Strukturele MRI van Pediatriese Breinontwikkeling: Wat het ons geleer en waar gaan ons? (2010)

Neuron. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2012 Feb 23.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neuron

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Magnetiese resonansie beelding (MRI) laat ongekende toegang tot die anatomie en fisiologie van die ontwikkelende brein sonder die gebruik van ioniserende straling. Oor die afgelope twee dekades is duisende brein MRI skanderings van gesonde jeug en diegene met neuropsigiatriese siekte is verkry en ontleed met betrekking tot diagnose, geslag, genetika en / of sielkundige veranderlikes soos IK. Aanvanklike verslae wat vergelykbare grootteverskille van verskillende breinkomponente gemiddeld oor groot ouderdomsgroepe het, het aanleiding gegee tot longitudinale studies wat die verloop van bane van ontwikkeling oor tyd ondersoek en evaluasies van neurale stroombane in teenstelling met strukture in isolasie. Alhoewel MRI steeds nie van roetine-diagnostiese nut vir die evaluering van pediatriese neuropsigiatriese versteurings is nie, het patrone van tipiese versus atipiese ontwikkeling ontstaan ​​wat patologiese meganismes kan uitlig en doelwitte vir intervensie voorstel. In hierdie oorsig opsomming ons algemene bydraes van strukturele MRI tot ons begrip van neuro-ontwikkeling in gesondheid en siekte.

MRI van Breinanatomie in Tipiese Pediatriese Ontwikkeling

Die menslike brein het 'n besonder uitgerekte rypwording, met verskillende weefseltipes, breinstrukture en neurale stroombane wat duidelike ontwikkelingsbane het wat dinamiese veranderinge deur die lewe ondergaan. Langdurige MR skanderings van tipies ontwikkelende kinders en adolessente toon toenemende wit materie (WM) volumes en omgekeerde U-vormige bane van grysstof (GM) volumes met piekgroottes wat op verskillende tye in verskillende streke voorkom. Figuur 1 toon ouderdom volgens groottebane uit 'n longitudinale studie wat bestaan ​​uit 829-skanderings van 387-vakke, ouderdomme 3-27 jaar (sien Figuur 1 en Aanvullende eksperimentele prosedures).

Figuur 1 

Ontwikkelingsraamwerke van Breinmorfometrie: Ouderdomme 6-20 Jare

Totale Serebrale Volume

In die bogenoemde koördinasie vir kinderpsigiatrie-takse, volg die totale serebrale volume 'n omgekeerde U-vormige baan wat op ouderdom 10.5 by meisies en 14.5 op die ouderdomsgroep peilLenroot et al., 2007). In beide mans en vroue is die brein reeds teen 95% van sy piekgrootte volgens ouderdom 6 (Figuur 1A). Oor hierdie ouderdomme is die groep se gemiddelde breingrootte vir mans ~ 10% groter as vir vroue. Hierdie 10% verskille is in ooreenstemming met 'n groot volwasse neuroimaging en postmortem studie literatuur, maar word dikwels verduidelik as verband hou met die groter liggaamsgrootte van mans. In ons pediatriese vakke is die seuns se liggame egter nie meer as meisies nie tot na puberteit. Verdere bewyse dat breingrootte nie styf gekoppel is aan liggaamsgrootte is die fundamentele ontkoppeling van brein- en liggaamsgrootte-verloopbane nie, met die grootte van die liggaam deur middel van ongeveer ouderdom 17.

Verskille in breingrootte moet nie geïnterpreteer word as dit noodwendig enige funksionele voordeel of nadeel oplewer nie. In die geval van manlike / vroulike verskille mag bruto strukturele maatreëls nie seksueel dimorfiese verskille in funksionele relevante faktore soos neuronale konnektiwiteit en reseptortensiteit weerspieël nie.

Sowell en kollegas het veranderinge in breinvolume gemeet in 'n groep 45-kinders wat twee keer gesny is (2 jaar uitmekaar) tussen ouderdomme 5 en 11 (Sowell et al., 2004). Met behulp van 'n heel ander metode, waarin die afstand tussen punte op die breinoppervlak en die middel van die brein gemeet is, het hulle toenemende breingrootte aangetref gedurende hierdie leeftyd, veral in die frontale en oksipitale streke.

serebellum

Caviness et al., In 'n deursnee-steekproef van 15-seuns en 15-meisies van 7-11, het bevind dat die serebellum by volwassenes by vroue was, maar nie mans op hierdie ouderdomsgroep nie. Dit dui op die teenwoordigheid van laat ontwikkeling en seksuele dimorfisme (Caviness et al., 1996). Die funksie van die serebellum is tradisioneel beskryf as verwant aan motoriese beheer, maar dit word nou algemeen aanvaar dat die serebellum ook betrokke is by emosionele prosessering en ander hoër kognitiewe funksies wat gedurende adolessensie verval (Riva en Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

In die Cohort vir Kinderpsigiatrie-tak was ontwikkelingskurwes van totale serebellumgrootte soortgelyk aan dié van die serebrum wat volg op 'n omgekeerde U-vormige ontwikkelingsbaan met piekgrootte wat by 11.3 by meisies en 15.6 by seuns voorkom. In teenstelling met die evolusionêre, meer onlangse serebellêre hemisferiese lobbe wat gevolg het die omgekeerde U-vormige ontwikkelingsbaan, het die serebellêre vermisgrootte nie oor hierdie ouderdomsgroep verander nie (Tiemeier et al., 2010).

