Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillac, en Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, redakteur
Skrywer inligting ► Artikel notas ► Kopiereg en lisensie inligting ►
Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.
Abstract
agtergrond
Die beoordeling van die relatiewe waarde van kokaïen en hoe dit met chroniese dwelmgebruik verander, verteenwoordig 'n lang doel in verslawing. Verrassend genoeg het onlangse eksperimente in rotte - verreweg die mees gebruikte diermodel in hierdie veld - daarop dui dat die waarde van kokaïen laer is as wat voorheen gedink is.
Metodiek / Hoofopnames
Hier word 'n reeks keuse-eksperimente wat die relatiewe posisie van kokaïen op die waarde leer van rotte beter bepaal (dws voorkeur rangorde van verskillende belonings). Rotte het toegelaat om óf kokaïen of drinkwater te kies wat versoet is met sakkara - 'n nondrug-alternatief wat nie biologies noodsaaklik is nie. Deur stelselmatig die koste en konsentrasie van soetwater te verander, het ons gevind dat kokaïen laag is op die waarde leer van die groot meerderheid rotte, naby die laagste konsentrasies soetwater. Daarbenewens het 'n retrospektiewe analise van alle eksperimente oor die afgelope 5-jare getoon dat ongeag hoe swaar die kokaïen verby was, die meeste rottes die kokaïen gebruik om die nondrug-alternatief maklik te gee. Slegs 'n minderheid, minder as 15% op die swaarste vlak van kokaïengebruik, het steeds kokaïen geneem, selfs wanneer dit honger was en 'n natuurlike suiker aangebied het wat hul kaloriebehoeftes kon verlig.
Gevolgtrekkings / Belang
Hierdie patroon van resultate (kokaïen onthouding by die meeste rotte, kokaïenvoorkeur in paar rotte) bevat 'n goeie oorsig oor die epidemiologie van menslike kokaïenverslawing en stel voor dat slegs 'n minderheid rotte kwesbaar vir kokaïenverslawing sal wees, terwyl die groot meerderheid veerkragtig sal wees ten spyte van 'n uitgebreide dwelm gebruik. Veerkragtigheid teen dwelmverslawing is lank reeds by mense vermoed, maar kon nie stewig gevestig word nie, meestal omdat dit moeilik is om terugwerkend te beheer vir verskille in dwelm self-blootstelling en / of beskikbaarheid by menslike dwelmgebruikers. Hierdie gevolgtrekking het belangrike implikasies vir prekliniese navorsing oor die neurobiologie van kokaïenverslawing en vir toekomstige medikasie-ontwikkeling.
Inleiding
Die onmiddellike beloningwaarde van kokaïen, veral as dit vinnig na die brein gelewer word na rook of intraveneuse inspuiting, word algemeen beskou as hoër natuurlike of sosiaal-gewaardeerde belonings - 'n verskil wat sal bydra om die verslawende potensiaal daarvan te verklaar. [1]-[5]. Hierdie aanname is hoofsaaklik gebaseer op retrospektiewe selfverslae van huidige of ex-kokaïenverslaafdes of op bewyse van eksperimentele diere wat toegang verleen tot kokaïen-selfadministrasie sonder enige alternatiewe alternatiewe beskikbaar. Dit blyk ook al hoe meer indirek te wees deur neurobiologiese navorsing wat toon dat kokaïen 'n opwelling van dopamien in die ventrale striatum veroorsaak wat abnormaal hoog is en dat dit nie tot herhaalde dwelmblootstelling lei nie, in vergelyking met wat deur nondrugbelonings veroorsaak word. [3], [5], [6]. Die skatting van die relatiewe waarde van kokaïen in huidige of eks-kokaïen-misbruikers, wat aan 'n nie-verteenwoordigende minderheid behoort, is egter geneig tot 'n seleksie-vooroordeel en sal waarskynlik lei tot oorskat wanneer dit veralgemaak word vir die meerderheid ander nie-gekose bevolkings. Daar is geen twyfel dat kokaïen aanvanklik hoogs lonend kan wees in sommige kwesbare individue nie [7]-[10]; of dit waar is in die groot meerderheid van ander nie-gekose persone, moet nog gedemonstreer word [11]-[13]. Net so, hoewel daar geen twyfel bestaan dat die meeste eksperimentele diere kokaïen maklik selfadministreer wanneer geen ander waardevolle keuses beskikbaar is nie, verskaf hierdie bewyse op sigself nie inligting oor die relatiewe waarde daarvan in vergelyking met ander nondrug-belonings nie. Trouens, sedert die oorspronklike werk van Pickens en Thompson in 1968 [14], is relatief min navorsing in eksperimentele diere gedoen om die relatiewe waarde van kokaïen te bepaal (dws in vergelyking met nondrug-beloning) [15], [16].
Onlangse navorsing in (ongeselekteerde) rotte - verreweg die algemeenste dieremodel in eksperimentele verslawing-navorsing [17] - het getoon dat die relatiewe waarde van kokaïen verrassend swakker is as wat voorheen gedink is [18]-[21]. Byvoorbeeld, met behulp van 'n betroubare gedragsbenadering, is dit onlangs by honger rotte uit verskillende soorte geraam dat die beloningswaarde van voedsel grotendeels groter is as die beloningswaarde van binneaarse kokaïen [18], [19], 'n verskil wat voortgegaan het selfs na langtermyn kokaïen self-administrasie [20]. As daar in ag geneem word dat voedsel noodsaaklik is vir oorlewing, groei en voortplanting, is hierdie uitkoms miskien nie verbasend nie. Miskien is dit meer verbasend dat ons gevind het dat die meeste rotte wat nie onderdruk is nie, maklik gebruik word om kokaïen te gebruik om water wat versoet is met 'n nie-kalorie-versoeter (dit wil sê sakkarien) te bied wanneer hulle 'n onderling eksklusiewe keuse aangebied word [21] - 'n andersins biologies onbeduidende lonende gedrag. Hierdie waarneming strook oor die algemeen met vorige navorsing wat toon dat toegang tot alternatiewe nie-dwelmbeloning of -aktiwiteit kokaïen-self-toediening by rotte, ape en mense kan verminder. [22]-[27]. Die voorkeur vir soet water kan nie toegeskryf word aan dors of drinkgedrag per se nie en is waargeneem ondanks maksimale kokaïne-stimulasie en bewyse vir robuuste kokaïne-sensitiwiteit [21] - 'n goed gedokumenteerde gedragsverandering wat verband hou met aanhoudende veranderinge in breukglutamaat- en dopamien-sinapse [28]. Nog meer verbasend, die meeste rotte onthou vinnig van die gebruik van kokaïen ten gunste van die nondrug-alternatief na 'n lang tydperk van kokaïen-selfadministrasie [21]. Vorige navorsing het getoon dat die gevolg van uitgebreide toegang tot kokaïen-selfadministrasie, rotte meer geneig is om hul verbruik van kokaïen te verhoog [29], om harder te werk [30] en om meer risiko te neem om kokaïen te soek en / of te bekom [31]. Daarbenewens het die vermoë van kokaïen om kokaïen te herstel wat na uitsterwing soek. 'N Gedragsverskynsel wat oor die afgelope 10 jaar bestudeer is as 'n model van terugval of drang. [32]-[34] - word ook verhoog na 'n lang periode van self-toediening van kokaïen [35]-[38]. Dit is duidelik dat al hierdie gedragsveranderings en ander [39] 'n konstante toename in die versterking en / of die aansporingswaarde van kokaïen verraai na 'n uitgebreide dwelmgebruik; ongeag hoe groot hierdie verhoging in dwelmwaarde is, is dit blykbaar nie voldoende om die voorkeur vir die alternatief sonder medisyne te ignoreer en kokaïenvoorkeur by rotte te bevorder nie.
In die geheel toon hierdie waarnemings dat die gebruik van kokaïen 'n verrassende lae relatiewe waarde by die meerderheid rotte het. Die doel van die huidige reeks eksperimente was om die betroubaarheid en algemeenheid van hierdie gevolgtrekking te toets en om die posisie van kokaïen op die waardeleer van rotte (dit wil sê die rangorde van verskillende belonings meer presies) te definieer [40], [41]. Ons het eers probeer om die resultate van die keuringsproses te vergelyk met dié van 'n ander beloningsassesseringsmetode - die progressiewe verhouding (PR) skedule [42]. Die PR skedule is die mees gebruikte metode om die beloningswaarde van beide dwelm- en nondrugbelonings in eksperimentele diere te meet [43], [44]. In die PR-skedule dien die maksimum hoeveelheid werk wat rotte aanvaar om te doen om toegang tot 'n gegewe beloning (dws die breekpunt) te verkry, as 'n indeks van die waarde daarvan. Intuïtief sou 'n mens verwag dat rotte meer sal werk om toegang tot hul voorkeurbeloning te kry (dit wil sê soet water). Met behulp van die keuringsprosedure het ons gepoog om die grootte van die verskil in beloningswaarde tussen kokaïen en soetwater presies te bepaal. Om dit te bereik, het ons die punt van onverskilligheid (of subjektiewe gelykheid) tussen die 2-belonings gemeet deur die koste en konsentrasie van soet water aan te pas. [45], [46]. Ons het ook die gekondisioneerde aansporingswaarde van elke tipe beloning beraam deur rotte tydens uitwissing te toets [47]. Laastens het ons 'n retrospektiewe analise uitgevoer van alle keureksperimente wat gedurende die afgelope 5-jare in die laboratorium uitgevoer is om die invloed van die erns van kokaïengebruik uit die verlede op voorkeur te bepaal. Oor die algemeen het ons gevind dat ongeag hoe swaar die kokaïen-selfadministrasie verby was, die meeste rotte waardeer kokaïen swak en maklik onthou van kokaïengebruik wanneer hulle die geleentheid gebied het om 'n ander keuse te maak. Slegs 'n minderheid van rotte, minder as 15% op die hoogste graad van erge kokaïengebruik, verkies kokaïen oor die alternatiewe nondrug-beloning, selfs wanneer dit honger is en 'n natuurlike suiker (dws sukrose) bied wat hul kaloriebehoeftes verlig. Die volgehoue voorkeur aan kokaïne in die lig van hoë belange dui op 'n verslawingstog.
