotte 21-rekenaar-gelewer infusies van kokaïen tydens 1.5 h daaglikse sessies vir die volgende 5 d ontvang. Infusies is gelewer met gereelde intervalle, elke 1.5-min vir die eerste drie infusies en elke 5-min vir die res. Die doel van hierdie ontwerp was om 'n selfadministrasie sessie na te boots, terwyl gelyke blootstelling aan kokaïen oor groepe verseker is. Op die toetsdag (dag 7) is rotte beslag gelê op 2 min nadat hulle hul laaste kokaïeninfusie ontvang het. Stam bloed is versamel in 5 ml buise wat natriumfluoried (10 mg) en kaliumoksalaat (8 mg) bevat; buise is dan by -20 ° C gestoor. Na die ontginning en verwydering van die serebellum is die hersens op vars ys gevries en by -80 ° C gestoor. Monsters is na die Universiteit van Utah Sentrum vir Menslike Toksikologie gestuur, waar kokaïen en metaboliete (benzoylekgonien, ekgonienethylester, norcocaine) gemeet is deur middel van vloeibare chromatografie-tandem-massaspektrometrie (Lin et al., 2001, 2003).

In vivo ekstrasellulêre opname van VTA dopamienneurone

'N Afsonderlike kohort van rotte is verdovende met chloorhidraat (400 mg / kg, ip). 'N laterale stert vena is gekanuleer vir intraveneuse toediening van addisionele narkose of dwelms. Rotte is in 'n stereotaksiese apparaat (David Kopf Instruments) geplaas. Liggaamstemperatuur is gemonitor deur 'n rektale termometer (Medline Industries) en gehandhaaf by 37 ± 0.5 ° C met 'n verwarmingsblok (Fintronics). Ons het die narkose-diepte nagegaan deur te verseker dat daar geen reaksie op die agterpoot is nie en dat die ademhalingstoestande van 60-80 asemhaling / min vir adolessente en 52-72 asemhaling / min vir volwassenes verseker word. In sommige eksperimente is maatreëls van slaapwakkerstatus versamel met kortikale elektro-encefalogramme om 'n stabiele toestand van narkose te verseker. 'N Glaselektrode is getrek uit 2-mm-buite-deursnee-glaspyp, met 'n vertikale elektrode-trekker (Narishige PE-2) en onder 'n mikroskoop gebreek tot 'n deursnee van 1-2 μm. Die elektrode is gevul met 1% vinnige groen kleurstof (Thermo Fisher Scientific) in 'n 2 m NaCl oplossing. Die impedansie van die elektrode was 1.5-2.1 MΩ gemeet by 135 Hz (Winston Electronics BL1000-B). 'N Boorgat is bo die VTA geboor (sien hieronder vir koördinate). Die elektrode is onderskeidelik 5 of 6 mm ventraal tot kortikale oppervlak vir adolessente en volwassenes verlaag en dan stadig gevorder in die gebied van dopamienneurliggame met 'n hidrouliese mikrodrive (David Kopf Instruments). Elektrodes is in die VTA-gebied verlaag, langs voorafbepaalde "spore" (0.2 mm uitmekaar); Die area wat in die volwassenes gemonster is, was 3.2-4.0 mm anterior vir lambda, 0.2-1.4 mm laterale van die middellyn, en 7.5-8.5 mm ventrale van kortikale oppervlak vir volwassenes. Die area wat in die adolessente gemonster is, was 2.4-3.4 mm anterior vir lambda, 0.3-0.7 mm laterale van die middellyn, en 7.5-8.5 mm ventraal van kortikale oppervlak. Hierdie koördinate is afgeskaal om soortgelyke finale opname terreine te lewer, ten spyte van verskille in breingroottes oor die eeue.

Tydens ekstrasellulêre opname van dopamienneurone is elektriese seine gevoed in 'n hoëimpedansieversterker (Fintronics), bandpas gefiltreer by 400 en 500 Hz of by 50 en 800 Hz, vertoon op 'n ossilloskoop (Tektronix R5110) en gemonitor deur 'n vensterdiskrimineerder en 'n klankversterker (Grass AM8; Grass Instruments). Digitale uitsette is gevoer deur 'n koppelvlak (Digidata 1200-reeks; Molekulêre toestelle) na 'n persoonlike rekenaar wat AxoScope-sagteware (Molekulêre toestelle) bedryf, wat vasbeslote ontslae geraak het en al die data vir toekomstige analise gestoor. Gestoor data is geanaliseer met 'n op maat gemaakte program wat die ontbrandingskenmerke bepaal.

Dopamienneurone is geïdentifiseer deur anatomiese ligging in die VTA en volgens standaardfisiologiese kriteria (Bunney et al., 1973). Kortliks is hierdie kriteria soos volg: 'n kenmerkende driefasige (+ / - / +) golfvorm met 'n lang duur van 2.5-3.5 ms gemeet van begin tot einde met behulp van 400-500 Hz filters of> 1.1 ms van begin tot trog van negatiewe piek met behulp van 50–800 Hz filters. Skietpatrone toon ook lae spontane skietkoerse van 0.5-10 Hz (Grace and Bunney, 1984; Marinelli et al., 2006) met intermitterende uitbarstings, wat trosse van hoëfrekwensiepunte is (Grace and Bunney, 1983). Hierdie kriteria is ~90% akkuraat vir die opsporing van dopamienneurone (Jonglose en Genade, 2012). Om ouderdomsverwante verskille in dopamienneuronaktiwiteit te ondersoek, het ons 'n maksimum van drie tot vier selle per rat versamel. Elke opname het bestaan ​​uit minstens 3 minute stabiele aktiwiteit (<5% variasie). Ons het die skietkoers (stygings oor tyd) en die skietpatroon ontleed. Vir laasgenoemde is die hoeveelheid barstingsaktiwiteit bereken as die persentasie spykers wat in sarsies vrygestel is, oor die totale aantal spykers. Ons het ook die frekwensie van barsgebeurtenisse en die eienskappe van die bursts bereken (aantal spykers / burst en burst-duur in millisekondes).

Aan die einde van die opname was rotte diep narkose met addisionele chlorale hidraat. Die posisie van die elektrodespit is gemerk deur 'n 28 μA-katodale stroom deur die elektrode vir ~30 min te slaag. Dit het 'n diskrete kleurstertplek gedeponeer. Brein is dan verwyder en gestoor in 10% Formalin totdat seriale koronale dele (40 μm) op 'n vries mikrotoom gesny is (Leica Microsystems). Afdelings is gemonteer, en elektrodeplasing is deur ligmikroskopie geverifieer deur gebruik te maak van atlasse vir adolessente en volwasse rotskatte wat gelykstaande is aan dié in hierdie studie. Soos tot vier selle is per rotasie aangeteken, en slegs die finale sel in elke rot is gemerk deur kleurstof; Liggings van die ander selle is ekstrapolasie gebaseer op hul aangetekende afstand van die finale sel. Gegewe die verskil in breingrootte oor die eeue, gebruik ons ​​'n korrektiewe faktor om hierdie afstande by adolessente te ekstrapolereer. Dit is bereken deur die lengte, breedte en hoogte van die middelbrein oor adolessente en volwasse brein te vergelyk. Die korrektiewe faktore was 1.14 vir anteroposterior, 1.06 vir mediolaterale, en 1.09 vir dorsoventrale. Ons het toe geverifieer dat alle selle binne die dopaminerge gebied van die VTA was deur hulle op 'n bykomende atlas wat die dopaminerge streke van die VTA (immunohistochemiese kleuring vir tyrosienhidroksilase) bevat, te karakseer.

Effekte van middels wat dopamienneuronaktiwiteit op kokaïen-selfadministrasie verander

'N Afsonderlike kohort rotte is toegelaat om 'n matige dosis kokaïen (600 μg / kg per infusie) self vir 1.5 h daagliks vir 6 d te administreer. Tydens die eerste 2 d het ons 'n FR1 gebruik (een neuspot is gelykstaande aan een infusie). Toe is die FR verhoog na 3 (drie neuspokke is gelykstaande aan een infusie) vir die volgende 4 d. Tien minute voor die begin van die laaste sessie het rotte 'n inspuiting van 'n geneesmiddel ontvang wat óf verhoogde of verminderde middelbrein dopamienneuronaktiwiteit, deur op dopamien D op te tree2-klas outoreceptors (voortaan genoem "D2 reseptore "). Spesifiek, rotte is die D gegee2 reseptor agonist quinpirole [20 μg / kg, SC, 'n autoreceptor-selektiewe dosis wat dopamienneuronaktiwiteit verminder (Marinelli et al., 2003)], die D2 reseptor antagonist etiklopied [20 μg / kg, SC, 'n dosis wat dopamienneuronaktiwiteit verhoog (Marinelli et al., 2003)], of sout (subkutaan) as 'n beheer. Gegewe dat adolessente en volwassenes soortgelyke sensitiwiteit van D toon2 reseptore (McCutcheon et al., 2012), moet hierdie farmakologiese manipulasies lei tot soortgelyke effekte op dopamienneuron-vuurkoers oor die ouderdomme.

dwelms

Kokaïen HCl is vrygewig verskaf deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik of aangekoop van Sigma-Aldrich en opgelos in 'n 0.9% soutoplossing; Die pH van die oplossing is by 6.5-7.0 gehou met 0.1N NaOH. Brevital, quinpirole hidrochloried, en etiklopied hidrochloried is van Henry Schein gekoop en opgelos in 0.9% soutoplossing. Isofluraan en 0.9% soutoplossing is van Butler Schein aangekoop. Chloorhidraat is van Sigma-Aldrich aangekoop en in gedeïoniseerde water opgelos.

