DeltaFosB in The Nucleus Accumbens is krities om die gevolge van seksuele beloning te versterk. (2010)

OPMERKINGS: Delta FosB is 'n merker vir alle verslawings, sowel gedrags- as chemies. Namate hierdie molekule in die beloningskring toeneem, word verslawende gedrag ook toegeneem. Dit is een van die molekules wat betrokke is by neuroplastiese veranderinge. Hierdie eksperiment toon dat dit toeneem met seksuele ervaring, net soos met dwelmverslawing. In die eksperiment het hulle genetiese ingenieurswese gebruik om die vlakke bo "normaal" te verhoog. Dit het gelei tot verbeterde fasilitering van seksuele aktiwiteite. Ons dink dit gebeur met pornverslawing.

VOLLEDIGE STUDIE

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genes Brein Behav. 2010 Okt; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Departement Anatomie en Selbiologie, Schulich Skool vir Geneeskunde en Tandheelkunde, Universiteit van Wes-Ontario, Londen, Ontario, Kanada.

OPSOMMING

Seksuele gedrag in manlike rotte is lonend en versterkend. Daar is egter min bekend oor die spesifieke sellulêre en molekulêre meganismes wat seksuele beloning meebring of die versterkende effekte van beloning op latere uitdrukking van seksuele gedrag. Hierdie studie toets die hipotese dat ΔFosB, die stabiel uitgespreek afgekorte vorm van FosB, 'n kritieke rol speel in die bevordering van seksuele gedrag en ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele motivering en prestasie.

Seksuele ondervinding het getoon dat ΔFosB-akkumulasie in verskeie limbiese breinstreke, insluitend die nucleus accumbens (NAc), mediale prefrontale korteks, ventrale tegmentale area en caudate putamen veroorsaak, maar nie die mediale preoptiese kern nie.

Vervolgens is die induksie van c-Fos, 'n stroomafwaartse (onderdrukte) teiken van ΔFosB, gemeet in seksueel ervare en naïewe diere. Die aantal mate-geïnduceerde c-Fos-immunoreaktiewe selle is aansienlik afgeneem in seksueel ervare diere in vergelyking met seksueel-naïewe kontroles.

Laastens is ΔFosB vlakke en sy aktiwiteit in die NAc gemanipuleer deur gebruik te maak van virale gemedieerde geenoordrag om sy potensiële rol in die bemiddeling van seksuele ervaring en ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele prestasie te bestudeer. Diere met ΔFosB ooruitdrukking het verbeterde fasilitering van seksuele prestasie met seksuele ervaring ten opsigte van kontroles vertoon. In teenstelling hiermee het die uitdrukking van ΔJunD, 'n dominante negatiewe bindingsvennoot van ΔFosB, verswakte seksuele ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele prestasie en gestampte langtermyn-instandhouding van fasilitering in vergelyking met groen fluorescensieproteïene en ΔFosB-ooruitdrukkende groepe.

Saam ondersteun hierdie bevindinge 'n kritieke rol vir ΔFosB-uitdrukking in die NAc vir die versterkende effekte van seksuele gedrag en seksuele ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele prestasie.

INLEIDING

Seksuele gedrag is hoogs lonend en versterk vir manlike knaagdiere (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Daarbenewens verander seksuele ervaring daaropvolgende seksuele gedrag en beloning (Tenk et al. 2009). Met herhaalde paringservaring word seksgedrag gefasiliteer of "versterk", blyk uit verminderde latensies om paring en fasilitering van seksuele opvoering te bewerkstellig (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Die onderliggende sellulêre en molekulêre meganismes van seksuele beloning en versterking word egter swak verstaan. Seksuele gedrag en gekondisioneerde leidrade wat paring voorspel, is getoon om die uitdrukking van onmiddellike vroeë geen c-fos in die mesolimbiese stelsel van manlike rotte voorlopig te veroorsaak (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Daarbenewens is onlangs gedemonstreer dat seksuele ondervinding langdurige neuroplastisiteit in die manlike rat-mesolimbiese sisteem veroorsaak (Frohmader et al. 2009; kruike et al. 2010). Daarbenewens is daar by manlike rotte aangetoon dat seksuele ondervinding ΔFosB, a Fos familielid, in die nucleus accumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). ΔFosB, 'n afgeknotte splytingsvariant van FosB, is 'n unieke lid van die Fos-familie as gevolg van sy groter stabiliteit (Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) en speel 'n rol in verbeterde motivering en beloning vir dwelms van mishandeling en die langtermyn neurale plastisiteit medierende verslawing (Nestler et al. 2001). ΔFosB vorm 'n heteromeer transkripsiefaktor kompleks (activator proteïen-1 (AP-1)) met Jun proteïene, verkieslik JunD (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Deur induksie oor-uitdrukking van ΔFosB, hoofsaaklik beperk tot die striatum met behulp van bi-transgeniese muise, word 'n dwelmverslaafde gedragsfenotipe geproduseer ondanks die afwesigheid van vorige geneesmiddelblootstelling (McClung et al. 2004). Hierdie gedragsfenotipe sluit in 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie op kokaïen (Kelz et al. 1999), verhoogde voorkeur vir kokaïen (Kelz et al. 1999) en morfien (Zachariou et al. 2006), en verhoogde kokaïen-selfadministrasie (Colby et al. 2003).

Soortgelyk aan dwelmbeloning, word ΔFosB opgetree deur natuurlike belonende gedrag en bemiddel die uitdrukking van hierdie gedrag. Oor-uitdrukking van ΔFosB in die NAc met behulp van knaagdiermodelle verhoog vrywillige wielbewerking (Werme et al. 2002), instrumenteel reageer op kos (Olausson et al. 2006), sukrose inname (Wallace et al. 2008), en fasiliteer manlik (Wallace et al. 2008) en vroulik (Bradley et al. 2005) seksuele gedrag. Dus, ΔFosB kan betrokke wees by die bemiddeling van die effekte van natuurlike belonende ervarings. Tsy huidige studie brei uit op vorige studies deur spesifiek die rol van ΔFosB in die NAc te ondersoek in die langtermynuitkomste van seksuele ondervinding op latere paringsgedrag en neurale aktivering in die mesolimbiese stelsel.

