Striatum prosesse beloon anders in adolessente teenoor volwassenes (2012)

Proc Natl Acad Sci VSA A. 2012 Jan 31; 109 (5): 1719-24. Epub 2012 Jan 17.

Bron

Departement Neurowetenschappen, Universiteit van Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, VSA.

Abstract

Adolessente reageer gereeld anders as volwassenes op dieselfde belangrike motiverende kontekste soos peer-interaksies en aangename stimuli. Die afbakening van die neurale verwerkingsverskille van adolessente is van kritieke belang om hierdie verskynsel te verstaan, sowel as die basis van ernstige gedrags- en psigiatriese kwesbaarhede, soos dwelmmisbruik, gemoedsversteurings en skisofrenie. Ons glo dat ouderdomsverwante veranderinge in die wyses waarop vernaamste brein geprosesseer word, in die belangrikste breinstreke gepaard gaan, kan die unieke voorspellings en kwesbaarheid van adolessensie onderliggend wees. Aangesien gemotiveerde gedrag die sentrale probleem is, is dit van kritieke belang dat ouderdomsverwante vergelykings van breinaktiwiteit onder motiverende kontekste onderneem word. Ons het die eenheidsaktiwiteit en plaaslike veldpotensiale in die Nucleus Accumbens (NAc) en dorsale striatum (DS) van adolessente en volwasse rotte vergelyk tydens 'n beloningsgerigte instrumentale taak. Hierdie streke is betrokke by gemotiveerde leer, beloningverwerking en aksie seleksie. Ons rapporteer adolessente neurale verwerkingsverskille in die DS, 'n streek wat meer algemeen verband hou met leer as beloningverwerking in volwassenes. Spesifiek, adolessente, maar nie volwassenes nie, het 'n groot deel van die neurone in die DS gehad wat in afwagting van beloning geaktiveer het. Meer soortgelyke responspatrone is waargeneem in NAc van die twee ouderdomsgroepe. DS-eenhede-aktiwiteitsverskille is gevind ten spyte van soortgelyke plaaslike veldpotensiale ossillasies. Hierdie studie toon dat in adolessente 'n streek wat krities betrokke is by leer en gewoontevorming baie reageer op beloning. Dit stel dus 'n meganisme voor vir hoe belonings andersins adolessente gedrag kan vorm, en vir hul verhoogde kwesbaarhede tot affektiewe afwykings.

sleutelwoorde: ontwikkeling, basale ganglia, verslawing, depressie, elektrofisiologie

Gedurende adolessensie vind 'n magdom neuro-ontwikkelingsveranderings plaas (1) wat kan beïnvloed hoe belangrike gebeurtenisse, soos belonende stimuli, verwerk word. Sulke neurale verwerkingsveranderinge kan onderliggend wees aan sommige van die algemene gedragsvooroordeel wat by adolessente voorkom oor soogdierspesies, soos verhoogde risiko-opname (1-5), sowel as die verhoogde tendense om afwykings soos verslawing, depressie en skisofrenie te ontwikkel (6-8). Voordat ons die neurale substraat van hierdie kwesbaarheid kan verstaan, moet ons eers leer oor die tipiese neurale verwerkingspatrone van die adolessente brein, vergelyk en in teenstelling met dié van die volwassene.

In wese is elke gedrags- en psigiatriese kwesbaarheid van adolessensie duidelik tydens motiverende kontekste. Dit is dus belangrik om die neurale aktiwiteit van adolessente met dié van volwassenes tydens gemotiveerde gedrag te vergelyk. Gemotiveerde gedrag is aksie wat 'n aanpassing in die fisiese verband tussen 'n organisme en stimuli fasiliteer (bv. Die waarskynlikheid of nabyheid van 'n bepaalde beloning) (9). Sulke gedragskontekste sal die ontleding van neurale aktiwiteit natuurlik bemoeilik: Hoe weet ons dat neurale verskille nie bloot 'n verskil in gedragsprestasie tussen die twee ouderdomsgroepe weerspieël nie? Is 'n verskil in neurale prosessering bloot te wyte aan 'n gedragsverwarring, of is daar meer basiese verskille in die maniere waarop adolessente belangrike gebeure in 'n motiverende konteks kodeer en verwerk? Ons het in vivo elektrofisiologiese opname van een-eenhede uitgevoer om die neurale aktiwiteit van adolessente te vergelyk met dié van volwassenes tydens opvallende gebeure wanneer gedragsprestasie nie tussen die twee groepe onderskei kon word nie (bv. Beloning van herhalingslatensies in laat sessies wanneer die taak goed geleer is). Hierdeur gebruik ons ​​effektief 'n 'gedragsklem' wat ons in staat stel om fundamentele ouderdomsverwante verwerkingsverskille te identifiseer wat nie deur prestasie verward is nie.

