Neurale verwerking van beloning in adolessente knaagdiere (2014)

Dev Cogn Neurosci. 2014 November 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstract

Onvolwassenes in adolessente beloning verwerking word gedink om by te dra tot swak besluitneming en verhoogde vatbaarheid om verslawende en psigiatriese versteurings te ontwikkel. Baie min is bekend; egter oor hoe die adolessente breinprosesse beloon. Die huidige meganistiese teorieë van loonverwerking word afgelei van volwasse modelle. Hier hersien ons onlangse navorsing wat fokus op begrip van hoe die adolessente brein reageer op belonings en beloningsverwante gebeurtenisse. 'N Kritiese aspek van hierdie werk is dat ouderdomsverwante verskille sigbaar is in neuronale verwerking van beloningsverwante gebeure oor verskeie breinstreke, selfs wanneer adolessente rotte gedrag toon wat soortgelyk is aan volwassenes. Dit sluit in verskille in beloningverwerking tussen adolessente en volwasse rotte in orbitofrontale korteks en dorsale striatum. Verrassend word minimale ouderdomsverwante verskille waargeneem in ventrale striatum, wat 'n fokuspunt van ontwikkelingsstudies was. Ons gaan voort om die implikasies van hierdie verskille vir gedragseienskappe wat in adolessensie geraak word, te bespreek, soos impulsiwiteit, risikobepaling en gedragsbepalings. Gesamentlik dui hierdie werk daarop dat beloningsgeoriënteerde neurale aktiwiteit verskil as 'n funksie van ouderdom en dat streke soos die dorsale striatum wat nie tradisioneel met affektiewe verwerking by volwassenes geassosieer word nie, krities kan wees vir beloningverwerking en psigiatriese kwesbaarheid by adolessente.

SLEUTELWOORDE:

adolessente; dopamien; elektrofisiologie; rat; Beloning; striatum

Hooftrekke

  • Die adolessente breinprosesse beloon anders as by volwassenes.

  • Hierdie verskille gebeur selfs wanneer gedrag soortgelyk is tussen ouderdomsgroepe.

  • DS was die lokus van wesenlike ontwikkelingsverskille in beloningsaktiwiteite.

  • Verrassend was verskille nie so uitgespreek in VS nie

  • Hierdie verskille kan implikasies hê vir adolessente psigiatriese kwesbaarheid.

1. Inleiding

Huidige navorsing oor psigiatriese versteurings het sterk klem gelê op vroeë opsporing en behandeling. Baie simptome van skisofrenie, gemoedsversteurings en verslawing manifesteer eers gedurende die adolessentydperk (Adriani en Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 en Mitchell en Potenza, 2014). Gevolglik is dit van kritieke belang om die biologiese en omgewingsrisiko faktore te verduidelik wat adolessente baie kwesbaar maak vir hierdie afwykings. Sulke meganistiese kennis is nodig vir die ontwikkeling van intervensies om die opkoms van siekte te voorkom of te verminder.

Vorige prekliniese navorsing oor breinontwikkeling en -siekte het primêr morfologiese veranderinge of veranderings op die reseptorvlak beoordeel. Hierdie studies het kritiese inligting oor adolessente biologie en gedrag opgelewer. Daar is egter min bekend oor die real-time dinamika van neuronale aktiwiteit tydens gedrag. Hierdie inligting is veral relevant in die lig van onlangse teorieë wat daarop dui dat disfunksionele neuronale netwerkaktiwiteit 'n kritieke bydraer tot die etiologie van siekte is (Uhlhaas en Sanger, 2012 en Moghaddam en Wood, 2014). Om ten volle te verstaan ​​hoe gedragsrelevante neuronale netwerkaktiwiteit in kwesbare individue verander word, moet ons eers verstaan ​​hoe individuele neurone en neurale ensembles belangrike gebeure in gesonde adolessente en volwassenes identifiseer.

Veranderinge in invloed, motivering en motivering tydens adolessensie is een van die eerste waargenome gedragsvoorspellings van skisofrenie en ander psigiatriese siektes by hoërisiko-individue (Ernst et al., 2006, Gladwin et al., 2011 en Juckel et al., 2012). Om die ontwikkeling van simptome gedurende hierdie kwesbare ontwikkelingsperiode te verstaan, is dit noodsaaklik om die basiese neurale meganismes onderliggend aan adolessente beloningverwerking te kwantifiseer. Onlangse data wat in ons laboratorium opgehoop word, gebruik adolessente rotte, dui op aansienlike ouderdomverwante verskille in beloningsgeïnduceerde neuronale aktiwiteit. Hierdie verskille manifesteer selfs wanneer (1) meetbare gedrag gelykwaardig is tussen adolessente en volwasse vakke, en (2) basislynvlakke van neuronale aktiwiteit is gelykwaardig tussen ouderdomsgroepe. Dus, beloningsgerigte neuronale aktiwiteit kan in sommige gevalle meer effektief wees as gedragsmaatreëls van motivering of basislynaktiwiteit as 'n merker van vroeë kwesbaarheid vir siektes. In hierdie resensie som ons op adolessente beloningverwerkingsdata op van 'n rotsmodel oor verskeie breinstreke, en bespreek die implikasies van hierdie verskille vir adolessente gedrag en siekte kwesbaarheid.