  • Eerstens is vasgestel watter breinstreke betrokke is by die beloningskringe en seksuele gedrag, en gee uitdrukking aan sekservaring-geïnduceerde ΔFosB.
  • Vervolgens word die effek van sekservaring-geïnduceerde ΔFosB op paringsgeïnduceerde uitdrukking van c-Fos, 'n stroomafwaartse teiken onderdruk deur ΔFosB (Renthal et al. 2008), is ondersoek.
  • Ten slotte is die effek van die manipulering van ΔFosB-aktiwiteit in die NAc (geen oor-uitdrukking en uitdrukking van 'n dominante negatiewe bindingsvennoot) op seksuele gedrag en ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele motivering en prestasie bepaal met behulp van virale vektorleweringstegnologie.
Spring na:

METODES

diere

Volwasse Sprague Dawley-rotte (200-225 gram) is verkry uit Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada). Diere is in pleksiglashokke gehuisves met 'n tonnelbuis in dieselfde geslagspare dwarsdeur eksperimente. Die koloniekamer was temperatuurreguleer en gehandhaaf op 'n 12 / 12 uur ligte donker siklus met kos en water beskikbaar. ad libitum behalwe tydens gedragstoetsing. Stimulus-wyfies (210-220 gram) vir paringsessies ontvang 'n subkutane inplantaat wat 5% estradiolbenzoaat en 95% cholesterol bevat ná bilaterale ovariektomie onder diep verdowing (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Seksuele ontvanklikheid is geïnduseer deur toediening van 500μg progesteroon in 0.1 ml sesamolie ongeveer 4 uur voor toetsing. Alle prosedures is goedgekeur deur die Diereversorgings- en -gebruikskomitees van die Universiteit van Wes-Ontario en voldoen aan die CCAC-riglyne wat betrekking het op gewerwelde diere in navorsing.

Seksuele gedrag

Paringsessies het gedurende die vroeë donker fase plaasgevind (tussen 2-6 uur na die begin van die donker tydperk) onder dowwe rooi verligting. Voor eksperiment begin is diere lukraak verdeel in groepe. Tydens paringsessies is manlike rotte toegelaat om na ejakulasie of 1 uur te kopieer, en parameters vir seksuele gedrag is aangeteken, insluitende: berglatensie (ML, tyd vanaf die bekendstelling van die vroulike tot die eerste berg), intromissietydsverloop (IL; die vroulike tot die eerste berg met vaginale penetrasie), ejakulasie latensie (EL, tyd vanaf die eerste intromissie tot ejakulasie), post ejakulasie-interval (PEI; tyd vanaf ejakulasie tot eerste daaropvolgende intromissie), aantal mounts (M; bekken sonder vaginale penetrasie), aantal intromissies (IM, berg insluitend vaginale penetrasie) en samestelling doeltreffendheid (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Getalle hokke en intromissies is nie ingesluit in die analise vir diere wat nie ejakulasie vertoon het nie. Mount en intromission latencies is parameters wat aandui vir seksuele motivering, terwyl ejakulasie latensie, aantal mounts en copulasie doeltreffendheid weerspieël seksuele prestasie (Hull 2002).

Eksperiment 1: Uitdrukking van ΔFosB

Seksueel-naïewe manlike rotte is toegelaat om in skoon toetshokke te meng (60 × 45 × 50 cm) vir 5 opeenvolgende, daaglikse paringsessies of seksueel naïef gebly. Aanvullende Tabel 1 beskryf die gedragsparadigma vir eksperimentele groepe: naïef geen geslag (NNS; n = 5), naïef geslag (NS; n = 5), ervaar geen seks (ENS; n = 5) en ervare seks (ES; n = 4). NS- en ES-diere is 1-uur opgeoffer ná ejakulasie op die laaste dag van paring om paring-geïnduceerde c-Fos-uitdrukking te ondersoek. NNS-diere is gelyktydig geoffer met ENS-diere 24 uur na finale paringsessie om sekservaring-geïnduceerde ΔFosB te ondersoek. Seksueel ervare groepe is ooreenstem met seksuele gedrag voor die daaropvolgende toetsing. Geen beduidende verskille is tussen groepe waargeneem vir enige gedragsmaatreëls binne die toepaslike paringsessie nie. Geslagservaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag is deur beide ervare groepe vertoon (Aanvullende Tabel 2). Beheermaatreëls sluit in seksueel-naïef mannetjies wat gelyktydig met paringsdiere hanteer word, wat blootstelling aan vroulike reuke en vokalisasies verseker sonder direkte vroulike kontak.

Vir die offer was diere diep verdovende met behulp van natriumpentobarbital (270mg / kg, ip) en intrakariaal geperfuseer met 50 ml 0.9% sout, gevolg deur 500 ml 4% paraformaldehied in 0.1 M fosfaatbuffer (PB). Hersiene is verwyder en na 1 h by kamertemperatuur in dieselfde fixatief vasgemaak, dan in 20% sucrose en 0.01% natriumasied in 0.1 M PB gedompel en by 4 ° C gestoor. Koronale afdelings (35 μm) is gesny met 'n vriesmikrotoom (H400R, Micron, Duitsland), versamel in vier parallelle reekse in cryoprotectantoplossing (30% sucrose en 30% etileenglikol in 0.1 M PB) en gestoor by -20 ° C. Vrye swewende gedeeltes is omvattend gewas met 0.1 M fosfaatgebufferde sout (PBS; pH 7.3-7.4) tussen inkubasies. Artikels is blootgestel aan 1% H2O2 vir 10 min by kamertemperatuur om endogene peroksidase te vernietig, dan geblokkeer in PBS + inkubasie-oplossing, wat PBS bevat, wat 0.1% bees serum albumien bevat (katalogus item 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) en 0.4% Triton X -100 (katalogus item BP151-500; Sigma-Aldrich) vir 1 h. Artikels is dan oornag by 4 ° C geïnkubeer in 'n pan-FosB-konyn poliklonale teenliggaam (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotegnologie, Santa Cruz, CA, VSA). Die pan-FosB-teenliggaam is opgewek teen 'n interne streek wat deur FosB en ΔFosB gedeel word. Die ΔFosB-IR-selle was spesifiek ΔFosB-positief omdat alle opspoorbare stimulusgeïnduceerde FosB by die post-stimulus-tyd (24-uur) afgegradeer word (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Daarbenewens is diere in hierdie eksperiment op die finale dag (NS, ES) 1 h geoffer na paring, dus voor FosB-uitdrukking. Western blot-analise het die opsporing van ΔFosB by ongeveer 37 kD bevestig. Na primêre antilichaam-inkubasie is gedeeltes geïnkubeer vir 1 h in biotien-gekonjugeerde bok-anti-konyn-IgG (1: 500 in PBS +; Laboratoriums, Burlingame, CA, VSA) en dan 1 h in avidin-biotien-roerderige peroksidase (ABC-elite ; 1: 1K in PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, VSA). Na aanleiding van hierdie inkubasie is afdelings op een van die volgende maniere verwerk:

1. Enkel peroksidase etikettering

Afdelings van NNS en ENS diere is gebruik vir 'n breinanalise van seksuele ervaring-geïnduceerde ΔFosB-akkumulasie. Na aanleiding van ABC-inkubasie is die peroksidasekompleks visualiseer na die behandeling vir 10-minute tot 'n chromogeenoplossing wat 0.02% 3,3'-diaminobenzidien-tetrahydrochloried (DAB, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) bevat met 0.02% nikkel sulfaat in 0.1 M PB met waterstofperoksied (0.015%). Artikels is deeglik in 0.1 M PB gewas om die reaksie te beëindig en gemonteer op gekodeerde Superfrost plus glasskyfies (Fisher, Pittsburgh, PA, VSA) met 0.3% gelatien in ddH20. Na uitdroging is alle skyfies bedek met DPX (dibutylftalaat xyleen).

2. Dubbele immunofluorescensie

Afdelings uit al vier eksperimentele groepe wat NAc en mPFC bevat, is gebruik vir die analise van ΔFosB en c-Fos. Na ABC-inkubasie is gedeeltes geïnkubeer vir 10 min met biotinyleerde tyramied (BT; 1: 250 in PBS + 0.003% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Lewenswetenskappe, Boston, MA) en vir 30 min met Alexa 488-vervoegde strepavidien (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Artikels is dan oornag geïnkubeer met 'n konyn polyklonale teenliggaampie wat spesifiek die c-Fos (1: 150; Sc-52; Santa Cruz Biotegnologie, Santa Cruz, CA) herken, gevolg deur 'n 30 min inkubasie met geit anti-konyn Cy3-gekonjugeerde sekondêre antilichaam (1: 200; Jackson Immuno Research Laboratories, West Grove, PA, VSA). Na die vlek het die dele deeglik gewas in 0.1 M PB, gemonteer op gekodeerde glasskyfies met 0.3% gelatien in ddH20 en deksel gegly met 'n waterige monteermedium (Gelvatol) wat die anti-verdofingsmiddel 1,4-diazabisiklo (2,2) -okta (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) bevat. Immunohistochemiese beheermaatreëls sluit in die weglating van een of beide primêre teenliggaampies, wat lei tot die afwesigheid van etikettering in die toepaslike golflengte.

Data-analise

Breinanalise van ΔFosB

Twee eksperimente wat blind was vir behandeling het die brein wye skandering op gekodeerde skyfies uitgevoer. ΔFosB-immunoreaktiewe (-IR) selle dwarsdeur die brein is semi-kwantitatief geanaliseer met behulp van 'n skaal om die aantal ΔFosB-positiewe selle voor te stel soos uiteengesit in Tabel 1. Daarbenewens, gebaseer op semi-kwantitatiewe bevindinge, is getalle ΔFosB-IR-selle getel deur gebruik te maak van standaard areas van analise in breinareas wat beloon word met beloning en seksuele gedrag deur gebruik te maak van 'n kamera-lucida-tekenbuis wat aan 'n Leica DMRD-mikroskoop gekoppel is (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Duitsland): NAc (kern (C) en dop (S); 400 × 600μm) geanaliseer op drie rostral-kaudale vlakke (Balfour et al. 2004); ventrale tegmentale area (VTA; 1000 × 800μm) geanaliseer op drie rostral-kaudale vlakke (Balfour et al. 2004) en VTA stert (Perrotti et al. 2005); prefrontale korteks (anterior cinglate area (ACA); prelimbiese korteks (PL); infralimbiese korteks (IL); 600 × 800μm elk); Caudate putamen (CP; 800 × 800μm); en mediale preoptiese kern (MPN; 400 × 600 μm) (Aanvullende figure 1-3). Twee afdelings is per substreek getel, en gemiddeld per dier vir die berekening van die groep gemeen. Seksueel-naïewe en ervare groepgemiddeldes van ΔFosB-IR-selle is in vergelyking vir elke subregio gebruik van ongepaarde t-toetse.

Tabel 1    

Opsomming van ΔFosB uitdrukking in seksueel-naïewe en ervare diere
Analise van ΔFosB en c-Fos

Beelde is gevang met behulp van 'n afgekoelde CCD-kamera (Microfire, Optronics) wat aan 'n Leica-mikroskoop (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Duitsland) en Neurolucida-sagteware (MicroBrightfield Inc) geheg is met vaste kamera instellings vir alle vakke (met 10x doelwitte). Aantal selle wat c-Fos-IR of ΔFosB-IR uitdruk in standaard areas van analise in NAc kern en dop (400 × 600μm elk; Aanvullende figuur 1) en ACA van die mPFC (600 × 800μm; Aanvullende figuur 3) is manueel getel deur 'n waarnemer wat blind was vir die eksperimentele groepe, in 2-afdelings per dier wat Neurolucida-sagteware (MBF Bioscience, Williston, VT) en gemiddeld per dier gebruik. Groepgemiddeldes van c-Fos of ΔFosB-selle is vergeleke met die gebruik van tweerigting-ANOVA (Faktore: seksuele ervaring en geslagsaktiwiteit) en Fisher LSD vir post-hoc-vergelykings op 'n betekenisvlak van 0.05.

