Vinnige dopamien-vrystelling gebeure in die nukleus accumbens van vroeë adolessente rotte (2011)

Neuroscience. 2011 Mar 10;176:296-307. 

Bron

Bowles Sentrum vir Alkoholstudies en Departement Psigiatrie, Universiteit van Noord-Carolina, Chapel Hill, NC 27713, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

Subsekonde skommelinge in dopamien (dopamien oorgange) in die kern accumbens is dikwels vasbeslote vir belonings en leidrade en bied 'n belangrike leersein tydens loonverwerking. Soos die mesolimbic dopamien stelsel ondergaan dinamiese veranderinge gedurende adolessensie in die rot, dit is moontlik dat dopamien transiënte koester beloning en stimulus aanbiedings anders in adolessente. Maar tot op hede geen metings van dopamien Transiënte in wakker adolessente is gemaak. So, ons het gebruik vinnig scan sikliese voltammetrie om te meet dopamien transiente in die kern accumbens kern van die man rotte (29-30 dae van ouderdom) by basislyn en met die aanbieding van verskeie stimuli wat getoon is om te aktiveer dopamien vrystel in volwassene rotte. Ons het dit gevind dopamien transiënte was waarneembaar in adolessent rotte en het plaasgevind teen 'n basislynkoers soortgelyk aan volwassene rotte (71-72 dae van ouderdom). Maar in teenstelling met volwassenes, adolessent rotte het nie betroubaar vertoon nie dopamien transiënte by die onverwagte aanbieding van visuele, hoorbare en reukagtige stimuli. In teenstelling hiermee het kort interaksie met 'n ander rat toegeneem dopamien transiënte in beide adolessent en volwasse rotte. Alhoewel hierdie effek by volwassenes by 'n tweede interaksie geabsorbeer het, het dit in die adolessente volgehou. Hierdie data is die eerste demonstrasie van dopamien transiënte in adolessent rotte en openbaar 'n belangrike afwyking van volwassenes in die voorkoms van hierdie transientes wat tot differensiële leer oor belonings kan lei.

Kopiereg © 2011 IBRO. Gepubliseer deur Elsevier Ltd. Alle regte voorbehou.

sleutelwoorde: Adolessensie, dopamien, nuwigheid, sosiale interaksie, voltammetrie, nucleus accumbens

Inleiding

Burstvuur van dopamienneurone en die gevolglike dopamien-vrystelling gebeure (aka dopamien transientes) word beskou as 'n belangrike leersein in die brein (Schultz, 2007; Roesch et al., 2010), interfacing eksterne belonings en leidrade met aangepaste gedrag. Dopamien transiente kom spontaan voor in verskeie dopamien teiken streke (Robinson et al., 2002) en is meer prominent by die aanbieding van onverwagte stimuli (Rebec et al., 1997; Robinson en Wightman, 2004), Sosiale interaksie (Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002) en belonings (Roitman et al., 2008). Die vinnige dopamien-vrystelling gebeure word dikwels gevolg deur appetitiewe gedrag, soos om 'n ander rat te nader of 'n hefboom vir 'n versterker te druk (Robinson et al., 2002; Phillips et al., 2003; Roitman et al., 2004). Daarbenewens kan neutrale leidrade wat normaalweg nie dopamienoorgangers oproep nie, dit doen wanneer dit herhaaldelik met 'n beloning gepaard gaan (Stuber et al., 2005b; Stuber et al., 2005a; Dag et al., 2007), wat toon dat hierdie neurale sein leer-geïnduseerde plastisiteit ondergaan. Dit is belangrik dat dopamien-transiente die gevolg is van volume-oordrag en hoë ekstrasynaptiese konsentrasies behaal wat lae-affiniteit, ekstrasynaptiese dopamienreseptore kan aktiveer (Wightman en Robinson, 2002). Dus, dopamien transiente verskyn as 'n brein sein van potensiële en gevestigde beloning wat aandag kan gee en die verwerwing van daardie beloning kan fasiliteer.

Die mesolimbiese dopamienstelsel ondergaan dinamiese veranderinge gedurende adolessensie in die rat. Byvoorbeeld, die uitdrukking van dopamien D1- en D2-reseptore in ventrale striatum verhoog van pre-adolessensie tot adolessensie (bv. Andersen et al., 1997), met sommige studies wat daarop dui dat binding in adolessensie hoër is as in volwassenheid (vir verwysings en bespreking, sien Doremus-Fitzwater et al., 2010; Wahlstrom et al., 2010b). Daarbenewens het die skiet van dopamienneurone (McCutcheon en Marinelli, 2009) en basale dopamien konsentrasies (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009) toon soortgelyke U-vormige krommes, wat teen adolessensie toeneem. Terwyl dopamien-transiente nog nie in adolessente rotte gemeet is nie, het verbeterde gedragsresponse tot nuwigheid (Douglas et al., 2003; Stansfield en Kirstein, 2006; Philpot en Wecker, 2008) en sosiale eweknieë (Varlinskaya en Spear, 2008) is aangemeld in adolessente versus volwasse rotte.

Die huidige studie het ten doel om die eerste metings van dopamien-transiente in die nukleusaccumbens (NAc) van adolessente rotte te verskaf en vergelyk dit met dié van volwassenes. Ons gebruik vinnige scan sikliese voltammetrie, 'n elektrochemiese tegniek met die ruimtelike en temporale resolusie wat nodig is om dopamien transiente op te spoor (Robinson et al., 2008). Ons het dopamien vrylating in die vroeë adolessensie ondersoek (29 - 30-dae van ouderdom), aangesien rotte hoë vlakke van portuurgerigte sosiale interaksies toon op hierdie ouderdom relatief tot later adolessente en volwasse ouderdomme (Varlinskaya en Spear, 2008). Gevolglik het ons dopamien transiente gemeet tydens kort sosiale interaksies sowel as by basislyn en by die aanbieding van onverwagte, nuwe stimuli wat aangemeld is om dopamien transiente in volwasse rotte te aktiveer (Robinson en Wightman, 2004).