Statistiese ontledings

Neuspakkies en infusies is geanaliseer met ANOVA, met behulp van, waar toepaslik, die tussenfaktore van ouderdom (adolessente teenoor volwassenes of prepubertal adolessente, adolessente en volwassenes), dosis (sout teen kokaïen) en toegangstoestand (ShA vs LgA) en die binne-onderwerp faktore van die gat (aktiewe vs onaktiewe), dae van opleiding (verskillende duursduur volgens die eksperiment), vaste verhouding (FR1, FR3, FR6, FR9, FR12 en FR24) en tydspunt (voorbehandeling vs. posttreatment). Newman-Keuls-toets is gebruik post hoc ontledings. Die aandeel rotte wat verkryging bereik het, is met Fisher se presiese toets beoordeel. Dopamienneuronaktiwiteit is met Student's geanaliseer t toets (adolessente teenoor volwassenes). Bloed- en breinvlakke van kokaïen en die metaboliete daarvan is ook met Student's geanaliseer t toets (adolessente teenoor volwassenes), tensy monsters onder die opsporingsdrempel was; in hierdie geval het ons Mann – Whitney's gebruik U toets (adolessente vs volwassenes). Bogenoemde data is geanaliseer met Statistica (StatSoft). Elastisiteit van vraag is geanaliseer met Prism 6 (GraphPad Software). Verskille in die eksponensiële vraagkromme waardes Q0 en α is geanaliseer met behulp van a F toets (Cassidy en Dallery, 2012). Die vlak van betekenis was 0.05 vir alle toetse.

Results

Kokaïen self-administrasie

Eksperiment 1: ouderdomsverskille in die verkryging van selfadministrasie

Sha.

Ons vergelyk selfadministrasie gedrag vir sout en vyf dosisse kokaïen. Vir alle dosisse stabiliseer kokaïeninname tipies na 2 d van kokaïen selfadministrasie (data nie getoon nie); daarom word die verkrygingsprofiele in Figuur 1A Sluit slegs data vanaf dag 3 in.

Figuur 1. 

Verkryging van kokaïen-selfadministrasie gedrag oor kokaïen dosisse. A, Inname van sout of kokaïen teen 'n baie lae (75 μg / kg per infusie), lae (150 μg / kg per infusie), matig laag (300 μg / kg per infusie), matig (600 μg / kg per infusie) of hoë (1200 μg / kg per infusie) dosis gedurende daaglikse ShA (1.5 h). Elke punt verteenwoordig die gemiddelde ± SEM van elke groep in elk van die 1.5 h selfadministrasie sessies. Adolessente (n = 6, 8, 8, 16, 20 en 12) en volwassenes (n = 6, 8, 9, 11, 18 en 13) onderskeidelik by dosisse 0, 75, 150, 300, 600 en 1200 μg / kg per infusie; n = 14 vir prepubertal adolessente teen die dosis 300 μg / kg per infusie. B, Verkryging van kokaïen selfadministrasie by verskillende dosisse kokaïen in adolessente relatief tot volwassenes. Elke punt verteenwoordig gemiddelde ± SEM van die laaste 3 selfadministrasie dae by dosisse getoon in A.

As Figuur 1A toon, adolessente en volwassenes wat self geadministreerde soortgelyke hoeveelhede salie (ouderdoms-effek, F(1,10) = 0.01, ns), kokaïen teen 'n baie lae dosis (75 μg / kg per infusie, ouderdomseffek, F(1,14) = 0.03, ns), en kokaïen teen 'n hoë dosis (1200 μg / kg per infusie, ouderdomseffek, F(1,23) = 0.22, ns). Adolessente wat self meer kokaïen toegedien het as volwassenes teen 'n lae dosis (150 μg / kg per infusie, ouderdomseffek, F(1,15) = 11.27, p <0.01), matig lae dosis (300 μg / kg per infusie, ouderdomseffek, F(2,38) = 9.85, p <0.001), en 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie, ouderdomseffek, F(1,36) = 19.83, p <0.001). Prepubertale rotte is ook met die matige lae dosis (300 μg / kg per infusie) getoets. Die inname verskil volgens ouderdom (ouderdomseffek, F(2,38) = 2.85, p <0.001). Spesifiek het prepubertale adolessente en volwassenes soortgelyke inname van kokaïen (ns) getoon, terwyl adolessente groter inname getoon het as prepubertale adolessente en volwassenes (p <0.001). Figuur 1B toon gemiddelde inname vir elke dosis, oor die laaste 3 d van selfadministrasie by elke dosis. Direkte groep vergelykings is nie gemaak nie omdat verskillende dosisse oor 'n paar maande in afsonderlike eksperimente getoets is. Die laagste dosis (75 μg / kg) is nie ingesluit nie, aangesien groepgemiddeldes deur een adolessente rotasie en een volwasse rot verdraai is, wat baie hoë hoeveelhede dwelm inname toon. Dit gebeur dikwels vir baie lae dosisse. Die figuur illustreer die klassieke omgekeerde U-vormige dosis-reaksie kurwe vir kokaïen self-administrasie (Lynch en Carroll, 2001) in albei ouderdomsgroepe.

Ons het vervolgens ondersoek of adolessente vinniger selfadministrasie verkry as volwassenes deur die verhouding van rotte wat die verkryging van kokaïen-selfadministrasie verkry het, te ondersoek en die aantal dae wat dit geneem het om verkryging te bereik. Om hierdie eksperiment uit te voer, het ons 'n verkrygings maatstaf soos voorgestel deur Mitchell et al. (2005) die gebruik van die trog van die bimodale verspreiding van antwoorde op die aktiewe toestel, wat oor alle selfadministrasie sessies gekumuleer is. Die trog verteenwoordig 'n veranderingspunt in gedrag, waardeur rotte wat minder reageer as die trogwaarde, nog nie die verband tussen neuspokking en beloning geleer het nie, terwyl rotte wat meer reageer as die trogwaarde, die selfadministrasiegedrag verkry het. Ons het 'n aparte groot kohort van rotte gebruik (adolessente, n = 55; volwassenes, n = 58), waarin adolessente weer 'n groter inname as volwassenes getoon het (Fig 2A; ouderdom effek, F(1,111) = 26.89, p <0.001). Volwassenes het 'n bimodale verspreiding van neussteke getoon, met 'n trog van 15 neussteke. Daarenteen het adolessente nie 'n bimodale verspreiding getoon nie, omdat hulle 'n hoë persentasie lae reaksiesyfers het (Fig 2C), wat daarop dui dat vinniger verkryging van selfadministrasie verkry word. Trouens, met behulp van die verkrygingskriterium van 15-infusies, het adolessente 'n vinniger en groter koers van verkryging as volwassenes getoon (Fig 2B; Fisher se presiese, twee-stert, p = 0.001). Verder, teen die laaste dag, het 29% van volwassenes nie die verkrygingskriteria bereik nie, in teenstelling met slegs 5% in adolessente. Daarom was adolessente meer geneig as volwassenes om kokaïen selfadministrasie te verkry en dit vinniger te verkry.

Figuur 2. 

Verkrygingpatroon van kokaïen-selfadministrasie by 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie) tydens ShA (1.5 h). A, Inname in die kohort wat gebruik word om die verkrygingskriteria vas te stel. Elke punt verteenwoordig die gemiddelde ± SEM van elke groep in elk van die 1.5 h selfadministrasie sessies. Inset, Verteenwoordigende infusie rekords van 'n adolessent en 'n volwasse rot oor 'n 1.5 h selfadministrasie sessie. B, Verkrygingskoers van kokaïen-selfadministrasie. Lijnen verteenwoordig die persentasie van die rotte wat aan die verkrygingskriteria voldoen het. C, Verdeling van neuspokke in die aktiewe gat tydens die verkryging van kokaïen-selfadministrasie. Die aantal neuspokke van alle rotte en alle sessies word binnegeval in intervalle van 5. Bars is die aantal aktiewe gatneuspokke by elke spesifieke bininterval. adolessente, n = 55; volwassenes, n = 58.