Results
Nege en twintig rotte van 2 onafhanklike kohorte is eerste opgelei op afwisselende daaglikse sessies om druk te druk om self te administreer, óf water versoet met sakkaraan (0.2%) of intraveneuse kokaïen (0.25 mg) onder 'n vaste verhouding 1 (FR) skedule (di , een antwoord lei tot een beloning) (sien Figuur 1 en Materiaal en metodes). Na die verkryging en stabilisering van die FR-prestasie, is hulle alternatiewelik getoets volgens 'n progressiewe verhouding 3 (PR) -skedule (dit wil sê, die responsvereiste word binne die sessie verhoog in 'n konstante stap van 3 na elke opeenvolgende beloning) van soetwater of kokaïen. administrasie om die breekpunt van elke tipe beloning te meet (sien Figuur 1 en Materiaal en metodes). Uiteindelik, na stabilisering van die PR-prestasie, is dieselfde rotte in die keuringsproses vir diskrete toetse getoets om individuele voorkeure te beoordeel (sien Figuur 1 en Materiaal en metodes). In die FR skedule het die meeste rotte self die maksimum beskikbare aantal belonings toegedien wat beperk was tot 30 per 3-h sessie. In die PR-skedule het rotte sterker reageer op kokaïne as op soetwater [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figuur 2A]. As gevolg hiervan het hulle meer kokaïen dosisse verdien as lieflike belonings [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figuur 2B] en die breekpunt van kokaïen was twee keer hoër as die breekpunt van soetwater [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figuur 2C]. Met die eerste oogopslag dui hierdie bevindings daarop dat kokaïen 'n hoër waarde het in vergelyking met die alternatiewe beloning vir nie-medisyne. As hulle egter toegelaat word om onderling uitsluitlik tussen die twee belonings te kies, het dieselfde rotte wat harder gewerk het vir kokaïen as vir soetwater in die PR-skedule, laasgenoemde verkieslik verkies bo die eersgenoemde [van dag 1 tot 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Figuur 3A]. Die voorkeur vir soetwater was duidelik op die eerste dag van keuse en daarna toegeneem [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagram van die ontwerp van die eerste eksperiment.
Differensiële PR reageer op kokaïen en sakkarien.
Vergelyking tussen beloningsassesseringsprosedures.
Om die oorsprong van hierdie oënskynlike teenstrydigheid tussen beloningsbeoordelingsprosedures verder te ondersoek, bereken ons vir elke individu die verskil in breekpunte tussen water versoet met sakkarien en kokaïen, wat daarna die PR-telling genoem word. Positiewe PR-tellings dui aan dat rotte meer vir soet water gewerk het as vir kokaïen, en negatiewe PR-tellings dui op die teendeel. Ons het toe individuele PR-tellings met individuele voorkeure getel, soos gemeet onder die diskrete-proewe keuse prosedure (sien Data Analysis in Materiaal en metodes), en verkry 'n grafiek met 2 onverskilligheidslyne wat by 0 gesentreer is, waardeur 4 kwadrante gedefinieer word (Figuur 3B). Punte onder die horisontale onverskilligheidslyn dui op individuele rotte wat kokaïen verkies oor soetwater (dws 5 uit 'n totaal van 29; 17.2%); tellings aan die linkerkant van die vertikale lyn dui rotte aan wat meer werk vir kokaïen as vir soet water (dws 65.5%). Dit is duidelik dat die meerderheid van individue (65.5%; oopkringe) gedragsverwant was oor beloningsassesseringsprosedures: hulle het meer (of ongeveer ewe) vir kokaïen gewerk as vir soetwater in die PR-skedule, maar laasgenoemde het die voormalige tydens keuse verkies. Slegs 'n minderheid individue (34.5%; geslote sirkels) was gedrags kongruent. Hierdie kwalitatiewe analise is bevestig deur 'n lineêre regressie-analise wat toon dat PR-tellings 'n baie swak, hoewel beduidende, voorspeller van voorkeurtellings was [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Die teenstrydigheid in die uitkomste tussen die PR-skedule en die keuringsprosedure dui daarop dat hierdie twee beloningsassesseringsprosedures nie heeltemal dieselfde meet nie. Vorige navorsing dui daarop dat reaksie op kokaïen onder die PR-skedule nie net die waarde van kokaïen sal weerspieël nie, maar ook die direkte stimulerende effek van kokaïen-ophoping op werkuitsette of poging produksie [48]-[50]. Hierdie laasgenoemde, waarde-onafhanklike effek, moet lei tot 'n stelselmatige oorskatting van die ware waarde van kokaïen in die PR-skedule. Let daarop dat kokaïne-akkumulasie tydens die keuringsprosedure voorkom word deur proefnemings met 10-min-intervalle te spasieer (sien Materiaal en metodes). Tien minute is die tyd wat dit neem om die stimulerende effek van die geskeduleerde dosis kokaïne te verdwyn [21]. Om hierdie hipotese te toets, is 23 bykomende rotte uit 2 aparte kohorte identies opgelei soos in die vorige eksperiment beskryf, behalwe dat die PR-skedule soos volg gewysig is: 'n vaste vertraging van 10 min is bygevoeg na elke opeenvolgende beloning. Gedurende elke na-beloning vertraging, is die beskikbare hefboom ingetrek om uitwissing te voorkom. Die toevoeging van 'n na-beloning vertraging diepgaande verminder reageer op kokaïen, maar nie vir water versoet met sakkarine, in vergelyking met die vorige eksperiment sonder vertraging [Delay X Type Beloning: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figuur 4A]. As gevolg hiervan, het die breekpunt van kokaïen afgeneem tot 'n vlak wat vergelykbaar is met die breekpunt van soetwater wat konstant gebly het [Vertraging X Soort Beloning: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figuur 4B]. Hierdie uitkoms dui daarop dat die twee voordele van dieselfde waarde sal wees. Maar weer, toe dieselfde rotte kokaïen- of soetwater kon kies, het hulle 'n onmiddellike en sterk voorkeur vir soetwater uitgespreek [vanaf dag 1 tot 6 was die voorkeurtellings beduidend bo die onverskilligheidslyn; t(22)> 4.42, P<0.01]. Oor die algemeen het die eerste twee eksperimente onverwags aan die lig gebring dat die keuse-prosedure sensitiewer en betroubaarder is vir die beoordeling van die relatiewe waarde van kokaïen as die PR-skedule, terwyl laasgenoemde selektief bevoordeel is ten gunste van kokaïen.
Effekte van vertraging na beloning op PR wat op kokaïen reageer.
Om die verwarrende effek van kokaïne-ophoping op die berekening van die relatiewe waarde daarvan definitief uit te sluit, is die verskil in reaksie op kokaïen en water wat met sakkarien versoet is, gemeet in 'n aparte groep rotte (n = 12). Hierdie rotte het voorheen gedurende 'n tydperk van 6 maande 59 afwisselende FR-sessies van kokaïen en sakkarien selfadministrasie ontvang, gevolg deur 40 alternatiewe daaglikse PR-sessies van kokaïen en sacharien selfadministrasie, wat uiteindelik gevolg is deur 52 keusesessies. As gevolg hiervan het hulle 1296.7 ± 54.4 intraveneuse dosisse kokaïen toegedien wat ooreenstem met 324.2 ± 13.6 mg kokaïen (wat ongeveer 926 mg / kg ooreenstem). Tydens uitwissingstoetse het rotte 45 minute gelyktydige toegang tot die hefboom wat verband hou met kokaïen en die hefboom wat verband hou met water versoet met sacharien, maar reageer op een van die hefboom het geen geprogrammeerde gevolg nie. Tydens uitwissing word reaksie dus gemotiveer deur die gekondisioneerde aansporingswaarde wat elke hefboom voorheen verkry het uit die gepaardgaande beloning. In ooreenstemming met hul voor-uitsterwingvoorkeurtellings [10.4 ± 5.2% kokaïenkeuse, t(11) = −7.60, P<0.01], maar nie hul PR-tellings voor uitsterwing nie [breekpunt van kokaïen: 65.0 ± 7.8; breekpunt van soet water: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], het rotte gretiger gereageer op die hefboom wat verband hou met soet water as op die kokaïenhefboom [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figuur 5A), veral binne die eerste 3-min, waar die verskil in reaksie op die twee hefbome die hoogste was [Time X Type Reward: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figuur 5B]. Hierdie uitkoms toon dat wanneer die direkte stimulerende effek van kokaïen uitgesluit word, rotte meer werk om soet water as kokaïen te probeer verkry.
Gelyktydige uitwissing van reaksie op kokaïen en sarkarine.
