mGluR5-aktivering in die nukleus-accumbens is nie noodsaaklik vir seksuele gedrag of kruisgevoeligheid van amfetamienreaksies deur seksuele ervaring nie (2016)

Neuro Farmacologie. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002

Pitchers KK1, Di Sebastiano AR2, Koel LM3.

Abstract

Natuurlike belonings en psigostimulante veroorsaak soortgelyke neurale plastisiteit in die nucleus accumbens (NAc). Daarbenewens veroorsaak seksuele ervaring by manlike rotte verhoogde bewegingsaktiwiteit en gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) geïnduseer deur d-amfetamien (amf). Laasgenoemde is afhanklik van 'n tydperk van onthouding van seksuele beloning. In hierdie studie is die rol van mGluR5-aktivering in die NAc vir die uitdrukking van paring en die kruis-sensibiliserende effekte van seksuele ervaring getoets. Eerstens het intra-NAc-infusies van mGluR5-antagoniste MPEP (1 of 10 μg / μL) of MTEP (1 μg / μL) 15 minute voor paring gedurende 4 daaglikse sessies geen effek op seksuele gedrag by manlike rotte nie. Vervolgens is hierdie seksueel ervare mans getoets vir amf-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en CPP na een week van onthouding van seksuele beloning. Daarbenewens is seksueel-naïewe mans wat MPEP-, MTEP- of voertuiginfusies ontvang het voor 4 daaglikse hanteringsessies ingesluit. Kruis-sensitisering van voortbeweging of CPP is nie verhoed deur NAc mGluR5-antagonisme tydens die verkryging van seksuele ervaring nie. In plaas daarvan het seksueel-naïewe diere wat NAc mGluR5-antagoniste ontvang het sonder paring, sensitiewe amf-geïnduseerde lokomotoriese reaksies en verbeterde CPP getoon op dieselfde vlak as seksueel ervare mans. Uiteindelik het ons getoon dat seksuele ervaring langdurige afregulering van mGluR5-proteïene in die NAc veroorsaak het, afhangend van onthouding van seksuele gedrag. Saam dui hierdie bevindings daarop dat mGluR5-aktivering in die NAc nie noodsaaklik is vir die uitdrukking van paring nie, maar dat ervaring-geïnduseerde vermindering in mGluR5-proteïene kan bydra tot die kruis-sensitisering van amf-reaksies deur seksuele ervaring en onthouding.

SLEUTELWOORDE: amfetamien; Gedrags sensitiwiteit; Voorwaarde plek voorkeur; glutamaat; Beloning; mGluR proteïen

PMID: 26946431

DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002


 

BESPREKING

Dwelms van mishandeling en natuurlike belonings, insluitende manlike rotse seksuele gedrag, het getoon dat nie net oorvleuelende breinstreke (Balfour et al., 2004, Frohmader et al., 2010b) aktiveer nie, maar ook soortgelyke neuroplastisiteitsmiddeerders en meganismes gebruik om neuroplastisiteit onderliggende gedragsveranderinge (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Die administrasie van 'n psigostimulant veroorsaak 'n akute toename in ekstrasellulêre glutamaat in die NAc (Del Arco et al., 1999, Gray et al., 1999; Reid en Berger, 1996), terwyl herhaalde kokaïen 'n afname in basale glutamaatvlakke veroorsaak (Baker et al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).

Glutamaat- of mGluR5-agoniste aktiveer mGluR5 en aktiveer 'n gemerkte en vinnige desensibilisering van mGluR5 wat afregulering van mGluR5 (Dhami en Ferguson, 2006, Gereau en Heinemann, 1998) behels. Herhaalde kokaïen plus 'n verlengde onthoudingsperiode (maar nie net na die 1-dag nie) veroorsaak 'n afname in mGluR5-uitdrukking in die striatum, en as gevolg hiervan verminder die groep 1 mGluR-gemedieerde toenames in ekstrasellulêre glutamaat