Eksperimentele prosedures

Diervakke

Alle eksperimente wat hierin beskryf word, is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee aan die Universiteit van Noord-Carolina te Chapel Hill, in ooreenstemming met die Nasionale Instituut vir Gesondheidsgids vir die Sorg en Gebruik van Laboratoriumdiere (NIH Publikasies No. 80-23, hersien 1996). Manlike Long Evans-rotte is van Charles River Laboratories (Raleigh, NC) gekoop in kohorte van vier op die postnatale dag (PND) 21. Elke rot is individueel gehuisves by aankoms met kos en water ad libitum. Twee van die rotte uit elke kohort is aan die adolessente groep toegeken en ondergaan chirurgie op PND 26 (67 ± 2 g) en voltammetriese metings op PND 29 of 30 (76 ± 3 g). Die oorblywende twee rotte uit elke kohort is aan die volwasse groep toegeken en ondergaan chirurgie op PND 68 (379 ± 12 g) en voltammetriese metings op PND 71 of 72 (379 ± 14 g); Hierdie rotte is 'n paar gehuisves van PND 30 - 63.

Chirurgiese voorbereiding

Die chirurgiese prosedures is soos voorheen beskryf (Robinson et al., 2009) met die volgende uitsonderings. Rotte is verdovende met isofluraan; adolessente rotte is teen 3% geïnduseer en by 1 - 1.5% gedurende operasie gehandhaaf, terwyl volwasse rotte teen 5% geïnduseer is en by 2% gehandhaaf word. Rotte is in 'n stereotaksiese raam bevestig vir die inplanting van 'n lekkanaal bo die NAc, 'n bipolêre stimulerende elektrode in die ventrale tegmentale area, en 'n Ag / AgCl-verwysing, soos voorheen beskryf. Die koördinate (teenoor bregma in mm) vir die geleidingskanaal was 1.3 anterior en 1.6 laterale (adolessente) of 1.7 anterior en 1.7 laterale (volwasse). Die stimulerende elektrode is geïmplanteer teen 'n 6 ° hoek by die koördinate (teenoor bregma in mm) 4.1 posterior, 1.3 laterale (adolessente) of 5.2 posterior, 1.2 laterale (volwasse). Na-operasioneel is rotte noukeurig gemonitor en het ibuprofen (15 mg / kg daagliks, po) en smaaklike kos ontvang.

Eksperimentele ontwerp

Dopamien vrystelling is gemeet deur gebruik te maak van vinnige scan sikliese voltammetrie soos voorheen beskryf (Robinson et al., 2009). Voltammetriese opnames is in 'n pasgemaakte pleksiglaskamer gemaak. Vloerruimte was 21 × 21 cm met 'n hoekige inset wat vanaf die vloer na 10 cm teen die muur by 'n 48 ° hoek gestrek het; dit het die rotte verhoed om die elektrode- en kopvlaksamestelling teen die muur van die kamer te slaan. Rotte is met die hand toegedraai terwyl die koolstofvesel in die NAc-kern verlaag is deur die geleidingskanaal, en dan ongestoord gelaat vir 15-20 min. Vervolgens is voltammetriese opnames elke 2 - 4 - min gemaak om die teenwoordigheid van natuurlik voorkomende dopamien transiente en elektries opgewekte dopamien vrystelling (16 - 24 pulse, 40 - 60 Hz, 120 μA, 2 msek / fase, bifasiese) te bepaal. Sodra ons bevestig het dat die elektrode naby dopamien-terminale geposisioneer is, het die eksperiment begin; dit was tipies 60 - 85 min na aanvanklike plasing in die kamer. Opname was deurlopend vir 50 min. Tydens die eerste 25-minuut is 5-stimuli vir 3 s by 5-min tussenposes in 'n ewekansige volgorde aangebied: huislig af, toon, wit geraas, klappergeur en suurlemoen reuk. Die reuke is op die volgende wyse aangebied (Robinson en Wightman, 2004): die eksperiment dompel 'n katoenapplikator in 'n uittreksel (McCormick), maak die opname kamerdeur oop, hou die toediener 1 - 2 cm van die neus van die rot vir 3 s, trek dan die kamerdeur terug en maak dit toe. Na aanbieding van alle stimuli het die opname 5 minute voortgegaan, en daarna is 'n ander Long Evans-rat in die hok geplaas met die toetsrot vir 60 s en toegelaat om interaksie te hê. Vir die adolessente groep was die konspesifieke rat volgens die ouderdom gekoppel aan die toetsrot; vir die volwassenes was die maat 'n effens kleiner volwassene (87 ± 6% van die testrotgewig) in 'n poging om die opkoms van aggressiewe interaksies te voorkom. 'N Tweede 60-interaksieperiode het tien minute later met dieselfde maat plaasgevind. Na registrasie het rotte 'n dodelike dosis uretaan (> 10 g / kg, ip) gekry en dan met 'n formalienoplossing geperfuseer. Die brein is verwyder, gevries, gesny (dikte van 1.5 μm) en met tionien gekleur om opnameplekke te bepaal.

Evaluering van dopamien transiente

Dopamien transiente tydens opname is statisties geïdentifiseer soos voorheen beskryf (Robinson et al., 2009). Kortliks, elke voltammetriese skandering is agtergrondgetrek en vergelyk met 'n sjabloon van elektries-ontlokte dopamien vrystelling. Na die identifikasie van dopamien vrystelling gebeure, is elke gebeurtenis ondersoek om die sein-tot-ruis verhouding te bepaal, met die sein die maksimum konsentrasie dopamien ([DA]Max) en die geraas bereken as die rms amplitude in die 10 skanderings (1 s) wat in die agtergrond aftrekking gebruik word. Slegs dopamien transiente met 'n sein-ruis verhouding van 5 of hoër is ingesluit in die studie. Om die vrystelling van dopamien tydens stimulusaanbiedings te bepaal, is die frekwensie van transiente bereken vir 'n 20-tydperk wat die stimulusaanbieding dek en vergelyk met die frekwensie tydens die 4-min wat onmiddellik voor die aanbieding (basaal) voorafgaan. Om dopamien vrystelling tydens sosiale interaksie te bepaal, is die frekwensie van transiente bereken vir 'n 80-periode wat die interaksietydperk dek en vergelyk met die frekwensie tydens die 4-min wat onmiddellik voorafgaan aan die interaksie (basale). Die maksimale konsentrasie van elke dopamien vrystelling gebeurtenis is bereken deur die stroom (nA) na konsentrasie (μM) na te skakel vitro kalibrasie van die elektrode (Logman et al., 2000).