Eksperiment 2: ΔFosB uitdrukkingsmanipulasie

Virale vektorgemedieerde geneoordrag

Seksueel-naïef manlike Sprague Dawley-rotte is lukraak verdeel in groepe voor stereotaksiese chirurgie. Alle diere het bilaterale mikroinjekties van rekombinante adeno-geassosieerde virusse (rAAV) vektore wat vir GFP (beheer; n = 12), wild tipe ΔFosB (n = 11) of 'n dominant-negatiewe bindingsvennoot van ΔFosB genaamd ΔJunD (n = 9) in die NAc. ΔJunD verminder ΔFosB gemedieerde transkripsie deur mededingend heterodimerisasie met ΔFosB voordat die AP-1-streek binne gene promotors gebind word (Winstanley et al. 2007). Virus titer is bepaal deur qPCR en geëvalueer in vivo voor studie begin. Titer was 1-2 × 1011 aansteeklike deeltjies per ml. rAAV-vektore is in 'n volume van 1.5 μL / kant oor 7 minute ingespuit (koördinate: AP + 1.5, ML +/- 1.2 van Bregma; DV-7.6 van skedeloppervlak volgens Paxinos en Watson, 1998) met 'n Hamilton-spuit (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, VSA). Die vektore produseer geen toksisiteit groter as kontrole-infusies alleen nie (Winstanley et al., 2007; Vir besonderhede van AAV voorbereiding, sien Hommel et al., 2003). Gedragseksperimente begin 3 weke na vektor inspuitings wat optimale en stabiele virale infeksie moontlik maak (Wallace et al. 2008). Transgen-uitdrukking in muise spesies piep op 10 dae en bly verhewe vir minstens 6 maande (Winstanley et al. 2007). Aan die einde van die eksperiment is die diere transcardiaal geperfuseer en NAc-afdelings is immuun verwerk vir GFP (1: 20K; konyn anti-GFP antilichaam; Molekulêre Probes) met behulp van 'n ABC-peroksidase-DAB reaksie (soos hierbo beskryf) histologies verifieer inspuitingsterreine met behulp van GFP as 'n merker (Aanvullende figuur 4). ΔFosB en ΔJunD vektore bevat ook 'n GFP-segment wat geskei word deur 'n interne ribosomale intreeplek, wat toelaat dat inspeksieperseel verifieer word deur GFP visualisering in alle diere. Slegs diere met inspuitingsterreine en verspreiding van virus beperk tot die NAc is ingesluit in statistiese ontledings. Spreiding van virus was oor die algemeen beperk tot 'n gedeelte van die NAc en het nie rostral-kaudaal in die kern versprei nie. Daarbenewens het die verspreiding van virus meestal beperk tot dop of kern. Die variasie van inspuitingsterreine en verspreiding binne die NAc het egter nie die effek op gedrag beïnvloed nie. Ten slotte het GFP-inspuitings nie seksuele gedrag of ervaringsgeïnduceerde fasilitering van seksuele gedrag beïnvloed in vergelyking met nie-operasie diere van vorige studies (Balfour et al. 2004).

Seksuele gedrag

Drie weke na virusse-lewering van diere, het diere saamgesmelt na een ejakulasie (of vir 1 uur) vir 4 opeenvolgende daaglikse paringsessies om seksuele ondervinding op te doen (ervaringsessies) en is later getoets vir langtermynuitdrukking van ondervinding-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag 1 en 2 weke (toets sessies 1 en 2) na die finale ervaring sessie. Seksuele gedrag parameters is aangeteken tydens alle paringsessies soos hierbo beskryf. Statistiese verskille vir alle parameters tydens elke paringsessie is vergelyk binne en tussen groepe deur gebruik te maak van twee-rigting herhaalde maatstawwe ANOVAs (Faktore: behandeling en paringsessie) of eenrigting-ANOVAs (ejakulasie latensie, aantal mounts en intromissies; Faktor: behandeling of paring sessie) gevolg deur Fisher LSD of Newman-Keuls toetse vir post-hoc vergelykings op 'n betekenisvlak van 0.05. Die fasilitatiewe effekte van seksuele ondervinding op paringsparameters is spesifiek vergelyk tussen ervaringsessie 1 (naïef) en ervaring sessies 2, 3, of 4 elk, sowel as tussen eksperimentele groepe binne elke ervaringsessie. Om die effek van behandeling (vektor) op langtermyn fasilitering van seksuele gedrag te analiseer, is paringsparameters vergeleke tussen ervaringsessie 4 en toetssessie 1 en 2 binne elke behandelingsgroep, en vergelyk tussen eksperimentele groepe binne elke toetssessie.

Spring na:

RESULTATE

Seksuele ondervinding veroorsaak ΔFosB-akkumulasie

Aanvanklik is 'n semi-kwantitatiewe ondersoek van ΔFosB-akkumulasie dwarsdeur die brein in seksueel ervare mans in vergelyking met seksueel-naïewe kontrole uitgevoer. 'N Opsomming van algehele bevindinge word verskaf in Tabel 1. ΔFosB-IR analise is bevorder deur die aantal ΔFosB-IR selle in verskeie limbies-geassosieerde breinstreke te bepaal deur gebruik te maak van standaard analises. Figuur 1 demonstreer verteenwoordigende beelde van DAB-Ni wat die NAc van seksueel-naïewe en ervare diere kleursel. Beduidende ΔFosB-upregulasie is gevind in mPFC-substreke (Figuur 2A), NAc kern en dop (2B), caudate putamen (2B) en VTA (2C). In NAc bestaan ​​daar beduidende verskille op alle rostral-caudale vlakke in die NAc kern en dop, en data wat in Figuur 2 is die gemiddelde oor alle rostro-kaudale vlakke. Daarenteen was daar geen beduidende toename in ΔFosB-IR in die hipotalamiese mediale preoptiese kern (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Figuur 1    

 

Verteenwoordigende beelde wat ΔFosB-IR-selle (swart) toon in die NAc van naïefs geen seks (A) en ervaar geen geslagsgroepe (B). aco: anterior kommissie Skaalbalk dui 100 μm aan.
Figuur 2     

Aantal ΔFosB-IR selle in: A. Infralimbic (IL), prelimbiese (PL) en anterior cingulêre korteks (ACA) subregio's van die mediale prefrontale korteks; B. Nucleus accumbens kern en dop, en caudate putamen (CP); C. Rostral, middel, caudale en stert ...

