Metamfetamien tree op subpopulasies van neurone wat seksuele gedrag reguleer in manlike rotte (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Koel LM.

Bron

Departement Anatomie en Selbiologie, Schulich Skool vir Geneeskunde en Tandheelkunde, Universiteit van Wes-Ontario, Londen, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstract

Metamfetamien (Meth) is 'n hoogs verslawende stimulant. Metmishandeling word algemeen geassosieer met die praktyk van seksuele risiko-gedrag en die toenemende voorkoms van menslike immuungebrekvirus- en met-gebruikers dui op verhoogde seksuele begeerte, opwinding en seksuele plesier. Die biologiese basis vir hierdie dwelm-seks-nexus is onbekend. Die huidige studie toon dat Met toediening by manlike rotte neurone in breinstreke van die mesolimbiese stelsel aktiveer wat betrokke is by die regulering van seksuele gedrag. Spesifiek, Meth en paring mede-aktiveer selle in die kern-basiese kern en dop, basolaterale amygdala en anterior cingulêre korteks. Hierdie bevindings illustreer dat dwelmmiddels in teenstelling met huidige oortuigings dieselfde selle kan aktiveer as 'n natuurlike versterker, dit is seksuele gedrag, en dit kan op sy beurt die kompulsiewe op soek na hierdie natuurlike beloning beïnvloed.

sleutelwoorde: nukleus accumbens, basolaterale amygdala, prefrontale korteks, middelmisbruik, voortplanting, verslawing

Motivering en beloning word gereguleer deur die mesolimbiese stelsel, 'n netwerk van breinareas wat deur die ventrale tegmentale area (VTA) -kern accumbens (NAc), basolaterale amygdala en mediale prefrontale korteks (mPFC) voorkom.Kelley, 2004, Kalivas en Volkow, 2005). Daar is genoeg bewyse dat die mesolimbiese stelsel geaktiveer word in reaksie op albei stowwe van mishandeling (Di Chiara en Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) en natuurlik bevredigende gedrag soos seksuele gedrag (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Manlike seksuele gedrag, en veral ejakulasie, is hoogs lonend en versterk in dieremodelle (Pfaus et al., 2001). Manlike knaagdiere ontwikkel 'n gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) tot copulasie (Agmo en Berenfeld, 1990, Martinez en Paredes, 2001, Tenk, 2008), en sal operante take verrig om toegang tot 'n seksueel ontvanklike vrou te verkry (Everitt et al., 1987, Everitt en Stacey, 1987). Dwelmmiddels is ook lonend en versterkend, en diere sal leer om stowwe van mishandeling selfbestuur te gee, insluitend opiate, nikotien, alkohol en psigostimulante (Wys, 1996, Pierce en Kumaresan, 2006, Feltenstein en See, 2008). Alhoewel bekend is dat beide dwelmmiddels en seksuele gedrag mesolimbiese breinareas aktiveer, is dit tans onduidelik of dwelmmiddels dieselfde neurone beïnvloed wat seksuele gedrag bemiddel.

Elektrofisiologiese studies het getoon dat voedsel en kokaïen albei neurone in die NAc aktiveer. Die twee versterkers aktiveer egter nie dieselfde selle binne die NAc nie (Carelli et al., 2000, Carelli en Wondolowski, 2003). Voorts veroorsaak voedsel- en sukrose-selfadministrasie nie langtermynveranderings van elektrofisiologiese eienskappe wat deur kokaïen veroorsaak word nie (Chen et al., 2008). In teenstelling hiermee dui 'n versameling van getuienis daarop dat manlike seksuele gedrag en dwelmmiddels inderdaad op dieselfde mesolimbiese neurone kan optree. Psigostimulante en opioïede verander die uitdrukking van seksuele gedrag by manlike rotte (Mitchell en Stewart, 1990, Fiorino en Phillips, 1999a, Fiorino en Phillips, 1999b). Onlangse data uit ons laboratorium het getoon dat seksuele ondervinding die responsiwiteit van psigostimulante verander, soos blyk uit sensitiewe lokomotoriese reaksies en sensitiewe beloningspersepsie vir d-amfetamien by seksueel ervare diere. (Pitchers et al., 2009). 'N Soortgelyke reaksie is voorheen waargeneem met herhaalde blootstelling aan amfetamien of ander dwelmmiddels (Lett, 1989, Shippenberg en Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren en Kalivas, 2000). Tesame dui hierdie bevindinge aan dat seksuele gedrag en antwoorde op dwelmmiddels deur dieselfde neurone in die mesolimbiese stelsel bemiddel word. Die eerste doel van die huidige studie is dus om neurale aktivering van die mesolimbiese stelsel te ondersoek deur seksuele gedrag en dwelmadministrasie in dieselfde dier. In die besonder het ons die hipotese getoets dat die psigostimulant, metamfetamien (Meth), direk op neurone optree wat gewoonlik seksuele gedrag bemiddel.

Meth is een van die mees misbruikte onwettige dwelms in die wêreld (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Diend dit is gereeld gekoppel aan veranderde seksuele gedrag. Interessant genoeg, rapporteer Meth-gebruikers verhoogde seksuele begeerte en opwinding, sowel as verbeterde seksuele plesier (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Verder, Metmishandeling word algemeen geassosieer met seksueel kompulsiewe gedrag (Rawson et al., 2002). Gebruikers meld dikwels dat hulle talle seksuele vennote het en minder geneig is om beskerming te gebruik as ander dwelmmisbruikers (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Ongelukkig is studies wat Meth aandui as 'n voorspeller van seksuele risikogedrag beperk, aangesien hulle staatmaak op onbevestigde selfverslae (Elifson et al., 2006). Daarom is 'n ondersoek na die sellulêre basis van Meta-geïnduceerde veranderinge in seksuele gedrag in 'n diermodel nodig om hierdie komplekse dwelm-seks-nexus te verstaan.

In die lig van bogenoemde geskrewe getuienis wat daarop dui dat dwelmmiddels, en veral Meth, kan optree op neurone wat normaalweg betrokke is by die bemiddeling van seksuele gedrag, was die doel van die huidige studie om neurale aktivering te ondersoek deur seksuele gedrag en toediening van die psigostimulerende Met. Hierdie studie het 'n neuroanatomiese tegniek geïmplementeer, met behulp van immunohistochemiese visualisering van die onmiddellike vroeë gene Fos en gefosforileerde Map Kinase (pERK) om gelyktydige neurale aktivering deur seksuele gedrag en Meth onderskeidelik op te spoor. Fos word slegs binne die kern van selle uitgedruk, met 'n maksimum uitdrukkingsvlak 30-90 minute na aktivering van die neuron. Daar is genoeg bewyse dat seksuele aktiwiteit Fos-uitdrukking in die brein veroorsaak (Pfaus en Heeb, 1997, Veening en Coolen, 1998), insluitende die mesokortikolimbiese stelsel (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Daar is ook bewyse dat dwelmmiddels pERK-uitdrukking in die mesokortikolimbiese sisteem veroorsaak (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). In teenstelling met die uitdrukking van Fos, is fosforilering van ERK 'n hoogs dinamiese proses en vind slegs 5-20 minute na neuronale aktivering plaas. Die verskillende tydelike profiele van Fos en PERK maak hulle 'n ideale stel merkers vir daaropvolgende neuronale aktivering deur twee verskillende stimuli.