Saam met vorige navorsing [21], bogenoemde reeks eksperimente stel sterk voor dat die beloningswaarde van intraveneuse kokaïen vir die meeste rotte swakker is as die waarde van water wat versoet is met sakkarine. Die volgende reeks eksperimente was daarop gemik om die grootte van hierdie verskil in beloningswaarde akkuraat te kwantifiseer met behulp van 'n koste-effek analise aangepas by die keuringsprosedure (sien Materiaal en metodes). In hierdie eksperimente is rotte eerste opgelei om kokaïen of sakkarine self op alternatiewe dae te administreer onder 'n FR1 skedule van versterking soos hierbo beskryf. Daarna is hulle in die diskresietoetskeuse-prosedure getoets gedurende minstens 6 opeenvolgende dae tot stabilisering van soetvoorkeure (geen toenemende of afnemende neiging oor 3 opeenvolgende dae nie). In die eerste eksperiment, wat 11-rotte betrokke was, het die aantal antwoorde wat nodig was om soetwater (of koste) te verkry, geleidelik vanaf 1 tot 16 keer verhoog, wat vir kokaïen (vasgestel teen 2-antwoorde per beloning) tot omkeer van voorkeur en dus identifikasie van die onverskilligheidspunt. Die punt van onverskilligheid (of soms ook die punt van subjektiewe gelykheid) stem ooreen met die relatiewe koste waarmee rotte ewe veel beloning kies (sien Materiaal en metodes). Onverskillingspunte bied 'n deurlopende gemeenskaplike metriek om die waardes van belonings so verskillend van aard te vergelyk en te vergelyk as intraveneuse kokaïen tot soetwater. Byvoorbeeld, as die punt van onverskilligheid tussen kokaïen en sakkariêr gelyk is aan X, kan mens aflei dat die waarde van kokaïen gelyk is aan die waarde van soetwater wanneer die koste van laasgenoemde X keer groter is as dié van kokaïen. Soos verwag, toe die koste van water versoet met sarkarine toegeneem het, het rotte progressief hul voorkeur aan kokaïen verskuif [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figuur 6A]. Teen die hoogste koste (dws 16 keer wat vir kokaïen), het feitlik alle rotte hul voorkeur aan kokaïen verskuif (dws 10 uit 'n totaal van 11-nie-dwelmvrye rotte). Let daarop dat die aantal voltooide keuringsproewe nie geraak is deur die koste van sakkaraan [F(4, 44) = 1.6, NS; Figuur 6B]; Dit toon dat die verskuiwing in voorkeur nie beïnvloed is deur 'n algemene verlaging in prestasie nie. Soortgelyke resultate is verkry toe die relatiewe koste van soetwater op 'n binne sessie verhoog is [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figuur 6A, B], wat daarop dui dat rotte hul inspanningsgebaseerde besluit geneem het op 'n vinnige, verhoor-vir-verhoor-herwaardering van die beskikbare opsies. In beide tussen- en binne-sessie-bepalings is dit belangrik dat die punt van onverskilligheid bereik is toe die inspanning wat vir soetwater gevra word, 7.8 was (binne-sessiebepaling, R2 = 0.98, P<0.01) tot 8.5 (tussen-sessie-bepaling, R2 = 0.99, P<0.01 keer die kokaïen, soos geskat deur die krommes aan te pas van persentasie data met 'n normale sigmoïedfunksie (sien Materiaal en metodes). Hierdie groot relatiewe koste dui daarop dat die waarde van kokaïen veel laer is as die waarde van water wat versoet is met sakkarine. Ten slotte, om die relatiewe waarde van kokaïen verder te kwantifiseer, is die punt van onverskilligheid (of subjektiewe gelykheid) tussen kokaïen en sarkarine binne-sessie gemeet as 'n funksie van die konsentrasie sarkarien (0.0016-0.2%) in 'n addisionele groep (n = 10) rotte. Soos verwag, is die koste-effekkurwe vir sakkarienvoorkeur na regs verskuif met toenemende konsentrasies sacharien [sakkarienkonsentrasie: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figuur 7A]. As gevolg hiervan, die punt van onverskilligheid (almal R2 was groter as 0.96, P<0.01) tussen kokaïen en sacharien het lineêr toegeneem tot 8.3 met die konsentrasie sacharien [R2 = 0.988, P<0.01; Figuur 7B]. Van besondere belang was die punt van onverskilligheid naby 1 by die laagste sakkara konsentrasie (dws 0.0016%), wat daarop dui dat die waarde van intraveneuse kokaïen gemiddeld gelyk is aan die waarde van hierdie lae konsentrasie by die meerderheid rotte.
Skatting van die relatiewe waarde van kokaïen.
Skatting van die relatiewe waarde van kokaïen as 'n funksie van sakkariokonsentrasie.
Alhoewel die grootste meerderheid rotte soet water bo intraveneuse kokaïen verkies, het ons deur eksperimente konsekwent die bestaan van 'n klein minderheid kokaïen-verkieslike rotte (dws kokaïenkeuses> 50% van voltooide proewe) opgespoor. Om die frekwensie van die kokaïen-rotte te skat, het ons 'n retrospektiewe ontleding gedoen van alle eksperimente wat die afgelope vyf jaar in die laboratorium uitgevoer is, insluitend die meeste rotte van die huidige reeks eksperimente. Hierdie analise toon dat slegs 5 rotte uit 'n totaal van 16 (dws 184%) intraveneuse kokaïen verkies bo water wat met sacharien versoet is. Om die impak van vorige kokaïengebruik op die frekwensie van kokaïen-rotte te beoordeel, is die totale hoeveelheid self-toegediende kokaïen voor keuring vir elke individu bereken. Hierdie hoeveelheid het gewissel van 8.7 tot 0 mg (of ongeveer 486.8 mg / kg) en is verdeel in 1388 gelyke intervalle (dws van 5 mg elk, behalwe vir die laaste oop interval), waardeur 75 toenemende ernsvlakke van die vorige kokaïengebruik gedefinieer is. (Figuur 8A). Die frekwensie van individue wat kokaïen verkies het, het effens toegeneem, maar nie beduidend met die omvang van die gebruik van kokaïen in die verlede nie. [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] en het onder 15% gebly (Figuur 8B). Net so, hoewel die voorkeur vir soetwater effens afgeneem het met die erns van die gebruik van kokaïen, was daar duidelik geen verskuiwing in voorkeur nie, selfs in die hoogste mate van erns [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figuur 8C]. Dus, ongeag hoe swaar die veroudering van kokaïen is, is kokaïenvoorkeur by rotte steeds skaars en uitsonderlik.
Effekte van die erns van die gebruik van kokaïen in die verlede op kokaïenkeuse.
Dit is belangrik dat kokaïenvoorkeur by kokaïen-voorkeurratte nie toegeskryf kan word aan 'n blote belangstelling of afkeer van water wat versoet is met sarkarien sedert tydens sarsarienproefnemingsproewe nie, maar hierdie rotte het soveel gedrink as die meeste ander rotte (0.28 ± 0.02 versus 0.31 ± 0.01 ml per 20-toegang). Daarenteen het kokaïen-voorkeurratte tydens kokaïenproeftoetse baie vinniger gereageer as die meeste ander rotte om kokaïen self te administreer [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], wat dui op 'n groter ywerigheid vir die middel. Hierdie relatiewe ywerigheid vir kokaïen by kokaïen-verkies rotte was nie te wyte aan 'n verhoogde sensitiwiteit vir die psigomotoriese effekte van binneaarse kokaïen nie [Groep: F(1, 182) = 1.09, Groep x Tyd: F(9, 1638) = 1.72; Figuur 9], gemeet aan die hand van die eerste kokaïenmonsterneming gemiddeld oor die laaste 3 stabiele toets sessies. Ten slotte, om die sterkte van kokaïenvoorkeur beter te bepaal, 'n subgroep kokaïen-voorkeur rotte (n = 3) met 'n geskiedenis van FR1-opleiding (24 afwisselende daaglikse sessies van kokaïen en sakkarien selfadministrasie) en keuringstoetse (36 daaglikse sessies) was chronies voedselbeperk (dws 85% van hul liggaamsmassa gratis voedsel) en toegelaat om te kies tussen kokaïen en sacharien (0.2%) en dan tussen kokaïen en sukrose (10%) - 'n natuurlike kalorie suiker. Die doel van die vervanging van sakkarien deur sukrose in rotte met voedselbeperking was om die waarde en belang van soet water te verhoog deur die fisiologiese nut daarvan te verhoog (dws die kaloriebehoefte te verlig). In ooreenstemming met vorige navorsing [51], het ons in 'n loodsstudie gewys dat voedselbeperkte rotte hoofsaaklik verkies en werk harder om sukrose (5-20%) te verkry as die hoogste konsentrasie sarkarien getoets (0.2%) (Eric Augier en Serge Ahmed, ongepubliseerde data). Daarbenewens, in 'n parallelle subgroep van voedselbeperkte, nie-dwelm-voorkeur rotte (n = 8, dieselfde kohort- en gedragsgeskiedenis as die 3 kokaïen-verkieslike rotte hierbo beskryf), sukrose het die koste-effek kurwe vir soet voorkeur bo kokaïen afwaarts en regs verskuif [Soet versoeter: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figuur 10A]. As gevolg hiervan het die punt van onverskilligheid tussen die twee belonings toegeneem van ongeveer 5.5 tot 10.6, wat daarop dui dat sukrose plus die behoefte aan kalorieë die waarde van soetwater verdubbel het vergeleke met kokaïen. Daarenteen het sukrose in kokaïen-voorkeur rotte nie die voorkeur vir kokaïen verander nie, ten spyte van die behoefte aan kalorieë. [Soort versoeter: F(1, 2) = 15.43; Figuur 10B].
Kokaïen-geïnduseerde voortbeweging as 'n funksie van individuele voorkeur.
Effekte van voedsel beperking op kokaïen voorkeur.