Seksuele ervaring verswak paring-geïnduceerde c-Fos

Die effek van seksuele ondervinding op ΔFosB vlakke in die NAc is bevestig deur gebruik te maak van fluorescens-kleuringstegnieke. Daarbenewens is die effekte van seksuele ondervinding op die uitdrukking van c-Fos ontleed. Figuur 3 demonstreer verteenwoordigende beelde van ΔFosB- (groen) en c-Fos (rooi) -IR-selle in alle eksperimentele groepe (A, NNS; B, NS; C; ENS; D, ES). Seksuele ervaring het aansienlik verhoogde ΔFosB-uitdrukking in NAc-kern (Figuur 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) en dop (Figuur 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Daarenteen het paring 1 uur voor perfusie nie 'n effek op ΔFosB-uitdrukking gehad nie (Figuur 4A, C) en geen interaksie tussen seksuele ondervinding en paring onmiddellik voor perfusie is opgespoor nie. Daar was 'n algehele effek van paring voor perfusie op c-Fos-uitdrukking in beide die NAc-kern (Figuur 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) en dop (Figuur 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Daarbenewens is 'n algehele effek van seksuele ervaring in die NAc-kern bespeur (Figuur 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) en dop (Figuur 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) en 'n interaksie tussen seksuele ervaring en paring voor perfusie is opgespoor in die NAc-kern (F1,15 = 6.5; p = 0.022), met 'n tendens in die dop (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Na-hoc-analises het getoon dat paring-geïnduceerde c-Fos-uitdrukking in die kern en dop van seksueel naïewe mans (Figuur 4B, D). By seksueel ervare mans was c-Fos egter nie beduidend toegeneem in NAc-kern nie (Figuur 4B) en aansienlik verswak in die dop (Figuur 4D). So, seksuele ervaring veroorsaak 'n vermindering van paring-geïnduceerde c-Fos uitdrukking. P-waardes vir spesifieke paar-wyse vergelykings is in die figuurlegendes.

Figuur 3     

Verteenwoordigende beelde wat ΔFosB (groen) en c-Fos (rooi) in NAc vir elke eksperimentele groep aandui. Skaalbalk dui 100 μm aan.
Figuur 4     

Geslagservaring-geïnduseerde ΔFosB en paringsgeïnduceerde c-Fos. Getalle ΔFosB (Kern-, A-, Shell-, C-, ACA-, E-) of C-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F) immunoreaktiewe selle vir elke groep: NNS (n = 5), NS 5), ENS (n = 5) of ES (n = 4). Data word uitgedruk ...

Die effek van seksuele ondervinding op paringgeïnduceerde c-Fos-vlakke was nie beperk tot die NAc nie. 'N Soortgelyke verswakking van c-Fos-uitdrukking is waargeneem in die ACA by seksueel ervare diere in vergelyking met seksueel-naïewe kontrole. Seksuele ervaring het 'n beduidende uitwerking op ΔFosB-uitdrukking in die ACA gehad (Figuur 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). Paring voor perfusie het geen invloed op ΔFosB-uitdrukking gehad nie (Figuur 4C), maar het c-Fos aansienlik toegeneem (Figuur 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) in die ACA. Boonop is paring-geïnduseerde c-Fos-uitdrukking in die ACA aansienlik verminder deur seksuele ervaring (Figuur 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). 'N Tweerigting-interaksie tussen seksuele ervaring en paring voor perfusie is opgespoor vir c-Fos-uitdrukking (Figuur 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). P-waardes vir spesifieke paarsgewyse vergelykings is in die figuurlegendes. Laastens was daar geen beduidende vermindering in paringsgeïnduceerde c-Fos-uitdrukking in die mediale preoptiese kern (NS: Gem. 63.5 +/− 4.0; ES: Gem. 41.4 +/− 10.09), 'n gebied waar paringservaring nie 'n beduidende oorsaak gehad het nie. toename in ΔFosB-uitdrukking, wat daarop dui dat paring-geïnduseerde c-Fos-uitdrukking nie in alle breinareas beïnvloed is nie.

ΔFosB in die NAc bemiddel versterking van seksuele gedrag

Om 'n potensiële molekulêre meganisme vir die bevordering van seksuele gedrag te ondersoek, soos getoon deur ervaringsgeïnduceerde fasilitering van seksuele gedrag, is effekte van plaaslike manipulasie van ΔFosB-vlakke en die transkripsie-aktiwiteit daarvan bepaal. Seksuele ervaring tydens die vier opeenvolgende ervaringsessies het 'n beduidende uitwerking op berglatensie gehad (Figuur 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), intromissie latensie (Figuur 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), en ejakulasie latency (Figuur 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP-beheerde diere het die verwagte ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag getoon en het aansienlik laer latencies tot eerste berg, eerste intromisie en ejakulasie gedurende ervaring sessie 4 vergeleke met ervaringsessie 1 (Figuur 5A-C; sien figuurlegenda vir p-waardes). Hierdie ervaring-geïnduseerde vergemakliking van seksuele gedrag is ook waargeneem in die ΔFosB-groep vir berg- en intromissie-latensies, maar daar was nie 'n beduidende verskil in die ejakulasie latensie waargeneem nie (Figuur 5A-C). In teenstelling hiermee toon ΔJunD-diere 'n gestampte fasilitering; alhoewel latensies vir toebehore, intromissies en ejakulasies met herhaalde paringsessies verminder het, het geen van hierdie parameters statistiese betekenis bereik as dit vergelyk word tussen ervaringsessies 1 en 4 (Figuur 5A-C). Tussen groep vergelykings vir elke ervaring sessie toon dat ΔJunD aansienlik langer latensies gehad het om te berg, intromit en ejakulasie tydens ervaring sessies in vergelyking met ΔFosB en GFP (Figuur 5A-C). Daarbenewens het beide seksuele ervaring en behandeling beduidende effekte op die samestelling van doeltreffendheid gehad (Figuur 5F: seksuele ervaring, F1,12 = 22.5; p <0.001; behandeling, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB mannetjies het verhoogde samestellingsdoeltreffendheid tydens ervaringsessie 4 in vergelyking met ervaringsessie 1 (Figuur 5F). Daarbenewens het ΔFosB diere aansienlik minder berge gehad wat die ejakulasie voorafgaan tydens die sessie van die ervaringsessie 4, in vergelyking met ervaringsessie 1 (Figuur 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), en dat ΔJunD mannetjies aansienlik meer berge gehad het wat die ejakulasie voorafgaan, dus aansienlik verminderde samestellingsdoeltreffendheid, as een van die ander twee groepe (Figuur 5D en F). GFP en ΔFosB diere het dus ervaringsgeïnduceerde fasilitering van inisiasie van seksuele gedrag en seksuele prestasie vertoon, terwyl ΔJunD diere nie gedoen het nie.

