DeltaFosB Ooruitdrukking In Die Nucleus Accumbens Verbeter Seksuele Beloning In Vroulike Siriese Hamsters (2009)

OPMERKINGS: ΔFosB is 'n chemiese middel wat nodig is om verslawings te voorkom. Beide dwelm- en gedragsverslawing korreleer met 'n akkumulasie van Delta FosB. Blok Delta FosB en die verslawing staak. Hier word getoon dat seksuele ondervinding Delta FosB toeneem, en lei tot sensitiwiteit van die beloningsentrum. Sensitisering veroorsaak 'n hoër vrystelling van dopamien wat die aktiwiteit of dwelm meer aantreklik maak. In wese is seks 'n verslawing proses. Hierdie studie het geneties verhoogde Delta FosB, wat die belonende aspekte van seks bo en behalwe normale vlakke verhoog het. Kan gebruik van internetporno 'n styging van Delta FosB bo en behalwe normale vlakke veroorsaak? Sou dit lei tot verslawing en herschikking van neurale bane? Lyk redelik.

VOLLEDIGE STUDIE: ΔFosB Ooruitdrukking In Die Nucleus Accumbens Verbeter Seksuele Beloning In Vroulike Siriese Hamsters

Genes Brein Behav. 2009 Junie; 8 (4): 442-449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 en RL Meisel1

Abstract

Herhaalde aktivering van die mesolimbiese dopamienstelsel lei tot volgehoue ​​gedragsveranderings, gepaardgaande met 'n patroon van neurale plastisiteit in die nucleus accumbens (NAc). Aangesien die ophoping van die transkripsiefaktor ΔFosB 'n belangrike komponent van hierdie plastisiteit kan wees, is die vraag wat in ons navorsing aangespreek word, of ΔFosB gereguleer word deur seksuele ondervinding by vroue. Ons het getoon dat vroulike Siriese hamsters seksuele ondervinding gegee het, het verskeie gedragsveranderings, insluitende verhoogde seksuele doeltreffendheid met naïef manlike hamsters, seksuele beloning en verbeterde responsiwiteit aan psigomotoriese stimulante (bv. Amfetamien).

Ons het onlangs gedemonstreer dat seksuele ondervinding die vlakke van ΔFosB in die NAc van vroulike Siriese hamsters verhoog. Die fokus van hierdie studie was om die funksionele gevolge van hierdie induksie te ondersoek deur te bepaal of die konstitutiewe ooruitdrukking van ΔFosB deur adeno-geassosieerde virale (AAV) vektore in die NAc kan die gedragseffekte van seksuele ervaring naboots.

Diere met AAV-gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc het bewys gelewer van seksuele beloning in 'n gekondisioneerde plek voorkeur paradigma onder toestande waarin beheerdiere wat 'n inspuiting van AAV-groen fluorescerende proteïen (GFP) in die NAc ontvang het nie. Seksuele gedragstoetse het verder getoon dat mans wat met die AAV-ΔFosB-vrouens gepaard gegaan het, toenemende copulatoriese doeltreffendheid gehad het, gemeet aan die deel van die koppe wat intromissie insluit, in vergelyking met mans met die AAV-GFP-vroue. Hierdie resultate ondersteun 'n rol vir ΔFosB in die bemiddeling van natuurlike gemotiveerde gedrag, in hierdie geval vroulike seksuele gedrag, en bied nuwe insig in die moontlike endogene aksies van ΔFosB.

Spring na:

Inleiding

Ervaring met dwelms van mishandeling, gemotiveerde gedrag, wielrigtinggedrag of instrumentele leer, lei tot die aktivering van die mesolimbiese dopamienstelsel en aanhoudende veranderinge in die nucleus accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Wolf et al., 2004). Strukturele veranderinge, veral die vorming van dendritiese stekels, is 'n belangrike komponent van hierdie ervaring gebaseerde plastisiteit (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson & Kolb, 2004), wat lank bly nadat die gedragservaring of dwelmadministrasie opgehou het (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Wolf et al., 2004).

Die transkripsiefaktor ΔFosB het molekulêre eienskappe wat dit 'n goeie kandidaat maak om die blywende strukturele en gedragsmodifikasies wat verband hou met gedrags- of dwelmervaringe te bemiddel (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Hoop et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB is 'n alternatiewe splitsproduk van die onmiddellike vroeë geen FOSB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) en, in teenstelling met die volle lengte FosB proteïen, het die afgeknotte ΔFosB ongewone stabiliteit wat lei tot die akkumulasie van die proteïen na herhaalde stimulasie (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Hoop et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Alhoewel die meganisme waardeur die FOSB-gen is alternatief gesplitste bly onbekend, die afkap van die proteïen tesame met fosforilering beskerm die proteïen teen vinnige proteasomale afbraak wat 'n groter vlak van transkripsie-aktiwiteit lewer in vergelyking met meer oorgangslewende FosB-familielede (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Die postulaat is dat ophoping van ΔFosB proteïen patrone van geenuitdrukking lewer wat die effek van ondervinding op langtermyn gedrags- en sellulêre plastisiteit kan onderlê (McClung & Nestler, 2008).

