Gelyktydige blootstelling aan metamfetamien en seksuele gedrag verhoog latere geneesmiddelbeloning en veroorsaak kompulsiewe seksuele gedrag by manlike rotte (2011)

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Koel LM.

Bron

Departement Anatomie en Selbiologie, Schulich Skool vir Geneeskunde en Tandheelkunde, Universiteit van Wes-Ontario, Londen, Ontario N6A5C1, Kanada.

Abstract

Methamphetamine (Meth) gebruikers rapporteer verhoog seksuele plesier, talle seksuele vennote, en betrokke raak in onbeskermde seks as gevolg van die verlies van inhibitiewe beheer. Hierdie dwangse seksuele gedrag dra by tot die verhoogde voorkoms van seksueel oordraagbare infeksies, maar die neurale basis hiervoor is onbekend. Ons het voorheen 'n paradigma vir kompulsiewe seksuele gedrag in manlike rotte gevestig waarin visserale siektes wat deur litiumchloried geïnduceerd is, gepaard gegaan het met seksuele gedrag (Davis et al., 2010, Frohmader et al., 2010a). Die huidige studie het die gevolge van herhaalde Meth-toediening ondersoek op seksuele prestasie, dwang seksuele gedrag en seks of Meth-beloning. Eerstens, resultate het getoon dat sewe daaglikse toedienings van 2 mg / kg, maar nie 1 mg / kg, Meth verhoogde latensies het om paring te begin nie. Hierdie inkorting was duidelik 30 min na die laaste Meth toediening, maar verdwyn na 1 of 7 d van die daaropvolgende geneesmiddelafhanklikheid. Herhaalde 1 mg / kg Metablootstelling het daartoe gelei dat dodelike seks-soekgedrag 2 weke na die laaste Meth-toediening plaasgevind het. Hierdie effek was afhanklik van Methadministrasie wat gelyktydig met seksuele ervaring was en is nie waargeneem in seksueel ervare diere wat Meth alleen ontvang het nie. Daarbenewens het gelyktydige Met en seksuele ervaring verbeterde gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) vir Meth, en vir gelyktydige Met en paring in vergelyking met Meth of paring alleen. In teenstelling hiermee is CPP vir paring alleen afgeneem. Saam dui hierdie data aan dat die verband tussen dwelmgebruik en paring benodig kan word vir die uitdrukking van kompulsiewe seksuele gedrag en korreleer met verhoogde beloning wat op soek is na gelyktydige Met blootstelling en paring.

Vorige afdelingVolgende afdeling

Inleiding

Seksuele gesondheidsverwante siektes binne verslaafde bevolkings het bewus gemaak van die uitwerking van dwelmmiddels op seksuele gedrag, aangesien chroniese dwelmgebruik geassosieer word met onveilige seksuele praktyke wat lei tot verhoogde voorkoms van seksueel oordraagbare infeksies, insluitende menslike immuniteitsgebreksvirus (MIV)Crowe en George, 1989; Peugh en Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Hierdie effekte van dwelms op seksuele gedrag is goed gedokumenteer vir die psigostimulerende metamfetamien (Meth). Met gebruikers rapporteer dikwels verhoogde seksuele begeerte, opwinding en plesier en identifiseer hierdie faktore as primêre motivering vir dwelmgebruik (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Groen en Halkitis, 2006). Daarbenewens word Metamisbruik algemeen geassosieer met die verlies van inhibitiewe beheer van seksgedrag of seksueel kompulsiewe gedrag (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Groen en Halkitis, 2006) en verhoogde voorkoms van MIVFrosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons en Halkitis, 2002).

Menslike verslae wat die gebruik van Meth as 'n voorspeller van seksuele risiko-gedrag demonstreer, is gebaseer op selfverslae van chroniese Meth-gebruikers wat nie 'n betroubare meting het vir die verhouding tussen Meth-gebruik en seksuele gedrag nie (Frohmader et al., 2010b). Dus, 'n ondersoek na Meta-geïnduceerde veranderinge in seksuele gedrag onder beheerde eksperimentele instellings met behulp van 'n diermodel, word vereis om die komplekse assosiasie tussen Meth en seksuele gedrag te verstaan.

Onlangs het ons laboratorium die effekte van akute Meth ondersoek op kompulsiewe seks-soek in manlike rotte (Frohmader et al., 2010a). Hierdie studies het 'n gekondisioneerde seks-aversieparadigma gebruik waarin manlike rotte geleer het om paring met die daaropvolgende visserale siekte te assosieer (Peters, 1983; Agmo, 2002). Sodra hierdie verband tussen paring en die aversive stimulus gestig is, sal diere nie paringsgedrag inisieer nie (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). Meth voorbehandeling van 'n enkele inspuiting weke voor kondisionering ontwrig die verkryging van geïnhibeerde seksuele antwoorde (Frohmader et al., 2010a). So, Metvoorbehandelde manlike rotte was op soek na seksuele gedrag, hoewel paring geassosieer was met 'n aversive stimulus; Dit was sogenaamde wanadaptiewe of kompulsiewe paring.

Soos vorige studies wat die gevolge van 'n akute dwelminspuiting toets en die ondersoek van die effekte van herhaalde Meth op manlike rot ondersoek, is seksuele gedrag beperk. Die hoofdoel van die huidige studie was om die effekte van herhaalde Met toediening te ondersoek op verskillende aspekte van seksuele gedrag, insluitende verrigting, kompulsiewe op soek na seks, en beloning. Eerstens is die gevolge van herhaalde Meth op paring getoets na toediening van geneesmiddels en na periodes van geneesmiddelafstotendheid om tussen kort- en langtermyn-effekte van Meth op seksuele funksie te onderskei. Vervolgens is die gevolge van herhaalde Meth-toediening op wanadaptiewe seksgedrag ondersoek, wat die gekonfronteerde seks-aversieparadigma implementeer. Daarbenewens is vasgestel of geleerde assosiasies tussen herhaalde Meth blootstelling en seksuele gedrag noodsaaklik was vir die effekte van Meth op wanadaptiewe seksuele gedrag. Ten slotte is getoets of herhaalde Meth blootstelling verbeterde beloning vir Meth en / of paring tot gevolg het, soos bepaal deur gekarakteriseerde plekvoorkeur (CPP) paradigmas.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Volwasse Sprague Dawley-rotte (210-225 g) is van Charles River Laboratories verkry en in dieselfde geslagspare in standaard pleksuskastehokke (huishokke) gehou wat stukke PVC-pyp vir omgewingsverryking bevat. Diere is gehuisves in 'n kamer wat by 'n 12 / 12 h omgekeer lig / donker siklus gehou word (ligte af by 11: 00 AM) met kos en water beskikbaar. ad libitum. Alle toetse is tydens die donker siklus onder rooi verligting uitgevoer. Stimulus-wyfies (200-225 g; Charles River Laboratories) wat vir seksuele gedrag gebruik is, was bilateraal ovariectomized en het 'n subkutane inplantaat ontvang wat 5% estradiolbenzoaat en 95% cholesterol bevat. Om seksuele ontvanklikheid te bewerkstellig, is wyfies 0.5 mg progesteroon toegedien in 0.1 ml sesamolie (sc) 4 h voor seksuele gedrag. Eksperimentele prosedures is goedgekeur deur die Dieresorgkomitee aan die Universiteit van Wes-Ontario en die Universiteit van Michigan se Komitee oor Diereversorging en -gebruik en was in ooreenstemming met die riglyne wat deur die Kanadese Raad op Diereversorging en Nasionale Instituut van Gesondheid uiteengesit is.