Bespreking
Verskeie belangrike kenmerke van die huidige reeks eksperimente moet uitdruklik uiteengesit word om verwarring en / of verkeerde interpretasie te voorkom. Eerstens, behalwe vir die laaste eksperiment met sukrose, was rotte nie voedsel- of water-beroof tydens eksperimentele toetsing nie, dus die voorkeur vir soet water - die alternatiewe nondrug-beloning - oor kokaïen wat hier gerapporteer word, is nie toeskryfbaar aan honger of dors nie. Tweedens, in die huidige studie, is rotte eerste opgelei om kokaïen en soetwater op verskeie alternatiewe dae self te administreer voordat dit in die keuringsproses getoets word. Hierdie aanvanklike opleiding het duidelik getoon dat rotte maklik intraveneuse kokaïen selfbeheersing gee wanneer geen ander keuse beskikbaar is nie - soos amptelik gedemonstreer in vorige navorsing [29], [31], [47], [52]. Derdens, in die afsonderlike keuseprosedure, is rotte toegelaat om óf kokaïen of water versoet met sakkarius te kies (dws die keuse was onderling uitsluitend óf óf óf). As gevolg hiervan het die keuse van een beloning die alternatiewe beloning uitgesluit, en sodoende individuele rotte toegelaat om hul voorkeur uit te druk. Met ander woorde, die keuse van een beloning was gelykstaande aan 'n afstanddoening van die alternatiewe beloning. In terme van geleentheidskoste, het die koste van die keuse van een beloning ooreenstem met die verlies van geleentheid om die ander beloning te verkry. Vierde, die aantal keuringsproewe is beperk tot slegs 8 per dag om die uiteindelike verwarrende uitwerking van differensiële beloningverlies op die beoordeling van beloningswaarde te voorkom [53]. In 'n loodsstudie het ons egter gevind dat die verhoging van die aantal daaglikse keuringsproewe tot en met 40 geen beduidende impak gehad het op soetvoorkeur nie (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin en Serge Ahmed, ongepubliseerde resultate). Vyfde, proewe is gespasieer met minstens 10 min om die direkte anorexigeniese effek van kokaïen-ophoping op ingewikkelde gedrag te verminder - 'n effek wat natuurlik die keuse ten gunste van kokaïen sou voorspel, soos voorgestel in ander navorsing. [54]. Soos hier getoon, was hierdie voorsorg egter oorbodig omdat die meeste rotte spontaan verkies om nie aan te gaan met kokaïen nie. Let daarop dat spasiëring op sigself nie die oorsaak is van rotte se relatiewe gebrek aan belangstelling in kokaïen nie. As geen ander keuse beskikbaar is nie, gee rotte kokaïen self toe met gedwonge tussen dosisse van tien minute of selfs langer [21], [55]. Laastens is die eenheidsdosis kokaïen wat getoets word in die reeks eksperimente wat hierbo beskryf is (dws 0.25 mg per infusie) 'n matige tot hoë dosis wat omvattend in vorige navorsing by rotte gebruik is. [29], [38], [56]. Trouens, soos blyk uit 'n vorige studie, het die meeste rotte steeds verkies om water te versoet met sakkarine, selfs wanneer die eenheidsdosis kokaïen 6-vou toegeneem het, van 0.25 tot die subkonvulsiewe dosis 1.5 mg [21]. Wat belangrik is, is die gebrek aan effekte van kokaïen dosisse op soet voorkeur ook gesien as gevolg van verlengde dwelmgebruik en eskalasie van inname, wat daarop dui dat die maksimum waarde van kokaïen laer is as die waarde van soetwater [21]. Hierdie bevindinge verduidelik waarom die res van hierdie bespreking gefokus is op die relatiewe waarde van kokaïen onafhanklik van die dosis.
Algehele en oorweging van bogenoemde inligting, toon die huidige studie dat ongeag hoe swaar die kokaïen-selfadministrasie verby was, die groot meerderheid van die rotte geredelik en byna heeltemal kokaïen gebruik om deel te neem aan 'n ander lonende aktiwiteit wat biologies belangrik is (dws drink water versoet met 'n nie-kalorie-versoeter is nie noodsaaklik vir groei, oorlewing en / of voortplanting nie). Slegs 'n klein minderheid van rotte, minder as 15% op die hoogste graad van kokaïengebruik, bly kokaïen ondanks die geleentheid om 'n ander keuse te maak. Dit is belangrik dat hierdie paar rotte steeds kokaïen verkies het, selfs wanneer dit honger was en 'n natuurlike suiker (dws sukrose) aangebied het wat hul kaloriebehoeftes kon verlig, 'n gedrag wat dwelmverslawing herinner (dws voortgesette dwelmgebruik ten koste van ander belangrike aktiwiteite of beroepe). In teenstelling hiermee dui die vinnige, self-geïnisieerde onthouding van kokaïengebruik in die groot meerderheid rotte sterk aan dat die waarde van intraveneuse kokaïen swakker is as voorheen gedink. Ter ondersteuning van hierdie interpretasie het 'n sistematiese koste-effek-analise in hierdie rotte aan die lig gebring dat kokaïen laag is op hul waarde leer, naby die laagste konsentrasie soetwater. Hierdie hedoniese posisie kan in 'n enkele grafiek gevisualiseer word wat die verspreiding van die onverskilligheidspunte verteenwoordig wat ooreenstem met die verskillende alternatiewe vir kokaïen wat in die huidige reeks eksperimente getoets is (Figuur 11). Die lae waarde van kokaïen verduidelik waarom die gekondisioneerde aansporingswaarde van die hefboom wat geassosieer word met kokaïen, soos gemeet tydens uitsterwing, relatief laag bly, ondanks meer as 1000 herhaalde kokaïen-selfadministrasie vanuit hierdie hefboom. Die swak relatiewe waarde van intraveneuse kokaïen kan ook verduidelik hoekom in 'n vorige studie 'n 6-vou toename in kokaïen dosis (van 0.25 tot 'n maksimum van 1.5 mg) blykbaar nie voldoende was om die voorkeur aan kokaïen te verskuif nie, selfs nadat uitgebreide toegang tot kokaïen plaasgevind het. self-administrasie [21]. Ten slotte kan dit ook bydra om te verduidelik hoekom kokaïen voorkeur verkies word, maar dit is dikwels nodig om die koste van die alternatiewe beloning te verhoog. [57], [58]. Byvoorbeeld, in verskeie onlangse studies in ape was die koste van kokaïen (dws FR10) baie laer as die koste van voedsel (dws FR100), waardeur kokaïen voorkeur verkies word [57], [58]. Soos hier aangedui, wanneer die koste van soetwater baie hoër is as die koste van kokaïen, verkies rotte ook kokaïen.
Posisie van kokaïen op die waarde leer van rotte.
Hierdie patroon van resultate (dws kokaïen onthouding by meeste rotte, kokaïenvoorkeur in paar rotte) kan geïnterpreteer word as bewys vir veerkragtigheid en kwesbaarheid vir kokaïenverslawing [16]. Spesifiek, dit kan voorstel dat slegs 'n minderheid van rotte kwesbaar sou wees vir hierdie wanorde onder 'n groot meerderheid van veerkragtige mense, dit wil sê individue wat nie konvensionele ontwikkeling kan ontwikkel nie, selfs as gevolg van uitgebreide dwelmgebruik. In standaard eksperimentele instellings met geen ander keuse as dwelmgebruik nie, sal veerkragtige rotte kokaïen net as standaard van ander opsies gebruik. Hul gedrag sou "bloot 'n verwagte reaksie wees op 'n abnormale situasie (dws 'n gebrek aan keuse of geleentheid) en sal nie noodwendig 'n onderliggende verslawingverwante disfunksie weerspieël nie [16]. Die interpretasie in terme van veerkragtigheid en kwesbaarheid vir verslawing kaarte goed met wat ons weet oor die epidemiologie van dwelmverslawing in die algemeen en veral kokaïenverslawing. Eerstens, onder die algemene bevolking van 15-54 jaar, het 12-16% van diegene wat ooit kokaïen probeer het, voortgegaan om kokaïenverslawing te ontwikkel. [59], [60]. Tweedens, onder die onlangse aanvang van kokaïengebruikers, word slegs 'n minderheid (van 4 tot 16% afhangende van die latente klasmodel wat gekies word) verslaaf aan kokaïen binne 24 maande na die aanvang van kokaïengebruik [61]. Algehele epidemiologiese bevindings toon dat die groot meerderheid van menslike kokaïengebruikers uiteindelik nie verslaaf raak aan die dwelm nie, 'n gevolgtrekking wat blykbaar in ooreenstemming is met die patroon van kokaïenkeuse wat hier in rotte waargeneem word. Dit is egter belangrik om daarop te let dat die interpretasie van hierdie bevindings in terme van veerkragtigheid teen kokaïenverslawing op die oomblik delikaat en verreweg duidelik is. Dit is moontlik dat die meeste menslike kokaïengebruikers nie verslawing ontwikkel nie, nie omdat hulle veerkragtig is, soos hier voorgestel word nie, maar bloot omdat hulle nie genoegsame kokaïen gebruik het nie (bv. Weens nie-gunstige instellings). Ideaal om tussen hierdie twee moontlikhede te besluit, moet 'n mens selektief identifiseer onder mense wat ooit kokaïen probeer het, wat dit omvattend gebruik het en dan skat hoeveel van hulle veerkragtig is vir kokaïenverslawing (dit wil sê, het nie verslawing ontwikkel nie, ondanks uitgebreide kokaïengebruik) .
Miskien is die naaste aan hierdie epidemiologiese ideaal kon kom in 'n nou ou, maar steeds geldige epidemiologiese opname van heroïengebruikers deur Lee Robins en mede-werkers. [62], [63]. Hierdie opname het berig dat die groot meerderheid Viëtnam-veterane (ongeveer 90%) wat chiografiese gebruik van heroïen in Viëtnam gehad het, selfs tot die punt om fisies afhanklik te wees, het die gebruik van heroïne maklik en duursaam gestop toe hulle teruggekeer het van oorlog [62]. Slegs 'n minderheid individue (dws ongeveer 10%) het na die oorlog steeds heroïen gebruik. Vir soldate tydens die oorlog in Viëtnam was daar weinig geleenthede en was heroïengebruik 'n goedkoop, maklik verkrygbare manier om 'die lewe in diens draaglik', 'aangenaam' te maak en waarskynlik ook die stres van die oorlog die hoof te bied. [62]. Gevolglik het soldate waarskynlik heroïen gebruik gemaak van heroïen van ander belonende of uitsetaktiwiteite, en nie omdat hulle krag verloor het om dwelmgebruik te beheer nie. Hierdie interpretasie verduidelik waarom ten spyte van chroniese en swaar heroïen gebruik en bewyse van fisiese afhanklikheid, so baie veterane (dws 90%) die gebruik van heroïen gebruik op terugkeer na die huis. Dus, ten spyte van chroniese, swaar heroïenverbruik, het die meeste soldate weerstand teen heroïenverslawing gebly. Soos hierbo bespreek, is daar tans geen gelyke bewyse vir veerkragtigheid teen kokaïenverslawing ná chroniese, swaar kokaïengebruik by mense nie. Daar is egter 'n paar moontlike bewyse vir veerkragtigheid op verslawing-agtige gedrag teenoor chroniese dopaminerge medikasie in die siekte van Parkinson [64], [65]. Om te vergoed vir die onomkeerbare verlies van midbrain dopamienneurone weens neurodegenerasie, ontvang Parkinson-pasiënte chroniese dopamienvervangingsterapieë, insluitend die dopamienvoorloper levodopa en direkte dopamienagoniste. In die loop van hierdie chroniese behandeling ontwikkel sommige van hierdie pasiënte uiteindelik oormatige dopaminerge medikasie gebruik, ten spyte van ernstige motoriese en nie-motoriese newe-effekte [64]. Hierdie sindroom word dikwels die dopamien-disregulasiesindroom genoem en word tans veronderstel om soortgelyk aan 'n toestand van dwelmverslawing [65]. Daar word tans beraam dat hierdie sindroom slegs verskyn in 'n klein minderheid pasiënte wat chronies behandel word met dopamienvervangingsterapieë (dws minder as 10%), wat daarop dui dat die oorblywende meerderheid waarskynlik veerkragtig sal wees vir hierdie sindroom ten spyte van jare van dopaminerge medikasie gebruik .