Ons het vroulike seksuele gedrag in Siriese hamsters gebruik as 'n model van ervaring-gebaseerde plastisiteit in die brein (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). 'N Voordeel om met seksuele gedrag te werk, is die vermoë om die vlak van 'n dier se ervarings te beheer deur óf heeltemal seksueel-naïewe diere te hê, óf deur diere differensieel aan verskillende vlakke van seksuele ervaring bloot te stel. Ons het voorheen getoon dat herhaalde seksuele ervaring lei tot sensibilisering van die mesolimbiese dopamienstelsel, analoog aan dié van dwelms van misbruik (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Hoop et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Byvoorbeeld, soos die effekte van dwelms, verhoogde seksuele ervaring dendritiese stekels in medium-stekelrige neurone van die NAc (Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson & Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson & Kolb, 2004). Verder het ons gevind dat ΔFosB / FosB-kleuring voortdurend verhef word in die NAc na herhaalde seksuele ervaring (Meisel & Mullins, 2006).

Aangesien seksuele ondervinding langdurige uitdrukking van FosB-familielede kan lewer, was die doel van hierdie studie om ΔFosB uitdrukking te manipuleer om die gedragsgevolge van herhaalde seksuele ondervinding na te boots. Na aanleiding van virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc, is vroulike Siriese hamsters getoets vir verbeterde gekondisioneerde plekvoorkeur en ook verhoogde copulatoriese doeltreffendheid met naïef manlike hamsters, twee eindpunte wat voorheen getoon is om deur herhaalde seksuele ondervinding geraak te word (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). WEk rapporteer hier dat deur aanhoudende oexpressie van ΔFosB in die NAc van vroulike hamsters wat minimale seksuele ervaring ontvang, ons gedragsveranderinge soortgelyk aan dié vroue met meer uitgebreide seksuele ervarings kan oplewer.

Spring na:

Materiaal en metodes

Eksperimentele vakke

Manlike en vroulike Siriese hamsters is afgelewer by ongeveer 60 dae vanaf Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Wyfies is afsonderlik in plastiekhokke (50.8 cm lank × 40.6 cm breed × 20.3 cm hoog) gehuisves, terwyl die manlike stimulusdiere in dieselfde hokke in getal van drie of vier gehuisves is. Die dierkamer is gehandhaaf teen 'n beheerde temperatuur van 22 ° C met 'n 14: 10 uur ligte donker skedule (lig af tussen 1: 30 en 11: 30 pm). Kos en water was beskikbaar vir die diere ad libitum.

Al die prosedures wat in hierdie eksperiment gebruik is, was in ooreenstemming met die Nasionale Instituut van Gesondheid Riglyne vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere en is goedgekeur deur die Purdue Diereversorgings- en -gebruikskomitee.

Chirurgie

Vroulike hamsters is bilateraal ovariectomized onder natrium pentobarbital narkose (Nembutal; 8.5 mg per 100 gm liggaamsgewig, ip), gegewe aanvullende narkose en dan ondergaan bilaterale stereotaxiese chirurgie vir die lewering van virale vektore. Tydens stereotaksiese chirurgie is die kop geskeer en die vel en spier teruggetrek. 'N Klein gaatjie is in die skedel geboor en 'n 5 μL Hamilton-spuit is na die vlak van die NAc van 'n 2 ° laterale hoek verlaag om die oopliggende serebrale ventrikels oop te maak. Die spuit is vir 5 min voor inspuitings gehou en dan is adeno-geassosieerde virus (AAV) -GFP of AAV-ΔFosB (0.7 μL) in die NAc oor 7 min gelewer, met die spuit dan in plek gehou vir 'n addisionele 5 min. Hierdie prosedure is herhaal vir die kontralaterale kant van die brein.

Virale vektore

AAV word gekenmerk deur sy vermoë om neurone effektief te transfekteer asook om spesifieke transgenekspressie vir lang tydperke te handhaaf (Chamberlin et al., 1998). AAV vektore bestaan ​​in verskillende serotipes gebaseer op die karakterisering van hul kapsid proteïenjas. Hierdie eksperiment het 'n AAV2 (serotipe 2) van Stratagene gebruik met 'n titer van meer as 108/ μl groen fluorescerende proteïen (AAV-GFP) sowel as 'n AAV-vektor wat konstrukte vir beide ΔFosB en GFP (AAV-FosB-GFP) het. Die virale vektore is in die NAc ten minste 3 weke ingespuit voor gedragstoetsing om toe te laat dat ΔFosB ooruitdrukking ontwikkel. Hierdie AAV vektore bemiddel transgeniese uitdrukking by rotte en muise wat maksimaal binne 10 dae van inspuiting word, en bly dan op hierdie vlak vir minstens 6 maande (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Dit is belangrik dat die vektore slegs neurone besmet en geen toksisiteit produseer wat groter is as die infusies van die voertuig alleen nie. Besonderhede van die produksie en gebruik van hierdie vektore word in vorige publikasies verskaf (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).