Eksperimentele ontwerpe

Seksuele gedrag

Die huidige eksperiment het die gevolge van herhaalde Meth ondersoek op seksuele prestasie en motivering onmiddellik na dwelminspuiting en die volgende dwelmmisbruikstydperke. Drie-en-dertig manlike rotte het seksuele ondervinding opgedoen in afsonderlike toetshokke (paringsareas; 60 × 45 × 50 cm) wat skoon beddegoed gedurende vyf tweeweeklikse paringsessies bevat. Tydens elke paringsessie was mans toegelaat om met 'n ontvanklike vroulike vrou te ontmoet tot die vertoning van een ejakulasie of vir 1 h, wat ook al eerste plaasgevind het. Een week na die laaste paringsessie was mans op eksperimentele prosedures gewoond en het hulle drie opeenvolgende dae 'n subkutane inspuiting van 1 ml / kg sout ontvang. Na elke inspuiting is diere in Plexiglas-lokomotoriese aktiwiteitskamere geplaas (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) toegerus met 16 × 16 fotoboek-skikkings; lokomotoriese aktiwiteit is vir 30 min aangeteken. Benewens die opname van ambulatoriese gedrag na die behandeling van inspuiting, het mans in die lokomotors kamers 'n dwelmverwante omgewing, wat nie ooreenstem met dié van paringsgedrag nie. Volgende het mans 'n daaglikse inspuiting van 1 of 2 mg / ml / kg Meth of voertuig (sout, 1 ml / kg; n = 11 elk) vir 7 opeenvolgende dae. Na elke inspuiting is mans in die lokomotoriese aktiwiteitskamers geplaas en lokomotoriese aktiwiteit is vir 30-min aangeteken, waarna hulle na hul houers teruggekeer het. Op die laaste dag van Methadministrasie is mans uit die lokomotoriese aktiwiteitskamer na 30 min verwyder en in die paringsarea geplaas om te toets vir die effekte van Meth op seksuele gedrag. Diere is weer getoets vir seksuele gedrag in die paringsareas na die 1 d of 1 week van dwelmafstoting.

Tydens die paringsessies is standaardparameters vir seksuele gedrag waargeneem en aangeteken, insluitend latensies om te berg (tyd vanaf die bekendstelling van vroulike na eerste berg) en intromissie (tyd vanaf inleiding van vroulike tot eerste intromissie), wat aanduidend is van seksuele motivering (Hull et al., 2002), sowel as latensie tot ejakulasie (tyd vanaf eerste intromissie tot ejakulasie), getalle van bande en intromissies voor ejakulasie en postejaculatoriese interval, wat maatreëls van seksuele prestasie is (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Verskille tussen groepe is bepaal vir elke parameter van seksuele gedrag met behulp van nie-parametriese Kruskal – Wallis-analise en Dunn's post hoc vergelykings, op betekenisvlakke van 0.05.

Lokomotoriese aktiwiteit

Lokomotoriese aktiwiteit na elke Meth-inspuiting is geanaliseer met behulp van Med Associates-analisesagteware as afstand afgelê binne 5 minute. Groepverskille is ondersoek met behulp van nie-parametriese Kruskal – Wallis-analise en Dunn's post hoc vergelykings. Om Meth-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwiteit te ondersoek, is Meth-geïnduceerde aktiwiteit gedurende die laaste 10 min van die toets vergeleke tussen die eerste en sewende inspuitingsdag binne elke geneesmiddeldosisbehandelingsgroep deur gebruik te maak van gepaarde t toetse. 'N Betekenisvlak van 0.05 is toegepas op alle vergelykings.

Voorbeelde van seksafkeer

Eksperiment 1.

Eerstens is 50-manlike rotte vir drie opeenvolgende dae aan soutinjecties gewoond, en mans het tydens drie paringsessies seksuele ondervinding opgedoen. Voor elke paringsessie is diere met 1 mg / kg Meth of 1 ml / kg sout (sk) geplaas, in paringsareas ingespuit, en later 30-min het toegelaat om met 'n ontvanklike vroulike vrou te meng tot ejakulasie of 1 h. Parameters vir seksuele gedrag is aangeteken en ontleed (sien Seksuele gedrag, hierbo). Twee weke later is diere onderworpe aan 'n gekondisioneerde seks-afersieparadigma. Mans was onderverdeel in vier eksperimentele groepe volgens voorbehandeling (Met of Sout) en kondisionering [Lithiumchloried (LiCl) -paar of -gemaak]; groepe was sout-ongepaarde (n = 12), Meth-unpaired (n = 12), sout-gepaarde (n = 13), en Meth-paired (n = 13). Die gekondisioneerde afkeerparadigma het bestaan ​​uit agt agtereenvolgende 2 d kondisioneringsproewe. Gedurende die eerste dag is alle mans in die paringsarea geplaas vir 'n 10-min-aanwasperiode, waarna 'n ontvanklike vroulike vrou ingestel is. Die wyfies is geurig deur amandolie op die nek en basis van die stert te snoei voor paring, aangesien olfaktoriese leidrade getoon is om manlike aanpakgedrag te fasiliteer en kondisionering te versterk (Lawrence en Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Mans moes toegelaat word om vir 30-min of tot een ejakulasie te eet. As intromissies nie binne die eerste 15-minuut plaasgevind het nie, is paring beëindig. Een minuut na die ejakulasie of proefbeëindiging het mans 'n 127.2 mg / kg intraperitoneale inspuiting van 10 ml / kg LiCl (gepaarde mannetjies) of sout (ongemonteerde mans) gegee. LiCl of sout was toegedien ongeag of paring plaasgevind het. Die volgende dag het onaangeraakte mans 'n 10 ml / kg inspuiting van LiCl ontvang, terwyl gepaarde mannetjies sout ontvang het. Diere is na die inspuiting na die huiskas teruggekeer.

Eksperiment 2.

Om te toets of die gevolge van Meth-voorbehandeling op gekondisioneerde seksafkeer afhanklik was van die gelyktydige blootstelling aan Meth en paring of as gevolg van Meth alleen, is 'n addisionele eksperiment uitgevoer. Manlike rotte (n = 20) het seksuele ondervinding gedurende vyf paringsessies ontvang, maar sonder Meth- of soutbehandelings (n = 10 elk). In plaas daarvan, 1 week na seksuele ervaring, het hulle sewe eenmaal daaglikse inspuitings van Meth (1 mg / kg, sk) of sout ontvang en 2 weke later aan die gekondisioneerde seks-aversieparadigma onderworpe (sien Eksperiment 1 hierbo).

Vir beide eksperimente en gedurende elke kondisioneringsproef is parameters vir seksuele gedrag geanaliseer en groepverskille is vir elke kondisioneringsproef bepaal met behulp van 'n tweerigting-ANOVA (faktore: Meting / Soutvoorbehandeling, kondisionering). Pearson x2 Analise is gebruik om die verskille tussen groepe te vergelyk in die persentasies mannetjies wat bande, intromissies of ejakulasie binne elke kondisioneringsroete vertoon.