Figuur 5     

Seksuele gedrag van GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) en ΔJunD (n = 9) diere: berglatensie (A), intromissasie latensie (B), ejakulasie latensie (C), aantal mounts (D) aantal intromissies (E) en samewerkingsdoeltreffendheid (F). Data word uitgedruk ...

Om die hipotese te toets dat ΔFosB uitdrukking krities is vir langtermynuitdrukking van ervaringsgeïnduceerde fasilitering van seksuele gedrag, is diere na die finale ervaringsessie 1 week (toets sessie 1) en 2 weke (toets sessie 2) getoets. Trouens, gefasiliteerde seksuele gedrag is in beide GFP- en ΔFosB-groepe gehandhaaf omdat geen van die gedragsparameters verskil tussen toetssessies 1 of 2 en die finale ervaring sessie 4 binne GFP en ΔFosB groepe (Figuur 5A-C; behalwe vir ejakulasie latensie en samestelling doeltreffendheid in toets sessie 1 vir ΔFosB diere). Beduidende verskille tussen ΔJunD diere en GFP of ΔFosB groepe is in albei toetssessies opgespoor vir alle seksuele gedrag parameters (Figuur 5A-F). Daar was geen verskille opgespoor tussen of binne groepe wanneer die aantal intromissies, PEI of persentasies diere wat geëisakuleer is, vergelyk word nie (100% van mans in alle groepe wat tydens die laaste vier paringsessies geëisakuleer is).

Spring na:

BESPREKING

Die huidige studie het getoon dat seksuele ondervinding 'n ophoping van ΔFosB in verskeie limbiese geassosieerde breinstreke veroorsaak, insluitende die NAc-kern en -skulp, mPFC, VTA en caudate putamen. Daarbenewens het seksuele ondervinding die paring-geïnduseerde uitdrukking van c-Fos in die NAc en ACA verswak. Ten slotte is ΔFosB in die NAc bewys dat dit noodsaaklik is om bemiddeling te fasiliteer tydens die verkryging van seksuele ondervinding en die langtermyn-uitdrukking van ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag. Spesifiek, die vermindering van ΔFosB-gemedieerde transkripsie gedempte ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele motivering en prestasie, terwyl oor-uitdrukking van ΔFosB in die NAc het 'n verbeterde fasilitering van seksuele gedrag tot gevolg gehad, in terme van verhoogde seksuele prestasie met minder ervaring. Saam ondersteun die huidige bevindings die hipotese dat ΔFosB 'n kritiese molekulêre mediator is vir die langtermyn neurale en gedragsplastisiteit wat deur seksuele ervaring veroorsaak word.

Die huidige bevindings brei vorige studies uit wat sekservaring-geïnduceerde ΔFosB in die NAc in manlike rotte toon (Wallace et al. 2008) en vroulike hamsters (Hedges et al. 2009). Wallace et al. (2008) het getoon dat rAAV-ΔFosB oor-uitdrukking in die NAc verbeter seksuele gedrag in seksueel-naïewe diere tydens die eerste paringsessie, soos blyk uit minder intromissies tot ejakulasie en korter post-ejakulatoriese tussenposes, maar het geen effek gehad in seksueel ervare mans nie (Wallace et al. 2008).

In teenstelling hiermee toon die huidige studie geen effekte van ΔFosB-oor-ekspressie by seksueel-naïef-mans tydens die eerste toets nie, maar eerder tydens en na die verkryging van seksuele ondervinding. ΔFosB oor-ekspressors het verhoogde seksuele prestasie (verhoogde samestellings-doeltreffendheid) getoon in vergelyking met GFP-diere.

Daarbenewens het die huidige studie die rol van ΔFosB getoets deur ΔFosB-gemedieerde transkripsie te blokkeer met behulp van 'n ΔJunD-uitdrukking virale vektor. Voorkoming van ervaringsgeïnduceerde toename in ΔFosB-uitdrukking inhibeer ervaringsgeïnduceerde fasilitering van seksuele motivering (verhoogde berg- en intromissie-latensies) sowel as seksuele prestasie (verhoogde ejakulasie latensie en aantal mounts) en daaropvolgende langtermyn uitdrukking van gefasiliteerde seksuele gedrag.

Hierdie data is dus die eerste om 'n verpligte rol vir ΔFosB aan te dui in die verkryging van ervaring-geïnduseerde fasilitering van seksuele gedrag. Verder toon hierdie data dat ΔFosB ook krities betrokke is by die langtermyn-uitdrukking van ervaring-geïnduseerde gefasiliteerde gedrag. Ons stel voor dat hierdie langtermyn uitdrukking van gefasiliteerde gedrag 'n vorm van geheue vir natuurlike beloning verteenwoordig, dus ΔFosB in NAc is 'n bemiddelaar van beloningherinnering. Seksuele ondervinding het ook ΔFosB vlakke in die VTA en mPFC, areas wat in beloning en geheue ingesluit is, toegeneem (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Toekomstige studies word benodig om 'n potensiële betekenis van ΔFosB-upregulering in hierdie gebiede vir beloningsgeheue te verhelder.