Die hipotese dat by rotte, net soos by mense, net 'n minderheid van kokaïengebruikers verslaaf sou raak aan kokaïen, het selfs na uitgebreide dwelmgebruik voorheen deur ander navorsers gebruik gemaak van 'n ander benadering. [66], [67]. Alhoewel innoverende en interessant, moet die geldigheid van hierdie benadering egter met omsigtigheid oorweeg word. Dit was gebaseer op 'n sirkelvormige statistiese metode wat a priori en arbitrêr tot minder as 33% beperk die maksimum moontlike frekwensie van rotte met 'n verslawingagtige gedrag. Spesifiek, is 'n individu beskou as 'n spesifieke verslawing-agtige maatstaf (bv. 'N verhoogde breekpunt vir kokaïen in die standaard PR prosedure) indien sy telling vir hierdie maatstaf bo die 66th persentiel van die verspreiding. Dit is duidelik dat so 'n frekwensie-afhanklike metode van identifikasie aanvanklik veronderstel dat verslawing-agtige gedrag slegs 'n minderheid van rotte kan beïnvloed, met 'n voorafbepaalde maksimum frekwensie van 33%. Die byvoeging van ander frekwensie afhanklike kriteria kan hierdie frekwensie net verder verlaag in verhouding tot die graad van rangkorrelasie tussen die gekose kriteria. So, wanneer dit toegepas word, kan hierdie metode slegs enkele rotte met byvoeglike gedrag identifiseer. Die feit dat dit nie deur ontwerp vir 'n ander uitkoms moontlik maak nie, maak kommer oor die geldigheid daarvan om die frekwensie van rotte wat veerkragtig of kwesbaar is vir verslawingagtige gedrag objektief te meet. In teenstelling hiermee stel die keuse-gebaseerde metode van seleksie hier nie willekeurig en vooraf 'n beperking op die maksimum moontlike frekwensie van kokaïen-voorkeur rotte. In beginsel kan hierdie frekwensie 100% bereik. Die feit dat die waargenome maksimum frekwensie baie laer was (dws ~15%) kan objektief demonstreer, eerder as om te veronderstel, dat kokaïenverslawing slegs 'n minderheid van individue onder 'n see van veerkragtiges raak. Vanuit metodologiese oogpunt kan die keuseprosedure wat hier beskryf word, dien as 'n betroubare sif vir kokaïenverslawing: dit sal die meerderheid veerkragtige rotte uitwis en net die paar rotte wat potensieel verslaaf is aan kokaïen [16]. Ter ondersteuning van die geldigheid van hierdie keuse-gebaseerde metode van seleksie, het 'n onlangse laboratoriumstudie in die mens getoon dat wanneer kokaïen en geld gekies word, kokaïengebruikers met 'n DSM-gebaseerde diagnose van afhanklikheid meer kokaïen kies as nie-verslaafde lang termyn kokaïen gebruikers, ongeag die hoeveelheid geld beskikbaar [68].
Die huidige bevindinge het verskeie potensiële implikasies vir toekomstige navorsing in diermodelle van dwelmverslawing. Eerstens het vorige navorsing oor die neurobiologie van dwelmverslawing nie onderskei tussen diere met uitgebreide kokaïen gebruik die minderheid wat kwesbaar is vir verslawing van die meerderheid wat veerkragtig is [16]. As gevolg hiervan is breinveranderings wat verband hou met uitgebreide kokaïengebruik, moeilik te interpreteer en die betekenis daarvan vir die neurobiologie van kokaïenverslawing is onseker. Trouens, aangesien veerkragtige diere 'n groot meerderheid verteenwoordig, is dit waarskynlik dat baie van hierdie breinveranderinge nie neurobiologiese korrelate van verslawing verteenwoordig nie, maar eerder ander, moontlik normale, neuroplastiese aanpassings aan die roman, opvallende en unieke ervaring van herhaalde kokaïengebruik. . Een manier om hierdie belangrike kwessie in toekomstige neurobiologiese navorsing te verduidelik, sou wees om die minderheid kwesbare rotte stelselmatig te vergelyk en te kontras met die veerkragtige meerderheid. Sulke vergelykings kan inderdaad ongekende insigte bring oor die neurobiologiese disfunksies wat veronderstel word om kokaïenverslawing te onderlê. Tweedens, 'n ander verwante implikasie van die huidige bevindings is hul relevansie vir prekliniese modelle van kokaïen selfadministrasie vir die ontwikkeling van medisyne om kokaïenverslawing te behandel. Ten spyte van baie hoop en beloftes, het eksperimentele navorsing oor diermodelle van dwelmverslawing tot dusver net 'n beskeie translasionele impak gehad. Hierdie navorsing het baie potensiële farmakologiese teikens geïdentifiseer, maar geen effektiewe behandeling vir kokaïenverslawing [69]. Dus, meer is duidelik nodig om die voorspellende geldigheid van prekliniese selfadministrasiemodelle in medikasie-ontwikkeling vir verslawing te verbeter. In hierdie konteks kan siftingsmedikasies vir hul vermoë om kokaïenkeuses in die klein subset van rotte wat kokaïen verkies, verminder, hul terapeutiese effektiwiteit in kokaïenverslaafdes beter voorspel.
Een van die oorspronklike doelwitte van die huidige studie was om die swakker waarde van kokaïen te bevestig, soos geskat in die diskresie-keuringsproses, met behulp van die klassieke PR-skedule. Ongelukkig het ons gevind dat alhoewel die meeste rotte hoofsaaklik soet water verkies oor intraveneuse kokaïen, werk hulle steeds harder om laasgenoemde as die voormalige te verkry. Oppervlakkig, herinner hierdie uitkoms die goed gedokumenteerde "voorkeur-omkering" -verskynsel in ekonomiese besluitnemingsnavorsing by mense (dws vakke verkies die ekonomiese opsie wat hulle minder in onafhanklike evaluering waardeer) [70]. Bykomende ondersoek het egter getoon dat hierdie skynbare paradoks voortspruit uit 'n selektiewe vooroordeel in die PR-skedule van kokaïen-selfadministrasie. In teenstelling met die breekpunt van soetwater wat slegs van die waarde van hierdie beloning afhang, hang die breekpunt van kokaïen af van twee onafhanklike effekte: die beloningswaarde van die geskeduleerde dosis kokaïen en die direkte stimulerende effek van kokaïen-ophoping op werkuitset of inspanningsproduksie [48], [50]. Wanneer laasgenoemde, waarde-onafhanklike effek van kokaïen verminder word deur die vermindering van kokaïen-akkumulasie met gedwonge spasiëring, verminder die breekpunt van kokaïen aansienlik, 'n bevinding wat in ooreenstemming is met vorige navorsing in ape [49], [71]. Wat belangrik is, het toegang tot soetwater tussen die spasies nie dieselfde gevolge gehad nie. Dus, die breekpunt van kokaïen, soos gemeet in die standaard PR-skedule, bied 'n bevooroordeelde oorskatting van die waarde van kokaïen wat die skynbare teenstrydigheid met die keuringsproses gedeeltelik verklaar. Dit is moontlik dat die breekpunt van kokaïen met meer gepromoveerde PR-proewe (dws groter as 10 min) onder dié van soetwater kon afneem - 'n voorspelling wat verdere navorsing regverdig. Hierdie selektiewe vooroordeel verduidelik waarskynlik ook waarom die breekpunt van kokaïen oor die algemeen baie hoër is as dié van ander nie-stimulerende middels (bv. Heroïen, nikotien) wat ewe of selfs meer verslawend is as kokaïen by mense. [72]-[74]. Dus, die huidige reeks eksperimente onthul onverwags dat die standaard PR-skedule selektief bevoordeel is ten gunste van kokaïen en dus minder geskik is as die keuse-prosedure om die relatiewe waarde daarvan te bepaal. Nietemin is dit die moeite werd om hier te noem dat alhoewel die huidige studie die belangrikheid van die stimulerende eienskappe van kokaïen demonstreer in die baie hoë kokaïne-afbreekpunte wat gewoonlik in die standaard PR-skedule behaal word, mense geneig is om kokaïen self toe te dien in 'n soortgelyke binge patroon, met relatief kort tussenposes. tussen opeenvolgende dosisse. Dus, miskien is dit die beste om vir sekere navorsingsvrae 'n kort tussen-dosis interval van selfadministrasie by rotte te bestudeer, alhoewel die gevolglike breekpunt beide versterkings- en stimulerende effekte weerspieël.