2. Adolessente beloning verwerking verskil van volwassenes oor verskeie streke

Die tegniek wat gefokus is op hierdie oorsig is enkel-eenheid ekstrasellulêre opname waar neuronale aktiwiteit van veelvoudige neurone in reële tyd gemeet kan word by gedragende diere (Sturman en Moghaddam, 2011b). Vir hierdie metode word multiwire-elektrode-skikkings in spesifieke breinstreke geïmplanteer en elektriese seine versterk en hoëpas gefilter om hoëfrekwensie neuronale aktiwiteit te isoleer, soos aksiepotensiale of plaaslike veldpotensiale ossillasies (Buzsaki, 2004, Sturman en Moghaddam, 2011b en Wood et al., 2012). Die meet van neurale aktiwiteit by wakker-gedrag adolessente rotte is 'n uitdagende poging, aangesien die adolessente venster net ongeveer tussen die postnatale dae 28-55 (Spies, 2000). Na die verantwoording van die vereiste tyd vir elektrode-implanteringskirurgie, herstel en habituasie, verhoed die kort resterende tydvenster die gebruik van komplekse gedragsparadigmas met elektrofisiologie. Daarom moet gedragstake wat nie lang oefeningstye vereis nie, gebruik word om beloningverwerking in adolessente rotte te meet. Ons laboratorium gebruik 'n belonende instrumentale taak waarin rotte leer om 'n poes in 'n ligte poort te neus om 'n enkele suikerpille te ontvang, terwyl neurale aktiwiteit aangeteken word van elektrode-arrays wat in spesifieke breinstreke geïmplanteer word (Fig 1). Dit is belangrik dat die taak eenvoudig genoeg is om te leer en prestasie van die primêre komponente van die taak te vergelyk tussen volwassenes en adolessente (Sturman et al., 2010), dus is enige verskille in neuronale aktiwiteit aanduidend van vergoeding van verwerkingsverskille, eerder as 'n produk van gedrags asimmetrie tussen groepe. Elk van hierdie gedragsgebeure kan gesinchroniseer word met maatreëls neurale aktiwiteit met sub-tweede lang tydelike resolusie, wat die beoordeling van neurale aktiwiteit wat verband hou met beloningsverwante aanwysings, doelgerigte aksies en beloning van afwagting en aflewering, beloon. Met behulp van variante van hierdie taak, het ons aangeteken van orbitofrontale korteks, dorsale en ventrale striatum, en ventrale tegmentale area by volwasse en adolessente rotte. Ons bespreek dan hoe hierdie verskille in beloningsverwerking verband hou met beloningsverwante kognitiewe eienskappe wat tydens adolessensie waargeneem word, insluitend impulsiwiteit, risiko-opname en gedragsbepalings.

  • Volgrootte beeld (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Enkel-eenheid elektrofisiologie is uitgevoer met wakker-gedrag adolessente en volwasse rotte tydens beloningsverwante gedrag. Rotte is geïmplanteer met microwire arrays en geplaas in 'n operante kamer toegerus met 'n neus poke hawe, kos trog wat gelewer suiker pellet belonings, en 'n cue lig gebruik word om die prys beskikbaarheid aan te dui. Daar moet op gelet word dat die identiteit van die cue 'n lig, 'n toon of 'n saamgestelde koek is wat uit beide bestaan. (B) Die instrumentale take wat gebruik is, het begin met die verligting van die ligkreet, waartydens die uitvoering van 'n neuspot (aksie) die lewering van 'n pelletsbeloning tot gevolg gehad het. Nadat die rat die beloning ingesamel het, is 'n veranderlike tussen-proefinterval begin, dan het die volgende verhoor begin. (C) Hierdie hitte plot toon steekproefdata wat die tipiese reaksie van individuele neurone aan 'n beloningsverwante gebeurtenis demonstreer. 'N Subset van neurone demonstreer verhoogde vuursnelheid rondom die gebeurtenis (onderkant), ander toon onderdruk vuurspoed tydens die gebeurtenis (bo), en ander reageer nie (middel).

