Hoe groei jou korteks? (2011)

Abstract

Inleiding

Sedert die koms van in vivo strukturele neuroimaging, die anatomie van die korteks het onder veral intensiewe ondersoek gekom, met kortikale volume (CV) die belangrikste morfometriese indeks van belang. Aanvanklik het dwarssnede studies stewige verhoudings tussen CV en faktore soos ouderdom, seks, kognitiewe vermoë en siekte gevestig (Mechelli et al., 2005). Dan het longitudinale studies wat direkte anatomiese verandering kon meet, getoon dat (i) normale CV-ontwikkeling 'n kromlynige "omgekeerde-U" trajek volg (Giedd et al., 1999), en (ii) in hierdie konteks is CV-variasie op enige tydstip dikwels 'n swakker merker van breinveroudering, seksuele dimorfisme en patologie as variasie in hoe CV met verloop van tyd verander (Giedd en Rapoport, 2010). Behalwe hierdie voorskotte het verskeie kontekstuele konvergensies gekonfronteer om te demonstreer dat die CV 'n "saamgestelde" mate van kortikale anatomie is, wat 'n aantal biologies-onderskeidende morfometriese eienskappe van die brein integreer (en dus moontlik inligting verberg).

Kortikale volume word bepaal deur twee verskillende dimensies van die kortikale vel - oppervlakte (SA) en kortikale dikte (CT). Die oppervlakte bestaan ​​op sy beurt uit die area van die blootgestelde kortikale oppervlak of 'konvekse romparea' (CHA), en die area van korteks wat in sulci versteek is. Die mate van sulking kan gekwantifiseer word deur 'n "gyrifikasie-indeks" (GI) te bereken - die verhouding tussen totale SA en CHA (Van Essen en Drury, 1997). Soos CV (Schmitt et al., 2007), en CV verandering (Brans et al., 2008), hierdie uiteenlopende neuroanatomiese fenotipes, wat saam CV bepaal, is almal hoogs oorerflik (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Maar verskillende determinante van die CV vang duidelike evolusionêre (Rakic, 1995), genetiese (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) en sellulêre (Chenn en Walsh, 2002) prosesse wat almal in die enkele maatstaf van CV vervul word. Byvoorbeeld, siektetoestande (Raznahan et al., 2010a), algemene genetiese variante (Joyner et al., 2009), en omgewings veranderinge (Park HJ, 2009) kan almal afsonderlike gevolge hê vir verskillende CV-subkomponente.

Ten spyte van CHA, GI, SA en CT, wat elk unieke biologiese inligting dra, is slegs CT lankliks bestudeer (Shaw et al., 2008). Uiteindelik is min bekend oor hoe veranderinge in CHA, GI, SA en CT met verloop van tyd wissel om tipiese CV-ontwikkeling te vorm (Giedd et al., 1999), of verskille in CV-ontwikkeling tussen groepe gedefinieer volgens seks of siekte status (Giedd en Rapoport, 2010). Deursnee-pogings om CV-ontwikkeling te breek, het teenstrydige resultate opgelewer (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

As veranderinge in CT en SA (en binne SA - CHA en GI) bydraes lewer tot CV-verandering wat verskil as gevolg van ontwikkelingstadium en geslag, dan word fraksionering van CV-verandering 'n belangrike stap in die rigting van 'n beter begrip van die biologiese onderbou van kortikale ontwikkeling in gesondheid en siekte (Geschwind en Konopka, 2009). Ons het dus die grootste bekende longitudinale databasis van tipiese breinontwikkeling gebruik om referentiematurasiebane vir die uiteenlopende brein eienskappe wat CV definieer, te karakteriseer en te bepaal of veranderinge in hierdie brein eienskappe bydra tot CV op 'n wyse wat wissel van ouderdom en geslag.

Materiaal en metodes

Ons het 'n totaal van 1274-magnetiese resonansie-beeldbreker-skanderings ingesluit, geneem uit 647 gesonde vroue (319 mense / 607 skanderings) en mans (328 mense / 667 skanderings) tussen ouderdomme 3 en 30 jaar [Deelnemers se eienskappe word opgesom in Tabel 1]. Alle sMRI-skanderings was T-1-geweegde beelde met aangrensende 1.5 mm-axiale snye en 2.0mm-koronale snye, verkry op dieselfde 1.5-T Algemene Elektriese (Milwaukee, WI) Signa-skandeerder met behulp van 'n 3D-verwende gradiënt herroepde echo-volgorde. Elke skandering is verwerk met behulp van 'n goed-geverifieerde en volledig geoutomatiseerde tegniek vir MRI-analise (Im et al., 2008) wat die totale CV skat en skep 'n 3-dimensionele rekonstruksie van die ingewikkelde kortikale blad waaruit vier metrieke afgelei word; beteken CT oor ongeveer 80,0000 punte (hoekpunte) op die kortikale oppervlak; totale SA; totale CHA; en GI.