EKSPERIMENTELE PROSEDURES

onderwerpe

Volwasse Sprague Dawley-rotte (210-225 g) van Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) is twee per hok in standaard plexiglashokke (huishokke) gehuisves. Die dierkamer is gehandhaaf by 'n 12 / 12 h omgekeer ligsiklus (ligte af by 10.00 h). Kos en water was beskikbaar ad libitum. Alle toetse is gedurende die eerste helfte van die donker fase onder dowwe rooi verligting uitgevoer. Stimulusvroue wat vir seksuele gedrag gebruik word, was bilateraal ovariectomized onder die narkose (13 mg / kg ketamien en 87 mg / kg xylazine) en het 'n subkutane inplantaat ontvang wat 5% estradiolbenzoaat (EB) en 95% cholesterol bevat. Seksuele ontvanklikheid is veroorsaak deur subkutane (sk) toediening van 500 μg progesteroon in 0.1 ml sesamolie 4 h voor toetsing. Alle prosedures is goedgekeur deur die Diereversorgingskomitee aan die Universiteit van Wes-Ontario en voldoen aan die riglyne soos uiteengesit deur die Kanadese Raad op Diereversorging.

Eksperimentele ontwerpe

Eksperimente 1 en 2: Manlike rotte (n = 37) is toegelaat om met 'n ontvanklike vroulike maag te eet tot een ejakulasie (E) of vir 30 min, wat al vyf keer die eerste keer in skoon toetshokke (60 × 45 × 50 cm) gekom het. weeklikse pre-toets paringsessies, om seksuele ondervinding op te doen. Tydens die laaste twee sessies is alle standaardparameters vir seksuele opvoering aangeteken, insluitend: berglatensie (ML; tyd vanaf die bekendstelling van die vroulike tot die eerste berg), intromissietydsverloop (IL; tyd vanaf die bekendstelling van die vroulike tot die eerste berg met vaginale penetrasie), ejakulasie latensie (EL, tyd vanaf die eerste intromissie tot ejakulasie), post ejakulasie interval (PEI; tyd vanaf ejakulasie tot eerste daaropvolgende intromissie), aantal steunpunte (M) en aantal intromissies (IM)Agmo, 1997). Alle mans het 1 ml / kg daaglikse inspuiting van 0.9% NaCl (sout, sk) 3 opeenvolgende dae voor die toetsdag ontvang vir gewoontes vir hantering en inspuitings. Eendag voor die toetsdag was alle mans alleengehuis. In ervare mans kan Fos geïnduseer word deur gekondisioneerde kontekstuele aanwysings wat verband hou met vorige seksuele ervaring (Balfour et al, 2004). Daarom is alle paring- en beheermanipulasies tydens die finale toetse in die huiskas (vermy van voorspellende gekondisioneerde aanwysers) gedoen om gekondisioneerde-induksie-aktivering in die onbeheerde beheermanne te voorkom. Mans is versprei in agt eksperimentele groepe wat gedurende die laaste twee paringsessies nie verskil het in enige mate van seksuele prestasie nie (data nie getoon nie). Tydens die finale toets is mans ook toegelaat om in hul huishok te ontmoet totdat hulle 'n ejakulasie (seks) vertoon het of geen vroulike maat (geen seks) ontvang het nie. Alle gesogte mans was geperfuseer 60 minute na aanvang van paring om toe te pas op die analise van paring-geïnduceerde Fos-uitdrukking. Mans het 'n inspuiting van 4 mg / kg Meth of 1 ml / kg sout (sc) (n = 4 elk), óf 10 (eksperiment 1) of 15 (eksperiment 2) min voor perfusie, vir die analise van geneesmiddelgeïnduceerde fosforilering van MAP kinase. Dosis en tyd voor perfusie is gebaseer op vorige verslae (Choe et al., 2002, Choe en Wang, 2002, Chen en Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Beheergroepe het mans ingesluit wat nie gepaard gegaan het nie, maar het Meth 10 (n = 7) of 15 (n = 5) min voor die opoffering, of soutinjecties 10 (n = 5) of 15 (n = 4) . Na die opoffering is brein verwerk vir immunohistochemie.

Eksperiment 3: Aangesien 'n hoë dosis Meth in eksperiment 1 en 2 gebruik is, is 'n addisionele neuroanatomiese eksperiment uitgevoer om te ondersoek of seksuele gedrag en 'n laer dosis Meth induksie dosis afhanklike patrone van oorvleuelende neurale aktivering veroorsaak. Hierdie studie is op 'n identiese manier uitgevoer as eksperimente 1 en 2. Op die finale toets het die geadverteerde groepe (n = 6 elk) egter 1 mg / kg Meth (sc) 15 min voor die opoffering ontvang.

Eksperiment 4: Om te toets of neurale aktivering veroorsaak deur seks en Meth spesifiek vir Meth is, het hierdie eksperiment ondersoek of soortgelyke patrone van oorvleuelende neurale aktivering met die psigostimulerende d-amfetamien (Amph) gesien kan word. Hierdie eksperiment is op 'n identiese manier uitgevoer as eksperimente 1 en 2. Op die finale toets is mans egter Amph (5 mg / kg) of sout (1 mg / kg) (sc) 15 min voor offer aangebied (n = 5 elk). Beheer ongematigde mans ontvang sout of Amph 15 minute voor offerande. 'N Oorsig van die eksperimentele groepe wat in eksperimente 1-4 gebruik word, word verskaf in Tabel 1.

Tabel 1      

Oorsig van eksperimentele groepe ingesluit in eksperimente 1-4.

Weefselvoorbereiding

Diere is narkotiseerd met pentobarbital (270 mg / kg, ip) en transkarties perfus met 5 ml sout, gevolg deur 500 ml 4% paraformaldehied in 0.1 M fosfaatbuffer (PB). Hersiene is verwyder en na 1 h by kamertemperatuur in dieselfde fiksasie verwyder, dan in 20% sucrose en 0.01% Sodium Azide in 0.1 M PB gedompel en by 4 ° C gestoor. Koronale dele (35 μm) is op 'n vriesmikrotoom (H400R, Micron, Duitsland) gesny, versamel in vier parallelle reekse in cryoprotectantoplossing (30% sucrose en 30% etileenglikol in 0.1 M PB) en gestoor by 20 ° C tot verdere verwerking.

immunohistochemie

Alle inkubasies is by kamertemperatuur uitgevoer met sagte roering. Vrye swewende gedeeltes is wyd gewas met 0.1 M fosfaat-gebufferde sout (PBS) tussen inkubasies. Artikels is geïnkubeer in 1% H2O2 vir 10 min, dan geblokkeer in inkubasie oplossing (PBS wat 0.1% bees serum albumien en 0.4% Triton X-100 bevat) vir 1 h.