LGA.

Om te verseker dat verskille in kokaïen inname nie toeskryfbaar was aan onvoldoende steekproeftyd nie, het ons ook die verkrygingsgedrag van adolessente teenoor volwasse rotte vergelyk tydens LgA tot kokaïen selfadministrasie. soos Figuur 3 toon, adolessente het groter kokaïen inname in vergelyking met volwassenes in 'n LgA prosedure (6 h sessies) (ouderdomseffek, F(1,19) = 25.45, p <0.001; sessie-effek, F(9,171) = 9.89, p <0.001; ouderdom × sessie interaksie, F(9,171) = 3.41, p <0.001).

Figuur 3. 

Verkryging van kokaïen selfadministrasie gedrag by 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie) tydens LgA (6 h). Elke punt verteenwoordig die gemiddelde ± SEM infusies van elke groep in elk van die 6 h selfadministrasie sessies. adolessente, n = 9; volwassenes, n = 12.

Eksperiment 2: ouderdomsverskille op toename van kokaïen-selfadministrasie

Om die inname tussen groepe te vergelyk, tydens die opleidingsessies wat voorafgegaan het aan die eskalatietoets, was inname beperk tot 15-20 infusies per sessie (Fig 4A; ouderdom effek, F(1,18) = 2.56, ns; sessie effek, F(7,126) = 3.53, p <0.01; ouderdom × sessie interaksie, F(7,126) = 0.39, ns). Gedurende hierdie opleidingsessies was adolessente vinniger as volwassenes by die bereiking van 15-20 infusies (Fig 4A, inset; t(20) = -2.92, p <0.01). Rotte is dan verdeel in ShA- en LgA-groepe, met soortgelyke inname tydens opleiding (toegangstoestand-effek, F(1,18) = 0.006, ns; ouderdom × groep interaksie, F(1,18) = 0.12, ns).

Figuur 4. 

Escalatie van kokaïen self-toediening teen 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie). A, Beperkte opleidingsessies waarin alle groepe beperk was tot 15-20-infusies wat per sessie toegedien is, twee keer per dag vir 4 d, met elke sessie wat 'n maksimum van 3 h behou. Inset, Tyd benodig om 15-20 infusies per sessie te bereik (swart bar, adolessente, wit bar, volwassenes). B, Intake tydens 6 h LgA sessies. C, Intake tydens 1.5 h in die ShA-groep en vir die eerste 1.5 h in die LgA-groep. Elke punt verteenwoordig die gemiddelde ± SEM infusies van elke groep in elke selfadministrasie sessie. Adolessente LgA, n = 5; adolessente ShA, n = 5; volwassenes LgA, n = 6; en volwassenes SHA, n = 6. *p <0.05; **p <0.01; ***p <0.001 vergeleke met dag 1.

Ons het eers die inname oor 6 h in die LgA-groepe ontleed. soos Figuur 4B toon, adolessente het meer kokaïen as volwassenes algehele (ouderdomseffek, F(1,9) = 12.27, p <0.01); inname verander met verloop van tyd (sessie-effek, F(11,99) = 6.76, p <0.001), en die verhouding tussen ouderdomsgroepe het ook mettertyd verander (ouderdom × sessie-interaksie, F(11,99) = 8.31, p <0.001). In werklikheid is eskalasie van kokaïeninname waargeneem by adolessente (sessie-effek by adolessente, F(11,44) = 3.4, p <0.002) maar nie by volwassenes nie (sessie-effek by volwassenes, F(11,55) = 1.2, ns). Spesifiek, het kokaïen inname by adolessente begin toeneem van sessie 4 (p <0.05 vergeleke met sessie 1) en daarna verder toegeneem (almal p waardes <0.01). Inteendeel, die inname van kokaïen by volwassenes het nooit toegeneem nie (ns vir alle sessies teenoor sessie 1).

Ons het toe vergelyking met ShA- en LgA-toestande vergeleke met die inname van die eerste 1.5 h van elke sessie van beide groepe rotte (Ahmed en Koob, 1998); Dit is gedoen met ouderdom en toegangsvoorwaarde as tussenvakfaktore en sessie as binne-onderwerp faktor. soos Figuur 4C toon weer, adolessente het meer kokaïen as volwassenes algehele (ouderdomseffek, F(1,18) = 13.04, p <0.001); inname verander met verloop van tyd (sessie-effek, F(11,99) = 3.54, p <0.001), en die verhouding tussen ouderdomsgroepe en toegangstoestand het ook mettertyd verander (ouderdom × sessie-interaksie, F(11,198) = 4.55, p <0.001; toegangstoestand × sessie-interaksie, F(11,198) = 1.84, p <0.05). Daaropvolgende ontleding van elke groep (geskei deur ouderdom en toegangstoestand) het 'n hoofeffek van sessie slegs by adolessente rotte onder LgA-toestande (adolessente LgA, F(11,44) = 3.38, p <0.01; volwasse LgA, F(11,55) = 1.20, ns; adolessente ShA, F(11,44) = 1.78, ns; volwasse SHA, F(11,55) = 1.65, ns). Post hoc toetse het getoon dat, vir adolessente met LgA, die inname van sessie 8 opwaarts vermeerder het met sessie 1 (p <0.05). Dus, selfs wanneer slegs die eerste 1.5 uur van die toetsing oorweeg is, is eskalasie van kokaïeninname waargeneem by adolessente met LgA, maar nie by adolessente met ShA of by volwassenes onder ShA- of LgA-toestande nie.

Eksperiment 3: ouderdomsverskille in kokaïenverbruik as 'n funksie van prys

As Figuur 5A toon dat adolessente neus meer as volwassenes vir kokaïen teen 'n hoë dosis (1200 μg / kg per infusie) gestamp het. Vir die aktiewe gat het die reaksie toegeneem namate die FR-vereiste (dws die prys) toegeneem het (verhouding effek, F(4,68) = 15.55, p <0.001), en dit kom meer voor by adolessente as volwassenes (Fig 5; ouderdom effek, F(1,17) = 11.38, p <0.01; ouderdom × verhouding interaksie, F(4,68) = 2.85, p <0.05). In die besonder het adolessente meer as volwassenes teen hoë pryse gereageer (FR6, p <0.01; FR12, p <0.05; en FR24, p <0.05) maar nie teen lae pryse nie (FR1 en FR3, ns). Die reaksie van onaktiewe gate het nie verander nie, aangesien die verhouding toegeneem het (verhouding effek, F(4,68) = 1.77, ns) in enige ouderdomsgroep (ouderdomseffek, F(1,17) = 3.04, ns; ouderdom × verhouding interaksie, F(4,68) = 0.41, ns). Diskriminasie tussen die aktiewe en onaktiewe gat is sterk getoon as die verhouding toegeneem het, met diskriminasie wat vroeër in adolessente voorkom as in volwassenes (gat effek, F(1,17) = 63.09, p <0.001; verhouding × gatinteraksie, F(4,68) = 21.10, p <0.001; verhouding × gat × ouderdomsinteraksie, F(4,68) = 3.71, p <0.01). Spesifiek, adolessente het op FR6, FR12 en FR24 gediskrimineer (p <0.05), terwyl volwassenes slegs op FR12 en FR24 gediskrimineer het (p <0.05).

Figuur 5. 

Self-toediening van kokaïen (1200 μg / kg per infusie) as 'n funksie van die prys. A, Aantal neus piep wanneer die prys van kokaïen verhoog word deur die FR te verhoog om die medisyne te verkry. B, Verbruik van kokaïen (aantal selfinfusies) as 'n funksie van prys (dws verhouding), op 'n logaritmiese skaal geteken en pas volgens die eksponensiële vraagvergelyking. Q0, Die vlak van verbruik teen die laagste prys; α, elastisiteit van die vraag na kokaïen; PMax, die prys waarteen gedrag van onelasties na elasties verskuif. R2, die vierkant van die koëffisiënt van korrelasie (dws die koëffisiënt van bepaling) vir die kromme pas. Elke punt verteenwoordig die gemiddelde ± SEM waardes van elke groep op die tweede dag vir elke verhouding. adolessente, n = 7; volwassenes, n = 12. *p <0.05; **p <0.01 vergeleke met volwassenes.

Ons het die manier waarop verbruik (dws aantal selfinfusies) verander het, ontleed as 'n funksie van prys (dws verhouding) deur die data aan te pas by die eksponensiële vraagkurwe wat deur Hursh en Silberberg (2008). Data van beide adolessente en volwassenes pas by die krommeput (R2 = 0.94 vir adolessente; R2 = 0.96 vir volwassenes), en waardes uit hierdie krommes word getoon in Figuur 5B. Q0 (maksimum verbruik teen die laagste prys) was eenders oor die ouderdom (F(1,5) = 0.001, ns). Verbruik het gedaal as 'n funksie van prys, en die afname was minder steil in adolessente teenoor volwassenes. Dit is, adolessente het kleiner α as volwassenes gehad (F(1,5) = 10.45, p <0.05), wat daarop dui dat die vraag meer onelasties was by adolessente as volwassenes.