Wit saak

Die wit kleur van "wit materie" word vervaardig deur myelien, vetterige wit skede wat gevorm word deur oligodendrocytes wat om die oksels omdraai en die spoed van neuronale seine drasties verhoog. Die volume van WM neem gewoonlik toe gedurende die kinderjare en adolessensie (Lenroot et al., 2007), wat kan lei tot groter konnektiwiteit en integrasie van uiteenlopende neurale kringe. 'N Belangrike kenmerk wat eers onlangs waardeer is, is dat myelin nie net die oordragspoed vergemaklik nie, maar moduleer die tydsberekening en sinchronisasie van die neuronale vuurpatrone wat funksionele netwerke in die brein skep (Velden en Stevens-Graham, 2002). Gevolglik het 'n studie met behulp van 'n mate van wit materiaaldigtheid om plaaslike witstofgroei te karteer, vinnig gelokaliseerde toenames tussen kinder- en adolessensie gevind. Kortikospinale gebiede het verhogings getoon wat aan beide kante vergelykbaar was, terwyl streke wat die frontale en tydelike streke verbind, meer toename in die linkse taalverwante streke toon (Paus et al., 1999).

Grysstof

Terwyl WM gedurende die kinderjare en adolessensie toeneem, volg die bane van GM volumes 'n omgekeerde U-vormige ontwikkelingsbaan. Die verskillende ontwikkelingskrommes van WM en GM geluister die intieme verbindings tussen neurone, gliale selle en myelin, wat mede-komponente in neurale stroombane is en gekoppel word aan lewenslange wederkerige verhoudings. Kortikale GM verander op die voxelvlak vanaf ouderdomme 4 tot 20 jaar afgelei van skanderings van 13-vakke wat elk vier keer by die 2-intervalle geskandeer is, word getoon in Figuur 2 (animasie is beskikbaar by http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay et al., 2004b). Die ouderdom van piek GM-digtheid is vroegste in primêre sensimotoriese gebiede en die nuutste in hoë-orde assosiasie areas soos die dorsolaterale prefrontale korteks, minderwaardige parietale en beter temporale gyrus. 'N Onopgeloste vraag is die mate waartoe die kortikale GM-reduksies gedryf word deur sinaptiese snoei versus myelering langs die GM / WM grens (Sowell et al., 2001). Die volume van die caudate-kern, 'n subkortikale GM-struktuur, volg ook 'n omgekeerde U-vormige ontwikkelingsbaan, met pieke soortgelyk aan die frontale lobbe waarmee hulle uitgebreide verbindings deel (Lenroot et al., 2007).

Figuur 2 

Streeksveroudering van kortikale dikheid: Ouderdomme 4-21 Jare

Ontwikkelingsraamwerke: Die reis sowel as die bestemming

'N Prominente beginsel wat nou in die neuroimaging-literatuur gevestig is, is dat die vorm van die ouderdom volgens groottesbane met die funksionele eienskappe verband hou, selfs meer as die absolute grootte. Byvoorbeeld, in 'n longitudinale studie bestaande uit 692-skanderings van 307 tipies ontwikkelende vakke, was ouderdom by kortikale dikte ontwikkelingskrommes meer voorspelbaar van IK as verskille in kortikale dikte op ouderdom 20 jaar (Shaw et al., 2006a). Ouderdom volgens groottebane is ook meer diskriminerend as statiese maatreëls vir seksuele dimorfisme waar lobarpiek GM volumes 1-3 jaar vroeër by vroue voorkom (Lenroot et al., 2007). Trajectories word toenemend as 'n onderskeidende fenotipe in die studie van psigopatologie aangewend (Giedd et al., 2008).

Baie psigiatriese versteurings (beide kind en volwassene) is lank reeds veronderstel om subtiele abnormaliteite in breinontwikkeling te weerspieël. Anatomiese breinontwikkelingstudies het ons begrip van normale en abnormale ontwikkelingspatrone herleef en uitgebrei, sowel as plastiese reaksie op siekte. Dit is buite die omvang van hierdie oorsig om 'n wanorde in diepte te bespreek, maar 'n oorsig van 'n reeks studies vir aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring (ADHD), baie vroeë (kinderjare) aanvangsskisofrenie (COS), en outisme illustreer sommige sleutelbeginsels.

Aandag tekort hiperaktiwiteit versteuring

ADHD is die mees algemene neuro-ontwikkelingsversteuring van kinderjare, wat tussen 5% en 10% van skoolgaande kinders en 4.4% van volwassenes beïnvloed (Kessler et al., 2005). Daar bly kontroversie oor hierdie wanorde as gevolg van die gebrek aan enige biologiese diagnostiese toets, die frekwensie van belangrike simptome (onoplettendheid, rusteloosheid en impulsiwiteit) in die algemene bevolking, die goeie langtermynuitkoms vir ongeveer die helfte van die kindertyd, en die moontlike oormatige gebruik van stimulante medisyne behandeling.

