Neuro Farmacologie. 2016 Aug;107:122-30. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.002
Pitchers KK1, Di Sebastiano AR2, Koel LM3.
Abstract
Natuurlike belonings en psigostimulante veroorsaak soortgelyke neurale plastisiteit in die nucleus accumbens (NAc). Daarbenewens veroorsaak seksuele ervaring by manlike rotte verhoogde lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) wat deur d-Amphetamine (amph) geïnduseer word. Laasgenoemde is afhanklik van 'n tydperk van onthouding van seksuele beloning. In hierdie studie is die rol van mGluR5-aktivering in die NAc vir uitdrukking van paring en die kruissensibiliserende effekte van seksuele ervaring getoets. Eerstens, intra-NAc infusies van mGluR5 antagoniste MPEP (1 of 10 μg/μL) of MTEP (1 μg/μL) 15 min voor paring gedurende 4 daaglikse sessies het geen effek op manlike rot seksuele gedrag gehad nie. Vervolgens is hierdie seksueel ervare mans getoets vir amf-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en CPP na een week van onthouding van seksuele beloning. Daarbenewens is seksueel naïewe mans wat MPEP-, MTEP- of voertuiginfusies ontvang het voor 4 daaglikse hanteringsessies ingesluit. Kruissensibilisering van voortbeweging of CPP is nie deur NAc mGluR5-antagonisme voorkom tydens die verkryging van seksuele ervaring nie. In plaas daarvan, seksueel naïewe diere wat NAc mGluR5-antagoniste ontvang het sonder paring, het sensitiewe amf-geïnduseerde lokomotoriese reaksies en verbeterde CPP op gelyke voet met seksueel ervare mannetjies getoon. Ten slotte het ons getoon dat seksuele ervaring langdurige afregulering van mGluR5-proteïen in die NAc veroorsaak het, afhanklik van onthouding van seksuele gedrag. Saam dui hierdie bevindinge daarop dat mGluR5-aktivering in die NAc nie noodsaaklik is vir die uitdrukking van paring nie, maar dat ervaring-geïnduseerde vermindering in mGluR5-proteïen kan bydra tot die kruissensitisering van amph-reaksies deur seksuele ervaring en onthouding.
SLEUTELWOORDE: Amfetamien; Gedragsensitisering; Gekondisioneerde plekvoorkeur; Glutamaat; Beloning; mGluR proteïen
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
BESPREKING
Daar is getoon dat dwelmmiddels en natuurlike belonings, insluitend seksuele gedrag van manlike rotte, nie net oorvleuelende breinstreke aktiveer nie (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b), maar ook soortgelyke neuroplastisiteitsbemiddelaars en meganismes gebruik om neuroplastisiteit onderliggend te veroorsaak gedragsveranderinge (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Toediening van 'n psigostimulant veroorsaak 'n akute toename in ekstrasellulêre glutamaat in die NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid en Berger, 1996), terwyl herhaalde kokaïen 'n verlaging in basale glutamaatvlakke veroorsaak (Baker et al. al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Glutamaat- of mGluR5-agoniste aktiveer mGluR5 en veroorsaak 'n merkbare en vinnige desensibilisering van mGluR5 wat afregulering van mGluR5 behels (Dhami en Ferguson, 2006; Gereau en Heinemann, 1998). Herhaalde kokaïen plus 'n verlengde onthoudingsperiode (maar nie na slegs 1 dag nie) veroorsaak 'n afname in mGluR5-uitdrukking in die striatum, en as gevolg hiervan, verminderde groep 1 mGluR-gemedieerde toenames in ekstrasellulêre glutamaat
Daar is voorgestel dat verlaagde glutamaatvlakke 'n kompenserende reaksie op herhaalde beloningsblootstelling verteenwoordig en dat verlaagde mGluR5-aktiwiteit effekte van dwelm-geïnduseerde glutamaatvrystelling sal verminder wat andersins stimulus-geïnduseerde sensitiewe response kan veroorsaak (Kalivas et al., 2009). Daar blyk 'n ooreenkoms te wees tussen sekservaring en herhaalde psigostimulante wat 'n potensieel kompenserende, onthoudingsafhanklike afname in mGluR5-vlakke in die NAc veroorsaak. Boonop word hierdie afname in mGluR5-reseptore met seksuele ervaring tydelik gekorreleer met die sensitiewe reaksies op psigostimulante en seksuele stimuli (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). In die besonder, die uitwerking van seksuele ervaring op die sensitisering van amph-CPP en op mGluR5-vlakke is beide afhanklik van 'n tydperk van onthouding en duur voort met langdurige onthouding (Pitchers et al., 2010a).
Daarteenoor is die uitwerking van seksuele ervaring op lokomotoriese sensitisering nie afhanklik van 'n tydperk van onthouding nie en word binne een dag na seksuele ervaring waargeneem. Gevolglik kan mGluR5-proteïenvermindering bydra tot die handhawing van seksgeïnduseerde lokomotoriese sensitisering, maar is onwaarskynlik 'n aanvanklike oorsaaklike faktor. Toekomstige studies word vereis om die funksionele betekenis van die afregulering van mGluR5-uitdrukking na seksuele ervaring op reseptoraktiwiteit en glutamaatvlakke verder te ondersoek.
Die glutamatergiese projeksie van die mPFC na die NAc, en mGluR5 is geïmpliseer in dwelmherstel en uitwissing leer Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). Daar is getoon dat mGluR5 krities is vir kokaïne-verwante reaksies deur die gebruik van mGluR5 KO-muise. mGluR5 KO-muise dien nie self kokaïen toe nie, en toon ook nie enige kokaïen-geïnduseerde veranderinge in lokomotoriese aktiwiteit nie (Chiamulera et al., 2001). Sistemiese toediening van die mGluR5-antagonis MPEP verminder kokaïen-, morfien- en nikotien-selftoediening en daaropvolgende dwelmsoekende gedrag (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik en Wrobel, 2002; et al., 2004). Verder, deur mGluR5 in die NAc te stimuleer, word cue-geïnduseerde herinstelling versterk
In teenstelling hiermee beïnvloed MPEP nie die ontwikkeling of uitdrukking van voedsel CPP nie (Herzig et al., 2005). Hier het ons nie mGluR5-antagonisme getoets ten tyde van die uitdrukking van sensitiewe amph-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit of amph-beloning nie. Die huidige studie toon dat mGluR5-antagonisme tydens seksuele ervaring nie die effekte van seksuele ervaring op amf-reaksies geblokkeer het nie. 'n Manipulasie van reseptoraktiwiteit ten tyde van die toets van amf-reaksies, eerder as tydens ontwikkeling, sal beter ooreenstem met die meeste eksperimente met dwelmmiddels en kan 'n effek toon in seksueel ervare diere.
Samevattend dui ons resultate daarop dat antagonisme van mGluR5-aktiwiteit in die NAc nie seksuele gedrag ontwrig of die langtermyn-effekte van seksuele ervaring en onthouding op sensitiewe amph-reaksies blokkeer nie. Toediening van 'n mGluR5-antagonis alleen sonder seksuele gedrag veroorsaak egter sensitiewe amf-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en verbeterde gekondisioneerde amph-beloning, wat die effekte van seksuele ervaring naboots. Laastens is daar getoon dat seksuele ervaring gevolg deur langdurige onthouding van seksbeloning beduidende afregulering van mGluR5-proteïenvlakke in NAc veroorsaak het, wat op sy beurt moontlik bydra tot die kruissensibiliserende effekte van seksuele ervaring en onthouding.
;