Daar is voorgestel dat verlaagde glutamaatvlakke 'n kompenserende reaksie op herhaalde beloningblootstelling verteenwoordig en dat die verlaagde mGluR5-aktiwiteit die effekte van dwelmgeïnduceerde glutamaatvrystelling sal verminder wat andersins stimulusgeïnduceerde sensitiewe response kan veroorsaak (Kalivas et al., 2009). Daar blyk 'n ooreenkoms tussen sekservaring en herhaalde psigostimulante te wees wat 'n moontlike kompenserende, onthoudingsafhanklike afname in mGluR5 vlakke in die NAc veroorsaak. Verder word hierdie afname in mGluR5-reseptore met seksuele ervaring korrek gekorreleer met die sensitiewe reaksies op psigostimulante en seksuele stimuli (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). In die besonder, die gevolge van seksuele ondervinding op die sensitiwiteit van amph-CPP en op mGluR5-vlakke is beide afhanklik van 'n tydperk van onthouding en volhard met langdurige onthouding (Pitchers et al., 2010a).

In teenstelling hiermee is die gevolge van seksuele ondervinding op lokomotoriese sensitiwiteit nie afhanklik van 'n tydperk van onthouding nie en word dit binne een dag na seksuele ervaring waargeneem. MGluR5 proteïenreduksie kan dus bydra tot die instandhouding van geslagsgeïnduceerde lokomotoriese sensitiwasie, maar dit is onwaarskynlik dat dit 'n aanvanklike oorsaaklike faktor is. Toekomstige studies word benodig om die funksionele betekenis van die downregulering van mGluR5-uitdrukking na seksuele ondervinding op reseptoraktiwiteit en glutamaatvlakke verder te ondersoek.

Die glutamatergiese projeksie van die mPFC na die NAc en mGluR5 is betrek by dwelmherinstelling en uitsterwing leer Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). MGluR5 is getoon dat dit krities is vir kokaïene-gerelateerde response deur die gebruik van mGluR5 KO muise. mGluR5 KO muise gee nie kokaïen selfbeheersing nie, en toon ook geen kokaïen-geïnduceerde veranderinge in lokomotoriese aktiwiteit (Chiamulera et al., 2001) nie. Sistemiese toediening van die mGluR5-antagonis MPEP verminder die kokaïen-, morfien- en nikotien-selfadministrasie en daaropvolgende dwelm-soekende gedrag (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik en Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Verder, deur die stimulering van mGluR5 in die NAc, word cue-induced reinstatement versterk

In teenstelling hiermee, beïnvloed MPEP nie die ontwikkeling of uitdrukking van voedsel-CPP (Herzig et al., 2005) nie. Hier het ons nie mGluR5-antagonisme getoets tydens die uitdrukking van sensitiewe amph-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit of amph-beloning nie. Die huidige studie toon dat mGluR5-antagonisme tydens seksuele ondervinding nie die effek van seksuele ervaring op amph-response blokkeer nie. 'N Manipulasie van reseptoraktiwiteit by die toets van amph-response, eerder as tydens ontwikkeling, sal die meeste van die eksperimente met misbruikmiddels beter parallel maak en kan 'n effek toon in seksueel ervare diere.

Samevattend dui ons resultate daarop dat antagonisme van mGluR5-aktiwiteit in die NAc nie seksuele gedrag ontwrig of die langtermyn-effekte van seksuele ervaring en onthouding op sensitiewe amph-reaksies blokkeer nie. Die toediening van 'n mGluR5-antagonis alleen sonder seksuele gedrag veroorsaak egter sensitiewe amph-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit en verhoogde gekondisioneerde amph-beloning, wat die effekte van seksuele ervaring naboots. Ten slotte is getoon dat seksuele ondervinding gevolg deur langdurige onthouding van seksbeloning aansienlike afwaartse regulering van mGluR5 proteïenvlakke in NAc tot gevolg gehad het, wat op sy beurt bydra tot die kruis sensitiwende effekte van seksuele ervaring en onthouding.