Oorgedraende anatomiese beeldingstudies van ADHD dui konsekwent op betrokkenheid van die frontale lobbe (Castellanos et al., 2002), parietale lobbe (Sowell et al., 2003), basale ganglia (Castellanos en Giedd, 1994), CORPUS callosum (Giedd et al., 1994), en serebellum (Berquin et al., 1998). Imaging studies van breinfisiologie ondersteun ook die betrokkenheid van regte frontale basale ganglia-kringe met 'n kragtige modulerende invloed van die serebellum (sien Giedd et al., 2001, Vir hersiening).

As gevolg van die wye reeks kliniese uitkomste wat in ADHD voorkom, is longitudinale studies van besondere belang. Sulke studies dui op 'n ontwikkelingsvertraging van kortikale dikte trajectorieë wat die meeste voor die voorste lobbe voorkom (Shaw et al., 2007a) (sien Figuur 3). Die algemene patroon van primêre sensoriese areas wat piekortikale dikte behaal voor polymodale, hoë-orde assosiasie areas het voorgekom in beide diegene met en sonder ADHD. Die mediane ouderdom waarteen 50% van die kortikale punte piekdikte behaal het, was 10.5 jaar vir ADHD en 7.5 jaar vir kontrole. Die gebied met die grootste ouderdomsverskil was die middelste prefrontale korteks en bereik piekdikte by 10.9 jaar in diegene met ADHD en 5.9 jaar vir kontrole.

Figuur 3 

Ontwikkelingsvertraging van kortikale dikte in ADHD

'N tema van ons ADHD studies is dat kliniese verbetering dikwels weerspieël word deur 'n konvergensie van ontwikkelingsbane na tipiese ontwikkeling en dat die volharding van ADHD gepaard gaan met 'n progressiewe afwyking weg van tipiese ontwikkeling. Ons het dit vir die korteks getoon, waar die korrekte pariëtale kortikale normalisering kliniese verbetering vergesel het (Shaw et al., 2006b) En vir die serebellum, waar progressiewe volume verlies van die inferior posterior lobbe weerspieël die volharding van ADHD (Mackie et al., 2007). 'N Soortgelyke beginsel mag vir die hippokampus hou: kinders met ADHD wie se opdrag 'n trajek toon wat soortgelyk is aan dié van tipiese ontwikkeling, terwyl aanhoudende ADHD gepaard gaan met 'n progressiewe verlies van hippocampale volume (Shaw et al., 2007b). Hierdie hoogs belangrike bevindings kom onafhanklik voor, en dus kan mens nie net ADHD sien as "vertraagde frontale ontwikkeling." Dit moet ook beklemtoon word dat hierdie maatstawwe alleen of gekombineer is, nie klinies nuttig is vir die diagnose of kliniese uitkoms nie.

Stimulante bly die mees effektiewe en wydverspreide behandeling van ADHD, wat op taakgedrag verbeter en die ontwrigtende simptome verminder. Vroeëre studies wat aandui dat stimulante 'n normaliserende invloed op subkortiese en wit materie ontwikkeling het (Castellanos et al., 2002) is uitgebrei tot kortikale ontwikkeling (Shaw et al., 2009) en na die thalamus (Logvinov et al., 2009). Of hierdie normalisering aktiwiteitsgedrewe of behandelingsverwante plastiese veranderinge of 'n meer direkte neurale effek van medikasie verteenwoordig, bly onbekend.

Daar is aansienlike epidemiologiese en neuropsigologiese bewyse dat ADHD die beste as dimensie beskou word, en lê aan die uiterste van 'n voortdurende verspreiding van simptome en onderliggende kognitiewe inkortings. Ons het dus gevra of corticale breinontwikkeling by tipies ontwikkelende kinders met simptome van hiperaktiwiteit en impulsiwiteit lyk soos wat in die sindroom voorkom. Spesifiek, ons het gevind dat 'n stadiger tempo van kortikale verdunning tydens die lae kinderjare en adolessensie, wat ons voorheen in ADHD gevind het, ook verband hou met ernstige simptome van hiperaktiwiteit en impulsiwiteit by tipies ontwikkelende kinders, wat neurobiologiese bewyse vir die dimensionaliteit van die siekte bied.

Skisofrenie

Skisofrenie word algemeen beskou as 'n neuro-ontwikkelingsversteuring (Weinberger, 1987; Rapoport et al., 2005). Die studie van COS bied 'n uitstekende geleentheid om die besonderhede van die neuro-ontwikkelingsafwykings te ondersoek aangesien (1) skanderings verkry kan word tydens die mees dinamiese en relevante tydperke van breinontwikkeling en (2) kinderjare-eweknieë van tipiese volwasse siektes wat gewoonlik voorkom. 'n erger fenotipe minder geneig om beïnvloed te word deur omgewingsfaktore en meer geneig om genetiese invloede te toon.

'N Studie van COS is sedert 1990 by die NIMH aan die gang. Die diagnose word gemaak met ongemodifiseerde DSM-III-R / IV kriteria en, in die meeste gevalle, na 'n dwelmvrye binnepatient waarneming. Alhoewel skaars 1 / 500e voorkom, word die COS-gevalle (n = 102 tot op hede) klinies gelyk aan armoede-uitkoms-AOS-gevalle, aangesien alle fenomenologiese, familie- en neurobiologiese studies in COS toon Soortgelyke bevindings soos in AOS, wat kontinuïteit tussen hierdie twee vorme van die siekte voorstel (Gogtay en Rapoport, 2008).