Eksperiment 4: ouderdomsverskille op vlakke van kokaïen en sy metaboliete in die brein

Daar was 'n tendens vir adolessente om laer vlakke van kokaïen in bloed te hê (923.24 ± 67.32 vs 1119.73 ± 66.94 ng / ml, t(9) = -2.05, p = 0.070) maar nie in die brein nie (5135.20 ± 281.25 vs 6947.00 ± 971.28 ng / g, t(9) = -1.64, ns). Daar was ook 'n neiging vir adolessente om laer vlakke van die kokaïenmetabolietbenzoylekgonien in bloed te hê (754.72 ± 81.09 vs 1086.70 ± 133.07 ng / ml, t(9) = -2.02, p = 0.074) en in die brein (123.30 ± 13.80 vs 184.38 ± 25.15 ng / g, t(9) = -2.00, p = 0.076). Daar was geen beduidende ouderdomsverskille in vlakke van die kokaïenmetaboliet-ekgonien-metielester in bloed nie (105.84 ± 5.08 vs 87.27 ± 9.48 ng / ml, t(9) = 1.62, ns) of brein (138.54 ± 9.62 vs 146.44 ± 5.36 ng / g, U(11) = 14.00, Z = -0.09, ns). Daar was ook geen verskille in die metaboliet norcocaïne in bloed (8.28 ± 0.96 vs 11.77 ± 1.72, t(9) = -1.67, ns). Norcocaine vlakke in die brein was ondetectable in die meeste monsters (data nie getoon).

In vivo ekstrasellulêre opname van VTA neurone

In verhouding tot volwassenes het adolessente hoër skiettariewe van VTA dopamienneurone getoon deur ~1 Hz (~24%) (Fig 6A; t(41) = 2.33; p <0.05). Die hoeveelheid bars was soortgelyk in alle ouderdomme. Dit is gemeet as die persentasie spykers wat in sarsies vrygestel is (Fig 6A; t(41) = 0.30; ns) en die frekwensie van gebreekte gebeurtenisse (0.46 ± 0.08 vs 0.51 ± 0.09 Hz, t(41) = -0.40; ns). Adolessente het egter groter uitbarstings as volwassenes uitgestal, met meer spykers per uitbarsting (Fig 6A; t(41) = 2.28; p <0.05) en 'n neiging na langer bars duur (256.76 ± 35.12 teenoor 157.60 ± 33.40 ms, t(47) = 2.01, p = 0.051). soos Figuur 6B toon, die gebied van die VTA wat gemonster is, was vergelykbaar oor die eeue (ouderdomseffek, F(1,41) = 2.71, ns; ouderdom × struktuur interaksie, F(2,82) = 0.28, ns). Koördinate (in millimeter) vir adolessente teenoor volwassenes was soos volg: anteroposterior, 3.57 ± 0.04 vs 3.66 ± 0.05; mediolaterale, 0.84 ± 0.05 vs 0.97 ± 0.07; dorsoventrale, 7.79 ± 0.05 vs 7.84 ± 0.04. Resultate was soortgelyk as slegs die laaste aangetekende sel gemerk met die vinnige groen kleurstof ontleed is (data nie getoon nie).

Figuur 6. 

A, Aktiwiteit van dopamienneurone. Links, vuurprys; middelste, breekpunte (persentasie); regs, spykers per uitbarsting. Elke vertikale balk verteenwoordig gemiddelde ± SEM van elke groep. adolessente, n = 24 selle van 11 rotte; volwassenes, n = 19 selle van 11 rotte. *p <0.05 vergeleke met volwassenes. B, Ligging van dopamienneurone wat in die VTA gemonster word. Liggings (in millimeter) is anteroposterior van lambda (AP), mediolaterale van die middellyn (ML), en dorsoventraal vanaf die korteks (DV). Elke sirkel / vierkant verteenwoordig die ligging van 'n enkele dopamienneuron. CVerteenwoordigende histologiese beelde uit selle wat deur vierkante in B. Elektrode plasing word gemerk met 'n swart pyltjie. Die swart lyn is 'n verwysingsmerk en is deel van die okulêre stuk van die mikroskoop.

Effekte van middels wat dopamienneuronaktiwiteit op kokaïen-selfadministrasie verander

Ons het die verband tussen dopamienneuronaktiwiteit en selfadministrasie getoets deur farmakologiese modifikasie van dopamienneuronaktiwiteit en die impak daarvan op kokaïen selfadministrasie teen 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie) ondersoek. Quinpirole, 'n D2 reseptor agonis, is gebruik om neuron aktiwiteit te verminder, en etiklopied, 'n D2 reseptor antagonis, is gebruik om neuron aktiwiteit te verhoog (Marinelli et al., 2003). Ratte is vir die eerste keer opgelei by FR1 vir 2 d (data nie getoon nie); dan is hulle opgelei by FR3 vir 4 bykomende dae. Rotte is dan verdeel in drie groepe met soortgelyke kokaïen inname (geneesmiddel effek, F(2,61) = 2.08, ns) wat geskik was om sout, quinpirole (0.2 μg / kg, sc), of etiklopied (0.2 μg / kg, sc) te ontvang. Soos aangedui in Figuur 7, tydens voorbehandeling, is adolessent teenoor volwasse verskille in kokaïen inname in alle groepe gehandhaaf (ouderdoms-effek, F(1,61) = 31.08, p <0.001; dwelm effek, F(2,61) = 2.08, ns; ouderdom × dwelm interaksie, F(2,61) = 1.68, ns). Ons het dan gedrag voorgekom (voorbehandeling, gemiddelde van 3 d voor behandeling) teenoor na behandeling (postbehandeling). Dit is gedoen met behulp van tydspunt (pre vs post) as binne-onderwerp faktor en ouderdom (adolessente teenoor volwassenes) en geneesmiddel (sout, quinpirole, etiklopied) as tussen-onderwerp faktore. Gedrag verander volgens die geneesmiddel wat toegedien is (geneesmiddel × tyd-punt interaksie: F(2,61) = 14,43, p <0.001) en die ouderdom van die proefpersone (ouderdom × tydpuntinteraksie, F(1,61) = 11.96, p <0.001; ouderdom × dwelm × tydpuntinteraksie, F(2,61) = 6.84, p <0.01). Spesifiek, soutoplossing het geen invloed op enige ouderdomsgroep gehad nie, sodat adolessente hoër kokaïeninname as volwassenes gehandhaaf het (vir na-behandeling was adolessente teenoor volwassenes, p <0.05; voorbehandeling vs na behandeling, ns). Quinpirole onderdruk kokaïeninname by adolessente, wat adolessente "volwasse" maak (vir na-behandeling, adolessente teenoor volwassenes, ns; voorbehandeling van adolessente teenoor adolessente na behandeling, p <0.05). Etiklopried verhoogde kokaïeninname by volwassenes, wat hulle "adolessentagtig" maak (vir na-behandeling, adolessente teenoor volwassenes, ns; volwassenes voorbehandeling teenoor volwassenes na behandeling, p <0.001). Om te verseker dat die effek van kinpirool nie 'n artefak is van die hoë basislyn (pre-kinpirool) gedrag van adolessente nie, het ons ons ontleding herhaal nadat ons drie adolessente rotte met 'n hoë basisinname in hierdie groep uitgesluit het. Resultate was soortgelyk, selfs met hierdie rotte verwyder (data nie getoon nie).

Figuur 7. 

Kokaïen self-toediening teen 'n matige dosis (600 μg / kg per infusie) voor (Pre) en na (Post) toediening van dwelms wat dopamienneuronaktiwiteit verander. Elke vertikale balk verteenwoordig die gemiddelde ± SEM infusies / 1.5 h van elke groep. Voorwaardes is gemiddeld gedurende die 3 d voor geneesmiddeladministrasie. Poswaardes is onmiddellik na dwelmadministrasie. adolessente, n = 11, 12, en 11 vir sout, quinpirole en etiklopied onderskeidelik; volwassenes, n = 11 in elke groep. *p <0.05; ***p <0.001 vergeleke met volwassenes. #p <0.05; # # #p <0.001 vergeleke met Pre.

Bespreking

Ons resultate toon dat, teenoor volwassenes, adolessente 'n groter inname van kokaïen toon, kokaïen-selfadministrasie vinniger verkry, kokaïeninname verhoog, werk harder vir die dwelm en minder sensitief is vir prysstygings (dws is meer onelasties) . Daarbenewens is verhoogde kokaïen-selfadministrasie geassosieer met verhoogde aktiwiteit van VTA dopamienneurone en kan omgekeerd word met quinpirole, 'n middel wat die aktiwiteit van hierdie neurone onderdruk.