Gedragspunt

Gedragsrespons op stimuli-aanbiedings (vanaf inleiding tot aanbieding na 2 s na aanleiding van die aanbieding) is gegradeer van video op 'n skaal van 0 - 3 (0, geen beweging; 1, snuffel / kopbeweging; 2; oriënteringsbeweging / skrik; 3; voortbeweging). Sosiale interaksie is aangeteken as die algehele duur van die volgende gedrag wat gerig is op die ander rot: versorging, snuffel, nasorg, ano-genitale inspeksie, klim oor / onder. Proewe is behaal vir sosiale gedrag wat in die 45 s plaasvind onmiddellik na die sluiting van die klankdempende kamerdeur nadat die vennoot rat in die kamer ingebring is; Hierdie tydspan is gekies om enige verwarrende invloed van die opening en sluiting van die kamerdeure te vermy. Proewe is ook gedurende die tydperk van dieselfde 45-tydperk aangeteken vir die duur van s nie-sosiale lokomotoriese aktiwiteit via kwadrantkruisings.

Statistiese analise

Statistiese analise van dopamien-oorgangsfrekwensie tussen groepe en eksperimentele toestande is bereken deur gebruik te maak van nieparametriese multivariate regressie-analise (genmod prosedure met Poisson verspreiding, herhaalde maatstawwe en Wald pairwise kontraste, SAS, SAS Institute Inc., Research Triangle Park, NC). Veranderinge in amplitude van dopamien transiente en sein-tot-geraasverhoudings tussen groepe en eksperimentele epogies is bereken met behulp van soortgelyke regressie-analise met gammaverspreiding. Gedragsmaatreëls is vergelyk tussen groepe deur gebruik te maak van herhaalde-maatreëls 2-manier ANOVA of binne groepe deur gebruik te maak van gepaarde t-toetse (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc, La Jolla, CA).

Results

Twaalf adolessente en tien volwasse rotte is vir hierdie studie gebruik. Drie adolessente rotte was nie ingesluit nie weens probleme tydens operasie of tydens voltammetrie, en een volwasse rot was nie ingesluit nie as gevolg van 'n verkeerde elektrodeplasing. Daarbenewens is sosiale interaksie data van een adolessent weggegooi as gevolg van voltammetriese probleme wat nie die ander stimulusaanbiedings beïnvloed het nie. Finale n's was 9 adolessente en 9 volwassenes vir die stimulus aanbiedings en 8 adolessente en 9 volwassenes vir die sosiale interaksies.

Dopamien transientes by basislyn

Basale dosisse van dopamien-transiente was oorvleuel tussen adolessente en volwasse rotte in die NAc-kern. Wanneer oorgangsfrekwensie oor alle basislynmonsters bepaal is (lêers waarin geen stimulusaanbiedings of rotinteraksies plaasgevind het nie), het adolessente rotte 1.5 ± 0.4-transiente / min uitgestal en volwassenes het 2.5 ± 0.6 getoon. In elke groep was egter 'n verskeidenheid van oorgangsfrekwensie, soos voorheen in volwasse rotte gerapporteer (Robinson et al., 2009; Robinson en Wightman, 2007; Wightman et al., 2007): by adolessente het basale frekwensie gewissel van 0.2 - 4.0 transiente per minuut, terwyl by volwassenes die reeks 0 - 5.0 transiente per minuut was. Belangrik, het die elektriese gestimuleerde vrystelling die teenwoordigheid van funksionele dopamien-terminale op die voltammetriese opname-plek geopenbaar selfs wanneer basale dopamien-transiente afwesig of ongereeld was.

Dopamien transiente by die aanbieding van onverwagte stimuli

Vervolgens ondersoek ons ​​of dopamien-transiente meer geneig was om te voorkom by die onverwagte aanbieding van stimuli by adolessente rotte. Figuur 1A toon aan dat kort aanbiedings van stimuli die frekwensie van dopamien-transiënte met 50% bo die basislynvlakke by volwasse rotte verhoog het (Wald kontras van volwasse basislyn versus stimuli, p <0.05), wat vorige werk herhaal (Robinson en Wightman, 2004). Daarenteen het die tempo van dopamienvrystellingsgebiede nie beduidend onder die adolessente rotte verander nie (Wald kontras van adolessente basislyn versus stimuli, p> 0.86). In vergelyking tussen groepe het die basissyfers nie verskil nie (Wald-kontras van adolessente teenoor volwassenes se basislyn, p> 0.19), terwyl die tariewe tydens stimulusaanbiedings hoër was by volwasse rotte (Wald-kontras van adolessente teenoor volwassenes, p <0.05). Volwasse rotte het meer geneig tyd dopamienvrystelling te hê vir die stimuli: 8/9 volwassenes het dopamienvrystelling ten minste een stimulusaanbieding vertoon, terwyl 6/9 adolessente dit gedoen het. Daarbenewens het volwasse rotte wat tydsluitende dopamien-oorgange vertoon het, dit gedoen met 3.8 ± 0.4 stimuli (mediaan 4), terwyl adolessente wat tydsvergrendelde tydelike vertoon het, dit gedoen het by 2.3 ± 0.4 stimuli (mediaan 2).

Figuur 1

Dopamien vrystelling gebeure in adolessente en volwasse rotte tydens die aanbieding van onverwagte stimuli. (A) By adolessente rotte het dopamien oorgangsfrekwensie nie verander van basale dosisse tydens die aanbieding van stimuli nie. In teenstelling hiermee, die frekwensie van dopamien ...

Ons het vervolgens vasgestel of transiente wat tydens stimulusaanbiedings voorkom, groter was as transiente tydens die basislyn. Figuur 1B toon die verspreiding van die maksimum konsentrasies van dopamien-oorgange. Regressie-analise het getoon dat amplitudes nie tussen adolessente en volwasse rotte verskil nie (Wald-kontraste, alle p-waardes> 0.05). By adolessente rotte was die maksimum konsentrasies van oorgange tydens stimuli-aanbiedings nie beduidend anders as dié tydens die basislyn nie. By volwasse rotte was dopamienkonsentrasies effens hoër tydens stimulusaanbiedings, 'n regsverskuiwing wat die statistiese betekenisvolheid benader het (Wald-kontras van volwasse basislyn versus stimuli, p <0.06). Die mediaan- en gemiddelde konsentrasies van dopamien-oorgange word beskryf in Tabel 1.

Tabel 1

Maksimale konsentrasies van dopamien vrystelling gebeure in die kern van die kern van adolessente en volwasse rotte.