ΔFosB uitdrukking is hoogs stabiel, dus het dit groot potensiaal as 'n molekulêre mediator van aanhoudende aanpassings van die brein na chroniese versteurings (Nestler et al. 2001). ΔFosB het getoon dat dit geleidelik toeneem in die NAc oor verskeie kokaïen inspuitings en volgehou word vir tot 'n paar weke (Hoop et al. 1992; Hoop et al. 1994). Hierdie veranderinge in NAc ΔFosB uitdrukking word geassosieer met dwelmbeloning sensitiwasie en verslawing (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). In teenstelling hiermee is die rol van ΔFosB in bemiddeling van natuurlike beloning onderstreep. Onlangse bewyse het opgeduik dat ΔFosB induksie in die NAc betrokke is by natuurlike beloning. ΔFosB vlakke word ook verhoog in die NAc volgende sukrose inname en wiel loop. Die oor-uitdrukking van ΔFosB in die striatum met behulp van bittertransgeniese muise of virale vektore in rotte veroorsaak 'n toename in sukrose-inname, verhoogde motivering vir kos en verhoogde spontane wielrigting (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Die huidige data voeg wesenlik by hierdie verslae en ondersteun verder die idee dat ΔFosB 'n kritiese bemiddelaar is vir beloningversterking en natuurlike beloning.

ΔFosB kan bemiddelingsversterking van seksuele gedrag bemiddel deur middel van induksie van plastisiteit in die mesolimbiese stelsel. Inderdaad, seksuele ondervinding veroorsaak 'n aantal langdurige veranderinge aan die mesolimbiese stelsel (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; kruike et al. 2010) 'Nt die gedragsvlak, 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie op amfetamien en 'n verbeterde amfetamienbeloning is getoon in seksueel ervare manlike rotte (kruike et al. 2010); 'n Veranderde lokomotoriese reaksie op amfetamien is ook waargeneem met vroulike hamsters (Bradley & Meisel 2001). Verder is toenames in die aantal dendritiese stekels en kompleksiteit van dendritiese arbors gevind na aanleiding van 'n onthoudingsperiode van seksuele ondervinding by manlike rotte (kruike et al. 2010). Die huidige studie dui daarop dat ΔFosB 'n spesifieke molekulêre bemiddelaar van die langtermyn uitkomste van seksuele ervaring kan wees. In ooreenstemming is ΔFosB onlangs bewys dat dit belangrik is vir die induksie van dendritiese ruggraatveranderinge as gevolg van chroniese kokaïenadministrasie (Dietz et al. 2009; Maze et al. 2010).

Dit is nie duidelik watter stroomop neurotransmitter (e) is verantwoordelik vir die induksie van ΔFosB in die NAc nie, maar DA is as kandidaat voorgestel (Nye et al. 1995). Feitlik alle dwelmmiddels, insluitend kokaïen, amfetamien, opiate, cannabinoïede en etanol, sowel as natuurlike belonings, verhoog ΔFosB in die NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Beide dwelms van mishandeling en natuurlike belonings verhoog die sinaptiese DA konsentrasie in die NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB induksie deur dwelmmiddels is getoon in DA-reseptor bevattende selle en kokaïen-geïnduceerde ΔFosB word geblokkeer deur 'n D1 DA-receptor antagonist (Nye et al. 1995). Daarom word DA vrylating veronderstel om ΔFosB uitdrukking te stimuleer en sodoende beloningsverwante neuroplastisiteit te bemiddel. Verdere ondersteuning van die idee dat ΔFosB-vlakke DA-afhanklik is, is die bevinding dat breinareas waar seksuele ervaring verander ΔFosB-vlakke, sterk dopaminerge insette van die VTA ontvang, insluitend die mediale prefrontale korteks en basolaterale amygdala.

In teenstelling hiermee word ΔFosB nie verhoog in die mediale preoptiese area nie, alhoewel hierdie gebied dopaminerge insette ontvang, al is dit van hipotalamiese bronne (Miller & Lonstein 2009). Toekomstige studies is nodig om te toets of paring-geïnduceerde ΔFosB uitdrukking en die uitwerking van seksuele ondervinding op seksuele motivering en prestasie afhang van DA-aksie. Die rol vir DA in seksuele beloning in manlike rotte is tans nie heeltemal duidelik nie (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Daar is genoeg bewyse dat DA in die NAc vrygestel word tydens blootstelling aan 'n vroulike of paring (Damsma et al. 1992) en DA neurone word geaktiveer tydens seksuele gedrag (Balfour et al. 2004). Sistemiese inspuitings van DA-reseptor-antagonis verhoed egter nie seksuele beloning-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur nie (Agmo & Berenfeld 1990) en die hipotese dat DA krities is vir ervaring-geïnduseerde versterking van paring, is ongetoets.

Dit is ook onduidelik wat die stroomafwaartse mediators van ΔFosB-effekte op seksuele gedrag is. ΔFosB is getoon om as 'n transkripsionele aktivator en repressor op te tree deur middel van 'n AP-1 afhanklike meganisme (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Verskeie teikengenes is geïdentifiseer, insluitend die onmiddellike vroeë gene c-fos (Hoop et al. 1992; Hoop et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphin (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFκB subeenhede (Ang et al. 2001), 'Nen die AMPA glutamaat-reseptor GluR2-subeenheid (Kelz et al. 1999). Die huidige resultate toon dat paringsgeïnduceerde c-Fos-vlakke verminder is deur seksuele ervaring in breinareas met verhoogde ΔFosB (NAc en ACA). Die onderdrukking van c-Fos verskyn afhanklik van die tydperk sedert die laaste paring en herhaalde paringsessies, soos in vorige studies, is so 'n afname in c-Fos nie aangetref in manlike rotte getoets 1 week na die finale paringsessie nie (Balfour et al. 2004) of na seksuele ondervinding wat bestaan ​​uit slegs 'n enkele paringsessie (Lopez & Ettenberg 2002). Daarbenewens is die huidige bevinding in ooreenstemming met die bewyse dat ΔFosB die c-fos-geen onderdruk nadat chroniese amfetamien blootstelling (Renthal et al. 2008). In lyn met hierdie bevindings is die induksie van verskeie onmiddellike vroeë gene mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB en zif268) verminder na herhaalde kokaïen inspuitings in vergelyking met akute dwelm inspuitings (Hoop et al. 1992; Hoop et al. 1994), en amfetamien-geïnduceerde c-fos is onderdruk as gevolg van onttrekking uit chroniese amfetamienadministrasie (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). Die funksionele relevansie van die downregulering van c-Fos-uitdrukking na chroniese dwelmbehandeling of seksuele ondervinding bly onduidelik en is voorgestel om 'n belangrike homeostatiese meganisme te wees om 'n dier se sensitiwiteit vir herhaalde beloning blootstelling te reguleer (Renthal et al. 2008).