In vergelyking met volwassenes het adolessente groter inname van kokaïen by lae tot matige dosisse (150-600 μg / kg per infusie) getoon. Verhoogde kokaïeninname is gesien toe rotte óf ShA of LgA aan kokaïen gegee is, wat daarop dui dat die verskil tussen adolessente en volwassenes nie 'n artefak van onvoldoende steekproeftyd was nie. Ons resultate stem ooreen met twee studies wat toon dat adolessente meer kokaïen self as volwassenes by 'n matige lae dosis [400 μg / kg per infusie (Anker en Carroll, 2010)] of 'n matig hoë dosis [800 μg / kg per infusie (Schramm-Sapyta et al., 2011)]. Ons het hierdie werk uitgebrei deur 'n wyer verskeidenheid dosisse te gebruik, wat ons toelaat om te bepaal dat adolessente meer sensitief is as volwassenes vir kokaïen. Verkryging van kokaïen inname by soortgelyke lae matige dosisse kan gebruik word om te toets vir verskille in sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen (Piazza et al., 1989).

Gedragsverskille was spesifiek vir kokaïen omdat daar geen ouderdomsverskille was om in sout te reageer nie. Net so is verskille nie gesien by 'n baie lae dosis kokaïen (75 μg / kg per infusie), wat onder die drempel vir rotte kan wees om selfadministrasie te verkry. By die hoë dosis (1200 μg / kg per infusie) het adolessente en volwassenes nie verskil in kokaïen inname nie. Dit is verwag omdat verskille in sensitivity vir dwelms nie by sulke hoë dosisse waargeneem word nie (Piazza et al., 2000). Hierdie bevinding stem ook ooreen met studies wat nie 'n groter inname toon by adolessente teenoor volwassenes wat hoë dosis kokaïen gebruik nie (Kantak et al., 2007; Kerstetter en Kantak, 2007).

By mense word voorgestel dat puberteit saamval met die aanvang van dwelmmisbruik (Patton et al., 2004). Hier het ons gevind dat die toename in self-toediening van kokaïne slegs plaasgevind het in adolessente rotte waarin puberteit plaasgevind het, nie tevore nie. Dit beklemtoon die postuberale adolessensie as 'n kwesbare 'venster' vir kokaïenverslawing. Dit kan help om te verduidelik waarom sommige studies wat jonger adolessente rotte gebruik, nie innameverskille tussen adolessente en volwassenes gevind het nie (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005; Frantz et al., 2007; Kantak et al., 2007; Kerstetter en Kantak, 2007; Harvey et al., 2009; Li en Frantz, 2009). Ongelykhede in eksperimentele manipulasies kan ook in ander teenstrydighede bydra. Byvoorbeeld, twee studies wat geen verskille in die inname van adolessente en volwassenes gevind het nie (Leslie et al., 2004; Belluzzi et al., 2005) is uitgevoer tydens die onaktiewe, eerder as die aktiewe fase van die lig / donker siklus. In bogenoemde studies is rotte ook eenmalig in plaas van in groepe gehuisves. Ons het verkies om adolessente rotte te groepeer omdat adolessensie gekenmerk word deur sterk sosiale interaksies en spelgedrag (Spies en Rem, 1983; Vanderschuren et al., 1997; Douglas et al., 2004). 'N Ander belangrike faktor kan die speenouderdom wees, wat die eksperimentele uitkomste beïnvloed (Wiley en Evans, 2009). Rotte wat deur kommersiële verskaffers aangekoop word, word te eniger tyd gespeen van P17 tot P24 (Harlan) of P19 tot P23 (Charles River). Ons het versoek dat speen presies op P21 plaasvind om te verhoed dat die ongewenste effekte van speenveranderlikheid voorkom.

Die inname van kokaïne het by postoubertele adolessente toegeneem, maar nie by volwassenes nie. Op eskalasie modelleer 'n verskynsel by verslaafdes wanneer dwelmverbruik oorgaan van bestendige na oormatige gebruik (Ahmed, 2011). Hierdie tipe gedrag is 'n merker vir afhanklikheid van medisyne volgens die Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition IV (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging 2000). Gevolglik is 'n groter toename in adolessente as by volwassenes 'n bykomende aanduiding van groter aanspreeklikheid vir verslawing. In ooreenstemming hiermee het 'n onlangse studie getoon dat adolessente, maar nie volwassenes nie, hul inname van kokaïen of metamfetamien verhoog (Anker et al., 2012; Zlebnik et al., 2012). Daar is verskillende redes waarom ons nie eskalasie by volwassenes waargeneem het nie. Die waarskynlikste faktor is dat lang (∼10 d) opleiding nodig is vir die daaropvolgende ontwikkeling van eskalasie (Ahmed et al., 2000; Knackstedt en Kalivas, 2007; Ahmed, 2011). Gegewe die beperkte tydsduur van adolessensie, was ons beperk tot kort opleiding (4 d), wat moontlik eskalasie by volwassenes kon voorkom. Verder is eskalasie afhanklik en is dit afhanklik van die ondervermindering (Freeman et al., 2009; Picetti et al., 2010); dit is sterk in Long – Evans (Quadros en Miczek, 2009), Wistar (Ahmed en Koob, 1998), en Sprague Dawley-rotte aangekoop by Harlan (Ferrario et al., 2005; Mantsch et al., 2008) maar lyk minder robuust by rotte van Sprague Dawley wat by Charles River gekoop is (Knackstedt en Kalivas, 2007; Kelamangalath en Wagner, 2010), wat ons in hierdie studie gebruik het.

'N Ander kenmerk van verslawing is dat verslaafdes baie tyd en moeite bestee om dwelms te bekom (Amerikaanse Psigiatriese Vereniging 2000) en dat hul verbruik ongevoelig is vir prysstygings (Bickel et al., 2011). Ons het dit gemodelleer deur die hoeveelheid werk wat rotte sou doen om kokaïne te kry, te meet onder 'n geleidelike styging in kokaïne-prys (Griffiths et al., 1978; Risner en Silcox, 1981). Ons het ook die wyse waarop verbruik wissel as 'n funksie van die prys geëvalueer deur ons data op 'n eksponensiële vraagkurwe te pas (Bickel et al., 2000; Hursh en Silberberg, 2008). Ons studies het getoon dat uitstelbare adolessente meer as volwassenes gewerk het om kokaïen te verkry. Verder was hul kokaïenverbruik minder sensitief vir prysstygings (dit wil sê, hul gedrag was meer onelasties). Hierdie bevindings dui daarop dat adolessente gedragseienskappe van verslawing toon.

Wat is die meganismes wat verhoogde aanspreeklikheid vir verslawing by tieners ondersteun? Die adolessente brein ondergaan uitgebreide organisatoriese en funksionele veranderinge, insluitend veranderinge in die mesolimbiese dopamienstelsel (Andersen et al., 1997; Spies, 2000; Wahlstrom et al., 2010). Ons het voorheen aangetoon dat die aktiwiteit van VTA-dopamienneurone tydens adolessensie piek (McCutcheon en Marinelli, 2009; McCutcheon et al., 2012). Hier het ons hierdie bevindings gerepliseer deur gebruik te maak van 'n ander substrain van rotte (Crl: Sprague Dawley van Charles River in die huidige studie vs Hsd: Sprague Dawley van Harlan in die vorige studie); ons het gevind dat die aktiwiteit van dopamienneurone by adolessente rotte ∼24% hoër is as aktiwiteit by volwassenes. In 'n ander vermeende model van kwesbaarheid vir verslawing — rotte met hoë responder teenoor lae responder — is daar aangetoon dat 'n soortgelyke toename in dopamienneuronaktiwiteit geassosieer word met verhoogde self-administrasie gedrag (Marinelli en White, 2000; McCutcheon et al., 2009). Sulke verhoogde aktiwiteit van die dopamienstelsel kan adolessente geneig wees tot dwelmmisbruik (Doremus-Fitzwater et al., 2010). Ons het probeer om oorsaaklikheid tussen geneesmiddelinname en dopamienneuronaktiwiteit vas te stel deur dopamienneuronaktiwiteit met óf 'n D te manipuleer2 reseptor-agonis, om aktiwiteit te verminder, of 'n antagonis, om aktiwiteit te verhoog. Deur die toediening van hierdie medisyne, het ons die ouderdomsverskille in kokaïne-inname omgekeer, wat daarop dui dat gedragsverskille afhang van dopamienneuronaktiwiteit. Dit dui op 'n oorsaaklike verband tussen ons neurofisiologiese en gedragsvindinge en ontdek 'n moontlike meganisme vir terapeutiese teikens. Sistemiese aflewering van farmakologiese middels kan slaggate hê; ons het egter 'n outorektorselektiewe dosis gekies wat sentraal werk by dopamienneuronliggame (Pucak en genade, 1991). Die dosis wat ons gekies het, kan vergelyk word met dosisse wat ons en ander gebruik om veranderinge in dopamienneuronvuur, dopamienvrystelling en gedrag te veroorsaak (Robertson et al., 1993; Marinelli et al., 2003; Zeeb et al., 2009). Dit is onwaarskynlik dat die dosis quinpirole wat ons gebruik het, aansienlik geaktiveer postsynapties D gebruik het2-klasreseptore, omdat die aktivering van hierdie reseptore geneesmiddelinname verhoog, eerder as verminder.Howell et al., 1997).