Alhoewel groepdata aangedui het dat dopamien vrystelling gebeure meer geneig sou wees by onverwagte stimulusaanbiedings by volwassenes teenoor adolessente rotte, illustreer individuele perke die verskille tussen stimuli sowel as binne groepe. Figuur 1C toon die verandering in die frekwensie van dopamien transiente tydens die aanbieding van 'n stimulus teenoor die 4-min van die basislyn voorafgaande aan daardie stimulus. By volwassenes het die stimuli in hul effektiwiteit gewissel om dopamien oorgangsyfers te verhoog; hulle word soos volg van die meeste tot die minste effektief ingedeel: dopamien transiente het by 208% van basale dosisse by klapper geur plaasgevind; 184% by toon; 161% by suurlemoen reuk; 142% by wit geraas; en 91% by lig uit. By adolessente rotte was stimuli algehele minder effektief om dopamien-transiente te aktiveer; hulle word soos volg van die meeste tot die minste effektief ingedeel: dopamien transiente het by 158% van basale dosisse by die toon plaasgevind; 127% by suurlemoen reuk; 123% by klappergeur; 84% by wit geraas; en 23% by lig uit.

Tog, Figuur 1C demonstreer duidelike individuele veranderlikheid in die uitstuur van 'n dopamienreaksie op spesifieke stimuli binne elke ouderdomsgroep. Om vas te stel of hierdie neurochemiese veranderlikheid met gedragsveranderlikheid geassosieer is, het ons elke rot vir beweging geassosieer met die stimulusaanbieding, soos aangetoon in Tabel 2 (een volwasse rot is van hierdie analise uitgesluit weens die gedeeltelike verlies van die video-rekord). Daarna het ons die nie-parametriese korrelasie Spearman gebruik om gedrags- en dopaminerge reaksies met stimuli in elke ouderdomsgroep te vergelyk. Ons het gevind dat die frekwensie van dopamien-oorgange nie gekorreleer was met gedragsaktivering in enige ouderdomsgroep by enige stimulus nie, ongeag of die stimulus individueel of as 'n groep geanaliseer is (data nie getoon nie, alle p-waardes> 0.05), wat aandui dat en neurochemiese reaksies op stimuli was nie direk verwant nie. Daarbenewens oorvleuel die gedragspatrone van die rotte wat geen dopamien-verbygaande tyd uitgee vir stimulusaanbiedings nie (3/9 adolessente en 1/9 volwassenes) heeltemal met die gedragspunte van die rotte wat wel dopamien-oorgange vertoon het. Die vergelyking van gedragsresponse tussen ouderdomsgroepe het egter aan die lig gebring dat adolessente as 'n groep aansienlik minder beweging vertoon by onverwagse stimulusaanbiedings as die volwasse rotte (Mann-Whitney-toets, p <0.05).

Tabel 2

Gedrags scores vir adolessente en volwasse rotte by die aanbieding van onverwagte stimuli (0 = geen beweging; 1 = snuif / kopbeweging; 2 = oriënteringsbeweging / skrik; 3 = bewegings).

Dopamien transientes tydens sosiale interaksie

Vervolgens het ons dopamienvrystelling gemeet tydens interaksie met 'n ander manlike rat van 60-s. In teenstelling met die aanbiedings van die nie-sosiale stimuli, het regressie-analise bepaal dat dopamien-oorgange aansienlik toegeneem het vanaf die basislyn tydens die eerste interaksie met 'n ander rot by beide adolessente en volwasse rotte. Die gemiddelde tempo van oorgange het drie keer toegeneem vanaf die basislyn, van 3 ± 1.0 tot 0.3 ± 3.0 oorgange / min by adolessente rotte (Wald kontras van adolessente basislyn versus interaksie, p <0.9) en van 0.05 ± 2.0 tot 0.5 ± 7.3 in volwassenes (Wald kontras van volwassenes se basislyn versus interaksie, p <1.3). Tien minute later is die vrystelling van dopamien gemeet tydens 'n tweede interaksie met dieselfde rot. By volwassenes was die toename in verbygaande tempo van dopamien nie meer betekenisvol nie (p> 0.001); hoewel die gemiddelde tempo van oorgange toegeneem het van 0.32 ± 1.8 tot 0.5 ± 3.7 oorgange / min, was hierdie verandering meer wisselvallig oor rotte. Daarenteen het adolessente tydens die tweede aanbieding dieselfde toename in dopamien-oorgange vertoon as gedurende die eerste, van 1.3 ± 0.8 tot 0.2 ± 3.1 oorgange / min (p <0.9). Individuele rotdata volgens groep en episode word in Figuur 2A.

Figuur 2

Dopamien vrystelling gebeure in adolessente en volwasse rotte tydens kort interaksie met 'n grootte-pas rat. (A) Dopamien-transiente was meer algemeen in beide adolessente en volwasse rotte tydens die eerste interaksie met 'n ander rat ("Rat") versus ...

Ons het ondersoek of verskille in gedrag tydens die eerste en tweede interaksie episode die gebrek aan toename in dopamien vrystelling in volwasse rotte tydens die tweede interaksie kan verduidelik. Tabel 3 toon die tyd deurgebring aan sosiale ondersoeke en voortbeweging gedurende die 45 s van die interaksietydperk. In hierdie eksperimentele kamer (21 × 21 cm vloeroppervlakte) het adolessente rotte minder tyd spandeer aan aktiewe sosiale interaksies (tweerigting-herhaal-meet-ANOVA: hoofeffek van groep, p <2) en meer tyd in beweging (tweerigting herhaal- meet ANOVA: hoofeffek van groep, p <0.05) as volwasse rotte. Ons het egter waargeneem dat die adolessente rotte meer ruimte gehad het om van mekaar af te beweeg, terwyl die groter volwasse rotte meer geneig was om fisiek naby te wees. Dus is die kritieke vergelykings gepaard met t-toetse om gedrag binne die groep tydens die eerste en tweede interaksietydperke te vergelyk. Hierdie ontledings toon geen gedragsverskille tussen die eerste en tweede interaksietydperke in enige ouderdomsgroep nie (alle p-waardes> 2). Daarbenewens korreleer nie die absolute frekwensie van dopamien-oorgange nie, of die verhoogde frekwensie vanaf die basislyn met sosiale interaksies of beweging gedurende die interaksietydperk (data nie getoon nie, alle p-waardes> 0.05).

Tabel 3

Tyd (s) spandeer in sosiale ondersoek en voortbeweging tydens interaksie met 'n ander rat.