Seksuele ervaring

Alle ovariectomized vroulike hamsters is een keer per week vir seksuele ondervinding voorberei deur twee daaglikse subkutane inspuitings van estradiolbenzoaat (10 μg in 0.1 ml katoenzaadolie) ongeveer 48 uur en 24 uur voor die seksuele gedragstoets gevolg deur 'n subkutane inspuiting van progesteroon (500 μg in 0.1 ml katoenzaadolie) 4-6 uur voor die seksuele gedragstoets. Wyfies wat seksuele ondervinding ontvang het, is na die progesteroon-inspuiting met 'n seksueel ervare manlike hamster aangebied vir 'n 10-sessie 4-6 uur. Elke man en vrou was eers een keer tydens die duur van die seksuele ondervindingstoetse gepaar.

Voorbeelde Plek Voorkeur

'N Voorafgestelde gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma is in hierdie eksperiment gebruik (Tzschentke, 1998). Ons gekondisioneerde plek voorkeur apparaat (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) bestaan ​​uit een wit en een grys kompartement (60 × 45 × 38 cm) verbind deur 'n duidelike sentrale kompartement (37 × 22 × 38). Die hoof kompartemente is verder gedifferensieer deur Aspenbeddens (Harlan Laboratories, IN) in die grys kompartement en Kruiskruisbedekking (Harlan Laboratories, IN) in die wit kompartement. Die ovariectomized vroulike hamsters is hormonaal gepresteer voor die voor-toets, seksuele kondisionering sessies, en die post-toets. Tydens die pretest is die dier in die duidelike sentrale kamer geplaas en kon die verskillende kompartemente vir 10 min omseil om 'n aanvanklike voorkeur vir elke kompartement te vestig. Namate alle diere 'n aanvanklike voorkeur vir die wit kamer getoon het, is kondisionering in die grys kamer uitgevoer. Die hormoon priming is herhaal tydens die 2 (Groepe 2-5) of 5 weke (Groep 1) van kondisionering. Tydens kondisionering is vroulike seksuele ondervinding met 'n man in die grys kompartement vir 10 min gegee, met vroulike copulatoriese parameters gemeet (lordose latensie en totale lordose duur). Een uur na die seksuele ondervindingstoets is die vrou in die witkamer alleen vir 10 min geplaas. 'N Kontrolegroep van wyfies wat nie seksuele ondervinding ontvang het nie, is hormonaal gepresteer, maar alleen in elke kamer vir 10 min geplaas. Na aanleiding van die 2- of 5-weke kondisionering, is diere 'n naskoets gegee, waarin hulle weer die kamers vir 10 min vrygestel het. Ongeag van die groep, was alle post-toetse sewe weke post-stereotaxiese chirurgie gedoen, en daarom is alle diere met dieselfde vlak van virusse geoffer. Daar was 5-groepe diere in hierdie eksperiment: 'n Positiewe beheergroep van diere het bilaterale AAV-GFP ontvang en 5 weeklikse seksuele gedragspaarings met 'n man (Groep 1, n = 8) gegee. Twee negatiewe kontrole groepe het geen seksuele kondisionering vir 2 weke gegee nie, en het óf AAV-ΔFosB (Groep 2, n = 5) of AAV-GFP (Groep 3, n = 4) ontvang. Laastens was daar diere wat 2 weke van seksuele gedragspaarings ontvang het met 'n man met 'n bilaterale inspuiting van AAV-ΔFosB (Groep 4, n = 7) of AAV-GFP (Groep 5, n = 7).

Naïefse Manlike Eksperiment

Vorige navorsing het getoon dat seksueel ervare vroulike hamsters die copulatoriese doeltreffendheid van interaksies met hul seksueel naïef manlike vennote kan verbeter (Bradley et al., 2005b). Hierdie toets is ongeveer een week gegee na aanleiding van die gekondisioneerde plekvoorkeur na-toets aan die twee groepe diere wat 2 weke van seksuele kondisionering (Groepe 4 en 5) ontvang het. Wyfies is hormonaal geskep vir seksuele ondervinding soos beskryf. Tydens die 10-mintoets is 'n seksueel-naïef manlike hamster bekendgestel aan die vrou se tuiskas en die toetssessie is vir die analise van die videobestand aangepak. Die aantal bande en intromissies (insluitend ejakulasies) deur die mannetjie sowel as die verhouding van totale bande wat intromissie insluit (slaagsyfer) is bepaal uit die videoband.