2.1. Prefrontale korteks

Voorfrontale korteks (PFC) ondergaan wesenlike ontwikkeling gedurende adolessensie, en hierdie ontwikkeling is geïmpliseer in adolessente gedragstendense, veral die vermoë om gemotiveerde gedrag te reguleer en te inhibeer (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman en Moghaddam, 2011a en Ernst, 2014). PFC is verdeel in verskeie funksioneel afsonderlike subregio's met verskillende implikasies vir adolessente gedrag en siekte kwesbaarheid. Orbitofrontale korteks (OFC) is 'n laterale prefrontale-kortikale streek wat insette van sensoriese streke ontvang en is breedvoerig verbind met limbiese areas (Prys, 2007 en Rolls en Grabenhorst, 2008). Gevolglik is OFC ideaal geskik om fisiese aspekte van belonende en aversive uitkomste met emosionele inligting te integreer en gebruik dan hierdie affektiewe inligting om gedrag te lei. Neuronale aktiwiteit in OFC is geassosieer met die voorstelling van belonende uitkomste (Van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 en Schoenbaum et al., 2011), en is geïmpliseer in verskeie fasette van impulsiewe gedrag (Berlyn et al., 2004, Winstanley et al., 2010 en Zeeb et al., 2010), wat verhef is by mense en rotte gedurende adolessensie (Green et al., 1994, Adriani en Laviola, 2003, Burton en Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 en Mitchell en Potenza, 2014). Omdat OFC (saam met ander prefrontale streke) getoon word dat dit onderontwikkel word in menslike adolessente (Sowell et al., 1999 en Galvan et al., 2006), OFC is 'n logiese teiken vir die ondersoek na ouderdomsverwante verskille in vergoeding.

Enkel-eenheid ekstrasellulêre opname is gebruik om taakgerigte aktiwiteit in individuele neurone te meet. In volwassenes het OFC-populasie neuronale aktiwiteit afgeneem tydens beloning herwinning (Fig 1B). In teenstelling hiermee is die adolessente OFC-populasie-aktiwiteit tydens die herwinning verhoog (Sturman en Moghaddam, 2011b). Hierdie groot verskil in aktiwiteit het plaasgevind ten spyte van 'n soortgelyke baseline vuurkoers tussen groepe, en vergelykbare neuronale inhibisie tydens die prestasiefase van die instrumentale aksie wat lei tot beloning. Hierdie data dui daarop dat beloningverwerking in OFC 'n effektiewe biomarker van ouderdomsverwante verskille kan wees, selfs wanneer basislyn-neuronale aktiwiteit en gedrag gelykwaardig is tussen groepe.

Alhoewel die basiese vuurkoers soortgelyk was tussen ouderdomsgroepe, het 'n alternatiewe ontleding van vuurpatrone verdere onderskeidings getoon. Adolessente OFC het toenemende veranderlikheid getoon in vergelyking met volwassenes in skietkoers oor veelvuldige proewe, soos deur fanofaktor geassesseer, wat 'n mate van genormaliseerde veranderlikheid bied en kan bereken word deur die ross-trial variance deur middel van kruisverhoor (Churchland et al., 2010). Hierdie veranderlikheid kan dui op ineffektiewe neurale kodering van beloningsverwante gebeurtenisse, aangesien spykveranderlikheid effektiewe interregionale kommunikasie ondermyn deur spekveld-samehang (Fries, 2005 en Churchland et al., 2010). Dit is belangrik dat hierdie bevinding suggereer dat maatreëls bo die eenvoudige vuursnelheid nodig mag wees om funksionele verskille in neurale prosessering tussen ouderdomsgroepe op te spoor, en moontlik tussen gesonde beheermaatreëls en siek of risiko-pasiënte.

OFC speel 'n modulerende rol in impulsiewe keuse, gedefinieer as 'n voorkeur vir onmiddellike beloning / bevrediging (Winstanley, 2007). Adolessente mense en rotte het verhoogde voorkeur vir onmiddellike bevrediging in vergelyking met volwasse mense en rotte, en dit is betrokke by adolessente dwelmmisbruik en wanadaptiewe gedrag (Adriani en Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell en Potenza, 2014 en Stanis en Andersen, 2014). Impulsiewe besluitneming word geassosieer met verskeie psigiatriese versteurings (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 en Nolan et al., 2011), en is albei 'n voorspeller van dwelmmisbruik en 'n gevolg van langtermyn blootstelling aan dwelmmisbruik van misbruik (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, die Wit, 2009 en Mendez et al., 2010). Dus kan 'n voorwaartse kondisie ontwikkel waar individue met psigiatriese kwesbaarhede wat afwykende impulsiewe regulering behels, hoogs waarskynlik dwelmmiddels kan misbruik, wat dan eienskappe impulsiwiteit vererger (Garavan en Stout, 2005 en Setlow et al., 2009). Ons data dui daarop dat ouderdomsverskille in impulsiwiteit gedeeltelik weens neuronale verwerkingsverskille in die OFC kan wees, aangesien OFC inligting oor beloningsverwante vertragings kodereer (Roesch en Olson, 2005 en Roesch et al., 2006). Die hoogs veranderlike neurale prosessering deur die taakverrigting (soos deur fanofaktor geassesseer) en hiperaktiewe beloningsverswyging wat in adolessente OFC waargeneem word, kan dus verwant wees aan onstabiele voorstellings van beloningsverwante gebeurtenisse. Ons waarneming kan ook verband hou met 'n suboptimale vermoë om lang vertragings tussen aksies en uitkomste te oorbrug, 'n funksie wat verband hou met OFC neurone (Roesch et al., 2006). Dit sal op sy beurt die volgehoue ​​keuse van onmiddellike oor-vertraagde bevrediging fasiliteer.