Die maksimum konsentrasie dopamien transiente tydens interaksie met 'n ander rat is vergelyk met konsentrasies tydens basislyn. Vir hierdie analise is data van beide interaksie-episodes saamgevoeg om statistiese krag te verhoog. Figuur 2B toon dat die verspreiding van dopamien-oorgangs amplitude verskuif is na groter vrystelling gebeure by beide adolessente en volwasse rotte tydens konspesifieke interaksie; gemiddelde en mediaan amplitudes word gelys in Tabel 1. Omdat sosiale interaksies bewegingsgerigte geraas in die voltammetriese sein kan veroorsaak, het ons ook geraasvlakke ondersoek en gevind dat dit wel hoër was tydens interaksie-episodes by volwassenes en adolessente rotte (Wald-kontraste van basislyn versus interaksie, p <0.05 vir elke groep ). Nietemin, die sein-tot-ruis-verhoudings het nie tussen groepe verskil nie (Tabel 1: Wald kontraste, alle p-waardes> 0.05), wat daarop dui dat geraasprobleme nie bygedra het tot die differensiële bevindinge tussen adolessente en volwasse rotte nie.

Alle opnames is in die kern van die NAc gemaak, soos aangedui Figuur 3.

Figuur 3

Dopaminerge opname terreine binne die kern van die kern van adolessente en volwasse rotte, getoon op verteenwoordigende koronale snye by 1.2 en 1.6 mm anterior tot bregma (aangepas uit Paxinos en Watson, 1986).

Bespreking

Dopamien-neurotransmissie is die sleutel tot baie aspekte van gemotiveerde gedrag, insluitend stimulussalience, beloningvoorspelling en gedragsfasilitering. Aangesien gemotiveerde gedrag verskil tussen adolessente en volwassenes, het die huidige studie 'n opname van vinnige dopamien-vrylating in vroeë adolessente rotte in vergelyking met volwassenes. Ons rapporteer dat terwyl basale dosisse dopamien-transiente nie aansienlik verskil tussen die twee ouderdomsgroepe nie, is transientes in reaksie op onverwagte stimuli minder in adolessente rotte in vergelyking met volwassenes. In teenstelling, beide frekwensie en amplitude van dopamien transiente verhoog in beide ouderdomsgroepe by interaksie met 'n ander rat; Die verandering in frekwensie is egter by volwassenes, maar nie adolessente by die tweede voorstelling van die vennootrat nie. Dus, vinnige dopamien-vrystelling gebeure by die aanbieding van stimuli verskil in adolessente rotte teenoor volwassenes, en hierdie fisiologiese verskil kan geassosieer word met ouderdom-afhanklike verskille in die verwerking van sosiale en nonsosiale stimuli.

Beide frekwensies en amplitudes van dopamien transiente in die NAc kern was soortgelyk tussen manlike rotte in vroeë adolessensie (ouderdom 29 - 30 dae) en volwassenheid (ouderdom 71 - 72 dae). Hierdie bevindings is in ooreenstemming met elektrofisiologiese opnames van dopamienneurone in verdovende rotte. Vuurvlakke van dopamienneurone styg van geboorte tot middel-laat adolessensie, dan daal oor volwassenheid (Pitts et al., 1990; Tepper et al., 1990; Lavin en Drucker-Colin, 1991; Marinelli et al., 2006; McCutcheon en Marinelli, 2009), met piekaktiwiteit wat in middel tot laat adolessensie voorkom. Inderdaad, McCutcheon en Marinelli (2009) gerapporteer dat basale vuurpryse soortgelyk is aan die vroeë adolessente en volwasse ouderdomme wat in die huidige studie geteiken word, en die data hierin dui daarop dat die neuronale uitbarstings ook soortgelyk is, aangesien dopamien-transiente ontstaan ​​uit die borsontsteking van dopamienneurone (Suaud-Chagny et al., 1992; Sombers et al., 2009). Veral, adolessente rotte vertoon wisselvalligheid in die basale frekwensie van dopamien transientes, wat wissel van plekke met min tot geen spontane transiënte na plekke met 'n paar per minuut. Hierdie bevinding is soortgelyk aan "warm" en "koue" opname terreine wat by volwassenes gerapporteer word (Robinson et al., 2009; Robinson en Wightman, 2007; Wightman et al., 2007) en kan wisselvalligheid weerspieël in barsperke van dopamienneurone (Hyland et al., 2002). In ooreenstemming met ontwikkelingsvuurtariewe, het mikrodialise studies toenemende dopamienvlakke in latere adolessensie (45-dae) gerapporteer in vergelyking met vroeë adolessensie of volwassenheid (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009). Dus, terwyl ons bevindings die eerste evaluering van basale dosisse dopamien-transiente tussen adolessente en volwasse rotte verskaf, is meer tydspunte nodig tydens hierdie dinamiese ontwikkelingsperiode aangesien dopamien-transiente meer prominent kan wees tydens middel-laat adolessensie.

In ooreenstemming met ons vorige verslag (Robinson en Wightman, 2004), het ons gevind dat die frekwensie van dopamien transiente toegeneem het by die onverwagte voorstelling van stimuli by volwasse manlike rotte, wat dikwels vasgesluit is by die aanvanklike voorstelling van die stimulus. In die vorige studie het ons geur- en ouditiewe stimuli aangebied, soortgelyk aan dié wat hierin gebruik word; In albei studies het hierdie stimuli die frekwensie van dopamien-transiente in die NAc bo basale dosisse verhoog, wat as 'n neurochemiese sein van potensiële verwantskap van die stimuli tot die dier geïnterpreteer is. Die toename in dopamien-oorgangsfrekwensie in reaksie op onverwagte voorkoms van stimuli waargeneem by volwassenes was egter nie betroubaar teenwoordig in die NAc-kern van vroeë adolessente rotte nie, en die adolessente as 'n groep het minder gedragsrespons teenoor die stimuli vertoon as volwassenes. Alhoewel fasiese aktivering van dopaminerge neurone nie met spesifieke motoriese bewegings gekorreleer word nie, veroorsaak die tipes stimuli wat bruinbrand en dopamien transiente bevorder, dikwels gedragsaktivering (Nishino et al., 1987; Romo en Schultz, 1990; Robinson et al., 2002). Die huidige bevindings dui dus op 'n ontwikkelingsverskil in die dopaminerge en gedragsreaksie aan hierdie tipe nuwe stimulusaanbieding, wat beide te wyte is aan die gebrek aan versadiging van hierdie stimuli vir die adolessente rotte. Dit is belangrik dat die verminderde gedragsreaksie op stimuli nie net 'n verlaging in die vermoë het om te beweeg nie (miskien as gevolg van die tether of die voltammetriese hoofstap), aangesien die adolessente rotte beide bewegings en sosiale gedrag tydens sosiale interaksie uitgestal het. Daarbenewens was daar geen verband tussen gedragsrespons en die frekwensie van dopamien-transiente tot stimuli wanneer dit oor individuele rotte binne elke ouderdomsgroep ontleed word nie. Die relatiewe ongevoeligheid vir onverwagte, nuwe stimuli wat in die huidige studie gevind word, kontrasteer met vorige bevindings dat adolessente rotte dikwels hoër vlakke van verkenning van nuwe omgewings en nuwe voorwerpe vertoon as volwassenes (bv. Douglas et al., 2003; Stansfield en Kirstein, 2006; Philpot en Wecker, 2008), met nuwe voorwerpverkenning wat gerapporteer word om in rotte in die middel-adolessensie te spits (35 - 36 dae van ouderdom, Spies et al., 1980). Bykomende studies sal nodig wees om ontogenetiese verskille tussen gedragsaktivering en gelyktydige dopamien vrystelling gebeure te bepaal wat veroorsaak word deur die kort stimulus aanbiedings wat hierin gebruik word teenoor antwoorde op nuwe omgewings en statiese, nuwe voorwerpe wat in bekende omgewings geplaas word soos in die vorige studies gebruik.