Voorwaarde plek voorkeur

Om te toets of Meth-voorbehandeling die beloning vir Meth of seksuele gedrag beïnvloed, is CPP-eksperimente uitgevoer. 'N Drie-kamertoestel (Med Associates) wat twee groter buitenste kamers (28 × 22 × 21 cm) bevat met onderskeibare visuele en tasbare aanwysings en geskei deur 'n klein sentrale kompartement (13 × 12 × 21 cm), is gebruik vir alle CPP-eksperimente . Die deure aan beide kante van die sentrale kompartement het die kamers van mekaar geskei en kon opgehef word om die diere se vrye beweging deur die apparaat te laat beweeg, of om dit te laat sak om dit tot 'n spesifieke gebied te beperk. Die apparaat was toegerus met 'n fotostraal om die tyd in elke kamer te meet. Op die eerste dag is 'n 15 minute voortoets gedoen om die aanvanklike kamervoorkeur van elke dier te bepaal, waardeur elke dier vrylik tussen kamers van die CPP-apparaat kon rondloop. Geen beduidende voorkeure vir enige kamer is tussen eksperimentele groepe bespeur nie. Diere is uitgesluit van die studie as hulle 'n uitgebreide voorkeur vir 'n spesifieke kamer vertoon ('n verskil oor 120 s; getoon deur <10% van die proefpersone). Kondisionering is gedurende dag 2 en 3. uitgevoer. Tydens kondisionering is die aanvanklik onvoorkeurkamer (gepaarde kamer) gepaard met 'n beloningsmanipulasie vir 30 minute. Die aanvanklike kamer (ongepaarde kamer) is gekoppel aan 'n beheermanipulasie. Die volgorde waarin die diere aan die gepaarde en ongepaarde kamers blootgestel is, is in elke eksperimentele groep teenbalanseer. 'N Na-toets wat prosedureel identies was met die voortoets, is op die vierde en laaste dag gedoen.

Eksperiment 1.

Eerstens is 50-manlike rotte vir drie opeenvolgende dae aan soutinjecties gewoond, en mans het tydens drie paringsessies seksuele ondervinding opgedoen. Tydens elke paringsessie is diere met 1 mg / kg Meth of 1 ml / kg sout (sk), in proefhokke geplaas, ingespuit, en later 30 min het toegelaat om met 'n ontvanklike vrou te meng tot ejakulasie of 1 h. Parameters vir seksuele gedrag is aangeteken en ontleed (vir beskrywing, sien Seksuele gedrag, hierbo). Een week later is diere versprei in vier eksperimentele groepe wat ooreenstem met dwelmbehandeling en seksuele prestasie vir CPP-toetsing. Tydens kondisionering is mans met Met of Sout (met die voorafgaande medisynebehandeling) ingespuit, en 30-min het later toegelaat om te eet tot die ejakulasie. Een minuut na die ejakulasie, is die dier in die gepaarde kamer geplaas. Die ongepaarde kamer is geassosieer met óf 'n inspuiting (Met of Sout) of paring sonder 'n inspuiting. Na aanleiding van die na-toets, 'n voorkeur telling (die persentasie tyd wat in die gepaarde kamer tydens die pretest en posttest spandeer word, bereken as tyd spandeer op die gepaste kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongeparreerde kamer × 100) en CPP telling (Eksperiment 1; Tyd spandeer in die gepaarde kamer tydens die na-toets minus die pretest) is bereken vir elke vak. Voorkeur tellings is vergelyk binne eksperimentele groepe deur gebruik te maak van gepaarde t toetse en CPP-tellings is vergelyk tussen eksperimentele groepe deur gebruik te maak van 'n eenrigting ANOVA en Fisher se minste betekenisvolle verskil toets vir post hoc vergelykings, almal met 95% vertroue vlakke.

Eksperiment 2.

Om te toets of die gevolge van Meth voorbehandeling op CPP vir Meth of paring afhanklik was van die gelyktydige blootstelling aan Meth en paring of as gevolg van Meth alleen, is 'n addisionele eksperiment uitgevoer. Manlike rotte het Meth (1 mg / kg) ontvang en gelyktydig vir 4 opeenvolgende dae gely (n = 10). Twee kontrolegroepe het seksueel naïef gebly en het óf Meth of sout ontvang (n = 10 elk). Een week later is CPP vir Meth uitgevoer. Alle mans het 'n inspuiting van Meth in die gepaarde kamer ontvang en 'n soutinspuiting is geassosieer met die onaangeraakte kamer. Voorkeur tellings is bereken en vergelyk binne eksperimentele groepe deur gebruik te maak van gepaarde t toetse met betekenisvlak van 0.05.

Eksperiment 3.

Om te toets of gelyktydige blootstelling aan Meth en paring van kritieke belang is vir veranderde seksuele beloning, is 'n paring-CPP-studie uitgevoer. Manlike rotte het óf Meth (1 mg / kg) of sout gelyktydig met paring vir vier agtereenvolgende dae ontvang (n = 10 elk). Een week later is CPP vir seksuele gedrag getoets. Alle mans is na die paring in die parkeerkamer geplaas en geen paring is geassosieer met die onaangeraakte kamer nie. Voorkeur tellings is bereken en vergelyk binne eksperimentele groepe deur gebruik te maak van gepaarde t toetse met betekenisvlak van 0.05.

Voorbeelde plek afkeer

Om te toets of Met blootstelling sensitiwiteit vir LiCl-geïnduseerde siekte verander, is 'n gekondisioneerde plek-aversie (CPA) eksperiment uitgevoer. CPA-toetse is gedurende die eerste helfte van die donker periode uitgevoer met dieselfde apparaat as wat gebruik word vir CPP-eksperimente (sien Voorwaarde-voorkeure hierbo). Vir drie agtereenvolgende dae het manlike rotte gelyktydig seksuele ondervinding opgedoen met Meth (1 mg / kg) of sout (n = 10 elk). Een week later het alle mans 'n LiCl-inspuiting (10 ml / kg, ip) gekombineer met die aanvanklik voorkeur kamer, terwyl 'n ekwivalente dosis soutgehalte geassosieer was met die aanvanklik onvoorsiene kamer. Na aanleiding van die na-toets, gemiddelde voorkeur telling (die persentasie tyd wat in die gepaarde kamer tydens die voor- en na-toets spandeer word, bereken as tyd spandeer op die gepaste kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongeparreerde kamer × 100) en CPA-telling (verskil in tyd spandeer in die gepaarde kamer tydens die na-toets minus die pretest) is vir elke vak bereken. Voorkeur tellings is vergelyk binne eksperimentele groepe deur gebruik te maak van gepaarde t toetse, terwyl CPA tellings vergeleke is tussen eksperimentele groepe wat ongepaarde gebruik het t toetse, almal met betekenisvlak van 0.05.

Results

Seksuele gedrag

Meth het 'n aansienlike invloed op die aanvang van seksuele gedrag gehad toe paring 30 min getoets is na aanleiding van die laaste dwelminspuiting. Hierdie effek was dosisafhanklik teen 2 mg / kg, maar nie 1 mg / kg, Meth. Meth het die berg- en intromissie laatstande aansienlik verhoog (p = 0.001 en 0.002, onderskeidelik) in vergelyking met soutkontroles (Fig 1A). Meth het geen invloed gehad op die persentasies mannetjies wat begin het nie, en 100% mans het saamgesmelt in al drie behandelingsgroepe. Meth het nie langtermyn-effekte op die aanvang van seksuele gedrag nie, aangesien Metvoorbehandelde mannetjies nie gewysigde paringsgedrag vertoon het in vergelyking met soutverbehandelde kontroles wanneer paring getoets is tydens medisyneafstotingsdae 1 en 7 (Fig 1B,C). Laastens het Meth nie enige seksuele prestasie beïnvloed nie, aangesien daar geen effekte op latensies vir ejakulasie was nie (Fig 1) of nommers van koppies en intromissies (data nie getoon nie). So, herhaalde Meth-gestremde inisieer van paring wanneer dit kort na toediening getoets is, maar nie langtermyn-effekte op seksuele motivering of prestasie gehad het nie.

Figuur 1. 