Ouderdomsverwante verskille word ook waargeneem in infralimbiese en prelimbiese streke van die mediale PFC, wat geïmpliseer word in gedragsbeplanning en terugvoer, aandag en reaksie inhibisie (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross en Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 en Pezze et al., 2014). Terwyl neuronale aktiwiteit nog nie in hierdie streke aangeteken is vir adolessente diere nie, is ontwikkelingskorrelate van beloningverwerking geopenbaar deur onmiddellike vroeë gene te kwantifiseer. Na heroïen-selfadministrasie het adolessente 'n verswakte toename in Fos-positiewe neurone in prelimbiese en infralimbiese kortikale getoon in vergelyking met volwassenes, wat dui op verminderde aktivering van adolessente mediale PFC deur middel van dwelmbeloning op soek naDoherty et al., 2013). Verslae van nikotien-ontlokte aktiwiteit is teenstrydig, wat óf 'n verhoogde toename in Arc of soortgelyke veranderinge in cfos in adolessent toon in vergelyking met volwasse mediale PFCLeslie et al., 2004 en Schochet et al., 2005). Laastens veroorsaak kokaïenblootstelling die toename van c-fos-uitdrukking in adolessente PFCCao et al., 2007). Terwyl hierdie studies nuttige data verskaf, sal direkte metings van neurale prosessering van beide geneesmiddels en natuurlike belonings in adolessente mediale PFC tydelike spesifieke inligting oor adolessente mediale PFC-funksie lewer.

Dopamienreseptor-uitdrukking in prelimbiese kortekspieke tydens adolessensie (Andersen et al., 2000). D1 dopamienreseptore, in die besonder, is gekoppel aan adolessente gemotiveerde gedrag. Adolessente rotte toon toenemende kwesbaarheid vir dwelmverwante leidrade in vergelyking met volwasse rotte (Leslie et al., 2004, Brenhouse en Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 en Kota et al., 2011); blokkering van D1-reseptore in adolessente prelimbiese korteks verminder sensitiwiteit vir hierdie leidrade (Brenhouse et al., 2008). Daarbenewens het D1-reseptore oorpresteer in volwasse prelimbiese korteks herkapituleerde adolessente gedragstendense, insluitende impulsiwiteit en verhoogde sensitiwiteit vir dwelmverwante leidrade (Sonntag et al., 2014). D1 reseptor manipulasie moduleer ook gedrags sensitiwiteit vir amfetamien in 'n groter mate by adolessente as volwassenes (Mathews en McCormick, 2012).

2.2. striatum

Neurale ontwikkeling tydens adolessensie is aan die gang in die striatum (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 en Somerville et al., 2011). Striatum is betrokke by die leer, vergoeding van verwerking en beweging, en is sterk betrokke by psigiatriese versteurings, insluitend skisofrenie en verslawing (Kalivas en Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 en Horga en Abi-Dargham, 2014). Beide ventrale en dorsale striatum ontvang digte dopaminerge projeksies vanaf die middellyn, en dopamien-oordrag word herhaaldelik getoon dat dit verskil tussen volwassenheid en adolessensie (Adriani en Laviola, 2004, Volz et al., 2009 en McCutcheon et al., 2012). Terwyl daar 'n rykdom aan data is van diermodelle wat neuroanatomiese en farmakologiese verskille in striatum beskryf tussen adolessente en volwasse knaagdiere (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 en Tarazi et al., 1998), is daar aansienlik minder data wat ouderdomsverwante verskille in neurale aktiwiteit beskryf. Die meerderheid van die neurale beeldstudies wat in menslike adolessente vakke uitgevoer word, het gefokus op ventrale striatum (VS), in die besonder die nucleus accumbens (NAc), wat betrokke is by motivering, leer en cue verwerking (Robbins en Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 en Hart et al., 2014). Dorsale striatum (DS), wat egter geïmpliseer word in leer, aksie-seleksie en gewoontevorming (Packard en White, 1990, Balleine et al., 2007 en Kimchi et al., 2009), is grotendeels oor die hoof gesien as 'n lokus van ontwikkelingsverskille. Om die neurale korrelate van beloningverwerking in beide streatale streke te kwantifiseer en te vergelyk, het ons laboratorium ekstra-sellulêre aktiwiteit van een eenheid aangeteken in beide DS en NAc van volwasse en adolessente rotte tydens doelgerigte gedrag.

Iets verbasend dat taakgerigte aktiwiteit in NAc nie wesenlik verskil tussen volwasse en adolessente rotte nie (Sturman en Moghaddam, 2012). Robuuste ouderdomsverwante verskille is egter in DS waargeneem. Adolessente neurone is geaktiveer net voor 'n beloning-soekende aksie, terwyl volwasse neurone nie gereageer het nie na voltooiing van die aksie (Fig 1B). Adolessente neurone in DS is ook geaktiveer voor beloning herwinning, terwyl volwasse neurone deur beloning geïnhibeer is (Fig 1B). Dit het getoon dat die adolessente brein DS-stroombane vroeër en tot 'n groter mate as volwassenes tydens beloning-herwinning werf.