Alhoewel baie van die adolessente brein op hierdie manier nog nie ondersoek is nie, het ons gefokus op die dorsale striatum (DS) en nucleus accumbens (NAc) as gevolg van hul sentrale rol in gemotiveerde gedrag. Saam is hierdie breinstreke betrokke by assosiasie leer, gewoontevorming, beloningverwerking en die aanpasbare beheer van gedragspatrone (10-13). Die striatum ontvang projeksies uit kortikale streke wat betrokke is by sensoriese, motoriese en kognitiewe prosesse (14), sowel as dopaminerge insette (15). Die NAc, deel van die ventrale striatum, ontvang afferente van die amygdala (16) en prefrontale korteks (17), en dopaminerge afferente van die ventrale tegmentale area (18). Die NAc word beskou as die sleutel tot die vertaling van motivering tot aksie (19) en is sentraal tot sommige huidige hipoteses aangaande die neurobiologiese onderbou van adolessente risiko's en sensasie-soek (5, 20, 21).

Results

Neurale eenheid aktiwiteit is aangeteken vanaf die DS en NAc (Fig. S1) van adolessente (n = 16) en volwassene (n = 12) rotte soos hulle geleer het om 'n instrumentele aksie (poke) te assosieer met 'n beloninguitkoms (voedselpille; Fig 1A). Gedragsdata word gekombineer (Fig 1 B-D), aangesien daar geen statistiese verskille tussen streke waargeneem is nie. Daar was geen beduidende ouderdomverwante verskille tussen opleiding in die aantal proewe per sessie nie [F(1, 1) = 1.74, P = 0.20]; die latensie van die cue tot die instrumentale poke [F(1, 1) = 0.875, P = 0.36]; of latensie van die instrumentale punt na die toetrede tot die kosbak [F(1, 1) = 0.82, P = 0.36]. Die latensie van die aanvang van die instrumentale pok was in die vroeë sessies anders. Alhoewel dit nie statisties beduidend was nie, is dit gedryf deur drie outlier diere wat nog nie die vereniging geleer het nie (Fig 1C, Bolling). Vanaf sessie 4 vorentoe bereik alle maatreëls 'n stabiele maksimum in albei ouderdomsgroepe. Tydens hierdie sessies was die gemiddelde volwasse en adolessente latensie van die instrumentale reaksie op toetrede tot die voedselbak (onderskeidelik ± SEM) 2.47 ± 0.12 s en 2.54 ± 0.17 s.

Fig. 1.

Gedragsopdrag en prestasie. (A) Die taak is uitgevoer in 'n operant boks met drie gate op een muur en 'n kosbak op die teenoorgestelde muur. Proewe het begin toe 'n lig in die middelste gat (Cue) aangeskakel word. As die rot in die gat gestamp het (Poke), die ...

Konsekwente DS-neurale bevolkingsreaksies rondom die instrumentale punt- en voedselkoor-inskrywing is waargeneem aangesien rotte die aksie-uitkomsvereniging geleer het en talle proewe in elke sessie uitgevoer het (dws sessies 4-6; Fig. S2A). 'N Nader ondersoek van hierdie aktiwiteit tydens sessies 4-6 toon ooreenkomste in die aktiwiteit van sommige neuronale groepe, maar aansienlike verskille in ander (Fig 2). Ongeveer 10% van aangetekende neurone is geaktiveer by die proeflopie, met min selle geïnhibeer (Fig 2 A en C, Links). Die verdelings van adolessente en volwasse vuurkoers Z-scores was op hierdie stadium nie anders nie (Z = 1.066, P = 0.29; Fig 2B, Links). Daar was ook geen ouderdomverwante verskille in die verhoudings van geaktiveerde, geïnhibeerde en onbeduidende neurone tot die cue [x2(2, n = 570) = 2.35, P = 0.31; Tabel 1]. Die verhouding van geaktiveerde selle en hul omvang van aktiwiteit het in beide groepe toegeneem voor die instrumentale respons, alhoewel sulke grootte-toenames groter was in adolessente (Z = -2.41, P = 0.02; Fig 2B, Sentrum). Ouderdomsverwante verskille in die respons-tipe verhoudings gedurende die 0.5 s voor die instrumentale punt was betekenisvol [x2(2, n = 570) = 10.01, P <0.01], 'n effek wat aangedryf word deur 'n groter persentasie eenhede wat deur volwassenes geïnhibeer word (Z = 3.05, P <0.01; Tabel 1). Onmiddellik na die instrumentale reaksie word selle wat voorheen geaktiveer is, geïmmigreer, asook baie eenhede wat nie voorheen verloof geraak het nie (Fig 2A, Sentrum). Dit het gelei tot 'n verbygaande afwaartse afwyking in bevolkingsaktiwiteit, wat weer op ouderdomspesifieke vlakke toegeneem het, met voortgesette statistiese verskille tussen adolessente en volwasse aktiwiteit tydens die 0.5 s na die instrumentale respons (Z = 2.19, P = 0.03; Fig 2B, Sentrum). Gedurende hierdie tydperk het die verhoudings van reaksietipes weer tussen die twee [x2(2, n = 570) = 10.57, P <0.01], as gevolg van 'n groter persentasie eenhede wat deur volwassenes geaktiveer word (Z = 2.87, P <0.01; Fig 2C, Sentrum en Tabel 1). Baie van dieselfde neurone wat hul aktiwiteit voor die instrumentale poes vermeerder het, het transient geaktiveer en weer geaktiveer voordat hulle in die kosbak ingekom het (hitte plotrye wat 'n rooiblauw-rooi patroon vertoon in Fig 2A, Sentrum). Die tydsberekening van hierdie patroon verskil tussen adolessente en volwassenes. 'N aansienlike deel van adolessente neurone bly geaktiveer tot beloning. Sulke "beloning-afwagtende neurone" was yl volwassenes (Fig 2A, Reg). Benewens die verskille in die tydskursus, het adolessente neurone wat in die 0.5 s geaktiveer is voor toegang tot die kosbak ook met 'n hoër grootte gepiek (Z = -7.63, P <0.01; Fig 2B, Reg). Hierdie algehele aktiwiteitspatroon was relatief stabiel gedurende die sessies 4-6 (Film S1), hoewel 'n ewekansige steekproefneming van eenhede binne-eenheid veranderlikheid toon vir sommige eenhede (Fig. S3). Die verhoudings van geaktiveerde en geïnhibeerde eenhede het verskil [x2(2, n = 570) = 41.18, P <0.01], met onderskeidelik adolessente en volwassenes, wat aansienlik groter geaktiveerde verhoudings het (Z = -6.21, P <0.01) en geïnhibeerde eenhede (Z = 4.59, P <0.01; Fig 2C, Reg en Tabel 1). In die 0.5 s nadat die kosbak bereik is, het adolessente voortgegaan om sterker aktiwiteit te vertoon (Z = -6.43, P <0.01). Die verhoudings van geaktiveerd, geïnhibeerd en nie-betekenisvol het verskillend gebly soos dit was direk voor toegang tot die voedselbak [χ2(2, n = 570] = 31.18, P <0.01; Fig 2C, Reg en Tabel 1). Weereens het adolessente 'n groter deel van geaktiveerde eenhede gehad (Z = -4.89, P <0.01) en 'n kleiner persentasie geïnhibeerde eenhede op hierdie tydstip (Z = 4.36, P <0.01).