pERK / Fos

Weefsel is oornag geïnkubeer met 'n konyn poliklonale teenliggaam teen p42 en p44 kaartkinase ERK1 en ERK2 (PERK; 1 400 1 19 1 4.000 2 3 21 9101; Cell Signal Cat # 1;), gevolg deur 'n 1 h inkubasies met biotinyleerde donkie anti-konyn IgG (500: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) en avidin-peperwortel peroksidase kompleks (ABC Elite; 1000: 10; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Dan is die weefsel geïnkubeer vir 1 min met biotinyleerde tyramied (BT; 250: 0.003 in PBS + XNUMX% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Lewenswetenskappe, Boston, MA) en vir 30 min met Alexa 488 vervoegde strepavidien (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Volgende word weefsel oornag geïnkubeer met 'n konyn poliklonale teenliggaam teen c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotegnologie, Santa Cruz, CA), gevolg deur 'n 30 min inkubasie met bok-anti-konyn Alexa 555 (1: 200; Jackson Immuno Research Laboratories, West Grove, PA). Na die vlek het die afdelings deeglik gewas in 0.1 M PB, gemonteer op glasskyfies met 0.3% gelatien in ddH20 en bedek met 'n waterige monteermedium (Gelvatol) wat anti-verdofingsmiddel 1,4-diazabisiklo (2,2) -oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St Louis, MO) bevat. Immunohistochemiese beheermaatreëls sluit in die weglating van een of beide primêre teenliggaampies, wat lei tot die afwesigheid van etikettering in die toepaslike golflengte.

Data-analise

Seksuele gedrag

Vir al vier eksperimente is standaardparameters vir seksuele prestasie aangeteken soos hierbo beskryf en ontleed met behulp van analise van variansie (ANOVA). Data-analise van seksuele gedrag tydens die finale toetsdag het geen beduidende verskille tussen groepe in enige van die parameters van seksuele prestasie openbaar nie.

PERK / Fos-selgetalle

Enkele en dubbel gemerkte selle vir Fos en PERK is getel in die caudale vlakke van NAc kern- en dop subregio's, basolaterale amygdala (BLA), posterodorsale mediale amygdala (MEApd), sentrale amygdala (CeA), mediale preoptiese kern (MPN), posteromediale en posterolaterale bedkern van die straatherminalis (BNSTpm en BNSTpl), en die anterior gesifuleerde area (ACA), prelimbiese (PL) en infralimbiese (IL) subregio's van die mPFC. Beelde is gevang met behulp van 'n afgekoelde CCD-kamera (Microfire, Optronics) wat aan 'n Leica-mikroskoop (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Duitsland) en Neurolucida-sagteware (MicroBrightfield Inc) geheg is, met vaste kamera instellings vir alle vakke (met 10x doelwitte). Met behulp van neurolucida-sagteware is areas van analise gedefinieer op grond van landmerke (Swanson, 1998) uniek vir elke brein streek (sien Figuur 1). Standaardareas van analise is in alle gebiede gebruik, behalwe NAc kern en dop. In laasgenoemde gebiede was die uitdrukking PERK en Fos nie homogeen nie en het dit in patch-agtige patrone verskyn. Daarom is die hele kern en dop geskets op grond van landmerke (laterale ventrikel, anterior kombers en eilande Calleja). Die areas van analise verskil nie tussen eksperimentele groepe nie, en was 1.3 mm2 in die NAc kern en dop. Standaardareas van analise vir die oorblywende gebiede was: 1.6 mm2 in die BLA, 2.5 en 2.25 mm2 in die MEApd en CeA onderskeidelik, 1.0 mm2 in die MPN, 1.25 mm2 in die BNST en mPFC subregions, en 3.15 mm2 in die VTA. Twee afdelings is bilateraal getel vir elke brein streek per dier, en die aantal enkel- en dubbellabelde selle vir PERK en Fos asook die persentasies pERK-selle wat Fos-merker uitgedruk is, is bereken. Vir eksperimente 1, 2 en 4 is groepgemiddeldes vergeleke met ANOVA (faktore: paring en dwelm) en Fisher's LSD vir twee rigtings. post hoc vergelykings op 'n betekenisvlak van 0.05. Vir eksperiment 3 is groepgemiddeldes vergelyk met behulp van ongepaarde t-toetse op 'n betekenisvlak van 0.05.

Figuur 1      

Skematiese tekeninge en beelde wat breinareas van analise illustreer. Gebiede van analise wat aangedui is, is gebaseer op landmerke wat uniek is vir elke breinstreek, verskil nie tussen eksperimentele groepe nie, en was 1.25 mm2 in mPFC subregions (a), 1.3 mm2 in die ...

Images

Digitale beelde vir Figuur 3 is gevang met behulp van 'n CCD-kamera (DFC 340FX, Leica) wat aan 'n Leica-mikroskoop (DM500B) geheg is en in Adobe Photoshop 9.0-sagteware (Adobe Systems, San Jose, CA) ingevoer is. Beelde is op geen manier verander nie, behalwe vir die aanpassing van helderheid.

Figuur 3      

Verteenwoordigende beelde van NAc-afdelings wat immunogeen vir Fos (rooi; a, d, g, j) en pERK (groen, b, e, h, k) van diere van elke eksperimentele groep is: Geen Seks + Sal (a, b, c) , Seks + Sal (d, e, f), Geen Geslag + Meth (g, h, i), en Seks + Meth (j, k, l). Regte panele is ...

RESULTATE

Neurale Aktivering van die Limbiese Stelsel volgens Seksuele Gedrag en Metadministrasie

Eksperiment 1: Analise van enkel- en dubbellabelde selle vir paring-geïnduceerde Fos- en Meth-geïnduceerde pERK by mans wat Meth 10 minute ontvang het voor die opoffering, onthulde paring-geïnduceerde Fos in die MPN, BNSTpm, NAc kern en dop, BLA, VTA, en alle subregio's van mPFC, in ooreenstemming met vorige studies wat paringsgeïnduceerde Fos-uitdrukking in hierdie gebiede toon (Baum en Everitt, 1992, Pfaus en Heeb, 1997, Veening en Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Met toediening 10 minute voor die opoffering van PERK in NAc kern en dop, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, en streke van mPFC, in ooreenstemming met aktiveringspatrone geïnduceerd deur ander psigostimulante (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Daarbenewens is drie patrone van mede-uitdrukking van neurale aktivering deur seksuele gedrag en Meth waargeneem. Eerstens is breinareas geïdentifiseer waar seks en dwelms nie-oorvleuelende neurale populasies geaktiveer het (Tabel 2). Spesifiek, in die CeA, MEApd, BNSTpl en mPFC, beduidende toenames in beide geneesmiddel-geïnduseerde pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) en seks-geïnduseerde Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) is waargeneem. In hierdie streke was daar egter geen beduidende toenames in dubbele gemerkte neurone by mans wat met Meth behandel is nie. Die enigste uitsondering was die MEApd, waar 'n effek van paring op die aantal dubbele gemerkte selle gevind is (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Daar was egter geen algemene effek van geneesmiddelbehandeling nie en dubbele etikettering in groepe wat met Meth behandel is, was nie beduidend hoër as in groepe wat met sout behandel is nie, en is dus nie deur die middel veroorsaak nie (Tabel 2). Tweedens is breinareas geïdentifiseer waar neurale aktivering slegs deur paring geïnduseer word (Tabel 3). Spesifiek, die MPN, BNSTpm en VTA is slegs geaktiveer deur paring, en bevat beduidende toenames in paring-geïnduceerde Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), maar geen Met-geïnduceerde pERK.