Terwyl adolessente DS neurone hiperresponsief is vir belonings, word amfetamien-ontlokte dopamien vrystelling verswak in vergelyking met volwassenes in hierdie streek. Laer vlakke van amfetamien-gevorderde dopamien-efflux in die DS, maar weer nie die NAc van adolessente rotte in vergelyking met volwassenes nie (Matthews et al., 2013). Interessant genoeg is die teenoorgestelde effek waargeneem met dopaminerge middels wat optree as opname inhibeerders, soos kokaïen en metielfenidaat, wat verhoogde dopamienuitvloei in adolessent vergeleke met volwasse DS veroorsaak (Walker en Kuhn, 2008 en Walker et al., 2010). Soos met amfetamien, was hierdie ouderdomsverwante kokaïen-effek meer uitgespreek in DS as NAc (Frantz et al., 2007 en Walker en Kuhn, 2008). Hierdie verskil tussen DS dopamien vrylating kan 'n funksie wees van die beskikbaarheid van dopamien beskikbaar, aangesien verminderde dopamien beskikbaarheid by projeksie dopamienneurone waarskynlik dwelms beïnvloed wat dopamien vrystelling (soos amfetamien) in 'n groter mate fasiliteer as middels wat dopamien in die sinaps behou (soos soos kokaïen). Gevolglik is tyrosienhidroksilase, 'n ensiem betrokke by die sintese van dopamien, verminder in adolessente DS, maar nie NAc nie (Matthews et al., 2013). Hierdie vermindering in ontlokde-dopamienneurotransmissie suggereer dat dopamienprojeksies na DS, wat voortspruit uit substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 en Lynd-Balta en Haber, 1994), kan hipoaktief wees tydens adolessensie. Dopamien het 'n remmende invloed op mediumstekelige neurone in die striatum (Kreitzer en Malenka, 2008). 'N Hipoaktiewe dopamien-neurotransmissie in adolessensie DS kan dus bydra tot ons waargenome verhoogde beloningsgerigte aktiwiteit in DS neurone. Toekomstige studies van dopamienprojeksies tot by die adolessent DS sal hierdie meganisme direk aanspreek.

Die streek van striatum wat tradisioneel geassosieer word met die toeskryf van waarde en motivering vir leidrade en belonings, is VS (Robbins en Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper en Knutson, 2008 en Flagel et al., 2011). Gevolglik hang baie teorieë van adolessente siekte en kwesbaarheid van gedrag deur afwykende beloningverwante gemotiveerde gedrag en responsiwiteit van beloningsverwante breinkringe (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 en Van Leijenhorst et al., 2010). Die vorige gegewens, daarenteen, dui daarop dat ouderdomsverwante verskille aan belonings in DS selfs groter kan wees (Sturman en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013). Alhoewel dit nie die rol van die ontwikkelende VS in adolessente se gedrags- en siektekwesbaarheid uitskakel nie, stel hulle voor dat DS ook 'n wesenlike rol kan speel in adolessente se gedragstendense.

Die DS is sterk geassosieer met leer en die fisiese manifestasie van lokomotiewe gedrag (Robbins en Everitt, 1992, Packard en Knowlton, 2002 en Gittis en Kreitzer, 2012). Die dorsomedial striatum (DMS), of assosiatiewe striatum-streek van die DS, is veral betrokke by die koppeling van aksies aan die beloning van uitkomste, aangesien letsels van DMS die leer en uitdrukking van doelgerigte gedrag afskaf (Yin en Knowlton, 2004 en Ragozzino, 2007), en DMS-aktiwiteit is ook betrokke by die kodering van buigsame responspatrone (Kimchi en Laubach, 2009). Omgekeerd is dorsolaterale striatum (DLS) betrokke by die konsolidasie en uitdrukking van gewone gedrag, waartydens aksies nie meer afhanklik is van uitkomsvoorstelling nie (Yin et al., 2004 en Yin et al., 2009). Die studies oor adolessente neuronale aktiwiteit en dopamienvrystelling wat in hierdie oorsig uiteengesit word (Sturman en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013) was albei gelokaliseer aan DMS, wat die belangrikheid van hierdie streek onderstreep in ontwikkeling teenoor die adolessente gedragsfenotipe en siekte kwesbaarheid. In ooreenstemming met hierdie idee is verskeie verskille waargeneem in instrumentale gedrag tussen volwasse en adolessente rotte, met adolessente wat verskille in instrumentale gedrag demonstreer, insluitende verskille in aptitiewe motivering, verminderde uitsterwing, verswakte reaksie inhibisie en verswakte vermoë om aan te pas by veranderinge in aksie- uitkomsbedingings (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Spies, 2011, Burton en Fletcher, 2012 en Naneix et al., 2012). Daarbenewens toon adolessente 'n verminderde vermoë om vinnig na 'n stopsein 'n toepaslike reaksie te inisieer (Simon et al., 2013), soortgelyk aan die effek waargeneem na letsels van DMS (Arend en Robbins, 2003).