Fig. 2.

DS eenheid aktiwiteit. (A) Hittegrafieke verteenwoordig die fasiese enkel-eenheid aktiwiteit van elke adolessent (n = 322) en volwassene (n = 248) eenheid (ry) tydens sessies 4-6, tyd gesluit tot taakgebeurtenisse, en gereël van laagste na hoogste gemiddelde grootte. breek ...
Tabel 1.

Vergelykings van adolessente en volwasse DS- en NAc-eenheidaktiwiteite in geselekteerde tydvensters

In die NAc het die gemiddelde adolessent- en volwasse spiking-aktiwiteit van klein of veranderlike taakverwante antwoorde na meer konsekwente patrone gegaan (Fig. S2B). By sessie 4 het albei groepe 'n soortgelyke toename gehad en dan afgeneem in fasiese aktiwiteit by die instrumentale punt. Hierdie patroon was meer uitgespreek wat tot en met die beloning gelei het. 'N Nader ondersoek van die NAc-fasiese neurale aktiwiteit toon verskeie noue ooreenkomste in die patroon en omvang van neuronale aktivering en inhibisie, tesame met enkele noemenswaardige verskille (Fig 3). Spesifiek, die aanvang van die cue-lig het gelei tot die aktivering van ongeveer 10% van NAc-neurone in beide adolessente en volwassenes, met min neurone wat geïnhibeer word, en geen betekenisvolle ouderdomverwante verskil in die verhouding van geaktiveerde of geïnhibeerde neurone op hierdie stadium nie [ χ2(2, n = 349) = 1.51, P = 0.47], en geen verskille in algehele bevolkingsaktiwiteit nie (Z = 1.82, P = 0.07; Fig 3, Links). Sodra neurone vir 'n proef geaktiveer is, was hulle geneig om geaktiveer te bly totdat die dier in die voedselbak kom. Die temporale dinamika was van so 'n mate dat 'n mate van neurone sterker geaktiveer is rondom die instrumentale poke en die trogtoetrede. Geen ouderdomsverwante verskille in bevolkingsaktiwiteit nie (Z = -0.16, P = 0.87) of eenheidskategorie verhoudings [x2(2, n = 349) = 0.22, P = 0.90] is gevind in die 0.5 s wat die instrumentale punt voorlê. Na die instrumentale punt het volwassenes hoër gemiddelde aktiwiteit getoon (Z = 4.09, P <0.01) en verskille in eenheidskategorie-verhoudings [χ2(2, n = 349) = 7.23, P = 0.03] as gevolg van 'n groter deel van volwasse geaktiveerde neurone (Z = 2.53, P = 0.01; Fig 3C, Sentrum en Tabel 1). Net so is die hoër gemiddelde volwasse aktiwiteit waargeneem in die 0.5 s voor die voedsel-deurinvoer (Z = 2.67, P <0.01), en weer is verskillende eenheidskategorie-verhoudings waargeneem [χ2(2, n = 349) = 6.64, P = 0.04] as gevolg van aansienlik groter proporsies volwasse geaktiveerde eenhede (Z = 2.32, P = 0.02; Fig 3C, Reg en Tabel 1). Gedurende hierdie tydperk het proef-op-proef neurale aktiwiteit steeds 'n mate van stabiliteit vertoon, maar minder so as in die DS (Film S2). Daar was geen beduidende ouderdomverwante verskil in bevolkingsaktiwiteit in die 0.5 s na toetrede tot die kosbak nie (Z = -0.61, P = 0.54), alhoewel eenheidsverskilverskille teenwoordig was [x2(2, n = 349) = 7.81, P = 0.02]. Dit weerspieël tans 'n aansienlik groter deel van geïnhibeerde adolessente eenhede (Z = -2.81, P <0.01; Fig 3C, Reg en Tabel 1). Alhoewel daar 'n paar verskille tussen die groepe was, was die algemene patroon van neurale response (en aktiwiteit oor eenhede) meer soortgelyk in die NAc as in die DS.