Neuroimaging bevindinge van die COS kohort is in ooreenstemming met die AOS literatuur wat verhoogde laterale ventrikulêre volume, afgeneem totale en streeks kortikale GM volumes, verminderde hippocampale en amygdala volumes, en verhoogde basale ganglia volumes wat tydens adolessensie gevorder het (sien Gogtay en Rapoport, 2008, Vir hersiening). Die meeste opvallend onthul deur longitudinale data is progressiewe kortikale GM-verlies tydens adolessensie (Thompson et al., 2001) en vertraagde ontwikkeling van wit materie (Gogtay et al., 2008). Die kortikale GM-reduksie word meer met ouderdom omskryf (aangesien die gesonde groepstrak van kortikale verdunning "vang" met die versnelde patroon van kortikale GM-verlies wat in COS voorkom). Die kortikale GM-verlies in skisofrenie het getoon dat dit die gevolg is van die verlies van "neuropil", wat bestaan ​​uit glia, sinaptiese en dendritiese arbors, en vaskulasie (Selemon en Goldman-Rakic, 1999). Postmortem studies toon geen wydverspreide neuronale verlies in skisofrenie of 'n gliale respons op 'n moontlike neuronale besering nie. Op grond van hierdie en ander konvergerende data het ontwikkelingsmodelle van abnormale sinaptiese funksie of struktuur oorheers (Weinberger et al., 1992).

outisme

Outisme word gedefinieer deur abnormale gedrag in die sfere van kommunikasie, sosiale verwantskap en stereotipe gedrag binne die eerste 3-lewensjare. By kinders met outisme is daar 'n vroeë versnelling van breingroei, wat tipiese dimensies oorskry, wat lei tot verbygaande serebrale vergroting (Courchesne et al., 2007). Breinbeelding en genetiese studies van COS het onverwagte skakels na outisme gegee met betrekking tot 'n verskuiwing na regs in vroeë breinontwikkeling (vinniger breingroei gedurende die eerste jare van die lewe in outisme en voortydige afname in kortikale dikte tydens adolessensie vir COS) . 'N Moontlike intermediêre fenotipe van veranderde tydsberekening van breinontwikkelingsgebeure (Rapoport et al., 2009) of alternatiewe "polêre" breinpaaie is voorgestel (Crespi et al., 2010). Ons voorspel dat toekomstige behandelingsnavorsing sal fokus op agente wat meer algemene "normaliserende effekte" op breinontwikkeling het. Tot op datum is daar beperkte bewyse dat stimulante middels so 'n effek kan hê soos hierbo genoem (Sobel et al., 2010).

Samevattend dui kliniese studies op diagnose-spesifieke groepanatomiese breinverskille wat alhoewel nie diagnosties begin is om die tydsberekening en aard van afwykings van tipiese ontwikkeling te verduidelik nie. Die gebruik van bane (dws morfometriese maatstawwe volgens ouderdom) as 'n endofenotipe kan diskriminerende krag bied waar statiese maatreëls nie (Giedd et al., 2008). Dit word toenemend duidelik dat dieselfde molekulêre genetiese risiko geassosieer kan word met 'n verskeidenheid psigiatriese fenotipes, insluitende outisme, bipolêre versteuring, skisofrenie, verstandelike gestremdheid en epilepsie. Omgekeerd sal dieselfde psigiatriese fenotipe waarskynlik talle individueel skaars genetiese afwykings weerspieël, soos kopie nommervariante (Bassett et al., 2010; McClellan en King, 2010). Om die rol van genetiese variante op die tydsberekening van breinontwikkeling te ondersoek, kan sommige van hierdie kwessies van sensitiwiteit en spesifisiteit verhelder.

Hoë Variabiliteit van Breinmaatreëls oor Individue

Al die data wat hierbo aangebied word, moet geïnterpreteer word in die lig van die opvallend hoë veranderlikheid van breingrootte maatreëls oor individue (Lange et al., 1997). Hierdie hoë veranderlikheid strek ook tot maatreëls van breinonderstrukture. Die hoë veranderlikheid en aansienlike oorvleueling van die meeste maatreëls vir die meeste groepe wat vergelyk word, het diepgaande implikasies vir die diagnostiese nut van psigiatriese neuroimaging en die sensitiwiteit / spesifisiteit in die gebruik van neuroimaging om voorspellings oor gedrag of vermoë in 'n bepaalde individu te maak. Byvoorbeeld, hoewel groepgemiddelde anatomiese MRI verskille vir al die groot psigiatriese versteurings gerapporteer is, word MRI nie tans aangedui vir die roetine-diagnose van enige. Net so, hoewel daar op groepgemiddeld statisties sterk verskille bestaan ​​tussen manlike en vroulike brein, is daar niks op 'n individuele MRI-breinskandering om met selfvertroue te onderskei of dit van 'n man of vrou is nie. As 'n analogie is die hoogte vir volwasse mans aansienlik groter as die hoogte vir volwasse vroue. Daar is egter so baie vroue langer as so baie mans dat die lengte alleen nie 'n baie nuttige manier sou wees om iemand se seks te bepaal nie. Manlike / vroulike verskille in hoogte is ongeveer twee keer die effekgrootte van die meeste neuroimaging of neuropsigologiese maatreëls.