immunohistochemie

Immunostaining is op alle diere uitgevoer om beide die virusinjectie plek en die anatomiese omvang van proteïenexpressie te verifieer. Vroue het 'n oordosis Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) en intracardiaal perfuse met 25 mM fosfaatbufferde sout (PBS) vir 2 min (ongeveer 50 ml) gevolg deur 4% paraformaldehied in 25 mM PBS vir 20 min (ongeveer 500 ml). Die brein is verwyder en na-2 uur in 4% paraformaldehied verwyder en dan oornag by 10 ° C in 'n 4% sukrose-oplossing in PBS geplaas. Diere wat slegs bilaterale AAV-GFP ontvang het, het seriële koronale afdelings (40 μm) gesny van bevrore weefsel in 25 mM PBS plus 0.1% bees serum albumien (wasbuffer), wat dan direk op skyfies gemonteer en deksel gelaat terwyl dit nog nat was met 5% n-propielgalaat in gliserien. Diere wat bilaterale AAV-ΔFosB ontvang het, het seriële koronale dele (40 μm) gesny van bevrore weefsel, en dan 3-tye gespoel vir 10 min in wasbuffer. AAV-ΔFosB-diere is slegs ontleed vir ΔFosB-uitdrukking en is gevolglik geïnkubeer in ΔFosB / FosB primêre teenliggaam (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotegnologie Inc, Santa Cruz, CA) in wasbuffer plus 0.3% Triton-X 100 by kamertemperatuur vir 24 uur en dan na 4 ° C geskuif vir 24 uur. Hierdie konsentrasie primêre teenliggaam is gekies aangesien dit slegs minimale endogene ΔFosB / FosB kleuring veroorsaak. Na inkubasie in primêre teenliggaampie is die afdelings 3-tye gespoel vir 10 min in wasbuffer, en dan geïnkubeer in biotinyleerde sekondêre antilichaam vir 45 min by kamertemperatuur (1: 200, Vector, Burlingame, CA). Die afdelings is dan 3 keer vir 10 min in wasbuffer gewas voordat dit geïnkubeer word in streptavidin Alexa Fluor 594-konjugaat (1: 500, Molekulêre Probes, Eugene, OR). Na afloop van hierdie inkubasie is die afdelings 3 keer gewas vir 10 min in wasbuffer, dan gemonteer op skyfies en bedek terwyl dit nog nat is met 5% n-propylgalaat in gliserien.

Mikroskopiese Analise

Skyfies is geanaliseer deur 'n Leica DM4000B ligmikroskoop met fluorescerende vermoë gekoppel aan 'n Leica DFC500 digitale kamera. Digitale beelde van beide die regter- en linker inspuitingsterreine van elke afdeling is seriaal geanaliseer deur fluorescensmikroskopie om die inspuitingplasing in die NAc te bepaal. Die afdelings van elke dier is ontleed om die rostral te vind vir die oorsaaklike verspreiding van virale uitdrukking en ook die anatomiese ligging van die grootste deursnee van uitdrukking. Verder, in hierdie afdelings is die getalle FosB-gekleurde selle getel in ImageJ van geredde digitale beelde. Aangesien ons doel eenvoudig was om benaderde seltellings te verkry, is stereologiese metodes nie gebruik nie.

Spring na:

Results

Tydsverloop van virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc van vroulike Siriese hamsters

'N Afsonderlike groep diere is aanvanklik aangewend om 'n tydsberekening van virale gemedieerde ΔFosB ooruitdrukking in die vroulike hamster te vind. Ontleding van ΔFosB-uitdrukking by die 3 (n = 5), 6 (n = 6) en 9 (n = 2) week-tydpunte het getoon dat 3 weke na stereotaksiese chirurgie 'n vlak van ΔFosB ooruitdrukking veroorsaak het wat deur 6 en 9 weke na stereotaksiese chirurgie. Virale uitdrukking was meestal kern, maar is ook in die sitoplasma en selfs die dendriete van sommige ooruitdrukkende selle aangetref. Van die dertien diere wat bestaan ​​uit die tydkursus-eksperiment, het vier diere rostral NAc-kernvirale inspuitings gehad, waarvan een in die bedkern van die stria-terminale (BNST) versprei het. Die oorblywende nege diere het caudale inspuitings, sewe in die caudale kern en twee in die caudale dop van die NAc. Slegs een van die kaudale dopinjecties kruis oor die BNST gekruis, terwyl ses van die inspuitings in die caudale kern caudaal in die BNST oorgesteek het. Die gemiddelde grootste diameters van virale uitdrukking vir elke tydspunt is onderskeidelik 0.9 mm, 1.2 mm en 1.0 mm vir 3, 6 en 9 weke. Hierdie gemiddelde diameters was onderworpe aan 'n variansieanalise en is nie betekenisvol anders gevind nie. Dus, in die volgende gedragseksperimente, het gedragstoetsing rondom 3 weke na stereotaksiese chirurgie begin, en diere is rondom 9 weke na stereotaksiese chirurg geoffer om te verseker dat die virale uitdrukking op 'n konsekwente vlak gehandhaaf word.