Effekte van herhaalde Meth op seksuele prestasie. A-C, Latencies aan die berg (ML), intromissie (IL) en ejakulasie (EL) na toediening van 0, 1, of 2 mg / kg Meth 30 min na die sewende en laaste geneesmiddelinjectieA) en dwelms onthoudingsdae 1 (B) en 7 (C). Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskille van sout-geïnjecteerde mannetjies (p <0.05).

Lokomotoriese aktiwiteit

Meth by óf 1- of 2 mg / kg dosisse verhoogde lokomotoriese aktiwiteit in vergelyking met kontroles (p <0.001, 1 en 2 mg / kg; Fig 2A,B). Herhaalde Met toediening het gelei tot 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie-mans wat 1 mg / kg Meth toegedien is, het 'n beduidende groter lokomotoriese aktiwiteit vertoon as gevolg van die laaste geneesmiddelinjectie in vergelyking met die eerste inspuiting (p = 0.042; Fig 2C). In teenstelling hiermee het 2 mg / kg Metam gelei tot 'n beduidende afname in die lokomotoriese aktiwiteit op die laaste dag in vergelyking met die eerste dag (p = 0.009; Fig 2C), wat kan dui op toenames in stereotipiese gedrag.

Figuur 2. 

Effekte van herhaalde Meth op lokomotoriese aktiwiteit. A, B, Afstand afgelê deur mans toegedien 0, 1, of 2 mg / kg Meth na die eerste (A) en laaste (B) Meth inspuiting. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskille van beheer vir alle behandelingsgroepe (p <0.05); #beduidende verskille tussen 1 mg / kg alleen en slegs (p <0.05). C, Met-geïnduseerde sensibiliseerde lokomotoriese reaksie. Afstand gereis deur mans toegedien 0, 1, of 2 mg / kg Meth na die eerste en laaste Meth inspuiting tydens die laaste 10 min lokomotoriese aktiwiteit opnames. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskil van seksueel naïef mans van dieselfde behandelingsgroep (p <0.05).

Voorbeelde van seksafkeer

Seksuele gedrag

Gedurende die Meth-voorbehandeling fase van Experiment 1, was seksuele gedrag nie beïnvloed deur 1 mg / kg Meth behandeling gedurende elk van die drie daaropvolgende sessies in vergelyking met soutverbehandelde mans nie (Tabel 1). Hierdie resultate bevestig die gebrek aan effekte van hierdie dosis Meth op seksuele gedrag, selfs wanneer dit in dieselfde omgewing toegedien word. Verder het Meth voorbehandeling nie seksuele gedrag verander gedurende die eerste dag van die kondisioneringsparadigma (voor LiCl-koppeling nie; Tabel 1) of tydens enige van die kondisioneringsproewe in die LiCl-ongepaarde groepe. Hierdie resultate bevestig dat Meth nie langtermyn-effekte op seksuele gedrag het nie.

Bekyk hierdie tabel: 

Tabel 1. 

Oorsig van seksuele gedrag

Kompulsiewe seksuele gedrag

Eksperiment 1.

In teenstelling hiermee, het herhaalde Meth behandeling verbeter dwang seks soek. In beheer het soutverbehandelde diere, gekondisioneerde seksafkeer die seksuele gedrag aansienlik gestrem. Spesifiek, afgeneem persentasies LiCl-gepaarde mannetjies wat gemonteer en ingewortel is in vergelyking met ongepaarde soutverbehandelde mans was die eerste keer op die sesde (p = 0.039) kondisioneringsproef en volgehou deur kondisioneringsproef 7 (p = 0.005; data nie getoon nie) en 8 (p <0.001; Fig 3B). 'N Beduidende verskil in die persentasie mannetjies wat geëntakuleer was, was die eerste keer op die vierde (p = 0.041) kondisioneringsproef en volgehoue ​​kondisionering voortduur (p <0.001; Fig 3C). Meth voorbehandeling het egter gekonfronteer met seksuele afkeer, aangesien Met-voorbehandelde mans wat met LiCl gepaar is, nie beduidende remming van seksuele gedrag bereik het tot die laaste kondisioneringsproses in vergelyking met ongeparreerde Metvoorbehandelde mans nie. Spesifiek, die persentasies van Met voorbehandelde LiCl-gepaarde mannetjies wat intromissies en ejakulasie toon, is slegs aansienlik afgeneem tydens kondisioneringsproef 8 (p = 0.03 en p = 0.011, onderskeidelik). So, Meth voorbehandeling 2 weke voor die aanvang van kondisionering het gelei tot wanadaptiewe of kompulsiewe seks-soek gedrag.

Figuur 3. 

Effekte van gelyktydige paring (seks) en Meth voorbehandeling op gekondisioneerde seks aversie (Experiment 1). A, Eksperimentele groepe ingesluit saline- (Sal) of Metvoorbehandelde mannetjies wat LiCl gekry het nadat hulle gepaar het (Parende mans) en sout- of Metvoorbehandelde mannetjies wat sout ontvang het na paring (Ongepaarde mannetjies). Gedurende die tweede dag van elke kondisioneringsproef het paringspersoneel sout en ongebore mans ontvang, LiCl. B, C, Persentasie manlike montering (B) en ejakulasie (C) tydens gekondisioneerde seksafkeer na Meth-voorbehandeling gelyktydig met seksuele ondervinding. * Beduidende verskil van soutverbehandelde ongebaarde mannetjies (p <0.05); #betekenisvolle verskil van Met-voorbehandelde ongebaarde mans (p <0.05).

Eksperiment 2.

Die gevolge van Meth voorbehandeling op gekondisioneerde seks aversie was afhanklik van gelyktydige Meth en paring ervaring. Spesifiek, gekondisioneerde seks-afkeer was nie geraak in seksueel ervare mans wat Meth-voorbehandeling en paringervaring op verskillende tye ontvang het nie (nie-mededingend). Persentasies van Metvoorbehandelde LiCl-gepaarde mannetjies wat bande en ejakulasies vertoon het, was nie verskillend van soutverwante gepaarde mannetjies nie (Fig 4). Hierdie data dui daarop dat die aanvanklike assosiasie tussen Meth en seksuele ondervinding 'n bydraende faktor het vir die effekte van Meth op kompulsiewe geslagsgedrag.

Figuur 4. 

Effekte van nonconcurrent paring (seks) en Meth voorbehandeling op gekondisioneerde seks aversie (Experiment 2). Persentasie manlike montering (A) en ejakulasie (B) tydens LiCl gekondisioneerde seks aversie volgende Meth voorbehandeling nie geassosieer met seksuele ervaring. Twee groepe is ingesluit: LiCl-gepaarde voorbehandel met sout en LiCl-gepaarde voorbehandelde met Meth.

Voorbeelde plek afkeer

Bykomende kontrole eksperimente het aan die lig gebring dat die onvermoë om paring na Meth voorbehandeling te inhibeer, nie te wyte is aan 'n gestremde sensitiwiteit vir LiCl-geïnduseerde visserale siektes nie, aangesien alle mans 'n afkeer van die kamer het wat met 'n enkele dosis LiCl geassosieer word. Spesifiek, het beide sout- en Metterbehandelde mans gedurende die na-toets aansienlik minder tyd in die LiCl-parke kamer in vergelyking met die pretest (p = 0.037 en 0.045, onderskeidelik; Fig 5A). Daarbenewens was die verskil van tyd wat in die LiCl-gepaste kamer gevolg is na die na-toets versus pretest, identies in Met- en soutverbehandelde groepe (Fig 5B).

Figuur 5. 