Beide die frekwensie en amplitude van dopamien transiente in die NAc kern het betroubaar toegeneem tydens kort interaksie met 'n ander rat in beide adolessente en volwasse groepe. In ooreenstemming met ons vorige verslag (Robinson et al., 2002), die dopaminerge reaksie wat by volwasse rotte by die tweede voorkoms van die konspesifieke rot voorkom. In teenstelling hiermee het die verhoogde frekwensie van dopamien-transiente voortgeduur in adolessente rotte. Hierdie gebrek aan gewoontes kan weerspieël die verhoogde beloning wat verband hou met sosiale interaksie wat in adolessente teenoor volwasse rotte uitgestal word (bv. Douglas et al., 2004). Inderdaad, sosiale aktiwiteit het getoon dat dit in die vroeë adolessensie spog in vergelyking met latere adolessensie en volwassenheid, 'n effek wat vergroot word wanneer rotte geïsoleer word vir die dae voor die toetsing (Varlinskaya & Spear, 2008), soos in die huidige studie gedoen. Interessant genoeg het die twee ouderdomsgroepe verskil van die totale maatskaplike aktiwiteit teenoor algemene bewegings. Terwyl vorige verslae dui daarop dat geïsoleerde-adolessente rotte meer sosiale gedrag en voortbeweging as volwassenes toon tydens diskrete sosiale interaksie-proewe, met hierdie effekte veral uitgespreek onder vroeë adolessente (Varlinskaya & Spear, 2008), het ons bevind dat die voortbeweging hoër was en die maatskaplike gerig gedrag laer was in die vroeë adolessente wat ons getoets het in vergelyking met hul volwasse eweknieë. Dit kan die gevolg wees van die grootte van die apparaat: by 21 × 21 cm was die groter volwasse rotte meer geneig om naby aan die spesies vennoot as die kleiner adolessente rotte te wees, wat sosiale kontak byna onvermydelik maak vir hierdie volwasse diere. Daarbenewens kan die gedragsrepertoire tydens sosiale interaksie slegs deur die toetstoets geteister word. Laastens, die kort tydperk van interaksie (60 s) wat hierin gebruik word, bepaal slegs die aanvanklike interaksies wat verskillende ouderdomsverwante patrone van sosiale gedrag kan veroorsaak in vergelyking met die langer interaksietydperke (270-600 s) wat tipies gebruik word in terme van knaagdiere sosiale interaksies (bv, Varlinskaya & Spear, 2008; Glenn et al, 2003).

Sosiale interaksie kan bewegingsverwante elektriese geraas veroorsaak, aangesien die hoofstadsamestelling die kamerwand of die ander rat raak wat kan lei tot onderskatting van dopamien-oorgangsfrekwensie tydens sosiale interaksie. Dit is belangrik dat die sein-geluidsvlakke nie verskil tussen ouderdomsgroepe of tussen die eerste en tweede interaksietydperke nie, wat aandui dat die aanhoudende toename in dopamien-oorgangsfrekwensie waargeneem in adolessente rotte gedurende die tweede interaksietydperk nie 'n geraasverwante artefak was nie. Soortgelyk was ondersoekende en lokomotoriese gedrag in wese dieselfde tydens beide interaksies binne elke ouderdomsgroep, dus gedragsverskille verklaar ook nie die verskil in die gewoontes van die dopaminerge reaksie tussen adolessente en volwasse rotte nie. Inderdaad, in ons vorige studie (Robinson et al., 2002), is die waarneming getoon dat volwasse rotte meer intense sosiaal gerigte gedrag tydens 'n tweede interaksie met 'n vennootrat getoon het ten spyte van minder dopamien-transiente, wat daarop dui dat die dopamien-transiente nie nodig is om vennootgerigte gedrag te bevorder nie. As die dopamien-transiente geïnterpreteer word as seine van beloningvoorspelling (Schultz en Dickinson, 2000; Schultz, 2007; Roesch et al., 2010), kan die verwydering van dopamien-vrylating by volwassenes tot herhaalde vennootaanbiedings 'n afname in beloning of groter voorspelbaarheid van die tweede aanbieding weerspieël en die volgehoue ​​dopamien-vrystelling in die adolessente rotte kan verbeterde beloning of verrassing weerspieël vir herhaalde interaksie met 'n maat .