Ten slotte, ten spyte van baie voordele, is die keuse-gebaseerde metode van identifikasie van individue wat kwesbaar of veerkragtig is vir dwelmverslawing ook 'n paar moontlike beperkings. Miskien is die belangrikste beperking dat die gebrek aan dwelm voorkeur alleen nie altyd voldoende bewys is vir die uitreiking van kokaïenverslawing nie. Byvoorbeeld, in die geval van polisstofverslawing, verwerp voorkeur vir een stof nie verslawing aan die ander stof nie. Dit dui bloot aan dat een verslawing sterker is as die ander. In die huidige studie, as rottings verslaaf geraak het aan beide soetwater en kokaïen, sou soetvoorkeur net daarop dui dat verslawing aan soet water sterker is as kokaïenverslawing. Maar alhoewel daar groeiende bewyse vir voedsel en suikerverslawing by diere en mense is [75]-[78], medeverslawing aan soetwater en kokaïen sal waarskynlik nie die patroon van kokaïenkeuse wat hier genoem word, verduidelik nie. In 'n vorige studie het rotte met uitgebreide kokaïengebruik binne twee dae na hul soetwater oorgedra en nadat hulle minder as 5 ml soet water gedrink het. [21]. Dit lyk baie onwaarskynlik dat die meeste rotte so vinnig aan soet water verslaaf kan raak en so 'n lae vlak van verbruik kan volg. Daarbenewens dui onlangse beraming in mense daarop dat voedselverslawing, soos kokaïenverslawing, net 'n minderheid mense sal beïnvloed [76]. Laastens en meer algemeen moet 'n mens in die interpretasie van die huidige bevindings oorweeg dat voorkeur alleen ook waarskynlik nie voldoende bewyse is om 'n toestand van verslawing af te lei nie. Wat ook tel, is die geleentheidskoste of negatiewe gevolge wat met 'n voorkeur verband hou. Byvoorbeeld, as 'n mens getoon het dat vroulike rotte hul kleintjies sistematies verkies oor kokaïen, sou 'n mens hierdie voorkeur regverdig nie oorweeg om verslawing te weerspieël nie. Materale voorkeur vir pups is 'n normale, verwagte gedrag by vroulike rotte en die gepaardgaande afstanddoening van kokaïengebruik is nie 'n groot koste nie. In teenstelling, egter, indien min vroulike rotte kokaïen verkies tot nadeel van die welsyn en / of oorlewing van hul pups, sou 'n mens gegrond wees op die interpretasie van sulke voorkeur as moontlike bewyse vir verslawingagtige gedrag [79]-[81]. Inderdaad, in hierdie geval is die geleentheidskoste relatief streng aangesien dit tot 'n afname in biologiese fiksheid lei. In die huidige studie was voorkeur vir kokaïen geassosieer met verminderde welsyn, aangesien dit volgehou het selfs wanneer rotte honger gehad het en 'n natuurlike suiker (dws sukrose) aangebied het wat hul kaloriebehoefte kon verlig. Die aanhoudendheid van kokaïenvoorkeur in die lig van hoë insette dui sterk op 'n toestand van verslawing.
Materiaal en metodes
Etiek verklaring
Alle eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met institusionele en internasionale standaarde vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; en gepaardgaande riglyne; die richtlijn van die Europese Gemeenschappen (86 / 609 / EEG, 24 November 1986) en die Franse riglyne betreffende die gebruik van proefdieren (decret 87-848, 19 October 1987)]. Alle eksperimente is goedgekeur deur die Komitee van die Veeartsenykundige Dienste Gironde, ooreenkomsnommer B-33-063-5, 13 Junie 2006.
onderwerpe
Naïef, jong volwassene (2 maande en 'n half oud aan die begin van eksperimente), mannetjie, Wistar rotte (n = 83, Charles River, Frankryk) het die huidige studie voltooi. Rotte is in groepe van twee of drie gehuisves en is onderhou in 'n ligte (12-uur omgekeerde lig-donker siklus) en temperatuur-beheerde vivarium (22 ° C). Alle gedragstoetse het gedurende die donker fase van die lig-donker siklus plaasgevind. Kos en water was vrylik beskikbaar in die tuishokke, behalwe as hieronder aangedui. Voedsel het bestaan uit standaard rat chow A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankryk) wat 60% koolhidrate (grootliks mieliestysel), 16% proteïene, 12% water, 5% minerale, 3% vet en 4% sellulose. Geen sintetiese of verfynde suiker is bygevoeg nie.
Apparaat
Twaalf identiese operante kamers (30 × 40 × 36 cm) is gebruik vir alle gedragsopleiding en toetsing (Imétronic, Frankryk). Alle kamers is weggekom van die koloniekamer in 'n dowwe ligkamer. Hulle is afsonderlik toegesluit in houtkajuite toegerus met 'n wit ruis spreker (45 ± 6 dB) vir klankdemping en 'n uitlaatventilator vir ventilasie. Elke kamer het 'n vlekvrye staal roostervloer wat afvalversameling in 'n verwyderbare skinkbord met mieliesaagsel toegelaat het. Elke kamer is saamgestel uit twee ondeursigtige operante panele aan die regterkant en die linkerkant, en twee duidelike pleistertjies aan die agterkant en voorkant (die voorkant stem ooreen met die ingang / uitgang van die kamer). Elke operante paneel het 'n outomaties-intrekbare hefboom, gemonteer op die middellyn en 7 cm bokant die rooster. Die linker operantpaneel was ook toegerus met 'n terugtrekkende, silindervormige drinkstoot, 9.5 cm aan die linkerkant van die hefboom en 6 cm bokant die rooster. 'N Lickometer kring toegelaat monitering en opname van lek. 'N Wit ligdiode (1.2 cm OD) is 8.51cm bo elke hefboom (vanaf die middel van die diode) gemonteer. Elke kamer is ook toegerus met twee spuitpompe wat buite op die bokant geplaas is. Een spuitpomp is deur die linker hefboom beheer en water wat met sakkarienoplossing versoet is, in die drinkstrook deur 'n silastiese buis (Dow Corning Corporation, Michigan, VSA) versoet. Die ander pomp is beheer deur die regter hefboom en gelewer dwelm oplossing deur middel van 'n Tygon buis (Cole Parmer) verbind via 'n enkelkanaal vloeibare draaibank (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) na 'n cannula connector (Plastics One, Roanoke, VA ) op die agterkant van die dier. Die Tygon-buis is beskerm deur 'n vlekvrye staalveer (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankryk) wat in die middel van die kamer van die draaibare koppelaar geskors is. Vertikale bewegings van die dier is vergoed deur middel van 'n teenbalansgewig-katrol toestel.
Chirurgie
Narkoseerde rotte [Chlorhidraat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nederland) of 'n mengsel van xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, Frankryk) en ketamien (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Frankryk )] is chirurgies voorberei met silastiese kateters (Dow Corning Corporation, Michigan, VSA) in die regtervaatspoot wat die vel in die middel van die rug oor 2 cm onder die skouer verlaat het. Na operasie is kateters daagliks gespoel met 0.15 ml van 'n steriele antibiotikumoplossing wat heparineerde sout (280 IE / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankryk) en ampisillien (Panpharma, Frankryk) bevat. Toe 'n kateterlek vermoed word, is die patenterigheid van die kateter nagegaan deur 'n intraveneuse toediening van etomidaat (1 mg / kg, Braun Medical, Frankryk), 'n kortwerkende nie-barbituraatverdowing. Gedragstoetsing het 7-10 dae na operasie begin.
Vaste verhouding skedule
Operant- en dwelm-naïewe rotte is opgelei onder 'n vaste verhouding 1 (FR1) skedule van sakkara en kokaïen selfadministrasie op alternatiewe daaglikse sessies, ses dae per week. Op sakkariensessies is die hefboom wat geassosieer word met sakkaraan uitgebrei om die aanvang van die sessie te merk en sarsarien beskikbaarheid te weerspieël; die ander hefboom is teruggetrek. Een hefboom wat op die verlengde hefboom druk, is beloon deur 'n 20 se toegang tot water wat versoet is met 0.2% natriumsakkarien wat in die aangrensende drinkbeker gelewer is, en 'n gepaardgaande 20-tydsduur wat deur die verliging van die cue-lig bokant die hefboom. Gedurende die tydsduur het reaksie geen geskeduleerde gevolge gehad nie. Die eerste 3 s van elke 20 se toegang tot soetwater, is die drinkbeker outomaties gevul met soetwater; gedurende die volgende 17 s is bykomende volumes soetwater op aanvraag verkry deur vrywillige lek (ongeveer 0.02 ml per 10-lek). Let daarop dat 20 se toegang tot soetwater 'n kort toegang is. Wanneer vrye toegang tot soetwater gegee word, kan rotte byna voortdurend gedurende 20-30 minute drink voordat dit versadig word (Magalie Lenoir en Serge Ahmed, ongepubliseerde waarnemings). Op kokaïensessies is die hefboom wat verband hou met kokaïen uitgebrei om die aanvang van die sessie te merk en die beskikbaarheid van kokaïen aan te dui; die hefboom wat geassosieer word met sakkarine, is teruggetrek. Een hefboom wat op die verlengde hefboom druk, is beloon met een intraveneuse dosis 0.25 mg kokaïen in 'n volume 0.15 ml wat oor 4 s gelewer is en 'n gepaardgaande 20-tydsduur begin, aangedui deur die verliging van die ligter bo die hefboom. . Gedurende die tydsduur het reaksie geen geskeduleerde gevolge gehad nie. Die dosis kokaïen is wyd gebruik in vorige navorsing oor kokaïen-selfadministrasie, insluitende ons eie navorsing. Sessies geëindig nadat rotte 'n maksimum van 30 sarkarien- of kokaïenbelonings verdien het of 3 h verloop het.
Progressiewe verhouding skedule
Na die opleiding in die FR skedule is rotte getoets onder 'n lineêre progressiewe verhouding (PR) skedule van sakkarin of kokaïen selfadministrasie op alternatiewe daaglikse sessies, ses dae per week. Alle eksperimentele toestande was identies aan dié wat in die FR skedule gebruik is, behalwe dat die reaksievereiste of koste binne sessie verhoog is deur 'n konstante toename van 3 na elke soorte of kokaïenbeloning (bv. 1, 4, 7, 10 ...). PR-sessies beëindig nadat 30 min verloop het sonder 'n beloning of 4 h verloop het. Na stabilisering van prestasie het PR sessies binne 3 h opgehou vir die meeste rotte (dws, meer as 90%). Die breekpunt is gedefinieer as die laaste voltooide antwoordvereiste en ooreenstem met die totale aantal belonings wat gedurende die PR-sessie verdien is.