Fig. 3.

NAc-eenheid aktiwiteit. (A) Hitteperke wys adolessent (n = 165; Boonste) en volwasse (n = 184; Laer) genormaliseerde spoedaktiwiteit van elke neuron van sessies 4-6, tyd gesluit tot taakgebeurtenisse. (B) Gemiddelde genormaliseerde vuurkoers aktiwiteit oor alle adolessente ...

Gemiddelde genormaliseerde LFP-spektrogramme was soortgelyk aan adolessente en volwassenes in beide die NAc en DS (Fig 4). Voordat die trog binnegekom is, het beide adolessente en volwassenes in die NAc verminderde krag in β (13-30 Hz) en γ (> 30 Hz), met meer uitgebreide vermindering van γ-krag by volwassenes. Na toetrede tot die voedselbak het albei groepe verbygaande toename in β-krag getoon rondom 20 Hz. Daar was 'n neiging tot groter adolessente LFP-krag in laer frekwensies soos θ (3-7 Hz) en α (8-12 Hz), met beduidende ouderdomsverwante verskille wat gevind is ~ 500 ms na toegang deur voedsel (Fig 4 A en B). Soortgelyke patrone is in die DS gesien, met effens sterker volwasse toenames in β-krag dadelik na inskrywing in die kosbak (Fig 4 C en D). Overall, die statistiese kontras kaarte (Fig 4 B en D) toon die ooreenkomste in die beloningsverwante LFP-aktiwiteit van adolessente en volwassenes oor baie frekwensies, met verskeie bekende uitsonderings.

Fig. 4.

Adolessent vs volwasse LFP's rondom beloning in die NAc en DS. (A en C) Adolessent (Boonste) en volwasse (Laer) spektrograms wat die toenames en afnames in genormaliseerde LFP krag in NAc aandui (Links) en DS (Reg) tydsgesluit tot inskrywing in die kosbak. ...

Bespreking

Ons het 'n sterk beloningverwante aktivering in die adolessente, maar nie volwasse DS, gevind nie, 'n struktuur wat verband hou met die vorming van gewoontes en die aanpasbare beheer van gedragspatrone (11-13, 22). Die NAc het op dieselfde wyse in albei ouderdomsgroepe gereageer; Alhoewel sommige eenheidsaktiwiteitsverskille in die NAc gesien is, was hierdie verskille kleiner en meer verbygaande, en die tydsverloop van neurale aktiwiteit was baie soortgelyk tussen groepe in hierdie streek. Hierdie bevindinge toon streeks heterogeniteit wat verband hou met die vergoeding van vergoeding in die funksionele volwassenheid van basale ganglia strukture gedurende adolessensie. Met die DS stel 'n voorheen verkende lokus voor van adolessente neurale verwerkingsverskille wat direk relevant is vir ouderdomsverwante kwesbaarheid. Ons het ook bevind dat alhoewel beduidende ouderdomsverwante verskille op die eenheidsvlak gesien is, was sulke verskille nie maklik waarneembaar in die krag van LFP ossillasies nie, wat meer verwant is aan die groterskaalse streeksseine van fMRI en EEG (23).

Fasiese neurale aktiwiteitsdata het voorgestel dat die presiese rol van die DS tydens beloningverwagting, of die invloed van belonende stimuli op sy neurale voorstellings, verskil in adolessente teen volwassenes. Albei groepe het eenhede gehad wat aan die begin van die proewe geaktiveer is, kortliks geïnhibeer by die instrumentale reaksie, en dan weer geaktiveer. Onder hierdie, in ooreenstemming met ander studies, is vroeëre eenhede vroeër geaktiveer en teruggekeer na basislyn voor beloning (24, 25). Die aktivering van hul adolessente eweknieë het in teenstelling tot die tyd van beloningsherwinning voortgeduur. So, net adolessente het 'n aansienlike groep van wat beskryf kan word as beloning-anticiperende neurone in die DS. Alhoewel ander voorheen aktiewe aktiwiteit in die DS waargeneem het (24-26), die kritieke punt hier is dat adolessente en volwassenes 'n ander balans en tydskursus het in hul patrone van sulke aktiwiteit. Die striatum word beskou as 'n direkte rol in situasies-aksie-verenigings (25) en kan dien as die akteur in 'n "akteur-kritikus" -model vir die voorspanning van gedrag teenoor meer voordelige aksies (27). Die striatum ontvang dopamien-insette uit die substantia nigra- en glutamaatprojeksies van kortikale streke; dit stuur GABA projeksies na globus pallidus, wat verder projekte na thalamus, uiteindelik loop terug na die korteks. Afferente seine van 'n onvolwasse prefrontale korteks of basale ganglia-streke kan gedeeltelik rekening hou met die ouderdomspesifieke patrone wat tans in die DS waargeneem word. Inderdaad, ons het voorheen waargeneem verminderde inhibisie en verhoogde aktivering in die gedeelte in die adolessente orbitofrontale korteks (OFC) tydens hierdie taak (28), wat direk na hierdie streek van DS werk (29).