Tabel 2      

Oorsig van paring-geïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK uitdrukking in brein gebiede waar seks en dwelms nie-oorvleuelende neurale populasies aktiveer.
Tabel 3      

Oorsig van paringsgeïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK-uitdrukking in breingebiede waar neurale aktivering slegs deur paring geïnduseer is.

Laastens is breinareas gevind waar seks en dwelms oorvleuelende populasies van neurone geaktiveer het (Figuur 2 en and3) .3). In die NAc-kern en dop, BLA en ACA, was daar algehele effekte van paring (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) en medisyne-behandeling (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), asook 'n interaksie tussen hierdie twee faktore (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; geen beduidende interaksie in ACA nie) op getalle selle wat beide uitdruk paring-geïnduseerde Fos en Meth-geïnduseerde pERK. Post hoc-analise het aan die lig gebring dat die aantal dubbele gemerkte neurone aansienlik hoër was in gepaarde Meth-ingespuitde mans in vergelyking met ongematineerde Meth-behandelde (p = 0.027- <0.001), of gepaarde soutbehandelde (p = 0.001- <0.001) mans (Figuur 2 en and3) .3). Wanneer data uitgedruk word as die persentasies geneesmiddel-geaktiveerde neurone, 39.2 ± 5.3% in die NAc-kern, 39.2 ± 5.8% in die NAc-dop, 40.9 ± 6.3% in die BLA en 50.0 ± 5.3% ACA neurone is geaktiveer deur beide paring en Meth.

Figuur 2      

Seksgeïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK-uitdrukking in NAc-, BLA- en ACA-neurone 10 min na toediening van 4 mg / kg Meth. Gemiddelde getalle ± sem van Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) en dubbele (c, f, i, l) gemerkte selle in die NAc-kern (a, ...

'N onverwagse waarneming was dat seksuele gedrag beïnvloed Meth-geïnduceerde pERK. Alhoewel Meth pERK-waardes aansienlik in beide saamgestelde en ongematigde Met-geïnspireerde groepe in die NAc, BLA en ACA veroorsaak het, was PERK-etikettering aansienlik laer by geamedeerde Met-geïnjecteerde mans in vergelyking met ongematigde Met-geïnjecteerde mans (Figuur 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Hierdie bevinding kan verder die hipotese ondersteun dat seks en dwelms op dieselfde neurone optree, maar dit kan ook aanduidend wees van paring-geïnduceerde veranderinge in dwelmopname of metabolisme wat op sy beurt veranderde neurale response op Meth veroorsaak. Om na te gaan of seksuele gedrag 'n ander temporale patroon van dwelmgeïnduceerde aktivering veroorsaak, is dele van die NAc, BLA en ACA gekleur vir mans wat op 'n later tydstip (15 min) geoffer is, gevolg deur die toediening van geneesmiddels (eksperiment 2).

Eksperiment 2: Analise van enkel- en tweelabelige selle bevestig die bevindinge wat hierbo beskryf is, dat seksuele gedrag en daaropvolgende blootstelling aan Meth 15 minute voor die opoffering gelei het tot beduidende toenames van Fos- en PERK-immunolabeling in die NAc-kern en dop, BLA en ACA. Daarbenewens is betekenisvolle mede-uitdrukking van paring-geïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK weer in hierdie gebiede gevind (Figuur 4; paringseffek: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; geneesmiddeleffek: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Die aantal dubbele gemerkte neurone in gepaarde Meth-ingespuitde mans was aansienlik hoër in vergelyking met ongemate Meth-behandelde (p <0.001) of gepaarde sout-behandelde (p <0.001) mans. Toe data uitgedruk is as die persentasies van geneesmiddel-geaktiveerde neurone, 47.2 ± 5.4% (NAc-kern), 42.7 ± 7.6% (NAc-dop), 36.7 ± 3.7% (BLA) en 59.5 ± 5.1% (ACA) van neurone wat geaktiveer is deur paring is ook geaktiveer deur Meth. Daarbenewens het geneesmiddel-geïnduseerde pERK nie verskil tussen gepaarde en ongedekte diere nie (Figuur 4b, e, h, k), in alle gebiede, behalwe vir die ACA (p <0.001). Hierdie data dui aan dat seksuele gedrag inderdaad 'n verandering in die temporale patroon van pERK-induksie deur Meth veroorsaak.

Figuur 4      

Seksgeïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK-uitdrukking in NAc-, BLA- en ACA-neurone 15 min na toediening van 4 mg / kg Meth. Gemiddelde getalle ± sem van Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) en dubbele (c, f, i, l) gemerkte selle in die NAc-kern (a, ...

Neurale Aktivering volgende seksuele gedrag en 1 mg / kg Meth

Tot dusver het resultate geblyk dat seksuele gedrag en 4 mg / kg Meth geaktiveerde oorvleuelende populasies van neurone in die NAc-kern en dop, BLA en ACA geaktiveer het. To ondersoek die invloed van geneesmiddeldosering op hierdie oorvleueling in aktivering; patrone van neurale aktivering is ook bestudeer met behulp van 'n laer dosis Meth. Die NAc kern en dop, BLA, en ACA is geanaliseer vir aktivering geïnduceerd deur seks en Meth. Inderdaad, seksuele gedrag en gevolglike blootstelling aan Meth het gelei tot beduidende toenames van Fos- en PERK-immunolabeling in die NAc-kern- en dop subregio's, die BLA, sowel as neurone in die ACA-streek van die mPFC (Figuur 5). Interessant genoeg het die laer dosis Meth tot soortgelyke getalle PERK-gemerkte neurone gelei, soos geïnduseer deur 4 mg / kg Meth in die vier breingebiede ontleed. Belangriker nog, die NAc kern en dop, BLA, en ACA het beduidende toenames in die aantal dubbele gemerkte selle (Figuur 5c, f, i, l) in vergelyking met ongeëwenaarde Meth-ingespuite mans (p = 0.003- <0.001). Toe data uitgedruk is as die persentasies geneesmiddel-geaktiveerde neurone, is 21.1 ± 0.9% en 20.4 ± 1.8% in die NAc-kern en -dop onderskeidelik, 41.9 ± 3.9% in die BLA en 49.8 ± 0.8% van die ACA-neurone deur seks geaktiveer. en Meth.

Figuur 5      

Seksgeïnduceerde Fos en Meth-geïnduceerde pERK-uitdrukking in NAc-, BLA- en ACA-neurone 15 min na toediening van 1 mg / kg Meth. Gemiddelde getalle ± sem van Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) en dubbele (c, f, i, l) gemerkte selle in die NAc-kern (a, ...

