Neuroplastisiteit in die Mesolimbiese stelsel wat deur natuurlike beloning en gevolglike beloning onthouding veroorsaak word. (2010)

INLEIDING

Die mesolimbiese dopamien-stelsel (DA), bestaande uit dopaminerge neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) met projeksies aan die nucleus accumbens (NAc) en mediale prefrontale korteks (mPFC), speel 'n kritieke rol in die motiverende en bevredigende aspekte van gedrag, insluitende aggressie (1), voeding (2-7), drink (8), paring (9-11) en sosiale binding (12-13). Dwelmmiddels kom ooreen met die mesolimbiese DA-stelsel (14-15). Verder kan herhaalde geneesmiddeladministrasie neuronale veranderinge in hierdie weë veroorsaak, wat op sy beurt 'n vermeende rol speel in die verhoging van die vatbaarheid vir dwelm terugval, of in die oorgang van dwelmgebruik tot dwelmverslawing (16-18). Die gedragseffekte van rdwelmadministrasie sluit in 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie op psigostimulante en opiate (19-21), 'n verbeterde gekondisioneerde geneesmiddelbeloning (22-24), 'Nnd verhoogde operante reaksies vir leidrade wat verband hou met vorige dwelm inname (25). Verder lei herhaalde geneesmiddeladministrasie tot langdurige veranderinge in dendritiese morfologie en ruggraatdigtheid dwarsdeur die mesolimbiese sirkulasiet (16, 26-31), en veroorsaak genexpressie veranderings (32-35). Laastens, herhaalde geneesmiddeladministrasie verander sinaptiese sterkte by opwekkerende en inhibitiewe sinapse op midbrain dopamienneurone (36-41), en neurone in die NAc (42-44). Dit is tans onduidelik of soortgelyke veranderinge in die mesolimbiese stelsel voorkom met herhaalde blootstelling aan natuurlike belonings. Om vas te stel of sulke veranderings oorvleuel met of uniek is aan dwelmmiddels, kan lei tot 'n beter begrip van die sellulêre meganismes wat onderliggend is aan die verskille tussen normale beloningversterking en kompulsiewe op soek na 'n spesifieke beloning.

Die ondersteuning van die hipotese dat stimuli anders as dwelms neuronale veranderinge in die mesolimbiese stelsel kan veroorsaak, is bevindings dat stresvolle stimuli dopamienstelsels aktiveer (45-47), en veroorsaak sensibilisering van psigomotoriese stimulante (21, 48-50) en terugval in selfadministrasie modelle (51-54). Min studies het egter ondersoek of natuurlike lonende gedrag ook funksionele veranderinge in die DA-stelsel kan lewer (6, 55-56). Daarom is die hipotese getoets dat manlike seksuele ervaring neuronale veranderings in die mesolimbiese DA-stelsel veroorsaak deur middel van analise van die effekte van seksuele ervaring op lokomotoriese sensitiwiteit, gekondisioneerde plekvoorkeur en dendrietmorfologie van NAc-neurone. Verder het ons veronderstel dat 'n onthoudingsperiode van seksuele gedrag (seksuele beloning) van kritieke belang is vir die aanvang van hierdie veranderinge, gegrond op onlangse waarnemings dat onthouding van dwelms 'n sleutelrol speel in die ontwikkeling van neurale plastisiteit wat verband hou met herhaalde dwelmblootstelling40, 57-59).

METODES

Lokomotoriese Aktiwiteitstoetsing

Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet deur gebruik te maak van pasgemaakte lokomotoriese aktiwiteitskamere (LAC's), gemodelleer op kamers ontwerp deur Segal en Kuczenski (60). Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet met behulp van 'n 16 × 16-fotostamskikking (San Diego Instruments, San Diego, CA) en uitgedruk as kruispunte per minuut (e). 'N Oorkruising is aangeteken elke keer as die dier enige van die "aktiewe sones" van die kamer betree het, uitgebeeld as skaduwee gebiede Figuur 1A (61).

     

Figuur 1

Lokomotoriese reaksie van seksueel ervare en naïewe diere vir sout- of amfetamienadministrasie. A is 'n skematiese diagram van die sone kaart wat gebruik word om lokomotoriese aktiwiteit te meet. 'N Oorkruis word aangeteken elke keer as die dier een van die swart binnekom ...