In ooreenstemming met vorige verslae van verhoogde LFP θ- en β-ossillasies in die DS tydens vrywillige gedrag (30, 31), het beide adolessente en volwassenes hierdie voor en na die kos deur die toetrede uitgestal. Ten spyte van die aansienlike enkel-eenheid aktiwiteitsverskille in die DS, was LFP-ossillasies baie soortgelyk tussen die twee ouderdomsgroepe in beide die DS en NAc. Hierdie bevinding is krities omdat menslike adolessente studies op groterskaalse funksionele maatreëls soos fMRI en EEG fokus. Ons wys dat robuuste ouderdomverwante eenheidsaktiwiteitsverskille gevind kan word, selfs wanneer groterskaalse streeksoscillaties, wat beter korreleer met fMRI seine, soortgelyk is (23). Alhoewel die funksies van basale ganglia LFP ossillasies onbekend is, word hulle gemoduleer deur gedragskonteks (30, 31), wat dieselfde was vir die twee ouderdomsgroepe.

In die NAc, afgesien van sommige oorgangsverskille, was die verhoudings van gewerfde geaktiveerde en geïnhibeerde eenhede, en die tydsverloop van hul antwoorde, oor die algemeen soortgelyk, soos weerspieël in die gemiddelde genormaliseerde populasie aktiwiteit. Manipulasies van die NAc beïnvloed motivering, baseline gedragsaktiwiteit, en die leer en uitvoering van instrumentale gedrag (32-35). In die huidige studie was adolessente neurale aktiwiteitsverskille in NAc beskeie en verbygaande in vergelyking met dié in DS. fMRI studies in mense was teenstrydig met vergelykings van beloningsverwante NAc-aktiwiteit by adolessente teen volwassenes. Sommige studies het sterker NAc-adolessente seine getoon om te beloon (36, 37) en ander het swakkeres gevind (38) of meer komplekse konteks-afhanklike patrone (39). Hierdie studie, wat die subkortiese enkel-eenheid en LFP-aktiwiteit in wakker gedragende adolessente registreer, werp lig op hierdie probleem: ons toon dat sulke ouderdomverwante verskille afhang van die tipe sein wat gemeet word. Ons bevindings is ook in ooreenstemming met vorige bewyse dat funksionele volwassenheid bereik word in die NAc vroeër as ander streke soos die OFC (37, 28). Om egter te vind dat adolessente DS-eenheid aktiwiteit verskil van dié van die volwassene, kom ons tot die gevolgtrekking dat dit nie bloot 'n kortikale vs subkortikale onderskeid is soos voorgestel is nie (40).

Dit is belangrik om te beklemtoon dat die neurale aktiwiteitsverskille in die huidige studie waargeneem is ten spyte van 'n gebrek aan gemete gedragsverskille. As gevolg van die rol van die DS in die uitvoering van gedragspatrone, kan neurale verskille gedeeltelik toegeskryf word aan ongemete gedragsverskille. Alhoewel sulke verskille altyd moontlik is, lyk dit vir sommige redes hoogs onwaarskynlik in die huidige studie. Neurale vergelykings is slegs gemaak toe rotte hoogs vaardig was met die taak en was waargeneem om hoogs taakgerig te wees. Die tydperk van die grootste neurale verskille was die tyd tussen die instrumentale respons en die toetrede tot die kosbak, terwyl die gemiddelde latensie van hierdie gedrag in wese identies was vir die twee ouderdomsgroepe. Verder, neurale verskille is konsekwent op sekere plekke waargeneem (bv. Tydens beloning afwagting), maar nie ander nie (bv. Reaksie op die proeflopie), en hoewel die tydsverloop van neuronale aktivering dikwels aansienlik verskil, die tydsverloop van neuronale inhibisie was oor die algemeen soortgelyk in beide breinstreke van elke ouderdomsgroep. Saam is hierdie bevindings in ooreenstemming met die interpretasie dat fundamentele ouderdomsverwante neurale verwerkingsverskille bestaan, veral in die DS, selfs tydens soortgelyke gedrag / kontekste wat sprake is van verskille in neurale argitektuur, doeltreffendheid van verwerking en / of die fisiologiese impak van opvallende gebeure.