 

Tabel 1

Deelnemer Kenmerke

Ons het gemengde modelle in diens geneem (Pinheiro en DM, 2000) om die vaste effekte van ouderdom, geslag en interaksies tussen hierdie terme op elke maat te skat. Geneste ewekansige effekte terme gemodelleer binne familie en binne persoon afhanklikheid van waarnemings. Dus (met behulp van kubieke CT-groei met ouderdom as voorbeeld) is CT vir die gesin se eerste persoon se k-tydpunt gemodelleer as:

CT_IJK = Onderskep + d_i +d_ij + ß₁(seks) + ß₂(ouderdom) + ß₃(ouderdom²) + ß₄(ouderdom³) ß₅(seks * ouderdom) + ß₆(Seks * ouderdom²) + ß₇(Seks * ouderdom³) + e_IJK

Vir elke morfometriese indeks van belang is 'n F-toets eers gebruik om te bepaal of 'n kubieke, kwadratiese of lineêre groeimodel die data pas. Daarna is 'n waarskynlikheidsverhoudingstoets gebruik om te bepaal of 'n model wat interaksies tussen ouderdom en seks insluit, aansienlik meer variansie in die mate van belang voorspel in vergelyking met 'n eenvoudiger model, insluitende slegs ouderdomsvoorwaardes en 'n hoofseffek van seks (maw as groei kurwe "vorm" vir die mate van belang was aansienlik anders tussen mans en vroue). Wanneer 'n beduidende geslagsverskil nie in die vorm van 'n groeibaan aangetref word nie, is 'n tweede waarskynlikheidsverhouding toets gebruik om vas te stel of 'n model insluitende ouderdom en 'n hoofseffek van seks aansienlik meer variansie in die mate van belang voorspel het in vergelyking met 'n model insluitend ouderdomsbepalings alleen (dws as groeikurwe "hoogte" aansienlik verskil tussen mans en vroue vir die maatstaf van belangstelling). Al die modelle is gebruik deur middel van "middelgesentreerde" ouderdomsvoorwaardes sodat die geslagtermynkoëffisiënt verwys na die hoof-effek van seks op gemiddelde ouderdom (13.11 jr) eerder as ouderdom nul. Vir die morfometriese indekse wat nie-lineêre ontwikkelingsbane gevolg het, is die "ouderdom-by-piek" bepaal deur die eerste-orde afgeleide van die groeibaanvergelyking wat vir daardie morfometriese indeks gedefinieer is, te gebruik deur middel van gemengde modellering.

Om die relatiewe bydrae van CT en SA verandering na CV verandering te kwantifiseer, en van GI en CHA na SA verandering te verander, het ons groeibane vir elke maatstaf omskep in jaarlikse persentasieveranderingsbane. As die korteks as 'n vel beskou word, is CV die produk van CT en SA. Gevolglik is persentasie CV verandering die som van persentasie veranderinge in CT en SA. Net so, gegewe dat SA die produk is van CHA en GI, is die persentasie SA verandering die som van persentasie veranderinge in CHA en GI. Hierdie verhoudings kan ontgin word om die relatiewe bydrae van veranderinge in CT, SA, CHA en GI aan veranderinge in CV te kwantifiseer.

Results

Deur die eerste CV-verandering te vergelyk met ouderdom by mans en vrouens [Fig1], het ons ons vorige bevindinge in 'n kleiner steekproef gerepliseer (Lenroot et al., 2007) daardie; CV volg 'n omgekeerde U-kubieke trajek (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) wat in die laat kinderjare / vroeë adolessensie 'n hoogtepunt bereik en dan met afnemende snelheid verminder voordat dit stabiliseer in die 3^rd dekade van die lewe; absolute CV is groter by mans as vrouens (t = 14, p <0.00005); en CV-bane is seksueel dimorf [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], en bereik 'n hoogtepunt later by mans (9.3 jaar) as vroue (8 jaar). Die twee determinante van CV - CT en SA - volg albei ook 'n omgekeerde-U kubieke baan (F_2,629= 12.8, p <0.0001 en F_2,629= 66.8, p <0.0001 onderskeidelik), wat vroeër 'n hoogtepunt bereik vir CT as vir SA in beide geslagte. Trajekvorms en ouderdom-tot-bereik-piekwaardes is seksueel dimorf vir SA (trajekverskil: LR = 32.9, p <0.0001 / piek = 9.7 jr mans versus 8.1 jr wyfies), maar nie CT nie (LR = 0.45, p = 0.8 / piek = 8.6 jaar mans teenoor 8.4 jaar vroue). Die twee determinante van SA - CHA en GI - volg ook albei omgekeerde-U kubieke bane [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Baanvorms was seksueel dimorfies vir beide CHA (LR = 27.4, p <0.0001) en GI (LR = 11.1, p = 0.01). Die konvekse rompoppervlakte neem sterk toe vanaf die ouderdom van 3 in albei geslagte, maar bereik baie later die hoogtepunt by mans (15.2 jaar) as wyfies (11.8 jaar). Daarenteen kom piek GI-waardes by die ondergrens van ons ouderdomsgroep by albei geslagte voor, en daal daarna geleidelik. Beide CHA (t = 15.7, p <0.00005) en GI (t = 4.8, p <0.00005) is groter by mans as wyfies. Gedurende die bestudeerde ouderdomsgroep kruis die geskatte gemiddelde gemiddelde trajekte vir mans en vroue nie vir CV, CT, SA, CHA of GI nie.