Neurale Aktivering volg seksuele gedrag en toediening van d-amfetamien

Om te toets of die bogenoemde resultate spesifiek vir Meth was, is 'n addisionele eksperiment uitgevoer om paring- en Amph-geïnduceerde neurale aktivering te bestudeer. Analise van enkel- en dubbellabelde selle vir pERK en Fos het getoon dat seksuele gedrag en gevolglike blootstelling aan Amph tot aansienlike toenames van Fos- en PERK-immunolabering in die NAc-kern en -skulp en BLA (Verdubbeling) gelei hetFiguur 6; paringseffek: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; geneesmiddeleffek: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Daarbenewens was die getalle dubbele gemerkte neurone aansienlik hoër in gepaarde Amph-behandelde in vergelyking met ongedekte Amph-behandelde (p = 0.009- <0.001), of gepaarde soutbehandelde (p = 0.015- <0.001) mans (Figuur 6c, f, i). Wanneer data as die persentasies geneesmiddel-geaktiveerde neurone uitgedruk word, is 25.7 ± 2.8% en 18.0 ± 3.2% onderskeidelik in die NAc-kern en -skulp, en 31.4 ± 2.0% van BLA-neurone is geaktiveer deur beide paring en Amph. Die ACA-streek van die mPFC het beduidende vlakke van paring-geïnduceerde Fos (Figuur 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Anders as Meth, het Amph egter nie 'n beduidende toename in geneesmiddel-geïnduseerde pERK-vlakke in die ACA tot gevolg gehad nie (Figuur 6k) of getalle dubbele gemerkte neurone in die ACA (Figuur 6l) in vergelyking met beide saamgemaakte en ongematigde sout-ingespuitte mans.

Figuur 6      

Seksgeïnduceerde Fos- en Amph-geïnduceerde pERK-uitdrukking in NAc-, BLA- en ACA-neurone 15 min na toediening van 5 mg / kg Amph. Gemiddelde getalle ± sem van Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) en dubbele (c, f, i, l) gemerkte selle in die NAc-kern (a, ...

BESPREKING

Die huidige studie demonstreer op sellulêre vlak 'n oorvleueling tussen neurale aktivering deur die natuurlike versterker seksuele gedrag en die psigostimulerende Meth. Daarom toon hierdie data dat nie net dwelms op dieselfde breinstreke optree wat natuurlike beloning reguleer nie, maar dwelms aktiveer eintlik dieselfde selle betrokke by die regulering van natuurlike beloning. Spesifiek, hier is getoon dat seksuele gedrag en Meth 'n bevolking van neurone in die NAc-kern en -skulp, BLA- en ACA-streek van die mPFC geaktiveer het, identifiseer potensiële plekke waar Meth seksuele gedrag kan beïnvloed.

Die huidige bevinding dat seksuele gedrag en administrasie van Meth aktiveer oorvleuelende populasies van neurone in die NAc, BLA en ACA is in teenstelling met bevindinge van ander studies wat toon dat verskillende populasies van NAc-neurone koördineer met dwelm en natuurlike beloning.

Spesifiek, elektrofisiologiese studies wat vergelyk neurale aktivering tydens selfbeheersing van natuurlike belonings (kos en water) en intraveneuse kokaïen het aangedui dat kokaïen selfadministrasie 'n differensiële, nie-oorvleuelende bevolking van neurone geaktiveer het wat oor die algemeen nie reageer tydens operante reageer op water nie en voedselversterking (92%). Slegs 8% van akkumulale neurone het aktivering deur beide kokaïen en natuurlike beloning getoon (Carelli et al., 2000).

In teenstelling hiermee toon 'n meerderheid (65%) van die sel in die NAc aktivering deur verskillende natuurlike belonings (kos en water), selfs al is een versterker meer smaaklik (sukrose) (Roop et al., 2002).

Verskeie faktore kan bygedra het tot die teenstrydigheid met die huidige resultate. Eerstens is verskillende tegnologiese benaderings gebruik om neurale aktiwiteit te ondersoek. Die huidige studie het 'n neuroanatomiese metode gebruik vir die opsporing van gelyktydige neurale aktivering deur twee verskillende stimuli deur gebruik te maak van dubbele fluorescerende immuno-cytochemistry vir Fos en PERK, wat toelaat dat die ondersoek na enkelselaktivering oor groot spanne van breinareas ondersoek word. In teenstelling hiermee het die studies deur Carelli en medewerkers elektrofisiologiese opnames gebruik wat beperk is tot die NAc van gedraende diere om aan te spreek of selfadministrasie van dwelmmiddels dieselfde neurale stroombane wat deur natuurlike belonings gebruik word, aktiveer.

Tweedens, die huidige studie ondersoek 'n ander natuurlike beloning, dws seksuele gedrag in vergelyking met vorige studies, wat voedsel en water in beperkte rotte gebruik het (Carelli, 2000). Kos en water mag minder waardevolle waarde hê as paring. Seksuele gedrag is hoogs bevredigend en rotte vorm gerieflik CPP tot copulasie (Agmo en Berenfeld, 1990, Martinez en Paredes, 2001, Tenk, 2008). Alhoewel, dieet-beperkte rotte vorm CPP vir water (Agmo et al., 1993, Perks en Clifton, 1997) en kos (Perks en Clifton, 1997), dDaar word onbeperkte rotte verkieslik verbruik en vorm CPP vir meer smaaklike kosse (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Derdens, ons studies het verskillende dwelms van misbruik in vergelyking met vorige studies ingesluit, metametamien en amfetamien in plaas van kokaïen. Die huidige resultate toon dat spesifiek Meth, en tot 'n mindere mate, amfetamien, gelei het tot die aktivering van neurone wat ook deur seksuele gedrag geaktiveer word. Dwelmervaring mag ook 'n faktor in ons bevindings gespeel het. Die huidige studies het diere gebruik wat seksueel ervare was, maar dwelm naïef. In teenstelling hiermee het die elektrofisiologiese studies van Carelli en mede-werkers "goed opgeleide" diere gebruik wat herhaaldelike blootstelling aan kokaïen ontvang het.

Dit is dus moontlik dat die Meth-geïnduseerde aktivering van neurone wat deur seksuele gedrag geaktiveer word, in dwelm ervare rotte verander word. Voorlopige studies uit ons laboratorium stel egter voor dat dwelmondervinding onwaarskynlik is dat dit 'n belangrike faktor is as seksuele gedrag en Meth-behandeling by mans wat chronies behandel word met Metam-geaktiveerde soortgelyke persentasies geneesmiddel-geaktiveerde neurone soos gerapporteer in die huidige studie. (20.3 ± 2.5% in NAc kern en 27.8 ± 1.3% in NAc dop; Frohmader en Coolen, ongepubliseerde waarnemings).

Ten slotte, die huidige studie ondersoek die "direkte" werking van dwelms wat passiewe toediening gebruik. Daarom onthul die huidige analise nie inligting oor neurale stroombane wat betrokke is by dwelmsopname of leidrade wat verband hou met dwelmbeloning nie, maar openbaar eerder neurale aktiwiteit wat veroorsaak word deur die farmakologiese werking van die geneesmiddel. In die vorige elektrofisiologiese studies, is NAc neurale aktiwiteit wat binne sekondes van versterkte antwoorde voorkom, nie die gevolg van die farmakologiese werking van kokaïen nie, maar is grootliks afhanklik van assosiatiewe faktore binne die selfadministrasieparadigma (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Spesifiek word die NAc neurale aktiwiteit beïnvloed deur reaksie-onafhanklike aanbiedings van stimuli wat verband hou met intraveneuse kokaïen-lewering sowel as deur instrumentele gebeurlikheid (dws hefdruk) inherent in hierdie gedragsparadigma (Carelli, 2000, Carelli en Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli en Wightman, 2004). Samevattend kan ons bevindings van medaktivering deur natuurlike en dwelmbeloning spesifiek wees vir aktivering deur seksuele gedrag en passief toegedien Meth en Amph.