RESULTATE

eksperiment 2

Die doel van eksperiment 2 was om te toets of seksuele ervaring lei tot lokomotoriese sensitiwiteit by diere wat gedurende opeenvolgende dae, en in dieselfde omgewing as waarin hulle blootgestel is aan AMPH, is. Blootstelling aan die geslagspaar omgewing het verhoogde lokomotoriese aktiwiteit gedurende die 15 minute voor elke paringsessie veroorsaak (Figuur S1 in Aanvulling 1), wat die geleerde assosiasie tussen seksuele gedrag en omgewing illustreer. Daarbenewens het eksperiment 2 die temporale patroon van lokomotoriese sensitiwiteit vir AMPH ondersoek in seksueel ervare manlike rotte. Die lokomotoriese reaksie op AMPH of SAL is een dag (Dag 8), een week (dag 14) en een maand (dag 35) gemeet na die laaste paringsessie. Soos in eksperiment 1, het seksuele ervare rotte 'n groter lokomotoriese reaksie op AMPH in vergelyking met naïewe diere getoon. Verder was hierdie effek op al drie toetsdae duidelik. Figuur 2 illustreer lokomotoriese aktiwiteit gedurende die laaste 60-minute van die toetse waartydens die sterkste verskille waargeneem is en data vir die eerste 30-minute getoon word in Figuur S2 (Aanvulling 1). Naïewe en ervare diere het nie op enige van die toetsdae verskil in hul respons op SAL nie, en rotte wat AMPH ontvang het, het toenemende lokomotoriese aktiwiteit getoon in vergelyking met hul SAL-kontroles (Figuur 2; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

     

Figuur 2

Lokomotoriese reaksie van seksueel ervare en naïewe diere op een dag (Dag 8; A, B), een week (Dag 14, C, D) of een maand (Dag 35; E, F) na die laaste paringsessie . Gemiddelde +/- SEM van totale getal ...

eksperiment 3

Experiment 3 ondersoek die effek seksuele ervaring op gekondisioneerde AMPH beloning. AMPH CPP is getoets in seksueel-naïewe en ervare mans 10 dae na die finale paringsessie. Seksueel ervare diere toon 'n beter gekondisioneerde AMPH-beloning. Spesifiek, geslags ervaar mans het 'n sterk voorkeur vir die AMPH-gepaarde kamer met die laer dosisse 0.5 en 1.0 mg / kg, maar nie met die hoër dosisse 2.5 of 5.0 mg / kg. In teenstelling hiermee het seksueel-naïef mannetjies slegs 'n sterk voorkeur vir die AMPH-gepaarde kamer met die hoër dosisse, 2.5 en 5.0 mg / kg, en nie die laer dosisse (Figuur 3A; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

     

Figuur 3

Voorbeelde plek voorkeur van seksueel ervare en naïef diere in reaksie op amfetamien óf 10 dae na (A) of tydens (B) paringsessies. Gemiddelde +/- SEM van CPP telling, gedefinieer as die tyd spandeer in die AMPH-gepaarde kamer in die ...

eksperiment 5

Die doel van Experiment 5 was om morfologiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel, spesifiek die NAc, na seksuele ervaring te ondersoek. Morfologiese veranderinge was een week sigbaar (Figuur 4H, J en L; p-waardes word in die figuurlegenda genoem), maar nie een dag nie (Figuur 4G, I en K), na die laaste paringsessie. In die besonder, beduidende toenames in die aantal dendriete (dui op verhoogde dendritiese vertakking) is opgespoor in NAc kern en dop (Figuur 4H en J). Daarbenewens is die aantal dendritiese stekels aansienlik toegeneem in beide die dop- en kernstreke, een week, maar nie een dag na seksondervinding nie (Figuur 4L).

     

Figuur 4

Dendritiese morfologie in die NAK van seksueel ervare en naïef diere. Seksuele ondervinding het 'n toename in die aantal dendriete en dendritiese stekels veroorsaak, geïllustreer deur beelde (A, B) en kamera lucida-tekeninge (C, D) van verteenwoordigende NAc-dop ...

BESPREKING

Hierdie studie toon dat seksuele ervaring en die post-ervaring onthouding van seksuele gedrag funksionele en morfologiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel van manlike rotte veroorsaak. Funksionele veranderinge was duidelik in die vorm van 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie en 'n beter gekondisioneerde beloning met AMPH na seksuele ervaring.

Die sensitiewe lokomotoriese reaksie is so vroeg as 1-dag waargeneem en onderhou tot 28 dae na laaste paringsessie. In teenstelling hiermee was die verbeterde gekondisioneerde AMPH-beloning slegs duidelik na aanleiding van 'n onthoudingsperiode van seksuele gedrag. Morfologiese veranderinge in beide kern- en dop-subregio's van NAc was waargeneem 7 dae, maar nie 1 dag nie, na die laaste paringsessie by seksueel ervare diere. Saam toon hierdie data dat seksuele ervaring plastisiteit in die mesolimbiese stelsel veroorsaak en dat 'n onthoudingsperiode van paring van kritieke belang is vir die ontwikkeling van sommige, maar nie alle mesolimbiese stelselveranderings nie.