Gaan van groep gemiddelde verskille na individuele gebruik is een van die belangrikste uitdagings van neuroimaging. Soveel van die nut van neuroimaging is afhanklik van die mate waarin hierdie uitdaging nagekom kan word, en dit is van groot belang om rekening te hou met die veranderlikheid. In die volgende gedeelte gaan ons sommige van die parameters ondersoek wat bekend is om variasie in breinontwikkeling te beïnvloed.

Invloede op ontwikkelingsraamwerke van breinanatomie tydens kinderjare en adolessensie

Genes en Omgewing

Deur vergelykings tussen monosigotiese tweeling (tweeling) te onderskei, wat ~ 100% van dieselfde gene, en tweesydige tweeling (DZ) deel, wat ~ 50% van dieselfde gene deel, kan ons relatiewe bydraes van genetiese en nongenetiese invloede op bane van brein ontwikkeling. Om hierdie vraag na te streef, voer ons 'n longitudinale neuroimaging studie van tweeling en het ons tans 600-skanderings van 90 MZ en 60 DZ-tweelingparke verkry. Strukturele vergelyking modellering (SEM) word gebruik om ouderdoms × geen × omgewing interaksies en ander epistatiese verskynsels te assesseer wat die konvensionele interpretasie van dubbele data uitdaag. SEM beskryf die interaksie-effekte as (A) additiewe genetiese, (C) gedeelde omgewings, of (E) unieke omgewingsfaktore (Neale en Cardon, 1992). Vir die meeste ondersoekde breinstrukture is additiewe genetiese effekte (dws "oorerflikheid") hoog en gedeelde omgewingseffekte is laag (Wallace et al., 2006). Addisionele genetiese effekte vir totale serebrale en lobêre volumes (insluitend GM en WM sub-kompartemente) het gewissel van 0.77 tot 0.88; vir die caudate, 0.80; en vir die corpus callosum, 0.85. Die serebellum het 'n kenmerkende oorerflikheidsprofiel met 'n additiewe genetiese effek van slegs 0.49, hoewel wye vertrouensintervalle versigtige interpretasie verdien. Hoogs-erflike brein morfometriese maatreëls verskaf biologiese merkers vir geërfde eienskappe en kan dien as teikens vir genetiese skakeling en assosiasie studies (Gottesman en Gould, 2003).

Multivariate ontledings maak dit moontlik om die mate waarin dieselfde genetiese of omgewingsfaktore bydra tot verskeie neuroanatomiese strukture, te assesseer. Soos die univariate veranderlikes, kan hierdie interkorrelkorrelasies gepaardgaan met verhoudings van genetiese of omgewings oorsprong. Hierdie kennis is van kardinale belang vir die interpretasie van die meeste van die dubbele data, insluitend die begrip van die impak van gene wat verspreide neurale netwerke kan beïnvloed, asook intervensies wat wêreldwye brein impakte kan hê. Gedeelde effekte rekening vir meer van die variansie as struktuur-spesifieke effekte, met 'n enkele genetiese faktor wat verantwoordelik is vir 60% van veranderlikheid in kortikale dikte (Schmitt et al., 2007). Ses faktore verteenwoordig 58% van die oorblywende variansie, met vyf groepe strukture wat sterk beïnvloed word deur dieselfde onderliggende genetiese faktore. Hierdie bevindings is in ooreenstemming met die radiale-eenheidshypotese van neokortiese uitbreiding wat deur Rakic ​​voorgestel word (Rakic, 1995) en met hipoteses dat globale, geneties gemedieerde verskille in seldeling die dryfkrag agter interspesie verskille in totale brein volume was (Darlington et al., 1999; Finlay en Darlington, 1995; Fishell, 1997). Brei die hele brein uit wanneer slegs spesifieke funksies gekies kan word omdat dit metabolies duur is, maar die aantal mutasies wat nodig is om selverdeling te beïnvloed, sal veel minder wees as wat nodig is om die serebrale organisasie heeltemal te verander.

Ouderdomverwante veranderinge in oorerflikheid kan gekoppel word aan die tydsberekening van geenuitdrukking en verwant aan die ouderdom van aanvang van versteurings. Oor die algemeen verhoog die oorerflikheid met ouderdom vir WM en afneem vir GM volumes (Wallace et al., 2006), terwyl hererbaarheid verhoog vir kortikale dikte in streke binne die frontale korteks, parietale en temporale lobbe (Lenroot et al., 2009). Kennis van wanneer sekere breinstrukture besonder sensitief is vir genetiese of omgewingsinvloede tydens ontwikkeling, kan belangrike opvoedkundige en / of terapeutiese implikasies hê.

Manlike / Vroulike Verskille

Aangesien byna alle neuropsigiatriese versteurings verskillende voorkoms, ouderdom en simptomatologie tussen mans en vroue het, is seksverskille in tipiese ontwikkelingsbreinbane baie relevant vir studies van patologie. Robuuste geslagsverskille in ontwikkelingsbane word aangetref vir byna alle strukture, met GM-volume-pieke wat 1-3 jaarliks ​​vroulik voorkom in vroue (Lenroot et al., 2007). Om die relatiewe bydraes van sekschromosome en hormone te assesseer, bestudeer ons groep onderwerpe met anomale sekschromosoom variasies (bv. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd et al., 2007), asook vakke met anomale hormoonvlakke (bv. aangebore adrenale hiperplasie, familiale manlike voorlopige puberteit, Cushing-sindroom) (Merke et al., 2003, 2005).