Met en seks geaktiveer oorvleuelende populasies van neurone in die NAc kern en dop op 'n dosis afhanklike wyse. Die mede-geaktiveerde neurone in die NAc kan mediêre effekte van Meth bemiddel op die motivering en bevredigende eienskappe van seksuele gedrag aangesien letsels van die NAc seksuele gedrag ontwrig (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Daarbenewens is hierdie neurone moontlik 'n lokus vir dosisafhanklike geneesmiddel-effekte by paring, aangesien die laer Meth dosis (1 mg / kg) die aantal dubbele gemerkte selle teen 50% verminder het in vergelyking met die hoër dosis Meth (4 mg / kg). Alhoewel hierdie studie nie die chemiese fenotipe van mede-geaktiveerde neurone identifiseer nie, het vorige studies getoon dat dwelmgeïnduceerde PERK- en Fos-uitdrukking in die NAc afhanklik is van beide dopamien (DA) en glutamaatreseptore (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Alhoewel dit nie duidelik is of paringsgeïnduceerde neurale aktivering in die NAc afhanklik is van hierdie reseptore nie, is dit op ander breinstreke gedemonstreer, veral in die mediale preoptiese area (Lumley en Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). THus, Meth kan optree op neurone wat ook tydens seksuele gedrag geaktiveer word deur aktivering van dopamien- en glutamaatreseptore. Die rol van NAc glutamaat in seksuele gedrag is tans onduidelik, maar dit is goed gevestig dat DA 'n kritieke rol speel in die motivering vir seksuele gedrag (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialise studies het toenames in NAc DA efflux tydens aanvangs- en verbruiksfases van manlike seksuele gedrag (Fiorino en Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) en mesolimbiese DA-efflux is gekorreleer met die fasilitering van die inisiëring en instandhouding van rotse seksuele gedrag (Pfaus en Everitt, 1995). Verder wys DA manipulasie studies DA antagoniste in die NAc inhibeer seksuele gedrag, terwyl agoniste die aanvang van seksuele gedrag fasiliteerr (Everitt et al., 1989, Pfaus en Phillips, 1989). Meth kan dus motivering vir seksuele gedrag beïnvloed via aktivering van DA-reseptore.

In teenstelling met die NAc het die aantal dubbel gemerkte selle in die BLA en ACA relatief onveranderd gebly ongeag die Meth dosis. Die BLA is krities vir diskrete assosiatiewe leer en is sterk betrokke by gekondisioneerde versterkings- en beloningevaluering tydens instrumentele reaksie (Everitt et al., 1999, Kardinaal et al., 2002, Sien, 2002). BLA lesioned rotte vertoon verlaag hefboom druk vir gekondisioneerde stimuli gepaar met kos (Everitt et al., 1989) of seksuele versterking (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). In teenstelling hiermee raak hierdie manipulasie nie die verbruiksfase van voeding en seksuele gedrag nie (Kardinaal et al., 2002). Die BLA speel ook 'n sleutelrol in die geheue van gekondisioneerde stimuli wat verband hou met dwelmstimuli (Grace and Rosenkranz, 2002, Laviolette en Grace, 2006). Lesies of farmakologiese inaktiwiteite van die BLA blok die verkryging (Whitelaw et al., 1996) en uitdrukking (Grimm en See, 2000) gekondisioneerde kokaïen herinstelling, terwyl dit nie die proses van geneesmiddeladministrasie beïnvloed nie. Verder Amph wat direk in die BLA geïnfuseer word, lei tot 'n potensiële dwelmherinstelling in die teenwoordigheid van die gekondisioneerde leidrade (Sien et al., 2003). Daarom is dit moontlik dat psigostimulerende-versterkte DA-oordrag in die BLA die potensiële emosionele saligheid en opsporing tot gevolg het (Ledford et al., 2003) van seksuele beloning, wat dus bydra tot die verbeterde seksuele dryf en begeerte wat deur Meth-misbruikers gerapporteer word (Semple et al., 2002, Groen en Halkitis, 2006).

In die ACA was neurale aktivering van seks-geaktiveerde neurone dosis-onafhanklik en spesifiek vir Meth, aangesien dit nie met Amph waargeneem word nie. Hoewel Meth en Amph soortgelyke strukturele en farmakologiese eienskappe het, is Meth 'n sterker psigostimulant as Amph met langer blywende effekte (NIDA, 2006). Studies deur Goodwin et al. het getoon dat Meth 'n groter DA effek genereer en die opruiming van plaaslik toegepaste DA meer effektief in die rat NAc as Amph inhibeer. Hierdie eienskappe kan bydra tot die verslawende eienskappe van Meth in vergelyking met Amph (Goodwin et al., 2009) en miskien is die neurale aktiveringsverskille waargeneem tussen die twee middels. Dit is egter nie duidelik of die verskillende patrone van resultate te danke is aan effektiwiteitsverskille tussen die geneesmiddels of potensiële kwessies wat verband hou met die dosisse wat gebruik word nie en verdere ondersoek word benodig.

Co-aktivering deur Meth en seks is nie waargeneem in ander subregio's van die mPFC (IL en PL) nie. In die rot is die ACA uitgebrei bestudeer met behulp van eetstollende take, wat 'n rol in stimulus-versterkersverenigings ondersteun (Everitt et al., 1999, Sien, 2002, Kardinaal et al., 2003). Daar is genoeg bewyse dat die mPFC betrokke is by dwelm-drang en terugval na dwelm-soekende en dwelmmiddele-gedrag in beide mense en rotte. (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin en See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas en Volkow, 2005). Ekn lyn hiermee, is voorgestel dat mPFC-disfunksie wat veroorsaak word deur herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels verantwoordelik wees vir verminderde impulsbeheer en verhoogde dwelmgerigte gedrag soos waargeneem by baie verslaafdes (Jentsch en Taylor, 1999). Onlangse data uit ons laboratorium het getoon dat mPFC-letsels lei tot voortgesette soek na seksuele gedrag wanneer dit met 'n aversive stimulus geassosieer word. (Davis et al., 2003). Alhoewel hierdie studie nie die ACA ondersoek het nie, ondersteun dit die hipotese dat die mPFC (en die ACA spesifiek) die effekte van Meth bemiddel op 'n verlies van inhibitiewe beheer oor seksuele gedrag soos deur Meth-misbruikers gerapporteer (Salo et al., 2007).