Immunohistologiese analise van AAV-ΔFosB en AAV-GFP virale inspuitings

Breinafdelings van elke dier wat in die gedragseksperimente gebruik is, is in 'n koronale vlak geanaliseer vir die anatomiese ligging van virale inspuiting. 'N Totaal van 12-diere is geanaliseer vir hul bilaterale ΔFosB-uitdrukking deur seltelling, en inspuitingplasing, wat bepaal is deur die oorblywende naaldspore op te spoor. Alhoewel inspuitingplasing in 'n koronale gedeelte geanaliseer is (Figuur 1), proteïenuitdrukking verleng in 'n rostral-kaudale ellips van die inspuitingsterrein en versprei ook in 'n dorsale ventrale ellips van die inspuitingsterrein. Van die vyf diere wat uit Groep 2 ontleed is, was 70.5% van die oorexperssieselle in die NAc (mediaan = 16,864-selle, laer kwartiel = 7,551-selle, boonste kwartiel = 20,002-selle, interkwartielreeks = 12,451). Die sewe diere wat uit Groep 4 ontleed is, het 65.6% virale oorexpressie in die NAc (mediaan = 9,972-selle, laer kwartiel = 5,683-selle, boonste kwartiel = 11,213-selle, interkwartielreeks = 5530.) Getoon. Hierdie seltellings verteenwoordig virale oorexpressie eerder as endogene kleuring as gevolg van die doelgerigte verdunning van die primêre teenliggaam.

Figuur 1    

Protein-uitdrukkingsvlakke gemedieer deur AAV-GFP of AAV-ΔFosB 12 wks na inspuiting. Top. GFP ooruitdrukking was meestal kern, maar het ook gevind dat dit versprei na die sitoplasma en dendriete van selle. Onderkant. ΔFosB proteïen uitdrukking gemik ...

Van die 24-bilaterale inspuitingsterreine was twaalf in die rostrale kern van die NAc, waarvan ses virale uitdrukking wat in die BNST versprei het. Die oorblywende twaalf inspuitingsterreine was in die caudale NAc. Een van die twaalf inspuitings was in die caudale dop en versprei oor die algemeen in die BNST. Die laaste elf inspuitingsterreine was almal in die caudale kern van die NAc, waarvan agt verspreid oor die BNST versprei het. Alle inspuitings was rondom die anterior kommissie gesentreer behalwe die een inspuiting in die caudale dop van die NAc wat effens meer mediaal was as die anterior kommissie (Figuur 2). Alle diere het gepaste ooruitdrukking van GFP of ΔFosB getoon en is dus gebruik in die daaropvolgende gedragsanalise. Geen diere is van die studie uitgesluit weens swak anatomiese inspuitingplasing nie. Verder, omdat alle inspuitings op die accumbal kern gemik was en slegs een inspuiting ingesluit het, was daar geen statistiese analise op die inspuitingsterreine gedoen nie.

Figuur 2    

Anatomiese lokalisering van virale inspuiting plasings van eksperimentele diere. Sirkels verteenwoordig AAV-GFP plasing en blokkies verteenwoordig AAV-ΔFosB plasing. a. AAV-GFP inspuiting plasings vir diere met 5 wks seksuele kondisionering (Groep 1). ...

AAV vektor ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc van vroulike Siriese hamsters lei tot verbeterde seksuele beloning

Om te bepaal of die ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc 'n uitwerking op seksuele beloning gehad het, gebruik ons ​​die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma. In hierdie toets het diere 0, 2, of 5 weke van seksuele kondisionering ondergaan. Tydens seksuele kondisionering is lordose latensie en duur vir elke vroulike hamster aangeteken. Geen lordose latensie (Groep 1: 553 sec ± 7 sek, Groep 4: 552 sek ± 7 sek, Groep 5: 561 sek ± 7 sek), of lordose-duur (Groep 1: 485 sek ± 15 sek, Groep 4: 522 sek ± 10 sek., Groep 5: 522 sec ± 12 sek) tydens seksuele kondisionering het beduidend verskil tussen groepe deur toetse, ongeag virale inspuiting. Daarom het ook nie die ooruitdrukking van GFP of ΔFosB enige effek gehad op die ontvanklike gedrag van die wyfies nie.

Elke groep van die gekondisioneerde plekvoorkeurprosedure is individueel geanaliseer met 'n herhaalde maatstaf t-toets tussen die hoeveelheid tyd wat in die kondisioneringskompartement (grys kompartement) spandeer is tydens die voortoets en die na-toets. Die statistiese analise is nie tussen groepe uitgebrei nie. Vorige navorsing het getoon dat vyf kondisionering seksuele ervarings voldoende is om betekenisvolle veranderinge in plekvoorkeure op te spoor (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Inderdaad, die positiewe kontrolegroep wat bestaan ​​uit vroulike diere wat GFP in die NAc uitdruk, wat vyf kondisionering seksuele ervarings gegee het, het beduidend meer tyd spandeer tydens die na-toets in die grys kamer gepaard met die seksuele ervaring in vergelyking met die pre-kondisioneringsprestasie, t (8 ) = -3.13, P<0.05. Soos verwag, het diere wat geen seksuele ervarings gekondisioneer het nie, die hoeveelheid tyd in enige kamer verander, ongeag virale inspuiting. Wyfies wat GFP te veel uitdruk en seksuele ervarings met 2 kondisies gekry het, het geen plek-kondisionering getoon nie, terwyl vroue wat twee kondisionerende seksuele ervarings met overexpression van ΔFosB gekry het, aansienlik meer tyd in die kamer deurgebring het met seksuele ervaring tydens hierdie posttoets, t (7) = −2.48, P <0.05 (Figuur 3).