 

Figuur 1

Ontwikkelingsraamwerke vir Cortical Volume en elk van sy Sub-komponente in Mans en Wyfies

Om die bydraes van CT en SA beter te illustreer na CV verandering, en van CHA en GI tot SA verander, het ons die jaarlikse persentasieverandering vir elk van hierdie maatreëls teen ouderdom [Figuur 2]. Figuur 2a onthul dat terwyl vinnige CV-uitbreiding gedurende die kinderjare gelyktydig deur veranderinge in CT en SA by vroue gedryf word, word ongeveer 2 / 3 van CV-verandering in mans deur SA verantwoord. Ook in die ouderdomsgroep bestudeer, ontstaan ​​seksverskille in CV-verandering as gevolg van geslagsverskille in hoe SA eerder as CT verander met ouderdom. Omdat die tempo van CT-volwassenheid min tussen die geslagte verskil, word vinniger en meer volgehoue ​​toename in mans (gevolg deur stadiger SA verlies) vertaal na 'n vertraagde CV-piek relatief tot vroue (gevolg deur stadiger CV-verlies). Figuur 2b toon dat die faktore wat hierdie geslagsverskil in SA volwassenheid bestuur, wissel met ouderdom. Seksverskille in die tempo van SA-uitbreiding gedurende die kinderjare word ewe bygedra tot geslagsverskille in CHA- en GI-volwassenheid, maar met verloop van tyd word geslagsverskille in GI-volwassenheid 'n kleiner komponent van geslagsverskille in SA verandering. Dus, na die ouderdom van 12.9 jr. (Wanneer GI verander trajecte in mans en vroue konvergeer), word seksverskille in SA verandering amper volledig verantwoord deur CHA. In beide geslagte is CHA-verlies egter vir 'n kleiner fraksie van laat adolessente SA-verlies as afname in GI.

 

Figuur 2

a) Persentasieverandering in kardale volume (CV), Dikte (CT) en Oppervlakte (SA) wat teen ouderdom vir mans en vrouens geteken is: Relatiewe bydraes van CT en SA tot CV verhoog in die kinderjare is seksueel dimorf. Seksverskille in volume verander met ...

Bespreking

Ons studie toon vir die eerste keer hoe volwasse veranderinge en seksuele dimorfismes van CV ontstaan ​​deur die komplekse interspel van verskeie afsonderlike fasette van kortikale anatomie. "Nie alle CV verandering is geskep gelyk nie", omdat CV verandering so anders saamgestel is uit veranderinge in CT, CHA en GI, afhangende van die geslags- en ontwikkelingsfase wat oorweeg word. Kennis van hierdie dissociations laat 'n nuwe inkrimping toe van die soeke na die genetiese en omgewingsfaktore wat normatiewe en patologiese variasies in kortikale ontwikkeling onderlê. Byvoorbeeld, studies van seksueel-dimorfe breinanatomie by gesonde mense het pas onlangs beweeg van dwarsdeursnee-vergelyking van volumetriese maatreëls, om meer op seksverskille in die tempo van volumetriese breinverval te fokus (Lenroot et al., 2007). Ons wys nou dat seksuele dimorfisme in die dinamika van CV-volwassenheid self 'n opkomende eienskap is van ontwikkelingsgeslagverskille in CHA (wat wissel met radiale breingrootte), eerder as die graad van kortikale vou (geïndekseer deur GI) of CT. Spesifiek, geslagsverskille in CV verandering met ouderdom word hoofsaaklik aangedryf deur die vertraagde piek en stadiger gevolglike afname van CHA by mans in vergelyking met vroue. Aangesien ons nie beduidende geslagsverskille in die tempo van algehele gemiddelde CT verandering vind nie, stel ons studie voor dat ander, nie-kortikale, determinante van radiale breingrootte gesamentlik dimorfe CHA en CV-ontwikkeling moet onderliggend wees. Daarom sal belangrike volgende stappe in die ontrafeling van seksverskille in die tempo van die CV-verandering wees om (i) longitudinaal te ondersoek hoe radiale dimensies van die weefselmassa onderliggend aan die kortikale mantel met ouderdom verander en (ii) dan vasstel hoe seksverskille in hierdie radiale rypwording ontstaan ​​uit ontwikkelingsveranderinge in die volume van serebrale wit materie, subkortikale grys materie en serebrospinale vloeistof.