Ten slotte het ons bevind dat beloningsverwante belangrike gebeure sterk in die DS van adolessente, maar nie volwassenes, plaasvind nie. Dit kan 'n nuwe lokus aandui binne netwerke wat verantwoordelik is vir ouderdomverwante gedrags- en psigiatriese kwesbaarhede. Hierdie basale ganglia-struktuur speel 'n sentrale rol in normale leer en geheue, gewoontevorming en ander aspekte van gemotiveerde gedrag, en sy disfunksie word geassosieer met psigiatriese probleme (41-43). Daarom, om meer te leer oor hoe die aktiwiteit van hierdie streek verander deur ontwikkeling, tesame met die interaksie met ander belangrike breinstreke, sal dit krities wees vir ons begrip van die meganismes van adolessente kwesbaarhede en die toekomstige ontwerp van kliniese intervensies. Die kompleksiteit van adolessente gedrags- en psigiatriese kwesbaarheid is waarskynlik multifaktoriaal, wat baie breinstreke insluit. Dus, die DS is slegs een van baie wisselende streke wat saam (en nie in isolasie) waarskynlik krities is vir die gedrags- en psigiatriese kwesbaarheid van adolessensie nie. Dit is ons hoop dat ons met behulp van tegnieke soos adolessente elektrofisiologiese opname en die gedragsklembenadering om ouderdomverwante neurale verwerkingsverskille in gedragskontekste te bestudeer, die substrates van adolessente kwesbaarheid op netwerkvlak kan waardeer.

Materiaal en metodes

Vakke en Chirurgie.

Diereprosedures is goedgekeur deur die Universiteit van Pittsburgh Diereversorgings- en -gebruikskomitee. Volwasse man (postnatale dag 70-90, n = 12) en swanger dam (embrioniese dag 16; n = 4) Sprague-Dawley-rotte (Harlan) is gehuisves in klimaatbeheerde vivaria met 12-h lig / donker siklus (ligte aan by 7: 00 PM) en ad libitum toegang tot chow en water. Kulletjies is na nie meer as ses manlike hondjies geslinger nie, wat toe op die postnatale dag 21 gespeen is (n = 16). Volwasse operasies is uitgevoer na 'n minimum van 1 wk van gewoontes aan behuising. Adolessente operasies is op die postnatale dag 28-30 uitgevoer. Agt-draad mikroelektrode skikkings is in NAc of DS geïmpliseer (SI Materiale en Metodes). Opnames is gemaak soos voorheen beskryf (28) terwyl rotte 'n gedragstaak uitgevoer het. Enkel eenhede is geïsoleer deur gebruik te maak van Offline Sorteer (Plexon) deur middel van 'n kombinasie van handleiding en semi-outomatiese sorteringstegnieke (44).

Gedrag.

Gedragstoetsprosedures is uitgevoer soos voorheen beskryf (28, 45). Ratte het geleer om 'n instrumentele pok uit te voer vir voedselpillebelonings (Fig 1A en SI Materiale en Metodes). By elke sessie is die totale aantal proewe, die gemiddelde latensie van proefneming aan die instrumentale reaksie en die latensie van die instrumentale reaksie op pelletherwinning geassesseer. Ouderdom × sessie herhaalde-maatreëls ANOVA's is uitgevoer met SPSS sagteware op al hierdie maatreëls (α = 0.05), met laer-gebinde df regstellings waar die aanname van sferisiteit geskend is.

Elektrofisiologie Analise.

Elektrofisiologiese data is geanaliseer deur gebruik te maak van pasgemaakte Matlab (MathWorks) skrifte saam met funksies uit die Chronux gereedskapkas (http://chronux.org/). Enkele-eenhede ontledings is gebaseer op peri-gebeurtenis tyd skiet histogramme in vensters rondom taak gebeure. Enkel-eenheid aktiwiteit was Z-score genormaliseer gebaseer op die gemiddelde en SD-vuurkoerse van elke eenheid gedurende die basislynperiode ('n 2-venster wat 3 s begin voor die aanvang). Gemiddelde bevolkingseenheid aktiwiteit is rondom taakgebeure geplot. Statistiese vergelykings van adolessente en volwasse eenheidsaktiwiteite is gemaak op 'n voormalige tydsvensters van belang (0.5 se vensters na die kuier voor en na die instrumentale kuip, en voor en na inskrywing in die kosbak) deur gebruik te maak van Wilcoxon rangsommertoetse ( aangebied as Z-waardes), Bonferroni reggestel vir veelvuldige vergelykings. Die nulhipotese is in hierdie analise verwerp wanneer P 0.01. Movies S1 en S2 verteenwoordig plaaslik beraamde scatterplot-gladde (LOESS) gemiddelde genormaliseerde skietkoersaktiwiteit oor vyf proewe wat in enkelproefstappe deur video-rame beweeg tydens sessies 4-6. Video tyd verteenwoordig die evolusie van aktiwiteit deur die proewe van elke sessie. Eenhede is ook gekategoriseer as geaktiveer of geïnhibeer in bepaalde tydvensters as hulle drie opeenvolgende 50-ms-houers bevat Z ≥ 2 of Z ≤ -2, onderskeidelik. Hierdie kriteria is gevalideer as lae valse kategoriseringskoerse deur middel van nieparametriese opstartanalise soos voorheen beskryf (39) (SI Materiale en Metodes). Sodra eenhede gekategoriseer is, x2 ontledings is uitgevoer op a priori vensters van belang vir alle geaktiveerde, geïnhibeerde en nie-betekenisvolle eenhede. Slegs beduidende x2 toetse is gevolg deur posthoc Z-toetse vir twee proporsies om die onderliggende beduidende kategorie verskille te bepaal. Die nulhipotese is verwerp wanneer P <0.05, aangedui in Tabel 1 met vetdruk. Om die tydsverloop van eenheidswerving te visualiseer (dws as geaktiveer of geïnhibeer), is kategorieontledings uitgevoer in 500-ms-bewegende vensters (in 250-ms-stappe) in groter vensters wat gesluit is vir taakgebeurtenisse.