Ten slotte, hierdie studies vorm saam 'n kritiese eerste stap na 'n beter begrip van hoe dwelmmiddels op neurale weë optree wat normaalweg natuurlike belonings bemiddel. Daarbenewens illustreer hierdie bevindings dat in teenstelling met die huidige oortuiging dat dwelmmiddels nie dieselfde selle in die mesolimbiese stelsel as natuurlike beloning aktiveer nie, Meth, en in mindere mate Amph, dieselfde selle aktiveer as seksuele gedrag. Op sy beurt kan hierdie mede-geaktiveerde neurale bevolkings die soeke na natuurlike beloning beïnvloed, gevolg deur blootstelling aan geneesmiddels. Ten slotte kan die resultate van hierdie studie aansienlik bydra tot ons begrip van die basis van verslawing in die algemeen. Vergelykings van die ooreenkomste en verskille, sowel as veranderinge in neurale aktivering van die mesolimbiese stelsel wat deur seksuele gedrag ontlok word, teen misbruikmiddels, kan lei tot 'n beter begrip van middelmisbruik en gepaardgaande veranderings in natuurlike beloning.

Erkennings

Hierdie navorsing is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut van Gesondheid R01 DA014591 en die Kanadese Instituut van Gesondheidsnavorsing RN 014705 tot LMC.

AFKORTINGS

  • ABC
  • avidin-biotien-peperwortelperoksidasekompleks
  • ACA
  • anterior cingulate area
  • amfi
  • d-amfetamien
  • BLA
  • basolaterale amygdala
  • BNSTpl
  • posterolaterale bedkern van die Stria Terminalis
  • BNSTpm
  • posteromediale bedkern van die Stria-terminale
  • BT
  • biotinyleerde tyramied
  • CEA
  • cental amygdala
  • CPP
  • gekondisioneerde plek voorkeur
  • E
  • ejakulasie
  • EL
  • ejakulasie latensie
  • IF
  • infralimbiese gebied
  • IL
  • intromission latensie
  • IM
  • intromission
  • M
  • berg
  • MAP Kinase
  • mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase
  • MEApd
  • posterodorsale mediale amygdala
  • meth
  • methamphetamine
  • ML
  • berg latensie
  • mPFC
  • mediale prefrontale korteks
  • MPN
  • mediale preoptiese kern
  • NAC
  • kern Accumbens
  • PB
  • fosfaatbuffer
  • PBS
  • fosfaatgebufferde sout
  • PEI
  • pos ejakulatoriese interval
  • pERK
  • gefosforileerde MAP Kinase
  • PL
  • prelimbiese gebied
  • VTA
  • ventrale tegmentale area