Effekte van gelyktydige paring (seks) en Meth-voorbehandeling op LiCl-geïnduseerde CPA. A, B, Voorkeur telling (tyd spandeer op gepaarde kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongeparreerde kamer × 100; A) en CPA telling (verskil in tyd spandeer in die gepaarde kamer tydens die na-toets minus pretest; B) in gesogte mannetjies wat met sout (Sal, seks + sout) of Meth (seks + Meth) voorgesit is. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskille van pretest binne dieselfde eksperimentele groep (p <0.05).

Voorwaarde plek voorkeur

eksperiment 1

Self-verslagstudie toon dat Meth-gebruik seksuele plesier verhoog en is 'n primêre motivering vir dwelmgebruik (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Groen en Halkitis, 2006). Hierdie Met-geïnduseerde verbetering van seksuele plesier is nie in die knaagdiermodel getoets nie. Daarom is die CPP-paradigma gebruik om te toets of seksuele gedrag met Meth meer belonend is as óf paring of Metadministrasie alleen. In ooreenstemming met vorige studies (Agmo en Berenfeld, 1990; Pfaus en Phillips, 1991; Tenk et al., 2009), paring in soutverbehandelde beheermanne het daartoe gelei dat CPP-mans meer tyd in die geslag + soutpaarkamer as die soutpaarkamer tydens die na-toets bestee het (p = 0.001; Fig 6C,D). Daarbenewens het beheermanne nie 'n voorkeur vir die geslag + soutpaarkamer oor die geslagspaarkamer gevorm nie, wat daarop dui dat 'n soutinspuiting voor paring nie seksuele beloning beïnvloed het nie (Fig 6C,D). Resultate het getoon dat Meth verhoogde CPP vir seks vergeleke met paring of Meth alleen. Mans het meer tyd spandeer tydens die na-toets in die geslag + Met-gepaarde kamer as die geslagspaarkamer (p <0.001; Fig 6C) of die Meth-gepaarde kamer (p = 0.02; Fig 6C), of vergelyk met die beheergroep (p = 0.002 en 0.05, onderskeidelik; Fig 6D). Daarom blyk seksuele gedrag wat gelyktydig met Meth voorkom, meer belonend as seksuele gedrag of Meth alleen in diere wat met seksuele gedrag en Meth gelyktydig behandel is.

Figuur 6. 

Effekte van gelyktydige paring (seks) en Methvoorbehandeling op paring- en Meta-geïnduceerde CPP (Experiment 1). Vier groepe is ingesluit. ATwee groepe ontvang seks + saline (Sal) voorbehandeling en die volgende behandeling in die gepaarde / ongepaarde kamer: seks + sout / seks, seks + sout / sout. Die eerste groep het gedien as 'n negatiewe beheer, aangesien soutwater nie verwag word om CPP vir seks te verander nie. Die tweede groep het as 'n positiewe kontrole gedien, aangesien seks verwag word om CPP te veroorsaak. B, Die ander twee groepe het seks + Met voorbehandeling ontvang en die volgende in die gepaarde / ongepaarde kamers: seks + Meth / seks of seks + Meth / Meth. Die volgorde waarin die diere aan die gepaarde en ongepaarde kamers blootgestel is, is in elke eksperimentele groep teenwerk. C, Voorkeur telling (tyd spandeer op gepaarde kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongeparreerde kamer × 100). Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskille van pretest binne dieselfde eksperimentele groep (p <0.05). D, CPP telling (verskil in tyd spandeer in die gepaarde kamer tydens die na-toets minus die pretest). Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskille van die geslag + sout / seksgroep (p <0.05).

eksperiment 2

Vervolgens is vasgestel of gelyktydige voorbehandeling van Meth en seks CPP vir Meth alleen beïnvloed het in vergelyking met soutbehandeling in die onaangeraakte kamer. Inderdaad, Metvoorbehandelde mannetjies wat gelyktydig met elke dwelminspuiting gepaar het, het 'n voorkeur vir die Meth-gepaarde kamer gehad (p = 0.01; Fig 7). In teenstelling hiermee het mans wat herhaalde sout of Meth-inspuitings sonder die konteks van paring ontvang het, nie 'n verhoogde voorkeur vir die Meth-parke kamer tydens die na-toets getoon nie.

Figuur 7. 

Effekte van gelyktydige paring (seks) en Meth-voorbehandeling op Meth-geïnduceerde CPP (Experiment 2). Voorkeur telling (tyd spandeer op gepaarde kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongeparkeerde kamer × 100) by mans wat met sout (Sal), Meth of geslag + Meth voorbehandeld is. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM. * Beduidende verskil van pretest binne dieselfde eksperimentele groep (p <0.05).

eksperiment 3

Ten slotte is getoets of gelyktydige Met- en paringvoorbehandeling die CPP beïnvloed het vir die paring alleen. Mans wat met Meth en paring voorbehou is, het nie 'n voorkeur vir seksuele gedrag gevorm nie, blyk uit 'n gebrek aan verhoogde tyd in die geslagspaarkamer. In teenstelling hiermee het mans wat met sout en paring behandel is, 'n voorkeur vir die geslagspaarkamer gevorm (p = 0.003; Fig 8). Saam, hierdie data dui daarop dat die assosiasie tussen Meth en paring lei tot verhoogde aansporing vir Meth in die afwesigheid van paring en vir paring gelyktydig met Meth, maar verminderde aansporing salience vir paring in die afwesigheid van die dwelm.

Figuur 8. 

Effekte van gelyktydige paring (seks) en Methvoorbehandeling op paring-geïnduceerde CPP (Experiment 3). Voorkeur telling (tyd spandeer op gepaarde kamer gedeel deur tyd in gepaarde + ongepaarde kamer × 100) by mans wat met seks + saline (Sal) of geslag + Meth. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM.

Bespreking

Die huidige studie het die gevolge van herhaalde Meth op seksuele gedrag getoets met spesifieke klem op seksuele prestasie, wanadaptiewe of kompulsiewe seks-soekende, en paring- en / of Meth-beloning. Die vernaamste bevinding van hierdie studie was dat Meth-voorbehandeling nie die uitdrukking van seksuele gedrag beïnvloed het nie, maar het dwanglike seksuele gedrag in die weke na voorbehandeling veroorsaak. Hierdie effek op kompulsiewe seksuele gedrag was afhanklik van die gelyktydige ervaring met Meth en paring. Verder het gelyktydige Met- en paringvoorbehandelinge Met-beloning verbeter, maar verminderde seksuele beloning. Saam toon hierdie studies dat 'n assosiasie tussen Meth en paring van kritieke belang is vir die ontwikkeling of uitdrukking van kompulsiewe seksuele gedrag en veranderinge in seksuele en dwelmbeloning.

Methvoorbehandeling, wanneer terselfdertyd met paring was, het langtermyn-effekte op die vermoë van die gekondisioneerde seks-afersieparadigma om seksuele gedrag te inhibeer. Hierdie effek kan nie maklik verklaar word deur 'n tekort aan leer of geheue nie, aangesien Metvoorbehandelde mans geen bewyse van benadeelde leer tydens CPP- of LiCl-geïnduseerde seksaversieparadigmas toon nie. Daarbenewens is dit onwaarskynlik dat herhaalde toediening van die lae dosis Meth die kognitiewe gestremdhede en neurotoksisiteit gewoonlik gesien het as gevolg van chroniese blootstelling aan hoë dosisse Meth in rotte (Walsh en Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) en mense (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), as enkeldag Meth bingeing paradigmas wat dieselfde dosis as die huidige studie gebruik het, het nie objekherkenningsleer benadeel nie en het nie tot neurotoksisiteit gelei nie (Marshall et al., 2007). Nog 'n alternatiewe verduideliking vir die verswakte verkryging of uitdrukking van gekondisioneerde seksafkeer is 'n verlies van sensitiwiteit vir LiCl. Diere was egter ook in staat om 'n gekondisioneerde afkeer te verkry aan 'n kamer wat voorheen met LiCl gepaar was. Daarom het Metvoorbehandelde mannetjies nie verswakte assosiatiewe geheue of verminderde sensitiwiteit vir LiCl- of LiCl-geïnduseerde siekte gehad nie. Dit blyk dat Meth voorbehandeling veroorsaak wanadaptiewe of kompulsiewe seks soek, ten spyte van geleerde negatiewe gevolge, wat in lyn is met menslike verslae (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Groen en Halkitis, 2006; Springer et al., 2007).