Ons resultate het ook betekenisvolle implikasies vir toekomstige studies van atipiese breinontwikkeling. Byvoorbeeld, dit is goed gevestig dat mans groter risiko as vroue vir kinderjare-outisme het, en dat die ontstaan ​​van die siekte in die vroeë kinderjare sterk verband hou met die oorplanting van CV (Raznahan en Bolton, 2008). Ons fraksionering van CV-volwassenheid toon nou hoe hierdie twee kernaspekte van die ASD-fenotipe gelyktydig verantwoord kan word deur die roman (maar toetsbare) hipotese dat ASD-risikofaktore werk deur SA (eerder as CT) ryping te spaar. Figuur 2a illustreer waarom afwykende SA volwassenheid verwag word om sy maksimum invloed op CV-ontwikkeling gedurende die vroeë kinderjare, en by mans eerder as wyfies te hê. Sulke insigte verteenwoordig swak benodigde leidrade in die biologiese studie van hoogs oorerflike neuro-ontwikkelings toestande soos outisme, aangesien die genetiese invloede op CT en SA grootliks nie oorvleuelend is nie (Panizzon et al., 2009), en differensieel verander deur alleliese variasie binne gevestigde risiko gene vir ontwikkelingsversteuring (Joyner et al., 2009). Ons bevindings bied ook die sterkste bewyse tot op hede dat die identifisering van gedissocieerde veranderings van verskillende CV-komponente in siektetoestande kan help om ontwikkelingsbeledigings te "dateer". Byvoorbeeld, omdat ons vind dat piek GI behaal word gedurende of voor kleuterskap (wat konvergeer met in-utero studies van ander primate (Kochunov et al., 2010)), kom variasie in kortikale gyrifisering voor as 'n potensieel bruikbare merker van hierdie belangrike vroeë ontwikkelingsvenster.

Die bevindings wat ons aanbied, moet oorweeg word in die lig van sekere voorbehoude. Eerstens is uitsluitingskriteria toegepas tydens deelnemende werwing (uiteengesit in (Giedd et al., 1996)) om potensiële confounding faktore soos 'n persoonlike of familie geskiedenis van geestesongesteldheid of ontwikkelingsongesteldheid te beperk. Die gevolglike voordele van die versterking van die interne geldigheid van ons groot longitudinale steekproef moet gebalanseer word teen die potensiële nadele van onopsetlike seleksievooroordeel vir ander eienskappe wat ook met verskille in breinontwikkeling, soos IK, geassosieer kan word. Tweedens, terwyl ons studie die eerste is om ontwikkelingsbane vir verskeie afsonderlike CV-determinante in parallel te karakteriseer, kon ons nie ondersoek hoe spesifieke genetiese en omgewingsverskille op ontwikkelings tyd kan optree en interaksie het om aanleiding te gee tot elk van die anatomiese trajekte wat beskryf word nie. Derdens, om ons vraag te stel oor hoe veranderinge in CT, CHA en GI bydra tot CV verandering, moet ramings van absolute anatomiese verandering vir elk van hierdie diverse maatreëls omgeskakel word na 'n algemene en vergelykbare metriek van persentasieverandering. Absolute verandering kan egter 'n meer gepaste fenotipe wees as persentasieverandering ten einde verskillende vrae oor ontwikkelingsveranderinge in breinanatomie aan te spreek. Vierde baie van die CV-subkomponente wat in ons studie ondersoek is, kan in beginsel verder gefraktureer word (bv. Dikteveranderings in verskillende kortikale lae wat bydra tot CT, veranderinge in sulke diepte teenoor sulkale lengte as bydraers tot GI) en dit sal 'n belangrike fokus wees. vir toekomstige werk as metodes vir die verkryging en verwerking van sMRI gaan voort.

Ten spyte van hierdie beperkings toon ons studie vir die eerste keer hoe biologies afsonderlike determinante van die CV bydra tot die verandering van CV op 'n manier wat dramaties wissel as 'n funksie van seks en ontwikkelingsfase. Kennis van hierdie dissociaties laat toekomstige vrae oor die oorsake en gevolge van kortikale rypheid op doeltreffender maniere gevra word.

Erkennings

voetnote

Verwysings