Sommige studies dui daarop dat kokaïenvlakke in die brein dieselfde is tussen adolessente en volwassenes na intraperitoneale of binneaarse bevalling (Caster et al., 2005; Frantz et al., 2007; Schramm-Sapyta et al., 2011). Ons resultate dui daarop dat die metaboliete van kokaïen en kokaïen effens laer is by adolessente as by volwassenes. Dit is egter onwaarskynlik dat verskille in kokaïenvlakke of metabolisme die jongste kokaïneinname deur adolessente uitmaak. Teen volwassenes het adolessente 'n hoër inname van 'n hoë dosis kokaïen getoon toe die prys vir die verkryging van die middel verhoog is, maar hulle het soortgelyke inname teen 'n lae prys (FR1) gehad. Enige metabolisme-verwante kompenserende toename in kokaïne-inname sou teen lae en hoë pryse gesien kon word.

Volwasse veranderinge in kognitiewe en gedragsmetings kan ook deelneem aan ouderdomsverwante verskille in kokaïen-selfadministrasie. Adolessente word beskou as 'risikotaakers' en toon 'n groter voorkeur vir en eksplorasie van nuwe omgewings as volwassenes (Douglas et al., 2003; Stansfield en Kirstein, 2006). Daar is voorgestel dat risikotaking by adolessente spruit uit 'n wanverhouding tussen nuwigheid en sensasiesoek (wat toeneem tydens adolessensie) en selfregulering (wat op volwassenheid verval) (Steinberg, 2004). Op soortgelyke wyse oortuigende bewyse dui daarop dat die verfyning van inhiberende beheer as diere volwasse 'n verminderde risikogedrag kan verklaar (Ridderinkhof en van der Molen, 1997; Geier et al., 2010) en groter gedragsinhibisie (Sturman et al., 2010; Andrzejewski et al., 2011) tydens volwassenheid as tydens adolessensie. Alhoewel ons nie hierdie eienskappe hier getoets het nie, kan hierdie faktore bydra tot die verhoogde risiko vir verslawing by adolessente.

Tesame toon ons bevindings dat uitstelbare adolessente meer vatbaar is as volwassenes vir die verslawende eienskappe van kokaïen. Boonop hou hierdie verhoogde verslawingsaanspreeklikheid tydens adolessensie verband met 'n verhoogde aktiwiteit van VTA-dopamienneurone en kan dit omgekeer word deur 'n middel wat die werking van hierdie neurone onderdruk. Daarom bied ons bevindinge insig in neurale meganismes van adolessensie vir verslawing van verslawing deur dopamienneurone as 'n sleutelelement van verslaafrisiko te beklemtoon. Ons bevindinge dui ook daarop dat verhoogde vatbaarheid vir kokaïne-verslawing 'n produk is van adolessente neurobiologie en dit kan aangetoon word in die afwesigheid van eksterne sosiale en ekonomiese invloede. Daarom moet terapeutiese strategieë wat biologiese risikofaktore tydens die adolessensie teiken, prioriteit geniet, omdat adolessensie so 'n sterk vatbaarheid vir verslawende gedrag het.

voetnote

  • Ontvang Maart 8, 2012.
  • Hersiening ontvang Desember 28, 2012.
  • Aanvaar Januarie 26, 2013.

  • Hierdie werk is ondersteun deur National Institutes of Health Grant R01DA020654. Ons bedank Mitch Beales en Lorissa Lamoureux vir tegniese hulp, dr. Serge Ahmed vir nuttige insette oor die eskalasieprosedures, en dr. Robert Messing vir nuttige kommentaar op hierdie manuskrip. Ons bedank dr. Dave Moody en personeel by die Sentrum vir Menslike Toksikologie aan die Universiteit van Utah vir die ontleding van breinkokaïenvlakke, met die ondersteuning van die National Institute for Drug Abuse Contract N01DA-9-7767. Ons bedank dr. Pete Roma van die institute vir gedragshulpbronne (www.ibrinc.org) vir sy advies oor data-ontleding met behulp van die eksponensiële model van vraag.

  • Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

  • Korrespondensie moet gerig word aan Michela Marinelli, departement sellulêre en molekulêre farmakologie, Rosalind Franklin Universiteit van Geneeskunde en Wetenskap, The Chicago Medical School, 3333 Green Bay Road, Noord-Chicago, IL 60064. [e-pos beskerm]

Verwysings

  1. ↵
    1. Ahmed S

    (2011) in dieremodelle van dwelmverslawing, neurometodes, eskalasie van dwelmgebruik, ed Olmstead M (Humana, New York).

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Oorgang van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Aanhoudende toename in die motivering om heroïen in rotte te neem met 'n geskiedenis van dwelm eskalasie. Neuropsigofarmakologie 22: 413-421.

  4. ↵
    1. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging

    (2000) Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings (American Psychiatric Association, Washington, DC) Text Revision Edition, Ed 4.

  5. ↵
    1. Andersen SL,
    2. Rutstein M,
    3. Benzo JM,
    4. Hostetter JC,
    5. Teicher MH

    (1997) Geslagsverskille in oorproduksie en eliminasie van dopamienreseptore. Neuroreport 8: 1495-1498.

  6. ↵
    1. Andrzejewski ME,
    2. Schochet TL,
    3. Feit EC,
    4. Harris R,
    5. McKee BL,
    6. Kelley AE

    (2011) 'n Vergelyking van volwassenes en adolessente ratgedrag in operatiewe leer-, uitsterwing- en gedragsinhibisie-paradigmas. Behav Neurosci 125: 93-105.

  7. ↵
    1. Anker JJ,
    2. Carroll ME

    (2010) Herstel van kokaïne wat deur dwelms, leidrade en stres veroorsaak word by adolessente en volwasse rotte. Psigofarmakologie (Berl) 208: 211-222.

  8. ↵
    1. Anker JJ,
    2. Baron TR,
    3. Zlebnik NE,
    4. Carroll ME

    (2012) Opskaling van metamfetamien self toediening by adolessente en volwasse rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik 124: 149-153.

  9. ↵
    1. Anthony JC,
    2. Petronis KR

    (1995) Vroeg-aanvang van dwelmgebruik en die risiko van latere dwelmprobleme. Dwelm Alkohol Afhanklik 40: 9-15.

  10. ↵
    1. Belluzzi JD,
    2. Wang R,
    3. Leslie FM

    (2005) Acetaldehied bevorder die verkryging van nikotien-self-toediening by adolessente rotte. Neuropsigofarmakologie 30: 705-712.

  11. ↵
    1. Bickel WK,
    2. Marsch LA,
    3. Carroll ME

    (2000) Relatiewe versterkende effektiwiteit dekonstrueer en meet die metodes van farmakologiese versterking met gedragsekonomie: 'n teoretiese voorstel Psigofarmakologie (Berl) 153: 44-56.

  12. ↵
    1. Bickel WK,
    2. Jarmolowicz DP,
    3. Mueller ET,
    4. Gatchalian KM

    (2011) Die gedragsekonomie en neuro-ekonomie van versterkingspatologieë: implikasies vir etiologie en behandeling van verslawing. Curr Psigiatrie Rep 13: 406-415.

  13. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Walters JR,
    3. Roth RH,
    4. Aghajanian GK

    (1973) Dopaminergiese neurone: effek van antipsigotiese middels en amfetamien op enkel selaktiwiteit. J Pharmacol Exp Ther 185: 560-571.

  14. ↵
    1. Cassidy RN,
    2. Dallery J

    (2012) Effekte van ekonomie-tipe en nikotien op die essensiële waarde van voedsel by rotte. J Exp Anal Behav 97: 183-202.

  15. ↵
    1. Caster JM,
    2. Walker QD,
    3. Kuhn CM

    (2005) Verbeterde gedragsreaksie op kokaïen met herhaalde dosis by adolessente rotte. Psigofarmakologie (Berl) 183: 218-225.

  16. ↵
    1. Kamers RA,
    2. Taylor JR,
    3. Potenza MN

    (2003) Ontwikkelingsneurbeweging van motivering in adolessensie: 'n kritieke periode van kwesbaarheid vir verslawing. Is J Psigiatrie 160: 1041-1052.