In teenstelling met adolessente DMS, is die teenwoordigheid van ontwikkelingsverskille in DLS minder duidelik. Tydens die uitdrukking van doelgerigte gedrag word aksies aanvanklik styf gekoppel aan uitkomsvoorstelling. Na oefensessie word aksies egter minder beïnvloed deur uitkomsvoorstelling en meer outomaties (“gewoonte”) (Dickinson, 1985). Plastisiteit wat verband hou met hierdie gewoonte leer vind plaas in DLS (Yin et al., 2009, Balleine en O'Doherty, 2010 en Thorn et al., 2010), en die oorskakeling van doelgerigte na gewoontegedrag word deels bemiddel deur oordrag van dopamien in DS (Packard en White, 1991 en Belin en Everitt, 2008). Daar is teenstrydige gegewens oor die ontwikkeling van gewoontevorming by adolessente teenoor volwasse rotte. Adolessente rotte toon 'n onvermoë om te reageer op veranderinge in gebeurlikheid, sowel as verhoogde gewone gedrag in 'n versterker devaluasie taak (Naneix et al., 2012 en Hammerslag en Gulley, 2014). Daar is bewyse vir gedragstyfaliteit of buigsaamheid in adolessente rotte op 'n stel verskuiwingstaak in vergelyking met volwassenes, gebaseer op taakontwerp en parameters (Leslie et al., 2004, Newman en McGaughy, 2011 en Snyder et al., 2014). Meer komplekse take blyk voortdurend groter mate van buigsaamheid in adolessente te lewer. 'N Omkeertaak met vier keuses, wat 'n groter kognitiewe lading verg as die standaard-tweeskeeks-stelverskuiwingsontwerp, het meer ademhaling by adolessente getoon in vergelyking met volwasse muise (Johnson en Wilbrecht, 2011). Daarbenewens toon onlangse data dat, nadat hulle geleer het om 'n aksie in die teenwoordigheid van 'n aanduiding te weerhou, adolessente rotte die leidraad vinniger verkry as 'n stimulasie wat deur Pavlovia gekondisioneer word en wat beloning voorspel, soos beoordeel deur 'n toename in beloningsbenadering. Dit het voorgestel dat adolessente die waarde van 'n voorafbepaalde aanwysing vinnig kan aanpas (wat verskil van omkeringstake, wat gewoonlik die waarde toeken aan 'n voorheen onbeloonde aanwysing). 'N Onlangse eksperiment in ons laboratorium het hierdie vermoë getoets om verder aan te pas by veranderinge in die identiteitsidentiteit deur rotte in 'n instrumentale paradigma op te lei, waartydens 'n 10 s-teken (lig of toon) aangebied is en 'n neus in 'n verligte poort gelei het. aflewering van voedselkorrels. Geen verskil in korrekte antwoorde tussen volwassenes en adolessente is in hierdie taak waargeneem nie (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / ouderdomsgroep; Fig 2). In die tweede fase van hierdie eksperiment is die instrumentale leidraad in modaliteit verskuif na 'n 10 s Pavloviaanse aanwysing. Na die verskuiwing in die verhouding tussen aanwysings en uitkomste, het adolessente tydens hierdie aanwyser 'n hoër persentasie Pavloviaanse benadering getoon as volwassenes, soos beoordeel deur die tyd wat in die voedselbak tydens die aanwysing spandeer is (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig 2). In 'n kontrole-eksperiment het adolessente en volwasse rotte Pavlovian-benadering tot 'n roman gekry, met 'n gelyke koers, wat aandui dat hierdie effek nie verband hou met 'n ouderdomverwante verskil in die algemene vermoë om Pavlovian-kondisionering te leer of te verrig nie (F(1,12) = .26, p = .62). Hierdie data dui dus aan dat, wanneer 'n aanwysing as 'n stop- of voorwaartse sein binne 'n instrumentele konteks optree, veranderinge in verhoudings tussen die aanwysings en uitslag soepel deur adolessente rotte vinniger as volwassenes verkry kan word. Hierdie kenmerk van die adolessente brein laat dit toe om meer effektief aan te pas by die veranderinge in waarde van voorheen opvallende leidrade of omgewings as 'n volwasse brein. Dit is 'n interessante bevinding, want baie van die navorsing oor adolessente fokus op wanadaptiewe gedrag, terwyl algemeen beskou word as 'n voordelige kenmerk.

  • Volgrootte beeld (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Volwasse en adolessente rotte het geleer om 'n instrumentele aksie vir beloning uit te voer na aanleiding van die aanduiding van die teken. (B) Dieselfde teken is verskuif na 'n Pavloviaanse teken, waartydens beloning nie meer afhang van 'n antwoord nie, maar altyd gelewer is sodra die cue beëindig is. Adolessente rotte het 'n Pavloviaanse reaksie op die cue (gedefinieer as tyd spandeer in die kos deur die voorspelling van beloning tydens die kuier) vinniger as volwassenes verkry.