Verder is die effek van Meth en paring voorbehandeling op verminderde inhibisie van wanadaptiewe seksuele gedrag nie maklik verklaar deur 'n verhoogde beloning wat verband hou met paring nie. In teenstelling, in diere wat gelyktydige Meth en paringservaring ontvang het, is beloning-soek wat verband hou met paring verminder. Daarom moet nog 'n verduideliking voorgestel word vir die gevolge van gelyktydige Met en paring voorbehandeling op die uitdrukking van wanadaptiewe seksuele gedrag. 'N Onlangse neuro-anatomiese studie uit ons laboratorium-geïdentifiseerde breinareas waar Meth bemoeilik kan word met seksuele gedrag (Frohmader et al., 2010c). Hier is neurale aktivering geïnduceerd deur paring of Meth ondersoek met behulp van neurale aktiwiteit merkers soos Fos of fosforilering van MAPK onderskeidelik. Met en paring van geaktiveerde neurone in die nucleus accumbens, basolaterale amygdala en die anterior cingulêre area van die mediale prefrontale korteks (Frohmader et al., 2010c) en in die orbitofrontale korteks (Frohmader en Coolen, 2010). Die prefrontale en orbitofrontale kortikse is van besondere belang aangesien hulle bydra tot verslawende gedrag (Kalivas en Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). Verder is die hipoaktiwiteit van hierdie breinareas gekorreleer met verskeie psigiatriese toestande wat verband hou met die verlies van inhibitiewe beheer (Graybiel en Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; Londen et al., 2005). Hierdie lyne van bewyse dui daarop dat Meth in hierdie frontale kortikale kan optree om langtermynveranderinge te veroorsaak wat op sy beurt kompulsiewe seksuele gedrag bemiddel. In ooreenstemming hiermee is getoon dat hoë voorkoms van kompulsiewe seksuele gedrag oorvleuel met ander psigiatriese versteurings, insluitend dwelmverslawing, angs en gemoedsversteurings (Bancroft, 2008). Dwelm-geïnduseerde disfunksie van die mediale prefrontale en orbitofrontale kortikse word ook veronderstel om verantwoordelik te wees vir verminderde impulsbeheer (Brewer en Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) en verhoogde seksgerigte gedrag waargeneem in baie verslaafdes (Jentsch en Taylor, 1999; Bancroft, 2008). In ooreenstemming daarmee het letsels van die mediale prefrontale korteks in manlike rotte tot kompulsiewe seks-soekgedrag gelei in die gekonfronteerde seksafkeerparadigma wat in die huidige studies gebruik is (Davis et al., 2010).

Vorige navorsing het getoon dat herhaalde toediening aan psigostimulante of opiate die geneesmiddelgeïnduceerde beloning verhoog soos gemeet deur CPP (Lett, 1989; Shippenberg en Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). Daarbenewens het seksuele ondervinding gevolglike sensibilisering van d-amfetamienbeloning veroorsaak (Pitchers et al., 2010). In die huidige studie is die effekte van Meth en / of seksuele ervaring op Meth CPP getoets onder toestande wat nie na verwagting tot dwelm-CPP sou lei nie: lae dosis Meth, 'n enkele kondisioneringsproef en toets gedurende die donker fase van die dag by tye van die laagste CPP (Webb et al., 2009a,b). Die sensibiliserende regimes van herhaalde Meth of van seksuele ervaring wat in die huidige studie gebruik is, het nie verhoogde Meth CPP veroorsaak nie. Meth voorbehandeling in kombinasie met paring het egter Meth-beloning verbeter, wat aandui dat hierdie assosiasie tussen Meth en paring 'n verbetering in beloning vir Meth veroorsaak het. Hierdie resultate blyk in ooreenstemming met menslike verslae van verhoogde Meth wat seksuele plesier wil identifiseer tydens Meth wat as primêre dryfkrag vir dwelmgebruik gebruik word (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Groen en Halkitis, 2006). Dit is tans onduidelik watter komponente van seksuele gedrag krities is vir die assosiasie tussen Meth en paring. In die huidige studie het alle mans saamgegaan met ejakulasie. Ons vorige bevindings dui egter daarop dat sosiale interaksies voldoende is om wanadaptiewe seks-soekende gedrag te veroorsaak (Frohmader et al., 2010a).

Neurale substrates wat die verbeterende effekte van gelyktydige Met en paring voorbehandeling op Meth-beloning kan meebring, sluit die nucleus accumbens en basolaterale amygdala in. Langdurige veranderinge in dendritiese ruggraatdigtheid en morfologie in die pasiënt is die gevolg van herhaalde geneesmiddeladministrasie (Brown en Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson en Kolb, 2004) of seksuele ervaring (Meisel en Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), en word veronderstel om medikasie-geïnduseerde lokomotoriese en beloning sensibilisering te bemiddel (Pierce en Kalivas, 1997; Vanderschuren en Kalivas, 2000; Li et al., 2004). Die basolaterale amygdala is krities vir die geheue van gekondisioneerde stimuli wat verband hou met dwelm stimuli (Grace and Rosenkranz, 2002; Laviolette en Grace, 2006) en betrokke by beloning sensibilisering en versterking (Everitt et al., 1999; Kardinaal et al., 2002; Sien, 2002). Lesies of inaktiwiteite van die basolaterale amygdala blok die verkryging (Whitelaw et al., 1996) en uitdrukking (Grimm en See, 2000) van gekokineerde kokaïenherinstelling. Daarbenewens lei basolaterale amygdala letsels tot verminderde reaksie vir gekondisioneerde stimuli gepaard met kos (Everitt et al., 1989) of seksuele versterking (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) by rotte. Daarom is dit moontlik dat psigostimulerende- en paring-geïnduceerde veranderings in accumbens en basolaterale amygdala lei tot 'n versterkte beloning van Meth.

Sensitiserende regimente van dwelms is getoon om seksuele gedrag te fasiliteer. Sensitiserende voorbehandelings van d-amfetamien (10 daaglikse inspuitings van 1.5 mg / kg) vergemaklik seksuele gedrag (Fiorino en Phillips, 1999a,b) asook benadering tot seksuele stimuli (Nocjar en Panksepp, 2002). Studies in vroulike rotte wat met Meth voorgeskryf is (drie daaglikse inspuitings van 5 mg / kg) het gelei tot verhoogde ontvanklike gedrag (Holder et al., 2010). In teenstelling hiermee toon die huidige studie nie die effekte van 'n sensitiwatiewe regiment van Meth-behandeling op seksuele gedrag nie. Moontlike verduidelikings vir hierdie teenstrydigheid sluit in die laer dwelm dosering wat in die huidige studie gebruik word, verskillende assesserings van seksuele motivering en geslagsverskille (Becker en Hu, 2008).