  17. ↵
    1. Chen CY,
    2. Storr CL,
    3. Anthony JC

    (2009) Vroeg-aanvang van dwelmgebruik en die risiko vir dwelmafhanklikheidsprobleme. Verslaafde Behav 34: 319-322.

  18. ↵
    1. Doremus TL,
    2. Brunell SC,
    3. Rajendran P,
    4. Spies LP

    (2005) Faktore wat verhoogde etanolverbruik by adolessente beïnvloed relatief tot volwasse rotte. Alkohol Clin Exp Res 29: 1796-1808.

  19. ↵
    1. Doremus-Fitzwater TL,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spies LP

    (2010) Motiveringsisteme in adolessensie: moontlike implikasies vir ouderdomsverskille in dwelmmisbruik en ander risiko-gedrag. Brein Cogn 72: 114-123.

  20. ↵
    1. Douglas LA,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spies LP

    (2003) Plek-kondisionering van nuwe voorwerpe by adolessente en volwasse manlike en vroulike rotte: gevolge van sosiale isolasie. Physiol Behav 80: 317-325.

  21. ↵
    1. Douglas LA,
    2. Varlinskaya EI,
    3. Spies LP

    (2004) Belonende eienskappe van sosiale interaksies by adolessente en volwasse manlike en vroulike rotte: impak van sosiale teenoor isolerende behuising van persone en lewensmaat. Dev Psychobiol 45: 153-162.

  22. ↵
    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde tot eskaleerde kokaïengebruik. Biolpsigiatrie 58: 751-759.

  23. ↵
    1. Frantz KJ,
    2. O'Dell LE,
    3. Parsons LH

    (2007) Gedrags- en neurochemiese reaksies op kokaïne by periadolessente en volwasse rotte. Neuropsigofarmakologie 32: 625-637.

  24. ↵
    1. Freeman KB,
    2. Kearns DN,
    3. Kohut SJ,
    4. Riley AL

    (2009) Syg verskille in die inname van dwelmmiddels tydens langdurige toegang tot kokaïen self toediening. Behav Neurosci 123: 156-164.

  25. ↵
    1. Geier CF,
    2. Terwilliger R,
    3. Teslovich T,
    4. Velanova K,
    5. Luna B

    (2010) Onvolwasse in die verwerking van belonings en die invloed daarvan op die remmende beheer tydens adolessensie. Cereb Cortex 20: 1613-1629.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    (1983) Intersellulêre en ekstrasellulêre elektrofisiologie van nigrale dopaminerge neurone. 1. Identifisering en karakterisering. Neurowetenskap 10: 301-315.

  27. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    (1984) Die beheer van 'n skietpatroon by nigrale dopamienneurone: afvuur van enkelsteke. J Neurosci 4: 2866-2876.

  28. ↵
    1. Griffiths RR,
    2. Brady JV,
    3. Snell JD

    (1978) Prestasies in progressiewe verhouding wat deur middel van medisyne-infusies gehandhaaf word: vergelyking van kokaïen, diethylpropion, chloorfentermien en fenfluramine. Psigofarmakologie (Berl) 56: 5-13.

  29. ↵
    1. Harvey RC,
    2. Dembro KA,
    3. Rajagopalan K,
    4. Mutebi MM,
    5. Kantak KM

    (2009) Effekte van kokaïen wat self toegedien word by adolessente en volwasse manlike rotte op orbito-frontale korteks-verwante neurokognitiewe funksionering. Psigofarmakologie (Berl) 206: 61-71.

  30. ↵
    1. Howell LL,
    2. Czoty PW,
    3. Byrd LD

    (1997) Farmakologiese interaksies tussen serotonien en dopamien op gedrag in die eekhoringap. Psigofarmakologie (Berl) 131: 40-48.

  31. ↵
    1. Hursh SR

    (1993) Gedragsekonomie van selfadministrasie van medisyne: 'n inleiding. Dwelm Alkohol Afhanklik 33: 165-172.

  32. ↵
    1. Hursh SR,
    2. Roma PG

    (2013) Gedragsekonomie en emperiese openbare beleid. J Exp Anal Behav 99: 98-124.

  33. ↵
    1. Hursh SR,
    2. Silberberg A

    (2008) Ekonomiese vraag en noodsaaklike waarde. Psychol Rev 115: 186-198.

  34. ↵
    1. Johnston LD,
    2. O'Malley PM,
    3. Bachman JG,
    4. Schulenberg JE

    (2011) Monitering van die toekomstige nasionale resultate oor die gebruik van dwelmmiddels: oorsig van die belangrikste bevindings, 2010 (Instituut vir Maatskaplike Navorsing, die Universiteit van Michigan, Ann Arbor, MI).

  35. ↵
    1. Kandel DB,
    2. Yamaguchi K,
    3. Chen K

    (1992) Stadiums van progressie in medikasie-betrokkenheid vanaf adolessensie tot volwassenheid: verdere bewyse vir die poortteorie. J Stoet Alkohol 53: 447-457.

  36. ↵
    1. Kantak KM,
    2. Goodrich CM,
    3. Uribe V

    (2007) Invloed van seks, estro-siklus en ouderdom van die begin van dwelmmiddels op kokaïen-self-toediening by rotte (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol 15: 37-47.

  37. ↵
    1. Kelamangalath L,
    2. Wagner JJ

    (2010) D-serienbehandeling verminder die herinstelling van kokaïne-voorbereide grond by rotte na langdurige toegang tot kokaïen self toediening. Neurowetenskap 169: 1127-1135.

  38. ↵
    1. Kerstetter KA,
    2. Kantak KM

    (2007) Differensiële effekte van kokaïen wat self toegedien word by adolessente en volwasse rotte op stimulus-beloning. Psigofarmakologie (Berl) 194: 403-411.

  39. ↵
    1. Knackstedt LA,
    2. Kalivas PW

    (2007) Uitgebreide toegang tot kokaïen-selfadministrasie verhoog dwelm-primêre herinstelling, maar nie gedragsensensitiasie nie. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

  40. ↵
    1. Kolho KL,
    2. Nikula H,
    3. Huhtaniemi I

    (1988) Seksuele rypwording van manlike rotte wat postnataal behandel word met 'n hormoonantagonis wat vrygestel is van gonadotrofien. J Endokrinol 116: 241-246.

  41. ↵
    1. Leslie FM,
    2. Loughlin SE,
    3. Wang R,
    4. Perez L,
    5. Lotfipour S,
    6. Belluzzia JD

    (2004) Adolessente ontwikkeling van reaksie op die heupstimulant: insigte uit dierestudies. Ann NY Acad Sci 1021: 148-159.

  42. ↵
    1. Levin ED,
    2. Lawrence SS,
    3. Petro A,
    4. Horton K,
    5. Rezvani AH,
    6. Seidler FJ,
    7. Slotkin TA

    (2007) Adolessente teenoor self-toediening van nikotien by volwassenes by manlike rotte: duur van die effek en differensiële nikotiniese reseptore korreleer. Neurotoxicol Teratol 29: 458-465.

  43. ↵
    1. Li C,
    2. Frantz KJ

    (2009) Verswakte inkubasie van kokaïne-soek by manlike rotte wat opgelei is om self kokaïen tydens periadolescensie toe te dien. Psigofarmakologie (Berl) 204: 725-733.

  44. ↵
    1. Lin SN,
    2. Moody DE,
    3. Bigelow GE,
    4. Foltz RL

    (2001) 'n Valideerde vloeistofchromatografie-atmosferiese druk chemiese ionisasie-tandem massaspektrometrie metode vir die kwantifisering van kokaïen en benzoylecgonine in menslike plasma. J Anale Toxicol 25: 497-503.

  45. ↵
    1. Lin SN,
    2. Walsh SL,
    3. Moody DE,
    4. Foltz RL

    (2003) Opsporing en tydsverloop van kokaïen N-oksied en ander kokaïenmetaboliete in menslike plasma deur vloeistofchromatografie / tandem-massaspektrometrie. Anal Chem 75: 4335-4340.

  46. ↵
    1. Lynch WJ,
    2. Carroll ME

    (2001) Regulering van geneesmiddelinname. Exp Clin Psychopharmacol 9: 131-143.

  47. ↵
    1. Mantsch JR,
    2. Yuferov V,
    3. Mathieu-Kia AM,
    4. Ho A,
    5. Kreek MJ

    (2004) Effekte van uitgebreide toegang tot hoë teenoor lae dosis kokaïen op selfadministrasie, kokaïne-geïnduseerde herinstelling en brein-mRNA-vlakke by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 175: 26-36.

  48. ↵
    1. Mantsch JR,
    2. Baker DA,
    3. Francis DM,
    4. Katz ES,
    5. Hoks MA,
    6. Serge JP

    (2008) Stres- en kortikotropien-vrystelling van faktor-geïnduseerde herinstelling en aktiewe stresverwante gedragsreaksies word versterk na die toediening van kokaïen met selftoediening deur rotte. Psigofarmakologie (Berl) 195: 591-603.