Die opgesomde data dui daarop dat adolessente rotte verhoudings tussen leidrade en uitkomste kan kodeer waarin leidrade voorheen betekenisvol meer buigsaam as volwassenes was (Simon et al., 2013; Fig 2), of in situasies met 'n hoër kognitiewe vrag (Johnson en Wilbrecht, 2011). Die hiperresponsiwiteit waargeneem in adolessente DMS tydens beloningsverwante gebeurtenisse (Sturman en Moghaddam, 2012) kan verhoogde vermoë om gedragstrategieë te verander, bevorder (Kimchi en Laubach, 2009). Dit sal van belang wees om vanaf adolessente DLS, wat betrokke is by die aanleer en uitdrukking van gewoontelike gedrag, op te let of hierdie streek hipoaktief is in vergelyking met volwassenes. Versnelde gewoontevorming word voorgestel om verslawing te bevorder, aangesien gewone dwelmverskillende gedrag minder sensitief is vir die negatiewe gevolge van dwelmmisbruik en verslawing (Everitt et al., 2008 en Hogarth et al., 2013). Dus, deurlopende studie van die rol van die ontwikkelende DOS in gewoontevorming is uiters relevant vir die oorweging van adolessente dwelmverslawing.

Beide DS en VS is betrokke by riskante besluitneming (Kardinaal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 en Mitchell et al., 2014), gedefinieer as 'n voorkeur vir riskante oor veilige belonings. Risiko-gedrag is 'n kenmerk van adolessensie en hou verband met dwelmmisbruik (Bornovalova et al., 2005 en Balogh et al., 2013). Daarbenewens toon onlangse bewyse van 'n rotsmodel van riskante besluitneming dat riskante gedrag by adolessente kokaïen-selfadministrasie voorspel (Mitchell et al., 2014), wat die dwelmmisbruik en verslawing kwesbaarheid tydens adolessensie kan fasiliteer (Adriani en Laviola, 2004, Merline et al., 2004 en Doremus-Fitzwater et al., 2010). Die verminderde beskikbaarheid van dopamienreseptore in beide streatalale streke is 'n voorspelling van hoër vlakke van riskante besluitneming by rotte, en die plaaslike infusie van selektiewe dopamien-agoniste, óf sistemies óf in adolessente striatum, verminder riskante gedrag (Simon et al., 2011 en Mitchell et al., 2014). Gevolglik toon adolessente rotte verminderde dopamienresponsiwiteit en TH-uitdrukking in DS (Matthews et al., 2013), wat 'n gedeeltelike meganisme vir adolessente riskante gedrag kan bied. Risikovolgende besluitneming word ook geassosieer met neuronale aktiwiteit en dopamienreseptor-uitdrukking in OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 en O'Neill en Schultz, 2013). Dit is moontlik dat die hiperaktiewe beloning antwoorde in beide OFC en DS (Sturman en Moghaddam, 2011b en Sturman en Moghaddam, 2012) is verwant aan die oormatige en soms wanadvastende riskante besluitneming tydens adolessensie. Verdere studie van hierdie stroombaan kan interessante data en terapeutiese opsies lewer vir die vroeë stadiums van siektes wat gekenmerk word deur riskante gedrag wat tydens adolessensie manifesteer, insluitende verslawing, skisofrenie en depressie (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 en Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventrale tegmentale area

Dopamienneurone, veral dié wat in ventrale tegmentale area (VTA) gelokaliseer word, is betrokke by beloningverwerking, assosiatiewe leer, en die patofisiologie van verslawing, gemoedsversteurings en skisofrenie (Wise en Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wys, 2004, Sesack en Grace, 2010 en Howes et al., 2012). Die dopamienstelsel is betrokke by adolessente gedrags- en siekte kwesbaarhede (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 en Niwa et al., 2013), en aspekte van dopamien oordrag en VTA aktiwiteit is verskillend by volwassenes en adolessente (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 en Matthews et al., 2013). Daarbenewens ontwikkel dopamienneurone in VTA na prefrontale korteks en ventrale striatum, streke wat ontwikkel tydens adolessensie. Daar is egter min bekend oor hoe adolessente VTA neurone prosesverwante gebeure beloon in vergelyking met volwassenes. Onlangse voorlopige opname van ekstrasellulêre aktiwiteit van VTA neurone by volwasse en adolessente rotte dui aan dat hierdie neurone dieselfde basiese vuurkoers het en daarop reageer om verwante aanwysings te beloon (Kim en Moghaddam, 2012), en daar word voortgegaan om adolessente beloningverwerking in hierdie en ander dopaminerge streke te assesseer.