Ten slotte toon die huidige studie dat ΔFosB in die NAc 'n integrale rol speel in seksuele beloning, en ondersteun die moontlikheid dat ΔFosB belangrik is vir algemene beloningversterking en geheue. Die bevindings van die huidige studie verhelder verder ons begrip van sellulêre en molekulêre meganismes wat seksuele beloning en motivering meebring, en voeg by 'n literatuur wat toon dat ΔFosB 'n belangrike speler in die ontwikkeling van verslawing is, deur 'n rol vir ΔFosB in natuurlike beloning te demonstreer versterking.

Spring na:

Aanvullende materiaal

Voorsien S1-S4 en tabel S1-S2

Spring na:

Bedankings

Hierdie navorsing is ondersteun deur toekennings van die Kanadese Instituut van Gesondheidsnavorsing aan LMC, Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid aan EJN, en die Raad vir Natuurwetenskappe en Ingenieurswese van Kanada aan KKP en LMC.

Spring na:

Verwysings

  • Agmo A. Manlike seksuele gedrag. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Versterkende eienskappe van ejakulasie in die manlike rat: rol van opioïede en dopamien. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksie van kernfaktor-kappaB in nukleusbome deur chroniese kokaïenadministrasie. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuele gedrag en seksverwante omgewingswyses aktiveer die mesolimbiese stelsel in manlike rotte. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet BK, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Die natuur. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine letsels in vroulike hamsters (Mesocricetus auratus) skaf die sensibiliseerde effekte van seksuele ondervinding op copulatoriese interaksies met mans. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Seksuele gedragsinduksie van c-Fos in die nucleus accumbens en amfetamien gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit word sensitief gemaak deur vorige seksuele ervaring in vroulike Siriese hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasoom-afhanklike en afhanklike meganismes vir FosB destabilisering: identifikasie van FosB degron domeine en implikasies vir DeltaFosB stabiliteit. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Molekulêre neurobiologie van dwelmverslawing. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hoop BT, Nestler EJ. Regulering van delta FosB en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe aanval en kokaïenbehandelings. Molekulêre farmakologie. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Sentrale regulering van ejakulasie. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuele gedrag verhoog dopamien-oordrag in die nukleusakkels en striatum van manlike rotte: vergelyking met nuwigheid en voortbeweging. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Meganiese M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Noodsaaklike rol vir ΔFosB in kokaïenregulering van dendritiese wervelkolomse van nukleus-neurone. Vereniging vir Neurowetenschappen Abstract. 2009
  • Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Meng plezier: Oorsig oor die effekte van dwelms op seks gedrag in mens en dier modelle. Horm Behav. 2009 In pers.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB-ooruitdrukking in die nukleus accumbens verhoog seksuele beloning in vroulike Siriese hamsters. Genes Brein Behav. 2009;8: 442-449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Voedings- en hipotalamastimulasie verhoog dopamienomset in die accumbens. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Voedselbeloning en kokaïen verhoog ekstrasellulêre dopamien in die nucleus accumbens soos gemeet deur mikrodialise. Life Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van die fosB-geen in molekulêre, sellulêre en gedragsaksies van chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Plaaslike geen klop in die brein met behulp van virale-gemedieerde RNA interferensie. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Hoop B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulering van onmiddellike vroeë gene-ekspressie en AP-1 binding in die ratkern as gevolg van chroniese kokaïen. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1992;89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Manlike seksuele gedrag. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Akute en chroniese amfetamienbehandelings reguleer die neuropeptide messenger RNA vlakke en Fos immunoreaktiwiteit in ratstriatale neurone. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Dinamiese stygings in dopamien tydens vinnige copulasie in die vroulike rat. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Die natuur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Lopez HH, Ettenberg A. Blootstelling aan vroulike rotte veroorsaak verskille in c-fos induksie tussen seksueel-naïef en ervare manlike rotte. Brein Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Maze I, Covington HJ, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Meganiese M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap. 2010;327: 213-216. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Brein Res Mol Brein Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Miller SM, Lonstein JS. Dopaminerge projeksies na die mediale preoptiese area van postpartum rotte. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Stimulus-transkripsiekoppeling in neurone: rol van sellulêre onmiddellike vroeë gene. Neigings Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neuro Farmacologie. 2004;47 Suppl 1: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Die neurobiologie van kokaïenverslawing. Wetenskaplike Praktyk. 2005;3: 4-10. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nestler EJ. Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van DeltaFosB. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2001;98: 11042-11046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hoop BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum- en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp En daar. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in die kernkwaliteit reguleer voedselversterkte instrumentele gedrag en motivering. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Voorraad JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, brein-streekspesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brein Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB versamel in 'n GABAergic selbevolking in die posterior stert van die ventrale tegmentale area na psigostimulerende behandeling. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008;62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pfaus JG. Paaie van seksuele begeerte. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondisionering en seksuele gedrag: 'n oorsig. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. 'n Top-down perspektief op dopamien, motivering en geheue. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticiteit in die mesolimbiese stelsel veroorsaak deur natuurlike beloning en daaropvolgende beloning onthouding. Biol Psigiatrie. 2010;67: 872-879. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HU, 3, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB bemiddel epigenetiese desensibilisering van die c-fos-gen na chroniese amfetamienblootstelling. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genoom-wye analise van chromatienregulering deur kokaïen toon 'n rol vir sirtuins. Neuron. 2009;62: 335-348. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuele beloning in manlike rotte: gevolge van seksuele ondervinding op gekondisioneerde plekvoorkeure wat verband hou met ejakulasie en intromissies. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilering van DeltaFosB bemiddel sy stabiliteit in vivo. Neuroscience. 2008
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulering van DeltaFosB stabiliteit deur fosforilering. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Die invloed van DeltaFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB reguleer wielrigting. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra die verdraagsaamheid teenoor kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos fasiliteer die verkryging en uitsterwing van kokaïen-geïnduseerde aanhoudende veranderinge. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]