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

  1. Agmo A. Manlike seksuele gedrag. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Versterkende eienskappe van ejakulasie in die manlike rat: rol van opioïede en dopamien. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Beloning en versterking wat deur drinkwater vervaardig word: Rol van opioïede en dopamienreseptor-subtipes. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuele gedrag en seksverwante omgewingswyses aktiveer die mesolimbiese stelsel in manlike rotte. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Verhoogde uitdrukking van c-fos in die mediale preoptiese area na paring in manlike rotte: Rol van afferente insette van die mediale amygdala en middelbrein sentrale tegmentale veld. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. 'n Rol vir die prefrontale korteks in stres- en kokaïen-geïnduceerde herinstelling van kokaïen wat op rotte soek. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Kardinaal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosie en motivering: die rol van die amygdala, ventrale striatum en prefrontale korteks. Neurowetenskap en biogedragsresensies. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Kardinaal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rol van die anterior cingulêre korteks in die beheer oor gedrag deur Pavlovian-gekondisioneerde stimulus by rotte. Gedragswetenskappe. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Aktivering van accumbenselontsteking deur stimuli wat verband hou met kokaïenlewering tydens selfadministrasie. Sinaps. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus verlig selvuur tydens doelgerigte gedrag vir kokaïen versus 'natuurlike' versterking. Fisiologie en gedrag. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selektiewe aktivering van accumbens neurone deur kokaïenverwante stimuli tydens 'n water / kokaïen meervoudige skedule. Breinnavorsing. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Getuienis dat afsonderlike neurale stroombane in die kernkampusse kodeer vir kokaïen versus "natuurlike" (water en voedsel) beloning. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funksionele mikrokringloop in die onderliggende dwelmverslawing: insigte uit real-time sein tydens gedrag. Huidige Advies in Neurobiologie. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Selektiewe kodering van kokaïen teenoor natuurlike belonings deur nucleus accumbens neurone is nie verwant aan chroniese geneesmiddelblootstelling nie. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronale reaksies in prefrontale korteks en kern volg tydens heroïen self-toediening in vrybewegende rotte. Brein Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaïen, maar nie Natuurlike Beloning Self-Administrasie of Passiewe Kokaïen-Infusie, lewer volgehoue ​​LTP in die VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Verbeterde Cdk5-aktiwiteit en p35-translokasie in die Ventral Striatum van akute en chroniese metamfetamien-behandelde rotte. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiese aktivering tydens cue-induced cocaine craving. Is J Psigiatrie. 1999; 156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamien verhoog fosforilering van ekstrasellulêre seinreguleerde kinase en transkripsiefaktore in die ratstriatum via groep I metabotropiese glutamaatreseptore. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII reguleer amfetamien-geïnduseerde ERK1 / 2 fosforilering in striatale neurone. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Vereniging vir Gedrags-Neuroendokrinologie. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormone en Gedrag; 2003. Lesies van die mediale prefrontale korteks versteur nie seksuele gedrag by manlike rotte nie; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Paring aktiveer NMDA reseptore in die mediale preoptiese area van manlike rotte. Gedragswetenskappe. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Voorspelers van seksuele risiko-opname onder nuwe dwelmgebruikers. Tydskrif van geslagsnavorsing. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakoterapie van Metamfetamienverslawing: 'n Werk. Middelmisbruik. 2008; 29: 31-49. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuele motivering: 'n neurale en gedragsontleding van die meganismes onderliggend aan eetagtige en copulatoriese response van manlike rotte. Neurosci Biobehav Eerw. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Interaksies tussen die amygdala en ventrale striatum in stimulus-beloning verenigings: Studies met behulp van 'n tweede-orde skedule van seksuele versterking. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studie van instrumentale gedrag met seksuele versterking in manlike rotte (Rattus norvegicus): I. Beheer deur kort visuele stimuli gepaard met 'n ontvanklike vrou. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative Processes in Addiction and Reward Die rol van Amygdala-Ventral Striatal Subsystems. Annale van die New York Academy of Sciences. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Studies van instrumentale gedrag met seksuele versterking in manlike rotte (Rattus norvegicus): II. Effekte van preoptiese area letsels, kastrasie, en testosteroon. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Sien RE. Die neurokringkunde van verslawing: 'n oorsig. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetamien-ontlokte c-fos mRNA uitdrukking in die caudate-putamen: die effekte van DA- en NMDA-reseptorantagoniste wissel as 'n funksie van neuronale fenotipe en omgewingskonteks. Blaar van Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dinamiese veranderinge in die kern veroorsaak dopamien-efflux tydens die Coolidge-effek by manlike rotte. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitering van seksuele gedrag en verbeterde dopamien Efflux in die Nucleus Accumbens van Manlike Rotte na D-Amfetamien-Geïnduceerde Gedrags Sensitisering. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitering van seksuele gedrag by manlike rotte na aanleiding van d-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. Psigofarmakologie. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamien en Metamfetamien, beïnvloed Dopamien Transporters differensieel in Vitro en in Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulering van gekondisioneerde reaksies van basolaterale amygdala neurone. Fisiologie en gedrag. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Londen ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering van geheue stroombane tydens cue-elected cocaine drang. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  39. Groen KI, Halkitis PN. Kristalmetamfetamien en seksuele sosialiteit in 'n stedelike gay subkultuur: 'n elektiewe affiniteit. Kultuur, gesondheid en seksualiteit. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Sien RE. Dissosiasie van primêre en sekondêre beloning-relevante limbiese kerne in 'n diermodel van terugval. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormoon-neurotransmitter-interaksies in die beheer van seksuele gedrag. Gedragsorgnavorsing. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Manlike seksuele gedrag. In: Pfaff DW, et al., Redakteurs. Hormone Brein en Gedrag. San Diego, CA: Elsevier Science (VSA); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamien en serotonien: invloede op manlike seksuele gedrag. Fisiologie en gedrag. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effekte van enkele en herhaalde toediening van metamfetamien of morfien op neuroglykan C-geen-uitdrukking in die rotbrein. Die International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Voorwaarde-voorkeure (CPP's) vir hoëkoloriese "snack foods" in rotstamme geneties geneig teen weerstand teen dieetgeïnduceerde vetsug: Weerstand teen naltreksoonblokkade. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Effek van opioïde antagonisme op gekondisioneerde plekvoorkeure vir snoepvoedsel. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Geheue en verslawing: gedeelde neurale stroombane en molekulêre meganismes. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Teenstellende rolle van die nukleus accumbens en anterior laterale hipotalamiese gebied in die beheer van seksuele gedrag in die manlike rat. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoïden versterk emosionele leer plastisiteit in neurone van die mediale prefrontale korteks deur basolaterale Amygdala-insette. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Sien RE. Gekoppelde herinstelling van kokaïen-soekgedrag na d-amfetamien-infusie in die basolaterale Amygdala. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Herhaalde blootstelling vererger eerder as om die belonende effekte van amfetamien, morfien en kokaïen te verminder. Psigofarmakologie (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuele gedrag in manlike rotte na radiofrekwensie of dopamien-afbrekende letsels in kernklemme. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Laterale Hipotalamiese Serotonien Inhibeer Kern Accumbens Dopamien: Implikasies vir Seksuele Satiety. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Effekte van 'n D1-antagonis en van seksuele ervaring op kopulasie-geïnduseerde Fos-like immunoreaktiwiteit in die mediale preoptiese kern. Breinnavorsing. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Slegs pasgemaakte paring is beloon in rotte van beide geslagte. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Sien RE. Selektiewe inaktivering van die dorsomediale prefrontale korteks en die basolaterale amygdala verswak die gekondisioneerde herstel van kokaïen-soekende gedrag in rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Fasilitering van seksuele gedrag in die manlike rat in die teenwoordigheid van stimuli wat voorheen gepaard gegaan het met sistemiese inspuitings van morfien. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Regulasies van Metamfetamien Beloning deur Ekstracellulêre Signaal Gereguleerde Kinase 1 / 2 / ets-Soos Gene-1 Signalering Pathway via die aktivering van Dopamien NIDA ( Navorsingsverslagreeks: Metamfetamienmishandeling en byvoeging. 2006 NIH Publikasienommer 06-4210. [PubMed]
  61. Voordele SM, Clifton PG. Versterkerherwaardasie en gekondisioneerde plekvoorkeur. Fisiologie en gedrag. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Paaie van seksuele begeerte. Tydskrif van Seksuele Geneeskunde. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Die psigofarmakologie van seksuele gedrag. In: Bloom FE, Kupfer DJ, redakteurs. Psigofarmakologie: die vierde geslag van vordering. New York: Raaf; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikasies van onmiddelike vroeë gene-induksie in die brein na seksuele stimulasie van vroulike en manlike knaagdiere. Breinnavorsingsbulletin. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondisionering en seksuele gedrag: 'n oorsig. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Differensiële effekte van dopamienreseptor antagoniste op die seksuele gedrag van manlike rotte. Psigofarmakologie. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Die mesolimbiese dopamienstelsel: Die finale algemene weg vir die versterkende effek van dwelmmiddels? Neurowetenskap en biogedragsresensies. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuele ervaring lei tot funksionele en strukturele plastisiteit in die mesolimbiese stelsel. Biologiese Psigiatrie. 2009 In pers.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamien fluktuasies in die kern volg tydens instandhouding, uitsterwing, en herinstelling van intraveneuse D-amfetamien self-toediening. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Dwelms en seksuele effekte: rol van geneesmiddel tipe en geslag. Tydskrif vir Substansmisbruik Behandeling. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuele gedrag verhoog c-fos uitdrukking in die voorhoede van die manlike rat. Brein Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens aktiwiteit tydens 'n meervoudige skedule vir water en sukrose versterking in rotte. Sinaps. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Attentional Control and Brain Metabolite Levels In Methamphetamine Abusers. Biologiese Psigiatrie. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal methamphetamine en ekstase verskil in verhouding tot onveilige seks onder jong gay mans. Kanadese joernaal van openbare gesondheid. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Sien RE. Neurale substraten van gekondisioneerde-cued terugval na dwelms-soek gedrag. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Sien RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Terugval, en die Amygdala. Annale van die New York Academy of Sciences. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivasies wat verband hou met metamfetamien gebruik onder MIV mans wat seks met mans het. Tydskrif vir Substansmisbruik Behandeling. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensitisering van die gekondisioneerde lonende effekte van kokaïen: farmakologiese en temporale eienskappe. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitisering na die gekondisioneerde lonende effekte van morfien: farmakologie en temporale eienskappe. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Voorspelers van MIV-seksuele risiko-gedrag in 'n gemeenskaps monster van inspuiting dwelmgebruikende mans en vroue. Vigs en gedrag. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Gebruik en Seksuele Risiko Gedrag in Amerikaanse Hoërskoolstudente: Bevindinge van 'n Nasionale Risiko Gedragsopname. Voorkomingswetenskap. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Effekte van dopamien- en NMDA-reseptore op kokaïen-geïnduceerde Fos-uitdrukking in die striatum van Fischer-rotte. Breinnavorsing. 2008; 1243: 1-9. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Swanson LW, redakteur. Breinkaarte: Struktuur van die Ratbrein. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuele beloning in manlike rotte: Effek van seksuele ondervinding op gekondisioneerde plekvoorkeur wat verband hou met ejakulasies en intromissies. Horm Behav. 2008 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Bladsye C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Betrokkenheid van die ekstrasellulêre sein-gereguleerde kinase-kaskade vir kokaïenbelonende eienskappe. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Bladsye C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Verslawende en nieverslawende middels veroorsaak afsonderlike en spesifieke patrone van ERK-aktivering in die muisbrein. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulering van 'n proteïenfosfatase-kaskade laat konvergente dopamien- en glutamaatseine toe om ERK in die striatum te aktiveer. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderinge in dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neurale aktivering na seksuele gedrag in die manlike en vroulike rotbrein. Gedragsorgnavorsing. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoksiese letsels van die basolaterale amygdala verswak die verkryging van kokaïen-soekgedrag onder 'n tweede-orde skedule van versterking. Psigofarmakologie. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Neurobiologie van verslawing. Huidige Advies in Neurobiologie. 1996; 6: 243-251. [PubMed]