Spesifieke Genes

Soos met enige kwantifiseerbare gedrags- of fisiese parameter, kan individue gekategoriseer word in groepe gebaseer op genotipe. Brein beelde van individue in die verskillende genotipe groepe kan dan gemiddeld en statisties vergelyk word. By volwasse bevolkings is een van die mees bestudeerde gene apolipoproteïen E (apoE), wat die risiko vir Alzheimer se siekte moduleer. Draers van die 4-allel van apoE het 'n groter risiko, terwyl draers van die 2-allel moontlik teen verminderde risiko's is. Om te ondersoek of apoE-allele afsonderlike neuroanatomiese handtekeninge in die kinderjare en adolessensie het, het ons 529-skanderings van 239 gesonde vakke van 4-20 jaar ondersoek (Shaw et al., 2007c). Alhoewel daar geen beduidende IQ-genotipe-interaksies was nie, was daar 'n stapsgewys effek op kortikale dikte in die entorhinale en regte hippocampale streke. Die 4-groep het die dunste, die 3-homosigote in die middelreeks en die 2-groep die dikste. Hierdie data dui daarop dat pediatriese assesserings eendag insiggewend kan wees vir volwasse aanvalle.

Opsomming / Bespreking

Maturasietemas wat relevant is vir gesondheid en siekte, sluit in die belangrikheid van die oorweging van ontwikkelingsraamwerke en die hoë veranderlikheid van maatreëls oor individue. Ten spyte van hoë individuele variasie, is verskeie statisties robuuste patrone van gemiddelde veranderinge in volwassenes duidelik. Spesifiek, WM volumes verhoog en GM volumes volg 'n omgekeerde U ontwikkelingsbaan met pieke die jongste in hoë assosiasie gebiede soos dorsolaterale prefrontale korteks. Hierdie anatomiese veranderinge stem ooreen met elektroencefalografiese, funksionele MRI-, postmortem- en neuropsigologiese studies wat 'n toenemende "konnektiwiteit" in die ontwikkelende brein aandui. "Connectivity" kenmerk verskeie neurowetenskap konsepte. In anatomiese studies kan konnektiwiteit 'n fisiese skakel beteken tussen breinareas wat gemeenskaplike ontwikkelingsraamwerke deel. In die studie van breinfunksie beskryf verbindings die verwantskap tussen verskillende dele van die brein wat tydens 'n taak saamwerk. In genetiese studies verwys dit na verskillende streke wat deur dieselfde genetiese of omgewingsfaktore beïnvloed word. Al hierdie tipe verbindings verhoog gedurende adolessensie. Karakterisering van die ontwikkeling van neurale kringe en die veranderende verhoudings tussen uiteenlopende breinkomponente is een van die mees aktiewe areas van neuroimaging navorsing soos uiteengesit deur Power et al. (2010) (hierdie uitgawe van Neuron).

Alhoewel ander hoër assosiasie areas ook relatief laat volwassenes volwassenes het, het die ontwikkelingsbaan van die dorsolaterale prefrontale korteks die prominente dialoog aangespreek wat die sosiale, wetgewende, geregtelike, opvoedkundige en opvoedkundige gebiede beïnvloed as gevolg van sy betrokkenheid by oordeel, besluitneming en impulsbeheer. Dit is ook in ooreenstemming met 'n groeiende literatuur wat dui op 'n veranderende balans tussen vroeëre volwasse limbiese sisteemnetwerke (wat die plek van emosie is en latere volwasse frontale netwerke) en latere volwasse frontstelsels (Casey et al., 2010a [hierdie uitgawe van Neuron]). Die frontale / limbiese verhouding is hoogs dinamies. Om die wisselwerking tussen limbiese en kognitiewe stelsels te waardeer, is noodsaaklik vir die verstaan ​​van besluitneming tydens adolessensie.

Sielkundige toetse word gewoonlik onder toestande van "koue kognisie" hipotetiese, lae-emosiesituasies uitgevoer. Egter die werklike besluitneming vind dikwels plaas onder toestande van "warm kognisie" - hoë opwinding, met groepsdruk en werklike gevolge. Neuroimaging ondersoeke onderskei steeds die verskillende biologiese kringe wat betrokke is by warm en koue kognisie en begin om te bepaal hoe die dele van die brein betrokke by besluitneming volwasse is. Byvoorbeeld, adolessente toon oordrewe kern accumbens aktivering te beloon in vergelyking met kinders, maar nie 'n verskil in die orbitale frontale aktivering (Galvan et al., 2006). Langdurige veroudering van die PFC het ook getoon dat dit verband hou met ouderdomverwante verbetering in geheue vir besonderhede van ervarings (in teenstelling met vroeëre veroudering van mediale temporale lobstrukture wat geen eksperimentele herinneringe ondergaan nie) (Ofen et al., 2007).