Diskreet-proewe keuse prosedure
Rotte het toegelaat om gedurende verskeie opeenvolgende daaglikse sessies tussen die hefboom wat verband hou met kokaïen (hefboom C) en die hefboom geassosieer met water versoet met sakkarine (hefboom S) op 'n diskrete-proewe-keuringsproses te kies. Elke daaglikse keusesessie bestaan uit 12-diskrete proewe, gespasieer deur 10 min, en verdeel in twee opeenvolgende fases, steekproefneming (4-proewe) en keuse (8-proewe). Tydens steekproefneming het elke proef begin met die voorstelling van een enkele hefboom in hierdie alternatiewe volgorde: C - S - C - S. Lever C is eerste aangebied om te verhoed dat 'n uiteindelike dwelmgeïnduceerde smaakaversionering of negatiewe affektiewe kontras effekte plaasvind. As rotte binne 5 min op die beskikbare hefboom gereageer het, is hulle beloon met die ooreenstemmende beloning (dws 0.25 mg kokaïen het intraveneus of 20 se toegang tot water gesoek met 0.2% sarkarine, soos hierbo beskryf) gelewer. Beloning aflewering is aangedui deur terugtrekking van die hefboom en 'n 40 se verligting van die kakligte bokant hierdie hefboom. As rotte nie binne 5 min reageer nie, het die hefboom teruggetrek en geen kaklig of beloning is afgelewer nie. So, tydens monsterneming, is rotte toegelaat om elke beloning afsonderlik te evalueer voordat hulle hul keuse maak. Tydens keuse het elke verhoor begin met die gelyktydige aanbieding van beide hefbome S en C. Ratte moes een van die twee hefbome kies. Tydens keuse is die toekenning van beloning aangedui deur die terugtrekking van beide hefbome en 'n 40 se verligting van die kakligte bo die gekose hefboom. As rotte nie op een hefboom binne 5-min reageer nie, het albei hefbome ingetree en geen kaklig of beloning is afgelewer nie. Die reaksievereiste van elke beloning is ingestel op 2 opeenvolgende reaksies om moontlike toevallige keuse te voorkom. 'N Reaksie op die alternatiewe hefboom voordat tevredenheid van die reaksievereiste herstel word. Reaksie herstelling het egter baie selde plaasgevind.
Kwantitatiewe assessering van die relatiewe waarde van kokaïen: bepaling tussen sessies
Na stabilisering van voorkeur (dws geen toenemende of afname in neigings oor 3 opeenvolgende dae), het die aantal antwoorde of koste wat benodig is om water versoet te kry met sakkarine - die voorkeurbeloning - geleidelik tussen sessies van 1 tot 16 keer, wat vir kokaïen bly konstant (dws 2 response per beloning). Die doel was om 'n verskuiwing voor te berei om die punt van onverskilligheid (of subjektiewe gelykheid) tussen die 2-belonings te meet. Elke vlak van koste is getoets vir ten minste 5 opeenvolgende sessies en tot stabilisering van die keuse prestasie. Die punt van onverskilligheid tussen die 2-belonings is geskat deur die (groepgemiddelde) koste-effekkromme met 'n normale (dws drie-parameter) sigmoïede funksie (minste vierkante nie-lineêre regressies, Sigmaplot 2002, weergawe 8.02) aan te pas. Vir krommepassing is data uitgedruk in persentasie kokaïenkeuses met die maksimum ingestel op 100%. Grafies kom die onverskillingspunt ooreen met die relatiewe koste van die alternatief waarteen die toegepaste kurwe die onverskillingslyn van 50% kruis.
Kwantitatiewe assessering van die relatiewe waarde van kokaïen: bepaling binne sessies
Na stabilisering van voorkeur, is die relatiewe koste van soetwater - die voorkeurbeloning - geleidelik verhoog op elke sessie van 4-keuring. In die eerste binne-sessie koste-effek analise wat in dieselfde rotte uitgevoer is na aanleiding van die tussen sessie analise, was daar 'n totaal van 16 diskrete keuse proewe, wat ooreenstem met 4 vlakke van koste van soet water: 1, 4, 8 en 16. 4 keer die koste van kokaïen in hierdie bestelling. In alle daaropvolgende sessie-koste-effekanalises het elke daaglikse sessie bestaan uit 20-steekproefproewe, soos in die standaardprosedure, gevolg deur 5-diskrete keuseproewe, wat ooreenstem met 1-vlakke van relatiewe koste: 2, 4, 8, 16 en 5 keer die koste van kokaïen in hierdie volgorde. Andersins was eksperimentele toestande identies aan dié in die standaard keuse prosedure. Vir elke getoetsde veranderlike (bv. Sarkarinkonsentrasie), is rotte getoets vir minstens XNUMX opeenvolgende sessies en tot stabilisering van die binne-sessie koste-effekkromme. Die punt van onverskilligheid tussen kokaïen en soetwater is geskat volgens kromming soos hierbo beskryf.
Terugwerkende analise van die frekwensie van kokaïen-voorkeur individue
In die afgelope 5-jare is 'n totaal van 184-rotte van 13-onafhanklike kohorte getoets in die keuseprosedure hierbo beskryf gedurende minstens 5 opeenvolgende daaglikse sessies tot gedragstabilisering (dws 3 opeenvolgende sessies met meer as 50% van voltooide keuringsproewe [ reeks: 58 tot 100%; mediaan: 100] en sonder om tendense in voorkeurstellings te verlaag of te verhoog; kyk ook, Data-analise). Data van sommige van hierdie rotte is elders gepubliseer [21], alhoewel nie onder hierdie vorm (dws frekwensies) nie en nie as 'n funksie van die gebruik van kokaïen in die verlede nie. Hierdie rotte het 'n wye verskeidenheid geskiedenis van kokaïen-selfadministrasie gehad voor keuse toetse, wat wissel van geen vorige blootstelling aan verlengde blootstelling aan kokaïen-selfadministrasie nie. As gevolg hiervan, het die hoeveelheid self-toegediende kokaïen gewissel van 0 tot 486 mg (of ongeveer 1388 mg / kg) en gedefinieerde 5 vlakke van erns: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Vervolgens het ons die frekwensie van kokaïen-verkieslike rotte beraam deur die aantal individue met 'n voorkeurtelling onder 0 (dws kokaïenkeuses> 50% van proewe gedurende drie stabiele sessies; sien Data-analise) vir elke ernsgraad te tel.
dwelms
Kokaïen Hidrochloried (Coopération Pharmaceutique Française, Frankryk) is opgelos in 500-ml steriele sakke 0.9% NaCl en gehou by kamertemperatuur (21 ± 2 ° C). Dosis van medisyne is uitgedruk as die gewig van die sout. Natriumsakkarien (Sigma-Aldrich, Frankryk) of sukrose (Sigma-Aldrich, Frankryk) is by kamertemperatuur in kraanwater opgelos (21 ± 2 ° C). Soet oplossings is elke dag vernuwe.
Data-analise
Die onverskilligheidsvlak tussen water versoet met sacharien (of sukrose) en kokaïen is gemaklik op 0 genormaliseer in die prosedure vir diskrete proewe. Tellings bo 0 het 'n voorkeur vir die nie-geneesmiddel-alternatief aangedui (dws die keuse van hierdie beloning> 50% van die voltooide keuringsproewe), terwyl tellings onder 0 'n voorkeur vir kokaïen (dit wil sê die keuse van hierdie beloning> 50% van die voltooide keuseproewe). In die PR-skedule stem die tellings ooreen met die verskil in breekpunte tussen die alternatiewe middel en kokaïen. Persone met 'n PR-telling tussen -3 en +3 (dws wat ooreenstem met 'n verskil van een stapgrootte in die PR3-skedule) word beskou as gelykwaardig vir beide soorte beloning. Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van Statistica, weergawe 7.1 (Statsoft, Inc Frankryk).
Erkennings
Ons bedank Anne Fayoux en Stephane Lelgouach vir diereversorging, Pierre Gonzalez vir tegniese bystand, Marie-Hélène Bruyères vir administratiewe bystand, Christian Darrack vir sy hulp met data-onttrekking en Alain Labarriere vir hulp by die huis. Ons bedank ook dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem en Kevin Freeman vir hul kommentaar op 'n vorige konsep en Prs. Bernard Bioulac en Michel Le Moal vir algemene ondersteuning. Laastens bedank ons die twee anonieme beoordelaars vir hul deurdagte en opbouende kommentaar.
voetnote
Kompeterende belangstellings: Die outeurs het verklaar dat geen mededingende belange bestaan nie.
befondsing: Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), die Université Victor-Segalen Bordeaux 2, die Conseil Régional d'Aquitaine, die National Research Agency (ANR), die Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) en die Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Die befondsers het geen rol gespeel in die ontwerp van die studie, die insameling en analise van data, die besluit om die manuskrip te publiseer of op te stel nie.