2.4. Beloningsverwerking stroombaan opsomming

Adolessente demonstreer verhoogde impulsiewe gedrag, risiko-opname, gesindheid, dwelm- en beloningstoepassing, en gedragsbepalings in vergelyking met volwassenes. Soos hierbo uiteengesit, het enkeleenheid-elektrofisiologie die ouderdomverwante verskille in beloningsverwerking getoon wat waarskynlik by hierdie gedragstendense betrokke is. Adolessente demonstreer hiperaktivering om relatief tot volwassenes te beloon in beide OFC en DS (Fig 3). Die OFC projekteer direk na die DS, ten minste in volwasse knaagdiere, wat daarop dui dat onvolwasse OFC-DS konnektiwiteit ook kan bydra tot hierdie waargenome effekte (Berendse et al., 1992 en Reep et al., 2003). Dopaminerge neurone wat uit die substantia nigra uitsteek, projekteer ook na DS (Voorn et al., 2004), en afwykende beloningsgerigte aktiwiteit in hierdie neurone kan bydra tot hiperaktiewe DS-beloningverwerking in adolessensie. Die verminderde dopamien efflux waargeneem in DS na amfetamien blootstelling dui daarop dat hierdie neurone inderdaad hiperaktief kan wees in vergelyking met volwassenes, alhoewel verdere eksperimente nodig is om hierdie funksionele verskil te bevestig. Beloningsgerigte aktiwiteit in DLS, wat die sterkste dopaminerge insette van substantia nigra (Groenewegen, 2003 en Voorn et al., 2004), sal ook waarskynlik verskil tussen volwassenes en adolessente, aangesien die ontwikkeling van gedragsgewoontes oor die leeftyd wissel (Johnson en Wilbrecht, 2011, Newman en McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 en Snyder et al., 2014).

  • Volgrootte beeld (25 K)
  • Fig. 3.   

    'N Aangepaste beloningsketting vir die adolessente brein. Verbindings van die gemeenskaplike "beloningskringe" word in swart uitgebeeld en betrek nucleus accumbens (NAc), ventrale tegmentale area (VTA) en mediale prefrontale korteks (mPFC). Ons bevindinge in adolessente identifiseer 'n komplementêre beloningverwerkingsroete wat in rooi uitgebeeld word. Ons vind dat dopamienprojeksies op die dorsale striatum (DS), wat ontstaan ​​uit substantia nigra (SNc), hipoaktief kan wees in adolessente (Matthews et al., 2013) terwyl orbitofrontale korteks (OFC) en DS neurone van adolessente hiperreageerbaar is teenoor beloning in vergelyking met volwassenes (Sturman en Moghaddam, 2011a, Sturman en Moghaddam, 2011b en Sturman en Moghaddam, 2012). Aan die ander kant is die vrylating van NAc dopamien en beloningsgerigte aktiwiteit, en die baseline vuur van dopamienneurone in die ventrale tegmentale area (VTA) is vergelykbaar tussen volwassenes en adolessente (Kim en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013).

Interessant genoeg is geen aansienlike ouderdomverwante verskille waargeneem in NAc-beloningverwerking nie, ondanks dat VS 'n prominente faktor is in modelle van adolessente gedragsprobleme (Ernst et al., 2009 en Geier et al., 2010). Hierdie soortgelyke neurale aktiwiteit tussen ouderdomsgroepe is in ooreenstemming met verslae van geen ouderdomverwante verskille in dwelmopwekke dopamienuitvloeiing in NAc (Frantz et al., 2007 en Matthews et al., 2013), hoewel studies oor dopamien-reseptor uitdrukking in NAc strydig is (Teicher et al., 1995 en Tarazi en Baldessarini, 2000). Die gebrek aan verskille in NAc-beloningsverwerking belet nie die invloed van die ontwikkelende adolessente NAc op gedrags- en psigopatologiese kwesbaarhede nie; egter die waargenome verskille in motiveringsprosesse tydens adolessensie (Spies, 2011) kan ontstaan ​​uit funksionele neurale aktiwiteit in DS en PFC streke tot 'n groter mate as NAc. Gesamentlik, hierdie bevinding suggereer dat die tradisionele breinbeloningskringe aangepas moet word vir adolessente (Fig 3).

3. Gevolgtrekking

Die bevindings wat hier hersien word, informeer toekomstige adolessente navorsing op twee maniere: (1) basislynaktiwiteit of reaksie op sensoriese stimuli soos beloning wat voorspellings dui, is nie beïnvloed of minder geraak as neuronale verwerking rondom die tyd van beloning nie. Dus, 'n fokus op beloning reaksie kan die ideale biomarker bied vir vroeë kwesbaarheid vir afwykings van motivering en invloed. (2) Robuuste neuronale reaksies is waargeneem in streke wat nie tipies geassosieer word met beloningverwerking by volwassenes nie. Dus, die dinamiese kring van gemotiveerde gedrag kan anders wees as ons volwasse modelle en betrek kortikale en basale ganglia-streke wat nie klassiek met beloningsverwerking geassosieer word nie. Toekomstige klem op streke soos die DS kan ons kennis van hierdie dinamiese kringloop en sy bydrae tot siekte kwesbaarheid in risiko-individue aansienlik verbeter.

Botsende belange

Die skrywers verklaar dat daar geen botsing van belange is nie.

Bedankings

Hierdie werk is ondersteun deur DA 035050 XNUMX (NWS) en MH048404-23 (BM).

Verwysings

  •  
  • Ooreenstemmende skrywer by: Universiteit van Pittsburgh, Departement Neurowetenskap, A210 Langley-saal, Pittsburgh, PA 15260, Verenigde State. Tel .: + 1 412 624 2653; Faks: + 1 412 624 9198.