Na die verwydering van proewe waarin die rou LFP spanningspore spoorkunsfaktore of uitskieters bevat (± 3 SD vanaf die gemiddelde spanning), is proefgemiddelde kragspektra bereken vir elke vak deur die gebruik van 'n vinnige Fourier-transform (SI Materiale en Metodes). Kragspektra is gemiddeld vir elke ouderdomsgroep. T-kontraste kaarte vergelyking van die genormaliseerde LFP krag van adolessente en volwasse spektrograms vir elke keer × frekwensie bin is geplot om ouderdomsverwante ooreenkomste en verskille uit te lig.

Aanvullende materiaal

Ondersteunende inligting:

Erkennings

Ondersteuning vir hierdie werk is verskaf deur die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid, die Pittsburgh Lewenswetenskappe-kweekhuis, en 'n Andrew Mellon-stigting se Predoctoral Fellowship (aan DAS).

voetnote

 

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Hierdie artikel is 'n PNAS Direkte Voorlegging.

Hierdie artikel bevat ondersteunende inligting aanlyn by www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1114137109/-/DCSupplemental.

Verwysings

1. Spies LP. Die adolessente brein en ouderdomverwante gedrags manifestasies. Neurosci Biobehav Ds. 2000;24: 417-463. [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Verhoogde nuwigheid soek en eienaardige d-amfetamien sensibilisering in periadolessende muise in vergelyking met volwasse muise. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
3. Stansfield KH, Kirstein CL. Effekte van nuwigheid op gedrag in die adolessente en volwasse rotte. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
4. Stansfield KH, Philpot RM, Kirstein CL. 'N Diere-model van sensasie soek: Die adolessente rat. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 453-458. [PubMed]
5. Steinberg L. 'n Sosiale neurowetenskapperspektief op adolessente risikobepaling. Dev Ds. 2008;28: 78-106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Hoekom ontstaan ​​baie psigiatriese siektes tydens adolessensie? Nat Rev Neurosci. 2008;9: 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Pine DS. Brein ontwikkeling en die aanvang van gemoedsversteurings. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002;7: 223-233. [PubMed]
8. Spies LP. Die Gedragswetenskappe van Adolessensie. New York: Norton; 2010.
9. Salamone JD, Correa M. Motiverende sienings van versterking: Implikasies vir die verstaan ​​van die gedragsfunksies van kern accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
10. Jog MS, Kubota Y, Connolly CI, Hillegaart V, Graybiel AM. Bou neurale voorstellings van gewoontes. Wetenskap. 1999;286: 1745-1749. [PubMed]
11. Graybiel AM. Die basale ganglia: Leer nuwe truuks en hou daarvan. Curr Opin Neurobiol. 2005;15: 638-644. [PubMed]
12. Packard MG, Knowlton BJ. Leer- en geheuefunksies van die basale ganglia. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 563-593. [PubMed]
13. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Beloningsgeleide leer buite dopamien in die kernklem: Die integratiewe funksies van kortikobasale ganglia-netwerke. Eur J Neurosci. 2008;28: 1437-1448. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Voorn P, Vanderschuren LJMJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CMA. Sit 'n draai op die dorsale ventrale verdeling van die striatum. Neigings Neurosci. 2004;27: 468-474. [PubMed]
15. Costa RM. Plastiese kortikostriatale stroombane vir aksieleer: Wat het dopamien daarmee te doen? Ann NY Acad Sci. 2007;1104: 172-191. [PubMed]
16. Kelley AE, Domesick VB, Nauta WJ. Die amygdalostriatale projeksie in die rot-anatomiese studie deur anterograde- en retrograde-opspoormetodes. Neuroscience. 1982;7: 615-630. [PubMed]
17. Powell EW, Leman RB. Verbindings van die kern accumbens. Brein Res. 1976;105: 389-403. [PubMed]
18. Moore RY, Koziell DA, Kiegler B. Mesokortiese dopamienprojeksies: Die septal innervasie. Trans Am Neurol Assoc. 1976;101: 20-23. [PubMed]
19. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Van motivering tot aksie: Funksionele koppelvlak tussen die limbiese stelsel en die motorsisteem. Prog Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
20. Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadic model van die neurobiologie van gemotiveerde gedrag in adolessensie. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Casey BJ, Getz S, Galvan A. Die adolessente brein. Dev Ds. 2008;28: 62-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Graybiel AM. Gewoontes, rituele, en die evaluerende brein. Annu Rev Neurosci. 2008;31: 359-387. [PubMed]