Verwysings
1. Dackis CA, Gold MS. Nuwe konsepte in kokaïenverslawing: die hipotese van dopamien uitputting. Neurosci Biobehav Eerw. 1985; 9: 469-477. [PubMed]
2. Gawin FH. Kokaïenverslawing: sielkunde en neurofisiologie. Wetenskap. 1991; 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Rooierig AD. Verslawing as 'n berekeningsproses verkeerd gegaan. Wetenskap. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Wetenskaplike Amerikaner. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Dwelmverslawing as dopamien-afhanklike assosiatiewe leerstoornis. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variasie in subjektiewe reaksies op kokaïen: aanvanklike ervarings van universiteitstudente. Verslaafde Behav. 1993; 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Versterkings uit die eerste dwelmervaring kan latere dwelmgewoontes en / of verslawing voorspel: resultate met koffie, sigarette, alkohol, barbiturate, klein en groot kalmeermiddels, stimulante, dagga, hallucinogene, heroïne, opiate en kokaïen. Dwelm alkohol afhang. 1983; 11: 147-165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektiewe reaksies op aanvanklike ervaring met kokaïne: 'n ondersoek na die aansporing-sensitiseringsteorie van dwelmmisbruik. Verslawing. 2006; 101: 713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuele verskille in die subjektiewe reaksie op gerookte kokaïen by mense. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling. 2000; 26: 591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Lyk en wil van dwelm- en nie-dwelmbelonings in aktiewe kokaïengebruikers: die STRAP-R-vraelys. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257-266. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Voorspelling van die versterking van antwoorde op psigostimulante by mense deur brein dopamien D2 reseptor vlakke. Am J Psigiatrie. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J et al. DA D2-reseptore van die brein voorspel versterkende effekte van stimulante by mense: replikasie-studie. Sinaps. 2002; 46: 79-82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Kokaïenversterkte gedrag by rotte: effekte van versterkingsgrootte en vaste verhouding grootte. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122-129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Onbalans tussen dwelm- en nie-dwelmbeloningbeskikbaarheid: 'n belangrike risikofaktor vir verslawing. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9-20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev in pers; 2010. Validasie krisis in diere modelle van dwelmverslawing: Beyond nie-versteurde dwelmgebruik teenoor dwelmverslawing. [PubMed]
17. Weke JR. Eksperimentele morfienverslawing: metode vir outomatiese intraveneuse inspuitings by onbeheerde rotte. Wetenskap. 1962; 138: 143-144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Hanteerder S, Silberberg A, Riley AL. Die vraag na voedsel en kokaïen by Fischer- en Lewis-rotte. Gedra Neurosci. 2009; 123: 165-171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Essensiële waarde van kokaïen en voedsel by rotte: toetse van die eksponensiële model van vraag. Psigofarmakologie (Berl) 2008; 198: 221-229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Die vraag na kokaïen en kos oor tyd. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209-216. [PMC gratis artikel] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intense soetheid oortref kokaïenbeloning. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv kokaïen selfadministrasie by rotte: effekte van alternatiewe versterkers by die verkryging. Psigofarmakologie (Berl) 1993; 110: 5-12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 'N Gelyktydige beskikbare dwelmversterker voorkom die verkryging of verminder die handhawing van kokaïne-versterkte gedrag. Psigofarmakologie (Berl) 1989; 97: 23-29. [PubMed]
24. Haney M. Self-administrasie van kokaïen, cannabis en heroïen in die menslike laboratorium: voordele en slaggate. Verslaafde Biol. 2009; 14: 9-21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Effekte van die verhoging van die omvang van 'n alternatiewe versterker op die keuse van geneesmiddels in 'n keuse-prosedure. Psigofarmakologie (Berl) 1991; 105: 169-174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Invloed van 'n alternatiewe versterker op selfadministrasie van menslike kokaïen. Lewenswetenskap. 1994; 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Gedrag wat gehandhaaf word deur die beëindiging van 'n skedule met kokaïen wat self toegedien word. Wetenskap. 1979; 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderings in dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Toenemende motivering vir self-geadministreerde kokaïen ná eskaleerde kokaïen inname. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Op grond van 'n model van terugval van dwelmmiddels: 'n beoordeling van die geldigheid van die herinstellingsprosedure. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 189: 1-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Kalivas PW. Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat Eer Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval na heroïne en kokaïen op soek na: 'n resensie. Pharmacol Eerw. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, Sien RE. Bydraes aan langdurige kontingente en nie-kontinentale blootstelling aan kokaïen aan verhoogde herinstelling van kokaïne-soeke by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2006; 187: 60-67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Verlengde toegang tot kokaïen-selfadministrasie verhoog dwelm-primed herinstelling, maar nie gedragsensensitiasie nie. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekte van uitgebreide toegang tot hoë versus lae dosis kokaïen op selfadministrasie, kokaïne-geïnduseerde herinstelling en brein-mRNA-vlakke by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2004; 175: 26-36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Ontbinding van psigomotoriese sensitiwiteit van kompulsiewe kokaïenverbruik. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 563-571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Eskalasie van dwelmgebruik. In: Olmstead MC, redakteur. Neuromethodes: diere modelle van dwelmverslawing. Humana Press, Inc. Vol in pers; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Voorkeur vir kwalitatief verskillende versterkers. J Exp Anale Behav. 1971; 16: 375-380. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Miller HL. Pas-gebaseerde hedoniese skalering in die duif. J Exp Anale Behav. 1976; 26: 335-347. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Hodos W. Progressiewe verhouding as 'n mate van beloningsterkte. Wetenskap. 1961; 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Progressiewe verhoudingskedules in medisyne-self-toedieningstudies by rotte: 'n metode om die effektiwiteit te versterk. J Neurosci-metodes. 1996; 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progressiewe verhouding skedules van dwelm aflewering in die analise van dwelm self-administrasie: 'n resensie. Psigofarmakologie (Berl) 1998; 139: 169-184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Rhesus-ape se waardering van vokalisering tydens 'n vrye keuse taak. PLoS Een. 2009; 4: e7834. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Mazur JE. Keuse. In: Iverson IH, Lattal KA, redakteurs. Tegnieke in die gedrags- en neurale wetenskappe: Eksperimentele analise van gedrag, Deel 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. pp. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking. Aard. 2001; 412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Effekte van kokaïen op reaksie op etanol of sukrose onder 'n progressiewe verhoudingskedule. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157-162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Effek van tydsduur vir die versterking van kokaïen word geassesseer onder 'n progressiewe verhoudingskedule in rhesus ape. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743-746. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Die progressiewe verhoudingskedule as model vir die bestudering van die psigomotoriese stimulantaktiwiteit van geneesmiddels in die rot. Psigofarmakologie (Berl) 1983; 80: 184-189. [PubMed]
51. Sclafani A. Positiewe positiewe beheermaatreëls van ingewikkelde gedrag. Aptyt. 2001; 36: 79-83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Verkryging van self-toediening van amfetamien en kokaïen by rotte as 'n funksie van die dosis. Psigofarmakologie (Berl) 1997; 129: 206-214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Vermindering van heroïneinname in bobbejane deur ekonomiese beperking. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Keusgedrag in rhesus ape: kokaïen teenoor voedsel. Wetenskap. 1978; 201: 534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Die uitwerking van dosis en toegangsbeperkings op die periodisiteit van kokaïen-selfadministrasie in die rat. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1993; 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiese bewyse vir hedoniese allostase wat verband hou met stygende kokaïengebruik. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
57. Negus SS. Vinnige assessering van keuse tussen kokaïen en kos in rhesus ape: effekte van omgewingsmanipulasies en behandeling met d-amfetamien en flupenthixol. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 919-931. [PubMed]
58. Negus SS. Effekte van straf op keuse tussen kokaïen en kos in rhesus ape. Psigofarmakologie (Berl) 2005; 181: 244-252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Vergelykende epidemiologie van afhanklikheid van tabak, alkohol, beheerde stowwe en inhalante: Basiese bevindinge van die Nasionale Komorbiditeitsopname. Eksperimentele en Kliniese Psigofarmakologie. 1994; 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Assessering van kokaïen en ander dwelmafhanklikheid in die algemene bevolking: "gated" versus "ungated" benaderings. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2008; 93: 227-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Is daar epidemiologiese bewyse om die idee te ondersteun dat 'n kokaïen afhanklikheidsindroom kort na die aanvang van kokaïen gebruik ontstaan? Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2055-2064. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Robins LN. Die sesde Thomas James Okey-gedenklesing. Viëtnamse veterane se vinnige herstel van heroïenverslawing: 'n slegte of normale verwagting? Verslawing. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Dwelmgebruik deur die Amerikaanse leër het mans in Vietnam aangewys: 'n opvolg op hul terugkeer huis. Is J Epidemiol. 1974; 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Chroniese dopaminerge stimulasie by Parkinson se siekte: van dyskinesie tot impulsbeheerstoornisse. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Dopamien-disregulasiesindroom by Parkinson se siekte. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Hoë impulsiwiteit voorspel die skakel na kompulsiewe kokaïenopname. Wetenskap. 2008; 320: 1352-1355. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokaïenmishandeling teenoor kokaïenafhanklikheid: Kokaïen-selfadministrasie en farmakodinamiese respons in die menslike laboratorium. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2010; 106: 28-37. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Ontwikkeling van farmakoterapieë vir dwelmverslawing: 'n Rosetta-steenbenadering. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500-515. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Die raamwerk van besluite en die keuse sielkunde. Wetenskap. 1981; 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Versterking van sterkte van 'n roman dopamien-vervoerderligand: farmakodinamiese en farmakokinetiese meganismes. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211-217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologie van dwelmafhanklikheid. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redakteurs. Neuropsigofarmacologie: die vyfde generasie van vordering. Philadelphia: Lippincott Williams en Wilkins; 2002. pp. 1557-1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Voorkoms van DSM / ICD-gedefinieerde nikotienafhanklikheid. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2006; 85: 91-102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Ontwikkeling van 'n rasionele skaal om die skade van dwelms van moontlike misbruik te bepaal. Lancet. 2007; 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurosci Biobehav Eerw. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Voorlopige validering van die Yale Food Addiction Scale. Aptyt. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Voedseldrank en kos "verslawing": 'n kritiese oorsig van die bewyse vanuit 'n biopsigososiale perspektief. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Voedselverslawing by die mens. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Vergelyking van twee positiewe versterkende stimuli: pups en kokaïen dwarsdeur die postpartum periode. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Voorkeure vir kokaïen- of pup-geassosieerde kamers differensieer anders gedrags-identiese postpartum-moederlike rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 167: 1-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw LP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Incentive salience van kokaïen oor die postpartum periode van die vroulike rat. Psigofarmakologie (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC gratis artikel] [PubMed]
;