Die "reis sowel as die bestemming" beginsel beklemtoon die fundamenteel dinamiese aard van brein en kognitiewe ontwikkeling by kinders. Adolessensie is 'n besonder kritiese stadium van neurale ontwikkeling, en die verhouding tussen tipiese volwassenesveranderinge en die aanvang van psigopatologie in hierdie ouderdomsgroep is 'n gebied van aktiewe ondersoek. Die aanvang van verskeie klasse psigiatriese siektes in die tienerjare (bv. Angs- en gemoedsversteurings, psigose, eetversteurings en middelmisbruik) (Kessler et al., 2005) kan verband hou met die baie breinveranderinge wat gedurende hierdie tyd plaasvind (Paus et al., 2008). Breër begrip kan die meganismes en invloede op strukturele en funksionele breinontwikkeling oor die kinderjare ons help om die brein se ontwikkelende plastisiteit te gebruik om ingrypings vir kliniese afwykings te help en om die pad te verduidelik om optimale gesonde ontwikkeling te bevorder.

Aanvullende materiaal

Aanvullende data

voetnote

AANVULLENDE INLIGTING

Aanvullende Inligting sluit metodologiese oorwegings in en kan gevind word by hierdie artikel aanlyn by doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Verwysings

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klinies waarneembare kopie nommer variasies in 'n Kanadese opvanggebied bevolking van skisofrenie. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. in pers. Gepubliseer aanlyn July 18, 2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Serebellum in aandag-tekort hiperaktiwiteitsversteuring: 'n morfometriese MRI-studie. Neurologie. 1998; 50: 1087-1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Adolessensie: Wat het oordrag, oorgang en vertaling te make met dit? Neuron. 2010a; 67: 749-760. hierdie kwessie. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Kwantitatiewe morfologie van die caudaat-kern in ADHD. Biolpsigiatrie. 1994; 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM, et al. Ontwikkelingsbane van breinvolume abnormaliteite by kinders en adolessente met aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring. JAMA. 2002; 288: 1740-1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Die menslike brein ouderdom 7-11 jaar: 'n volumetriese analise gebaseer op magnetiese resonansie beelde. Cereb Cortex. 1996; 6: 726-736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Mapping vroeë brein ontwikkeling in outisme. Neuron. 2007; 56: 399-413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Evolusie in gesondheid en medisyne Sackler colloquium: Vergelykende genomika van outisme en skisofrenie. Proc Natl Acad Sci VSA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736-1741. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neurale ontwikkeling in metariese en eutheriese soogdiere: variasie en beperking. J Comp Neurol. 1999; 411: 359-368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Nuwe insigte in neuron-glia kommunikasie. Wetenskap. 2002; 298: 556-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Gekoppelde reëlmatighede in die ontwikkeling en evolusie van soogdierhersiene. Wetenskap. 1995; 268: 1578-1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalisering in die soogdiertelencefalon. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7: 62-69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Vroeër ontwikkeling van die pasiënte met betrekking tot orbitofrontale korteks kan onderliggend wees aan die neem van risiko's in adolessente. J Neurosci. 2006; 26: 6885-6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Kwantitatiewe morfologie van die corpus callosum in aandag tekort hiperaktiwiteitsversteuring. Is J Psigiatrie. 1994; 151: 665-669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Breinbeelding van aandagstekort / hiperaktiwiteitsversteuring. Ann NY Acad Sci. 2001; 931: 33-49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, et al. XXY (Klinefelter sindroom): 'n pediatriese kwantitatiewe brein magnetiese resonansie beelding geval-beheer studie. Pediatrics. 2007; 119: e232-e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Trajectories of anatomic brain development as a phenotype. Novartis gevind Sim. 2008; 289: 101-112. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Schizofrenie vir kinderjare-aanvang: insigte van neuroimaging studies. J is Acad Child Adolesc Psigiatrie. 2008; 47: 1120-1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Dinamiese kartering van menslike kortikale ontwikkeling gedurende die kinderjare deur vroeë volwasse jare. Proc Natl Acad Sci VSA. 2004a; 101: 8174-8179. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Klas L, Thompson P, Rapoport J. Dinamiese kartering van kortikale breinontwikkeling by pediatriese bipolêre siektes. Neuropsychopharmacology. 2004b; 29: S82-S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Driedimensionele breingroei abnormaliteite in die kinderjare-skisofrenie wat sigbaar is deur die gebruik van tensorgebaseerde morfometrie. Proc Natl Acad Sci VSA. 2008; 105: 15979-15984. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Die endofenotipe konsep in psigiatrie: etimologie en strategiese bedoelings. Is J Psigiatrie. 2003; 160: 636-645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lewenslange voorkoms en ouderdomverspreidings van DSM-IV afwykings in die Nasionale Kommorbiditeitsopname Replikasie. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Veranderlikheid van menslike breinstruktuur grootte: ouderdomme 4-20 jaar. Psigiatrie Res. 1997; 74: 1-12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, et al. Seksuele dimorfisme van breinontwikkelingsbane gedurende die kinderjare en adolessensie. Neuro Image. 2007; 36: 1065-1073. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Verskille in genetiese en omgewingsinvloede op die menslike serebrale korteks wat verband hou met ontwikkeling gedurende die kinderjare en adolessensie. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 163-174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smoliakiak VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Morfologiese veranderinge in retinale neurone by rotte met streptosotosien-diabetes en hul regstelling deur O-isobornylfenolderivaat. Morfologiia. 