Die mesolimbiese dopamienstelsel is betrokke by eetlusse gedrag en beloningverwerwing (vir resensies, sien Depue en Iacono, 1989; Panksepp, 1998; Depue en Collins, 1999; Ikemoto en Panksepp, 1999; Schultz en Dickinson, 2000; Schultz, 2007). Aangesien verskeie aspekte van hierdie dopamienbaan dinamiese veranderinge onder adolessensie ondergaan, is dit nie verbasend dat gedrags- en neurochemiese reaksies op belonings en nuwe stimuli wat voordelig voorspelbaar is nie, ook dinamies is (vir resensies, sien Chambers et al., 2003; Ernst et al., 2009; Wahlstrom et al., 2010b; Wahlstrom et al., 2010a). Ons bevinding dat die dopaminerge reaksie op sosiale interaksie nie in vroeë adolessente rotte gewoond geraak het nie, is in ooreenstemming met baie studies wat verhoogde sensitiwiteit vir belonings tydens adolessensie gedokumenteer het, insluitende sosiale en dwelmbeloning (vir hersiening en verwysings, sien Doremus-Fitzwater et al., 2010; Spies en Varlinskaya, 2010). Nuwe stimuli is ook opvallend en kan dopamien vrylating en gedragsfasilitering veroorsaak omdat hulle beloning of bedreiging kan voorspel. Ons het egter nie verhoogde dopamien vrystelling in ag geneem om 'n kort aanbieding van nuwe stimuli by vroeë adolessente rotte te gee nie. So, die huidige studie kan dopamien vrystelling op 'n stadium in ontwikkeling (vroeë adolessensie) geneem het, waartydens die sosiale beloning sensitiwiteit optimaal is, maar reaksie op nuwigheid is nie. Hierdie interpretasie lei tot verskeie weë van verdere navorsing, insluitend die ondersoek van dopamien vrystelling na nuwe en sosiale stimuli by meer tydperke oor adolessensie. Ons beplan ook om dopamien vrystelling te ondersoek tydens eksplisiete cue-beloning leer (bv. Pavlovian kondisionering) om vas te stel of die tipes stimuli aanbiedings wat hierin gebruik word, soos 'n lig of reuk, 'n dopaminerge respons in adolessente rotte kan veroorsaak wanneer hulle voorspelDag et al, 2007; Roesch et al., 2007).

Samevattend word vinnige dopamien vrystelling gebeure, of dopamien transiente, differensieel uitgedruk in vroeë adolessensie teenoor volwassenheid. Terwyl die tempo en konsentrasies van transiente soortgelyk was aan die basislyn, het ons minder aktiveer van dopamien vrystelling gesien deur onverwagte, nie-sosiale stimuli en meer volgehoue ​​aktivering deur sosiale stimuli by adolessente rotte in vergelyking met volwassenes. Hierdie verskille in dopamien vrystelling gebeure waarskynlik bydra tot ontwikkelingsverskille in sensitiwiteit vir aanwysings en belonings, veral sosiale beloning. Dit sal waardevol wees om op hierdie bevindinge te bou deur meer tydspunte tydens adolessensie te evalueer, asook om dopamien vrylating te monitor tydens eksplisiete beloningverwante leer.

Erkennings

Dankie aan dr. Thomas Guillot III vir hulp met neuro-anatomiese koördinate, aan Rachel Hay en Sebastian Cerdena vir gedragspunt, aan Vahid Sanii vir elektrodekalibrasie, en aan Chris Wiesen by die UNC Odum Instituut vir Navorsing in Sosiale Wetenskappe vir statistiese kundigheid. Hierdie werk is befonds deur NIH (R01DA019071 tot LPS) en die Bowles Sentrum vir Alkoholstudies aan die Universiteit van Noord-Carolina.