23. Logothetis NK. Die neurale basis van die bloed-suurstofvlak-afhanklike funksionele magnetiese resonansie beeldsignaal. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2002;357: 1003-1037. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Kimchi EY, Torregrossa MM, Taylor JR, Laubach M. Neuronale korrelate van instrumentele leer in die dorsale striatum. J Neurophysiol. 2009;102: 475-489. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Van der Meer MA, Johnson A, Schmitzer-Torbert NC, Redish AD. Drievoudige dissosiasie van inligtingverwerking in dorsale striatum, ventrale striatum en hippokampus op 'n geleerde ruimtelike besluitstaak. Neuron. 2010;67: 25-32. [PubMed]
26. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Beloningsverwerking in primaat-orbitofrontale korteks en basale ganglia. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
27. O'Doherty J, et al. Dissosieerbare rolle van ventrale en dorsale striatum in instrumentele kondisionering. Wetenskap. 2004;304: 452-454. [PubMed]
28. Sturman DA, Moghaddam B. Verlaagde neuronale inhibisie en koördinasie van adolessente prefrontale korteks tydens gemotiveerde gedrag. J Neurosci. 2011;31: 1471-1478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Die orbitale korteks in rotte projekteer topografies na sentrale dele van die caudate-putamen-kompleks. Neurosci Lett. 2008;432: 40-45. [PubMed]
30. Hofmag R, Fujii N, Graybiel AM. Sinkroniese, fokaal gemoduleerde beta-band ossillasies karakteriseer plaaslike veldpotensiële aktiwiteit in die striatum van wakker optredende ape. J Neurosci. 2003;23: 11741-11752. [PubMed]
31. DeCoteau WE, et al. Ossillasies van plaaslike veldpotensiale in die rat dorsale striatum tydens spontane en opdragte. J Neurophysiol. 2007;97: 3800-3805. [PubMed]
32. Dag JJ, Jones JL, Carelli RM. Nucleus accumbens neurone koördineer voorspelde en deurlopende beloningskoste by rotte. Eur J Neurosci. 2011;33: 308-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Corbit LH, Muir JL, Balleine BW. Die rol van die kern sluit in instrumentele kondisionering: Bewys van 'n funksionele dissosiasie tussen accumbens kern en dop. J Neurosci. 2001;21: 3251-3260. [PubMed]
34. Sutherland RJ, Rodriguez AJ. Die rol van die fornix / fimbria en sommige verwante subkortikale strukture in plek van leer en geheue. Behav Brain Res. 1989;32: 265-277. [PubMed]
35. Ploeger GE, Spruijt BM, Cools AR. Ruimtelike lokalisering in die Morris water doolhof in rotte: Verkryging word beïnvloed deur intra-accumbens inspuitings van die dopaminerge antagonist haloperidol. Behav Neurosci. 1994;108: 927-934. [PubMed]
36. Ernst M, et al. Amygdala en kern sluit in reaksies op die ontvangs en weglating van winste by volwassenes en adolessente. Neuro Image. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
37. Galvan A, et al. Vroeër ontwikkeling van die pasiënte met betrekking tot orbitofrontale korteks kan onderliggend wees aan die neem van risiko's in adolessente. J Neurosci. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
38. Bjork JM, et al. Incentive-opgewekte breinaktivering by adolessente: ooreenkomste en verskille van jong volwassenes. J Neurosci. 2004;24: 1793-1802. [PubMed]
39. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Onvolwassenes in loonverwerking en die invloed daarvan op inhibitiewe beheer in adolessensie. Cereb Cortex. 2010;20: 1613-1629. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Somerville LH, Casey BJ. Ontwikkelings neurobiologie van kognitiewe beheer en motiveringstelsels. Curr Opin Neurobiol. 2010;20: 236-241. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Krishnan V, Nestler EJ. Koppeling van molekules na bui: Nuwe insig in die biologie van depressie. Am J Psychiatry. 2010;167: 1305-1320. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Fineberg NA, et al. Proses van kompulsiewe en impulsiewe gedrag, van diermodelle tot endofenotipes: 'n vertelresensie. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [PMC gratis artikel] [PubMed]
43. Koob GF, Volkow ND. Neurokringkunde van verslawing. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Homayoun H, Moghaddam B. Orbitofrontale korteksneurone as 'n algemene teiken vir klassieke en glutamatergiese antipsigotiese middels. Proc Natl Acad Sci VSA. 2008;105: 18041-18046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Adolessente vertoon gedragsverskille van volwassenes tydens instrumentele leer en uitsterwing. Behav Neurosci. 2010;124: 16-25. [PMC gratis artikel] [PubMed]