2009; 136: 42-45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Kerebellêre ontwikkeling en kliniese uitkoms in aandagstekort hiperaktiwiteitsversteuring. Is J Psigiatrie. 2007; 164: 647-655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetiese heterogeniteit in menslike siekte. Sel. 2010; 141: 210-217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Kinders met klassieke aangebore adrenale hiperplasie het verminderde amygdala volume: potensiële voorgeboortelike en postnatale hormonale effekte. J Clin Endokrinol Metab. 2003; 88: 1760-1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Kinders ervaar kognitiewe afname ten spyte van omkering van breinatrofie een jaar na die besluit van Cushing-sindroom. J Clin Endokrinol Metab. 2005; 90: 2531-2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Noord-Atlantiese Verdragsorganisasie, Afdeling Wetenskaplike Sake. Metodiek vir genetiese studies van tweelinge en gesinne. Dordrecht; Boston: Kluwer Akademiese Uitgewers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Ontwikkeling van die verklaar geheue stelsel in die menslike brein. Nat Neurosci. 2007; 10: 1198-1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Strukturele veroudering van neurale bane by kinders en adolessente: in vivo studie. Wetenskap. 1999; 283: 1908-1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Hoekom ontstaan ​​baie psigiatriese siektes tydens adolessensie? Nat Rev Neurosci. 2008; 9: 947-957. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Die ontwikkeling van menslike funksionele breinnetwerke. Neuron. 2010; 67: 735-748. hierdie kwessie. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. 'N klein stap vir die sel, 'n reuse sprong vir die mens: 'n hipotese van neokortiese uitbreiding tydens evolusie. Neigings Neurosci. 1995; 18: 383-388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Die neuro-ontwikkelingsmodel van skisofrenie: update 2005. Mol Psigiatrie. 2005; 10: 434-449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Autismespektrumversteurings en skizofrenie vir kinderjare-aanvang: kliniese en biologiese bydraes tot 'n verhouding wat heroorweeg is. J is Acad Child Adolesc Psigiatrie. 2009; 48: 10-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Die serebellum dra by tot hoër funksies tydens ontwikkeling: bewyse uit 'n reeks kinders wat chirurgies behandel word vir posterior fossa-tumore. Brein. 2000; 123: 1051-1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Wanorde van die serebellum: ataksie, denimdimetrie en die serebellêre kognitiewe affektiewe sindroom. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci. 2004; 16: 367-378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. 'N Meerveranderlike analise van neuroanatomiese verhoudings in 'n geneties-insiggewende pediatriese monster. Neuro Image. 2007; 35: 70-82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Die verlaagde neuropiele hipotese: 'n Skakel-gebaseerde model van skisofrenie. Biolpsigiatrie. 1999; 45: 17-25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intellektuele vermoë en kortikale ontwikkeling by kinders en adolessente. Aard. 2006a; 440: 676-679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Longitudinale kartering van kortikale dikte en kliniese uitkoms by kinders en adolessente met aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring. Arch Gen Psychiatry. 2006b; 63: 540-549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring word gekenmerk deur 'n vertraging in kortikale volwassenheid. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007a; 104: 19649-19654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polimorfismes van die dopamien D4-reseptor, kliniese uitkoms, en kortikale struktuur in aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring. Arch Gen Psychiatry. 2007b; 64: 921-931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Kortikale morfologie by kinders en adolessente met verskillende apolipoproteïene E-gene polimorfismes: 'n waarnemingsstudie. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494-500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psigostimulerende behandeling en die ontwikkelende korteks in aandagstekort hiperaktiwiteitsversteuring. Is J Psigiatrie. 2009; 166: 58-63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Basale ganglia-oppervlakmorfologie en die effekte van stimulantmedikasie in die jeug met aandaggebrekshiperaktiwiteitsversteuring. Is J Psigiatrie. 2010; 167: 977-986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapping voortgesette brein groei en grys materie digtheid verlaging in dorsale frontale korteks: Inverse verhoudings tydens postadolescent brein volwassenheid. J Neurosci. 2001; 21: 8819-8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welkom SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Kortikale abnormaliteite by kinders en adolessente met aandag-tekort hiperaktiwiteitsversteuring. Lancet. 2003; 362: 1699-1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapping veranderinge in die menslike korteks regdeur die lewensduur. Neurowetenskaplike. 2004; 10: 372-392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Mapping adolessente breinverandering onthul dinamiese golf van versnelde grysstofverlies in baie vroegtydige skisofrenie. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 11650-11655. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Serebellumontwikkeling gedurende kinderjare en adolessensie: 'n longitudinale morfometriese MRI-studie. Neuro Image. 2010; 49: 63-70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. 'N Pediatriese tweelingstudie van breinmorfometrie. J Kinderpsigol Psigiatrie. 2006; 47: 987-993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Implikasies van normale breinontwikkeling vir die patogenese van skisofrenie. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 660-669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Bewys van disfunksie van 'n prefrontale-limbiese netwerk in skisofrenie: 'n magnetiese resonansie beelding en streeks serebrale bloedvloei studie van diskordante monozigotiese tweeling. Is J Psigiatrie. 1992; 149: 890-897. [PubMed]