Figuur 3    

Voorbeelde plek voorkeur na virale inspuiting. Hierdie grafiek toon die gemiddelde (± SEM) aantal sekondes tydens die pre-kondisioneringstoets (Pre) en die postkondisioneringstoets (Post) wat elke groep hamsters in die grys kompartement bestee het. ...

AAV vektor ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc van vroulike Siriese hamsters verbeter hul copulatoriese doeltreffendheid met naïef mans

Een week na die gekondisioneerde plekvoorkeure-toets, was vroue met 2 weke van seksuele kondisioneringstoetse (Groepe 4 en 5) onderworpe aan 'n naïef manlike seksuele gedragstoets. In hierdie toets het AAV-ΔFosB-vroue met 2 vorige seksuele ondervindingstoetse hul copulatoriese doeltreffendheid aansienlik verbeter as wat AAV-GFP-vroue met 2 voorafgaande seksuele ervarings gehad het (Figuur 4). Die slaagsyfer (die deel van die totale montering wat intromissie ingesluit het) van seksueel-naïewe mans wat met die AAV-ΔFosB-vroue gekoppel was, was aansienlik hoër as die slaagsyfer van naïewe mans wat met AAV-GFP-vroue gekoppel was, t (14) = 4.089 p <0.005.

Figuur 4    

Oorkoepelende doeltreffendheid van naïewe manlike hamstervennote. Hierdie grafiek toon die gemiddelde (± SEM) slaagsyfer (die verhouding van totale skerms wat intromissie insluit) van die naïefse manlike hamsters wat ook met AAV-GFP-vroue gekoppel is ...
Spring na:

Bespreking

Vorige eksperimente wat AAV vektore gebruik het vir ooruitdrukking van ΔFosB, is in rot- of muismodelstelsels uitgevoer (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Ons het die virale uitdrukkingspatrone in die hamsterbrein bekragtig deur immunohistochemiese kleuring. Hierdie analise het effektiewe uitdrukking van ΔFosB getoon wat so gou as 3 weke na intrakraniale inspuiting verskyn en vir 9 weke verhef het in ons tydkursusanalise en tot 12 weke in die gedragseksperimente.

In ons model van seksuele ervaring lei herhaalde copulatoriese interaksies deur die man na 'n sensibilisering van vrystelling van dopamien in die NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997) wat die gevolge in 'n gekondisioneerde plek-voorkeurparadigma versterkm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Hierdie dopamien sensibilisering, sowel as die vermoë van vroulike hamsters om suksesvolle intromissie deur die opkomende man te reguleer as gevolg van herhaalde seksuele ontmoetings, toon 'n assosiatiewe respons (Bradley et al., 2005b). Ons het getoon dat hierdie versterkte geslagsgedrag versterk kan word deur ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc in die konteks van seksuele ondervinding met subtrome, analoog aan die verbetering van instrumentale response op kokaïen, morfien of voedselverbruik na soortgelyke ooruitdrukking van ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Hierdie verbetering in seksuele interaksies met die manlike seksuele ervaring is weerspieël deur die verkryging van 'n gekondisioneerde plekvoorkeur. Ekt is redelik om ΔFosB te beskou as 'n transkripsionele nexus wat beide langtermynmodifikasies in gedrag en die onderliggende neuronale plastisiteit bemiddel as gevolg van die aktivering van die stroomafwaartse teikens van ΔFosB.

Aangesien die verheffing van ΔFosB hierdie effekte lewer, moet die onderliggende meganismes oorweeg word. Daar is baie min geïdentifiseerde molekulêre gevolge wat voortspruit uit die ophoping van ΔFosB. Microarray studies van muise ooruitdrukking ΔFosB aangedui stygings in serine / threonine siklien afhanklike kinase-5 (Cdk5), kernfaktor kappa B (NF-KB), GluR2 subeenheid van die glutamaat-reseptor, en dynorfine (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Dit is onduidelik hoe hierdie molekulêre gebeure die plastisiteit en dendritiese ruggraatvorming kan beïnvloed, alhoewel Cdk5 'n rol in die toenemende dendritiese ruggraatdigtheid het (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003), en GluR2 subeenhede of NF-KB is in sinaptiese (geïmpliseerde)Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). In toekomstige studies beplan ons om op hierdie en ander potensiële stroomafwaartse transkripsionele teikens van ΔFosB te konsentreer om te bepaal hoe hul aktiwiteit fluktueer met die ophoping van ΔFosB na herhaalde seksuele gedrag.