Studies oor knaagdiermodelle van Meth verslawing het onlangs gefokus op dwelmbingeingparadigmas om Metgeïnduceerde gedragsgestremdhede te ondersoek (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), neuroplastiese veranderinge (Brennan et al., 2010), en neurotoksisiteit (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). Die hoofdoel van hierdie studies was om plasma-geneesmiddelvlakke in die rot te bereik, naby aan dié wat in menslike Meth-verslaafdes voorkom. In teenstelling hiermee het die huidige studie getoon dat eenmalige daaglikse passiewe toediening van laedosis Meth voldoende was om langdurige kompulsiewe seksuele gedrag te veroorsaak. 'N Met bingeing paradigma is nie vir praktiese redes gebruik nie: hoë dosisse Meth verminder seksuele gedrag (Frohmader et al., 2010a) en menslike gebruikers gebruik dikwels seksuele prestasieverbeterende middels om seksuele funksie te handhaaf (Semple et al., 2009). Die fokus van die huidige stelle studies was om seksuele beloning en kompulsiewe paring in diere met ongemaklike paringsgedrag te ondersoek. Die uitslae demonstreer dat kompulsiewe geslagsgedrag en veranderde geneesmiddel en seksuele beloning veroorsaak kan word deur 'n baie lae medisyneblootstelling een keer gelyktydig met seksuele ervaring en is nie afhanklik van die induksie van bingeingvlakke van Meth in die brein nie.

Saam vorm die huidige stel studies 'n belangrike stap na 'n beter begrip van die effekte van Meth op kompulsiewe seksuele gedrag en assosiasies tussen dwelm en seksuele beloning. Daarbenewens is hierdie data parallel met dié wat by menslike verslaafdes gerapporteer word; Die manlike ratmodel kan dus verder gebruik word om molekulêre en strukturele meganismes van Mete-effekte op seksuele gedrag te ondersoek en kan bydra tot toekomstige dwelmverslawingsterapie.

voetnote

  • Ontvang Augustus 4, 2011.
  • Hersiening ontvang September 8, 2011.
  • Aanvaar September 23, 2011.

  • Hierdie werk is ondersteun deur die Kanadese Institutes of Health Research Grant RN 014705 na LMC

  • Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

  • Korrespondensie moet gerig word aan Lique M. Coolen, Universiteit van Michigan, Departement Molekulêre en Integratiewe Fisiologie, Mediese Wetenskap II, Kamer 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663. [e-pos beskerm]

Verwysings

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Kopulasie-voorwaardelike afwykende kondisionering en seksuele aansporingsmotivering in manlike rotte: bewyse vir 'n twee-stadium proses van seksuele gedrag. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Versterkende eienskappe van ejakulasie in die manlike rat: rol van opioïede en dopamien. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Seksuele gedrag wat buite beheer is: 'n teoretiese konseptuele benadering. Psychiatr Clin Noord Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Hu M

    (2008) Geslagsverskille in dwelmmisbruik. Front Neuroendocrinol 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) Metamfetamien invloede op herkenningsgeheue: vergelyking van toenemende en enkel-dag doseringsregimes. Neuropsigofarmakologie 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Metamfetamien-selfadministrasie en die effek van gebeurlikheid op monoamien- en metabolietweefselvlakke in die rat. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. Brewer JA,
    2. Potenza MN

    (2008) Die neurobiologie en genetika van impulsbeheerstoornisse: verhoudings tot dwelmverslawing. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Bruin RW,
    2. Kolb B

    (2001) Nikotien sensitiwiteit verhoog dendritiese lengte en ruggraat digtheid in die nukleus accumbens en cingulate korteks. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Kardinaal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Hall J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emosie en motivering: die rol van die amygdala, ventrale striatum en prefrontale korteks. Neurosci Biobehav Ds 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Langtermyn veranderinge in basale ganglia funksie na 'n neurotoksiese regime van metamfetamien. J Pharmacol Exp Ther 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alkohol en menslike seksualiteit: hersiening en integrasie. Psychol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Bruin JL,
    5. Lehman MN,
    6. Koel LM

    (2010) Lesies van die mediale prefrontale korteks veroorsaak wanadaptiewe seksuele gedrag by manlike rotte. Biolpsigiatrie 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Seksuele motivering: 'n neurale en gedragsontleding van die meganismes onderliggend aan aanvullende en copulatoriese response van manlike rotte. Neurosci Biobehav Ds 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interaksies tussen die amygdala en ventrale striatum in stimulus-beloning verenigings: studies met behulp van 'n tweede-orde skedule van seksuele versterking. Neurowetenskap 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    (1999) Assosiatiewe prosesse in verslawing en beloon die rol van amygdala-ventrale striatale substelsels. Ann NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlyn HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. Sahakian BJ,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Proberende kompulsiewe en impulsiewe gedrag, van diermodelle tot endofenotipes: 'n verhaaloorsig. Neuropsigofarmakologie 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Fasilitering van seksuele gedrag by manlike rotte na aanleiding van d-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. Psigofarmakologie 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Fasilitering van seksuele gedrag en verhoogde dopamienuitvloeiing in die nukleusbuis van manlike rotte na d-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. Fisher DG,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Napper LE

    (2011) Metamfetamien- en viagra-gebruik: verhouding tot seksuele risiko-gedrag. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Langdurige monoamien uitputting, differensiële herstel en subtiele gedragsgestremdheid na aanleiding van metamfetamien-geïnduceerde neurotoksisiteit. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Koel LM

    (2010) Effekte van metamfetamien op wanadaptiewe seksuele gedrag en onderliggende neurale substrates. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Koel LM

    (2010a) Effekte van metamfetamien op seksuele prestasie en kompulsiewe geslagsgedrag by manlike rotte. Psigofarmakologie (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Koel LM

    (2010b) Mengplezier: 'n oorsig van die effekte van dwelms op seksgedrag by mense en diermodelle. Horm Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Koel LM

    (2010c) Metamfetamien tree op subpopulasies van neurone wat seksuele gedrag in manlike rotte reguleer. Neurowetenskap 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Shoptaw S,
    3. Huber A,
    4. Rawson RA,
    5. Ling W

    (1996) Seksuele MIV-risiko onder gay en biseksuele manlike metamfetamien misbruik. J Subst Abuse Behandel 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. Rosenkranz JA

    (2002) Regulering van gekondisioneerde response van basolaterale amygdala neurone. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Kadet JL

    (2008) Differensiële neurochemiese gevolge van 'n stygende dosis-binge-regime gevolg deur enkele-dag meervoudige dosis metamfetamien uitdagings. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    (2000) na 'n neurobiologie van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Neuron 28: 343-347.