  49. ↵
    1. Marinelli M,
    2. White FJ

    (2000) Die verbeterde kwesbaarheid vir selfadministrasie van kokaïen word geassosieer met verhoogde impulsaktiwiteit van dopamienneurone in die brein. J Neurosci 20: 8876-8885.

  50. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Cooper DC,
    3. Baker LK,
    4. White FJ

    (2003) Impulsaktiwiteit van dopamienneurone in die brein moduleer dwelm-soekende gedrag. Psigofarmakologie (Berl) 168: 84-98.

  51. ↵
    1. Marinelli M,
    2. Rudick CN,
    3. Hu XT,
    4. White FJ

    (2006) Opwindbaarheid van dopamienneurone: modulasie en fisiologiese gevolge. CNS Neurol Disord Drug Doelwitte 5: 79-97.

  52. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. Marinelli M

    (2009) Ouderdom is belangrik. Eur J Neurosci 29: 997-1014.

  53. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. White FJ,
    3. Marinelli M

    (2009) Individuele verskille in dopamien sel neuro-aanpassings na kokaïen self toediening. Biolpsigiatrie 66: 801-803.

  54. ↵
    1. McCutcheon JE,
    2. Conrad KL,
    3. Carr SB,
    4. Ford KA,
    5. McGehee DS,
    6. Marinelli M

    (2012) Dopamienneurone in die ventrale tegmentale gebied brand vinniger by adolessente rotte as by volwassenes. J Neurophysiol 108: 1620-1630.

  55. ↵
    1. Mitchell JM,
    2. Cunningham CL,
    3. Merk GP

    (2005) Lokomotoriese aktiwiteit voorspel verkryging van selfadministrasiegedrag, maar nie kokaïneinname nie. Behav Neurosci 119: 464-472.

  56. ↵
    1. Patton GC,
    2. McMorris BJ,
    3. Toumbourou JW,
    4. Hemphill SA,
    5. Donath S,
    6. Catalano RF

    (2004) Puberteit en die aanvang van dwelmgebruik en -misbruik. Pediatrics 114: e300-e306.

  57. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deminière JM,
    3. Le Moal M,
    4. Simon H

    (1989) Faktore wat individuele kwesbaarheid vir selfadministrasie van amfetamien voorspel. Wetenskap 245: 1511-1513.

  58. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Deroche-Gamonent V,
    3. Rouge-Pont F,
    4. Le Moal M

    (2000) Vertikale verskuiwings in dosis-responsfunksies deur selfadministrasie voorspel 'n geneesmiddel-kwesbare fenotipe wat aan verslawing geneig is. J Neurosci 20: 4226-4232.

  59. ↵
    1. Picetti R,
    2. Ho A,
    3. Butelman ER,
    4. Kreek MJ

    (2010) Dosisvoorkeur en eskalasie van dosis by selftoediening van kokaïne met uitgebreide toegang by Fischer- en Lewis-rotte. Psigofarmakologie (Berl) 211: 313-323.

  60. ↵
    1. Pucak ML,
    2. Grace AA

    (1991) Gedeeltelike dopamienuitputting lei tot 'n verhoogde sensitiwiteit van die oorblywende dopamienneurone vir apomorfien. Sinaps 9: 144-155.

  61. ↵
    1. Quadros IM,
    2. Miczek KA

    (2009) Twee maniere van intensiewe kokaïne-bingeing: verhoogde volharding na sosiale nederlaagstres en verhoogde tempo van inname as gevolg van uitgebreide toegangstoestande by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 206: 109-120.

  62. ↵
    1. Reboussin BA,
    2. Anthony JC

    (2006) Is daar epidemiologiese bewyse wat die idee ondersteun dat 'n kokaïen-afhanklikheidsindroom ontstaan ​​na die aanvang van kokaïengebruik? Neuropsigofarmakologie 31: 2055-2064.

  63. ↵
    1. Ridderinkhof KR,
    2. Van der Molen MW

    (1997) Geestesbronne, prosesseringsnelheid en remmende beheer: 'n ontwikkelingsperspektief. Biol Psychol 45: 241-261.

  64. ↵
    1. Risner ME,
    2. Silcox DL

    (1981) Psigostimulerende self-toediening deur beagle honde in 'n progressiewe verhouding paradigma. Psigofarmakologie (Berl) 75: 25-30.

  65. ↵
    1. Robertson GS,
    2. Tham CS,
    3. Wilson C,
    4. Jakubovic A,
    5. Fibiger HC

    (1993) In vivo vergelykings van die effekte van kinpirol en die vermoedelike presynaptiese dopaminergiese agoniste B-HT 920 en SND 919 op vrystelling van dopamien en asetielcholien. J Pharmacol Exp Ther 264: 1344-1351.

  66. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. Walker QD,
    3. Caster JM,
    4. Levin ED,
    5. Kuhn CM

    (2009) Is adolessente meer vatbaar vir dwelmverslawing as volwassenes? Bewyse van dieremodelle. Psigofarmakologie (Berl) 206: 1-21.

  67. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL,
    2. Cauley MC,
    3. Stangl DK,
    4. Glowacz S,
    5. Stepp KA,
    6. Levin ED,
    7. Kuhn CM

    (2011) Rol van individuele en ontwikkelingsverskille in vrywillige inname van kokaïen by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 215: 493-504.

  68. ↵
    1. Shahbazi M,
    2. Moffett AM,
    3. Williams BF,
    4. Frantz KJ

    (2008) Ouderdom- en geslagsafhanklike amfetamien selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 196: 71-81.

  69. ↵
    1. Siegmund S,
    2. Vengeliene V,
    3. Sanger MV,
    4. Spanagel R

    (2005) Invloed van ouderdom by die aanvang van drank op etanol-self-toediening op lang termyn met ontberings- en stresfases. Alkohol Clin Exp Res 29: 1139-1145.

  70. ↵
    1. Spies LP

    (2000) Die adolessente brein en ouderdomsverwante gedrags manifestasies. Neurosci Biobehav Ds 24: 417-463.

  71. ↵
    1. Spear LP,
    2. Rem SC

    (1983) Periadolessensie: ouderdomsafhanklike gedrag en psigofarmakologiese responsiwiteit by rotte. Dev Psychobiol 16: 83-109.

  72. ↵
    1. Stansfield KH,
    2. Kirstein CL

    (2006) Effekte van nuwigheid op gedrag by die adolessente en volwasse rot. Dev Psychobiol 48: 10-15.

  73. ↵
    1. Steinberg L

    (2004) Risiko neem in adolessensie: wat verander, en waarom? Ann NY Acad Sci 1021: 51-58.

  74. ↵
    1. Sturman DA,
    2. Mandell DR,
    3. Moghaddam B

    (2010) Adolessente toon gedragsverskille van volwassenes tydens instrumentele leer en uitwissing. Behav Neurosci 124: 16-25.

  75. ↵
    1. Twining RC,
    2. Bolan M,
    3. Grigson PS

    (2009) Die bekookte lewering van kokaïen is aversief en beskerm teen die motivering vir dwelmmiddel by rotte. Behav Neurosci 123: 913-925.

  76. ↵
    1. Jonglose MA,
    2. Grace AA

    (2012) Is jy of nie? Uitdagings wat verband hou met die fisiologies identifisering van dopamienneurone. Neigings Neurosci 35: 422-430.

  77. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Niesink RJ,
    3. Van Ree JM

    (1997) Die neurobiologie van sosiale spelgedrag by rotte. Neurosci Biobehav Ds 21: 309-326.

  78. ↵
    1. Wahlstrom D,
    2. Collins P,
    3. Wit T,
    4. Luciana M

    (2010) Ontwikkelingsveranderings in dopamienneurotransmissie in adolessensie: gedragsimplikasies en kwessies tydens assessering. Brein Cogn 72: 146-159.

  79. ↵
    1. Wiley JL,
    2. Evans RL

    (2009) Om te teel of nie te teel nie? Empiriese evaluering van geneesmiddeleffekte by adolessente rotte. Int J Dev Neurosci 27: 9-20.

  80. ↵
    1. Zeeb FD,
    2. Robbins TW,
    3. Winstanley CA

    (2009) Serotonergiese en dopaminerge modulasie van dobbelgedrag, soos beoordeel aan die hand van 'n nuwe taak vir rotte dobbel. Neuropsigofarmakologie 34: 2329-2343.

  81. ↵
    1. Zlebnik NE,
    2. Anker JJ,
    3. Carroll ME

    (2012) Oefening om die toename in self toediening van kokaïne by adolessente en volwasse rotte te verminder. Psigofarmakologie (Berl) 224: 387-400.