Daar is 'n groot literatuur wat afsonderlike rolle postuleer wat die dop en kern van die NAc speel in gemotiveerde gedrag (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Vorige navorsing in ons laboratorium het konsekwent sellulêre effekte van seksuele ervaring op die kern van die accumbens geïdentifiseer (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), wat die basis vorm vir ons fokus op die NAc-kern in hierdie studie. Ons analise van die anatomiese omvang van ΔFosB ooruitdrukking het aangedui dat alhoewel die inspuitings inderdaad gerig was op die caudale kern van die NAc, versprei ΔFosB uitdrukking hoofsaaklik in die rostrale BNST. Alhoewel die caudale NAc en rostrale BNST beslis anatomies afsonderlike kerne is, is dit nie noodwendig funksioneel nie, aangesien beide streke baie van die meganistiese elemente sleutel tot motiveringsprosesse moduleer (bv. Koob et al., 2004). In ons mikrodialise studies van vroulike hamsters (Kohlert et al., 1997) het ons kennis geneem van die onvermoë om rostrale BNST sonde plasings te onderskei van dié in die caudale NAc in terme van basale dopamienvlakke, dopamienreaksies op seksuele interaksies met mans, of patrone van dopaminerge afferente innervering. Eerder as om die verspreiding van infeksie in die BNST as metodologies problematies te beskou, ondersteun hierdie resultate die idee van 'n funksionele kontinuum tussen die NAc en BNST.

Alhoewel ons het getoon dat ooruitdrukking van ΔFosB in vroulike hamsters is voldoende om 'n gekondisioneerde plek voorkeur te gee aan seksuele reaksie en om copulatoriese interaksies met mans te bevorder, bly dit onbekend of ΔFosB uitdrukking ook nodig vir hierdie gedragsgevolge van seksuele ondervinding. Onlangse studies het 'n AAV-ΔJunD-virus gebruik, wat ΔFosB gemedieerde transkripsie verminder deur mededingend heterodimerisasie met ΔFosB voor die binding van die AP-1-streek op gene (Winstanley et al., 2007). Deur gebruik te maak van die AAV-ΔJunD om die ΔFosB-gemedieerde transkripsie te klop, hoop ons om te bepaal of ΔFosB benodig word vir die gedragsplastisiteit wat ons opgevolg het na seksuele gedragservaring, wat die resultate van die studie wat hier aangebied word, sal aanvul. As die ophoping van ΔFosB en die daaropvolgende aktivering van stroomaf teikens beide gedrags- en sellulêre plastisiteit veroorsaak, moet die afbreek van ΔFosB hierdie effekte afskaf.

Spring na:

Erkennings

Ons wil graag Amanda Mullins, Melissa McCurley en Chelsea Baker bedank vir hul hulp met gedragstoetsing, kondisionering en weefselverwerking. Hierdie werk is ondersteun deur NIH-toekennings DA13680 (RLM) en MH51399 (EJN).

Spring na:

Verwysings

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Spesifieke rolle vir spinofilien en neurabien in dopamien-gemedieerde plastisiteit. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksie van kernfaktor-kappaB in nukleusbome deur chroniese kokaïenadministrasie. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Die rol van dopamien in die nucleus accumbens en striatum tydens seksuele gedrag in die vroulike rat. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induksie van deltaFosB in die periaqueductale grys deur stres bevorder aktiewe hanteringsreaksies. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Rol van Cdk5 in neuronale sein, plastisiteit en dwelmmisbruik. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Veranderinge in geenuitdrukking binne die kern accumbens en striatum na seksuele ervaring. Genes Brein Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine letsels in vroulike hamsters (Mesocricetus auratus) skaf die sensibiliseerde effekte van seksuele ondervinding op copulatoriese interaksies met mans. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Seksuele gedragsinduksie van c-Fos in die nucleus accumbens en amfetamien gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit word sensitief gemaak deur vorige seksuele ervaring in vroulike Siriese hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Seksuele ervaring verander D1-reseptor-gemedieerde sikliese AMP-produksie in die nucleus accumbens van vroulike Siriese hamsters. Sinaps. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos- en deltaFosB-uitdrukking word differensieel verander in afsonderlike subregio's van die nukleusakkapselskulp in kokaïen-sensitiewe rotte. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Wederkerige veranderinge in dopamienresponsiwiteit in die kernklem en die kern en in die dorsale caudaat-putamen by rotte wat sensitief is vir morfien. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasoom-afhanklike en afhanklike meganismes vir FosB destabilisering: identifikasie van FosB degron domeine en implikasies vir DeltaFosB stabiliteit. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, die Lacalle S, Saper CB. Rekombinante adeno-geassosieerde virusvektor: gebruik vir transgenekspressie en anterograde-trakspore in die SSS. Brein Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hoop BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chroniese Fos-verwante antigene: stabiele variante van deltaFosB word in die brein geïnduceerd deur chroniese behandelings. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hoop BT, Nestler EJ. Regulering van delta FosB en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe aanval en kokaïenbehandelings. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Sinaptiese rolle van Cdk5: implikasies in hoër kognitiewe funksies en neurodegeneratiewe siektes. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologies en verskille in die werking van dwelmmiddels en 'n konvensionele versterker (voedsel) op dopamien-oordrag: 'n interpretatiewe raamwerk van die meganisme van dwelmafhanklikheid. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hoop BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Chroniese veranderinge in dopaminerge neurotransmissie lewer 'n aanhoudende verheffing van deltaFosB-agtige proteïen (e) in beide die knaagdier en primaatstriatum. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Verhogings van FosB in die nucleus accumbens tydens gedwonge kokaïen onthouding korreleer met divergente veranderinge in beloning funksie. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hoop B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulering van onmiddellike vroeë gene-ekspressie en AP-1 binding in die ratkern as gevolg van chroniese kokaïen. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1992;89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Die natuur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Seksuele ervaring sensitiwiteit paring-verwante kern accumbens dopamien response van vroulike Siriese hamsters. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissiewe stimulasie van die mannetjie verhoog die ekstrasellulêre dopamien vrystelling van fluorogoud-geïdentifiseerde neurone binne die middellyn van vroulike hamsters. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiologiese meganismes in die oorgang van dwelmgebruik na dwelmafhanklikheid. Neurowetenschappen en Biobehavioral Reviews. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatien remodellering is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006;103: 3399-3404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Die ligging van volgehoue ​​amfetamien-geïnduceerde veranderinge in die digtheid van dendritiese stekels op medium stekelneurone in die nukleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Neuroplastisiteit gemedieer deur veranderde geenuitdrukking. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Brein Res Mol Brein Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamien-geïnduceerde sensibilisering verander differensieel pCREB en DeltaFosB deur die limbiese kring van die soogdierbrein. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Kamp DM, Robinson TE. 'N Mikrodialise-studie van ventrale striatale dopamien tydens seksuele gedrag in vroulike Siriese hamsters. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Voorbeelde plek voorkeur in vroulike hamsters volgende aggressiewe of seksuele ontmoetings. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamienreseptor antagoniste verswak gekondisioneerde plekvoorkeur na seksuele gedrag in vroulike Siriese hamsters. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Seksuele ondervinding in vroulike knaagdiere: sellulêre meganismes en funksionele gevolge. Brein Res. 2006;1126: 56-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Verhoogde ekstrasellulêre dopamien in die nukleus accumbens en striatum van die vroulike rat tydens die tempo-copulatoriese gedrag. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternatiewe splitsing van fosB-transkripsies lei tot differensiaal-uitgedrukte mRNAs wat funksionele antagonistiese proteïene koder. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. 'N natuurlik voorkom verkorte vorm van FosB wat Fos / Jun transkripsie aktiwiteit inhibeer. Sel. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van deltaFosB. Philos Trans R Sos London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaïen-geïnduceerde proliferatie van dendritiese wervelkolven in nucleus accumbens is afhanklik van die aktiwiteit van cyclin-afhanklike kinase-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hoop BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum- en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp En daar. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventrale tegmentale (A10) stelsel: neurobiologie. 1. Anatomie en konnektiwiteit. Brein Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in die kernkwaliteit reguleer voedselversterkte instrumentele gedrag en motivering. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Voorraad JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, brein-streekspesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brein Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008;62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Seksuele aktiwiteit verhoog dopamien-oordrag in die nukleusakkels en striatum van vroulike rotte. Brein Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamien produseer sensitiwiteitsverhogings in voortbeweging en ekstrasellulêre dopamien, verkieslik in die nukleusakkapselskulp van rotte wat herhaalde kokaïen toegedien word. J Pharmacol Exp En daar. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. 'N Skakelmodel van die uitdrukking van gedrags sensitiwasie vir amfetamienagtige psigostimulante. Brain Res Brain Res Ds. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Herhaalde kokaïen verander die meganisme waardeur amfetamien dopamien vrystel. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. Die mesolimbiese dopamienstelsel: die finale algemene weg vir die versterkende effek van dwelmmiddels? Neurosci Biobehav Ds. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaïen-selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Sinaps. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Volgehoue ​​strukturele veranderinge in kernklemme en prefrontale korteksneurone wat geproduseer word deur vorige ervaring met amfetamien. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morfien verander die struktuur van neurone in die kern accumbens en neocortex van rotte. Sinaps. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Meting van beloning met die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma: 'n omvattende oorsig van dwelm-effekte, onlangse vordering en nuwe kwessies. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Regulering van DeltaFosB transkripsionele aktiwiteit deur Ser27 fosforilering. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulering van DeltaFosB stabiliteit deur fosforilering. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Die invloed van DeltaFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB reguleer wielrigting. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra die verdraagsaamheid teenoor kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Son X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psigomotoriese stimulante en neuronale plastisiteit. Neuro Farmacologie. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]