  29. ↵
    1. Groen AI,
    2. Halkitis PN

    (2006) Kristalmetamfetamien en seksuele sosialiteit in 'n stedelike gay subkultuur: 'n elektiewe affiniteit. Kult Gesondheidseks 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Sien RE

    (2000) Dissosiasie van primêre en sekondêre belonings-relevante limbiese kerne in 'n diermodel van terugval. Neuropsigofarmakologie 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkitis PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    (2001) 'n Dubbele epidemie: kristalmetamfetamien dwelmgebruik in verhouding tot MIV-oordrag onder gay mans. J Homoseksuele 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Houer MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) Metamfetamien fasiliteer vroulike seksuele gedrag en verhoog neuronale aktivering in die mediale amygdala en ventromediale kern van die hipotalamus. Psychoneuroendocrinology 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Hull EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) in Hormone brein en gedrag, Manlike seksuele gedrag, eds Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT (Elsevier Science, San Diego), pp 1-138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cazares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Terugkeer spesifieke leergestremdhede na 'n binge regime van metamfetamien by rotte: moontlike betrokkenheid van striatale dopamien. Neuropsigofarmakologie 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. Groen M

    (2003) Metamfetamienafhanklikheid word geassosieer met neurokognitiewe inkorting in die aanvanklike fases van onthouding. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. Everall IP,
    3. Spanne L,
    4. Adame A,
    5. Grant ek,
    6. Maslia E

    (2007) Toenemende dosis-veelvoudige binge metamfetamien blootstelling lei tot degenerasie van die neocortex en limbiese stelsel in die rat. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramirez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) in Gedrags neurowetenskap van dwelmverslawing, Prefrontale kortikale regulering van dwelmsoektogte in diermodelle van dwelm terugval, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlyn), pp 101-117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Grace AA

    (2006) Kannabinoïede versterk emosionele leerplastisiteit in neurone van die mediale prefrontale korteks deur middel van basolaterale amygdala-insette. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Beëindiging van manlike ratkopulatoriese gedrag met siekte as straf: fasilitering met 'n nuwe reuk. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) Herhaalde blootstelling vererger eerder as om die belonende effekte van amfetamien, morfien en kokaïen te verminder. Psigofarmakologie (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) Die ligging van volgehoue ​​amfetamien-geïnduceerde veranderinge in die digtheid van dendritiese stekels op medium-stekelneurone in die nukleus-accumbens en caudate-putamen. Neuropsigofarmakologie 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) Die induksie van gedrags sensitiwiteit word geassosieer met kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit in die kern (maar nie dop) van die nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. Londen ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkern MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. Geaga JA,
    10. Hong MS,
    11. Hayashi KM,
    12. Rawson RA,
    13. Ling W

    (2005) Serebrale metaboliese disfunksie en verswakte waaksaamheid in onlangse abstinente metamfetamien misbruik. Biolpsigiatrie 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Metamfetamien-geïnduceerde neurale en kognitiewe veranderinge in knaagdiere. Verslawing 102: 61-69.

  48. ↵
    1. McKirnan DJ,
    2. Vanable PA,
    3. Ostrow DG,
    4. Hoop B

    (2001) Verwagtings van seksuele "ontsnapping" en seksuele risiko onder dwelm- en alkohol-betrokke gay en biseksuele mans. J Subst Misbruik 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksuele ervaring in vroulike knaagdiere: sellulêre meganismes en funksionele gevolge. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Ratstriatale vlakke van die antioksidant glutathion word verminder na die binge toediening van metamfetamien. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) Kroniese intermitterende amfetamienvoorbehandeling verhoog toekomstige aptytgedrag vir dwelm- en natuurlike beloning: interaksie met omgewingsveranderlikes. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) 'N neurotoksiese regime van metamfetamien benadeel die nuwigheid erkenning soos gemeet deur 'n sosiale reuk-gebaseerde taak. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. Sahakian BJ,
    5. Londen M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Profiele van kognitiewe disfunksie by chroniese amfetamien- en heroïne-misbruikers. Neuropsigofarmakologie 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Halkitis PN

    (2002) Seksuele en dwelmgebruikende praktyke van MIV-positiewe mans wat openbare en kommersiële seksomgewings besoek. VIGS Sorg 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Geleerde afkeer van copulatoriese gedrag in manlike rotte. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Peugh J,
    2. Belenko S

    (2001) Alkohol, dwelms en seksuele funksie: 'n oorsig. J Psychoactive Drugs 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Paaie van seksuele begeerte. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Rol van dopamien in aanvangs- en verbruiksaspekte van seksuele gedrag in die manlike rat. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) 'n Sirkelmodel van die uitdrukking van gedragsensensitiasie vir amfetamienagtige psigostimulante. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Koel LM

    (2010) Neuroplasticity in die mesolimbic stelsel geïnduseer deur natuurlike beloning en daaropvolgende beloning onthouding. Biolpsigiatrie 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Winter M,
    5. Samet JH

    (2007) Verenigings tussen alkohol-, heroïen- en kokaïengebruik en hoërisiko seksuele gedrag onder ontgiftingspasiënte. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling 33: 169-178.

  62. ↵
    1. Rawson RA,
    2. Washton A,
    3. Domier CP,
    4. Reiber C

    (2002) Dwelms en seksuele effekte: rol van geneesmiddel tipe en geslag. J Subst Abuse Behandel 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie 47 (Suppl 1): 33-46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Wydverspreide maar streekspesifieke effekte van eksperimenter-versus self-toegediende morfien op dendritiese stekels in die nukleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwasse rotte. Sinaps 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Hoërisiko seksuele gedrag onder heroïne snuffers wat geen geskiedenis van inspuiting dwelmgebruik het nie: implikasies vir MIV-risikovermindering. VIGS Sorg 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. Miller ML,
    4. Hogg RS

    (2005) Crystal metamfetamien en ekstase verskil in verhouding tot onveilige seks onder jong gay mans. Kan J Openbare Gesondheid 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) Neurotoksiese metamfetamienregime vererger die herkenningsgeheue in rotte. Sinaps 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Sien RE

    (2002) Neurale substraten van gekondisioneerde-cued terugval na dwelms-soek gedrag. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Gee ek

    (2002) Motivasies wat verband hou met metamfetamien gebruik onder MIV mans wat seks met mans het. J Subst Abuse Behandel 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Seksuele risiko-gedrag wat verband hou met mede-toediening van metamfetamien en ander middels in 'n steekproef van MIV-positiewe mans wat seks met mans het. Ek is verslaafde 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Sensitisering van die gekondisioneerde lonende effekte van kokaïen: farmakologiese en temporale eienskappe. J Pharmacol Exp Ther 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Sensitisering van die gekondisioneerde lonende effekte van morfien: farmakologie en temporale eienskappe. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. Domier CP,
    3. Sim T,
    4. Richardson K,
    5. Rawson RA,
    6. Ling W

    (2002) Kognitiewe prestasie van huidige metamfetamien- en kokaïenmisbruikers. J Addict Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. Somlai AM,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Voorspelers van MIV-seksuele risiko-gedrag in 'n gemeenskaps monster van inspuiting dwelmgebruikende mans en vroue. VIGS Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. White DL,
    5. Kelder SH

    (2007) Metamfetamien gebruik en seksuele risiko gedrag in Amerikaanse hoërskool studente: bevindinge van 'n nasionale risiko gedrag opname. Vorige Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon Ek,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) 'n Funksionele anatomiese studie van emosie in skisofrenie. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Koel LM

    (2009) Seksuele beloning in manlike rotte: gevolge van seksuele ervaring op gekondisioneerde plekvoorkeure wat verband hou met ejakulasie en intromissies. Horm Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Veranderinge in dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedrags sensitiwasie: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    (1992) Motorstoornisse na metamfetamien-geïnduseerde neurotoksisiteit in die rat. J Pharmacol Exp Ther 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Koel LM

    (2009a) Tweerigting-interaksies tussen die sirkadiese en beloningsisteme: is toegang tot voedsel toegang tot 'n unieke zeitgeber? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Pitchers KK,
    5. Koel LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Diurnale variasies in natuurlike en dwelmbeloning, mesolimbiese tyrosienhidroksilase, en klokgeenuitdrukking in die manlike rat. J Biol Ritmes 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) Excitotoksiese letsels van die basolaterale amygdala verswak die verkryging van kokaïen-soekgedrag onder 'n tweede-orde skedule van versterking. Psigofarmakologie 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Insig in die verband tussen impulsiwiteit en middelmisbruik van studies met behulp van diermodelle. Alkohol Clin Exp Res 34: 1306-1318.

Verwante artikel

Artikels wat verwys na hierdie artikel