Afkortings

[DA]Max
maksimum konsentrasie dopamien
NAC
kern accumbens

Verwysings

  • Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Seksverskille in dopamienreseptor oorproduksie en eliminasie. Neuroreport. 1997;8: 1495-1498. [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolessente verskil van volwassenes in kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur en kokaïen-geïnduceerde dopamien in die nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Kamers RA, Taylor JR, Potenza MN. Ontwikkelings neurokringkunde van motivering in adolessensie: 'n kritieke tydperk van verslawing kwesbaarheid. Amerikaanse J Psychiat. 2003;160: 1041-1052.
  • Dag JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Assosiatiewe leer bemiddel dinamiese verskuiwings in dopamien sein in die kern accumbens. Nat Neurosci. 2007;10: 1020-1028. [PubMed]
  • Depue RA, Iacono WG. Neurobehaviorale aspekte van affektiewe afwykings. Annu Rev Psychol. 1989;40: 457-492. [PubMed]
  • Depue RA, Collins PF. Neurobiologie van die struktuur van persoonlikheid: dopamien, fasilitering van aansporingsmotivering, en ekstraversie. Behav Brain Sci. 1999;22: 491-517. bespreking 518-469. [PubMed]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spies LP. Motiverende stelsels in adolessensie: Moontlike implikasies vir ouderdomsverskille in dwelmmisbruik en ander risiko-gedragsgedrag. Brein Cogn. 2010;72: 114-123. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Douglas LA, Varlinskaya EI, Spies LP. Nuwe voorwerp plek kondisionering in adolessente en volwasse manlike en vroulike rotte: gevolge van sosiale isolasie. Physiol Behav. 2003;80: 317-325. [PubMed]
  • Douglas LA, Varlinskaya EI, Spies LP. Belonende eienskappe van sosiale interaksies by adolessente en volwasse manlike en vroulike rotte: impak van sosiale versus isolasiebehuising van vakke en vennote. Dev Psychobiol. 2004;45: 153-162. [PubMed]
  • Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologie van die ontwikkeling van gemotiveerde gedrag in adolessensie: 'n venster in 'n neurale stelselmodel. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93: 199-211. [PubMed]
  • Glenn RF, Tucci SA, Thomas A, Edwards JE, File SE. Ouderdomsverwante geslagsverskille in reaksie op voedselontneming in twee diere toetse van angs. Neurosci Biobehav Ds. 2003;27: 155-161. [PubMed]
  • Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Firing modes van midbrain dopamien selle in die vry bewegende rat. Neuroscience. 2002;114: 475-492. [PubMed]
  • Ikemoto S, Panksepp J. Die rol van nukleus volg dopamien in gemotiveerde gedrag: 'n verenigende interpretasie met spesiale verwysing na beloning. Brain Res Brain Res Ds. 1999;31: 6-41. [PubMed]
  • Lavin MA, Drucker-Colin R. Ontogenie van die elektrofisiologiese aktiwiteit van dopaminerge selle met spesiale verwysing na die invloed van adrenale medullêre grafte op veroudering. Brein Res. 1991;545: 164-170. [PubMed]
  • Logman MJ, Budygin EA, Gainetdinov RR, Wightman RM. Kwantitasie van in vivo metings met koolstofvezel mikroelektrodes. J Neurosci Metodes. 2000;95: 95-102. [PubMed]
  • Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Opwindbaarheid van dopamienneurone: modulasie en fisiologiese gevolge. CNS Neurol Disord Drug Doelwitte. 2006;5: 79-97. [PubMed]
  • McCutcheon JE, Marinelli M. Ouderdom sake. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nishino H, Ono T, Muramoto K, Fukuda M, Sasaki K. Neuronale aktiwiteit in die ventrale tegmentale area (VTA) tydens gemotiveerde barpersvoeding in die aap. Brein Res. 1987;413: 302-313. [PubMed]
  • Panksepp J. Affektiewe neurowetenskap: die grondslag van menslike en dierlike emosies. Oxford University Press; New York: 1998.
  • Paxinos G, Watson C. Die rot brein in stereotaksiese koördinate. akademiese; New York: 1986.
  • Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Subsekonde dopamien vrylating bevorder kokaïen soek. Die natuur. 2003;422: 614-618. [PubMed]
  • Philpot RM, Wecker L. Afhanklikheid van adolessente nuwigheidsoekende gedrag op responsfenotipe en effekte van apparaatskaling. Behav neurosci. 2008;122: 861-875. [PubMed]
  • Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Herhaalde etanol blootstelling tydens adolessensie verander die ontwikkelingsbaan van dopaminerge uitset van die nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009;27: 805-815. [PubMed]
  • Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamiene neuron ontogenie: elektrofisiologiese studies. Sinaps. 1990;6: 309-320. [PubMed]
  • Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Streeks- en temporale verskille in real-time dopamien efflux in die kern accumbens tydens vrye keuse nuwigheid. Brein Res. 1997;776: 61-67. [PubMed]
  • Robinson DL, Wightman RM. Nomifensien versterk sub-sekondes dopamien seine in die ventrale striatum van vrybewegende rotte. J Neurochem. 2004;90: 894-903. [PubMed]
  • Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Frekwensie van dopamien konsentrasie transiente styg in dorsale en ventrale striatum van manlike rotte tydens die bekendstelling van spesifikasies. J Neurosci. 2002;22: 10477-10486. [PubMed]
  • Robinson DL, Hermans A, Seipel AT, Wightman RM. Monitering van vinnige chemiese kommunikasie in die brein. Chem Ds. 2008;108: 2554-2584. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Dispariteit tussen toniese en fasiese etanol-geïnduseerde dopamien verhoog in die nukleus accumbens van rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2009;33: 1187-1196. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Sub-sekonde verander in accumbal dopamien tydens seksuele gedrag by manlike rotte. Neuroreport. 2001;12: 2549-2552. [PubMed]
  • Robinson DL, Wightman RM. Vinnige dopamien vrylating in vrybewegende rotte. In: Michael AC, Borland LM, redakteurs. Elektrochemiese Metodes vir Neurowetenskap. CRC Press; Boca Raton: 2007. pp. 17-34.
  • Roesch MR, Calu DJ, Esber GR, Schoenbaum G. Al wat glinster ... dissosieer aandag en uitkoms verwagting van voorspellings foute seine. J Neurophysiol. 2010;104: 587-595. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roesch MR, Calu DJ, Schoenbaum G. Dopamiene neurone codeer die beter opsie by rotte wat tussen verskillende vertraagde of groot belonings besluit. Nat Neurosci. 2007;10: 1615-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Realtydse chemiese reaksies in die nukleus accumbens onderskei lonende en aversive stimuli. Nat Neurosci. 2008;11: 1376-1377. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopamien werk as 'n subkondensator van voedsel soek. J Neurosci. 2004;24: 1265-1271. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Dopamiene neurone van die monkey midbrain: gebeurlikhede van reaksies op aktiewe aanraking tydens self-geïnisieerde armbewegings. J Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Schultz W. Veelvoudige dopamienfunksies by verskillende tydskursusse. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
  • Schultz W, Dickinson A. Neuronale kodering van voorspellingsfoute. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 473-500. [PubMed]
  • Sombers LA, Beyene M, Carelli RM, Wightman RM. Sinaptiese oorloop van dopamien in die nukleusakkapels ontstaan ​​uit neuronale aktiwiteit in die ventrale tegmentale area. J Neurosci. 2009;29: 1735-1742. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Spies LP, Varlinskaya EI. Sensitiwiteit vir etanol en ander hedoniese stimuli in 'n diermodel van adolessensie: implikasies vir voorkomingswetenskap? Dev Psychobiol. 2010;52: 236-243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Spies LP, Shalaby IA, Brick J. Chroniese toediening van haloperidol tydens ontwikkeling: gedrags- en psigofarmakologiese effekte. Psychopharmacol. 1980;70: 47-58.
  • Stansfield KH, Kirstein CL. Effekte van nuwigheid op gedrag in die adolessente en volwasse rotte. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
  • Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Uitwissing van kokaïen-selfadministrasie onthul funksioneel en tydelik afsonderlike dopaminerge seine in die kernklem. Neuron. 2005a;46: 661-669. [PubMed]
  • Stuber GD, Roitman MF, Phillips PE, Carelli RM, Wightman RM. Vinnige dopamien sein in die kernklem tydens kontingente en nie-kontinente kokaïenadministrasie. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 853-863. [PubMed]
  • Suaud-Chagny MF, Chergui K, Chouvet G, Gonon F. Verhouding tussen dopamien-vrystelling in die ratkern-accumbens en die ontsettingsaktiwiteit van dopaminerge neurone tydens plaaslike in vivo-toepassing van aminosure in die ventrale tegmentale area. Neuroscience. 1992;49: 63-72. [PubMed]
  • Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatale ontwikkeling van die elektriese aktiwiteit van rat nigrostriatale dopaminerge neurone. Brein Res Dev Brain Res. 1990;54: 21-33.
  • Varlinskaya EI, Spear LP. Sosiale interaksies in adolessente en volwasse Sprague-Dawley rotte: impak van sosiale ontbering en toetskonteks bekendheid. Behav Brain Res. 2008;188: 398-405. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wahlstrom D, White T, Luciana M. Neurobehaviorale bewyse vir veranderinge in dopamienstelselaktiwiteit tydens adolessensie. Neurosci Biobehav Ds. 2010a;34: 631-648. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wahlstrom D, Collins P, White T, Luciana M. Ontwikkelingsveranderinge in dopamienneurotransmissie in adolessensie: gedragsimplikasies en kwessies in assessering. Brein Cogn. 2010b;72: 146-159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, Sombers LA, Aragona BJ, Khan AS, Ariansen JL, Cheer JF, Phillips PE, Carelli RM. Dopamien-vrystelling is heterogeen binne mikro-omgewings van die ratkern accumbens. Eur J Neurosci. 2007;26: 2046-2054. [PubMed]
  • Wightman RM, Robinson DL. Verbygaande veranderinge in mesolimbiese dopamien en hul assosiasie met 'beloning' J Neurochem. 2002;82: 721-735. [PubMed]