Dit is goed erken dat natuurlike belonende gedrag en dwelmmiddels binne dieselfde neurale bane optree (64). Inderdaad, dwelmmiddels is getoon om die uitdrukking van lonende gedrag te beïnvloed (65-67), insluitend manlike seksuele gedrag van mans (67-70). Die veranderinge in seksuele gedrag en motivering wat veroorsaak word deur herhaalde dwelmadministrasie is afhanklik van 'n onttrekkings- of onthoudingsperiode van medisyne, sowel as die omgewing waarin die geneesmiddel aangebied word. Die huidige studie het getoon dat blootstelling aan seksuele gedrag die responsiwiteit van dwelmmiddels verander. Daar is vasgestel dat seksueel ervare manlike rotte sensitief is vir die lokomotoriese effekte van AMPH en dat hierdie verskynsel langdurig en onafhanklik is van 'n onthoudingsperiode van paring. Daarbenewens was die sensitiewe lokomotoriese reaksie onafhanklik van paringskedule of paringsomgewing en is dit waargeneem na aaneenlopende of intermitterende paringsessies wat in dieselfde of verskillende omgewing as geneesmiddelblootstelling plaasgevind het. STudies uitgevoer in vroulike hamsters het getoon dat seksueel ervare vroulike hamsters 'n vinniger aanvang van AMPH-geïnduceerde lokomotoriese reaksie toon in vergelyking met seksueel naïewe kontroles (71). Knaagdiere vertoon egter seksuele dimorfiese reaksies op psigostimulante (72-73). Dus, die huidige studies brei die bevindings uit in vroulike hamsters en demonstreer by manlike rotte, die vinnige aanvang en die lang duur van die verbeterde lokomotoriese reaksies op psigostimulante wat seksuele gedrag volg.

Dit is onduidelik uit die huidige studies watter elemente van seksuele gedrag bydra tot die AMPH-bewegings sensibilisering en indien sosiale interaksies voldoende is. Diere in eksperiment 2 wat nie die kriteria vir seksuele ondervinding bereik het nie (vertoon skerms en intromissies, maar het nie tydens die paringsessies na 5-ejakulasies gekopuleer nie) het nie 'n sensitiewe antwoord vertoon nie (Figuur S3 in Aanvulling 1). Daarom is 'n addisionele eksperiment uitgevoer waartydens mannetjies blootgestel is aan 'n ontvanklike vrou sonder fisiese interaksie, of vertoon toue en intromissies, wat nie tot gevolg gehad het dat sensitiewe lokomotoriese response op AMPH (Figuur S4 in Aanvulling 1). So, sosiale interaksies blyk nie by te dra tot die uitwerking van seksuele ondervinding op AMPH sensibilisering nie, maar kopulasie insluitende ejakulasie blyk noodsaaklik vir hierdie vorm van plastisiteit.

Benewens 'n sensitiewe gedragsreaksie, verhoog seksuele ervaring die gekonfekteerde beloningswaarde van AMPH, maar slegs na aanhouding van seksuele beloning.. Vorige werk met behulp van CPP het getoon dat herhaalde blootstelling aan psigostimulante of opiate-aanvulling dwelm-geïnduceerde belonende effekte in lyn met die geneesmiddel-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwiteit (22-24). Herhaalde toediening vir 5-dae van óf kokaïen (10 mg / kg), d-amfetamien (0.5 mg / kg) of morfien (5 mg / kg) sensitiseer die lonende effekte van kokaïen wanneer 3 dae getoets word na die staking van geneesmiddelvoorbehandeling . Die sensitiewe effek is getoon deur 'n gekondisioneerde voorkeur met minder kondisioneringstoetse (van 3 tot 2) en met laer geneesmiddeldosisse in vergelyking met SAL vooraf behandelde beheerde diere te sien. Die sensitiewe gekondisioneerde beloning wat deur herhaalde kokaïen veroorsaak is, is 7 dae gevind, maar nie 14 dae nie, na die finale voorbehandeling van kokaïen (23). 'N Soortgelyke studie wat 5-dae van morfien gebruik (5.0 mg / kg) toon 'n verhoogde gekondenseerde reaksie-respons op morfien wanneer kondisionering 3, 10, of 21 dae na dwelmvoorbehandeling begin. Hierdie aanvullende reaksie was afwesig 1 dag na morfinvoorbehandeling (24). Such bevindinge dui daarop dat 'n tydperk van dwelm onttrekking van ten minste 3 dae nodig is vir die sensitiewe of kruis sensitiwiteit gekondenseerde beloning vir beide psigostimulante en opiates. Seksuele ervaring, soos herhaalde geneesmiddeladministrasie, kan soortgelyke neuroadaptations in die mesolimbiese stelsel instel wat verantwoordelik is vir hierdie sensitiewe geneesmiddelresponsiwiteit sodra die beloning verwyder is. Dit is tans onduidelik of beloning onthouding geassosieer word met stres en dien dus as 'n sielkundige stressor wat bydra tot die waargenome veranderinge.

Dit is duidelik dat daar 'n wisselwerking is tussen die gevolge van natuurlike en dwelmbeloning. Beloningsgevoeligheid suggereer dat die langdurige effekte van beide seksuele gedrag en dwelms bemiddel word deur gemeenskaplike sellulêre of molekulêre meganismes. Daarom word veronderstel dat die seksgedrag-geïnduseerde veranderinge die versterkende komponente van seksuele gedrag reguleer en dit kan dus van kritieke belang wees vir positiewe versterking van beloonende gedrag in die algemeen. H'n daaropvolgende onthouding van seksuele beloning kan 'n toestand van verhoogde beloning opspoor, of kwesbaarheid vir die uitwerking van verslawende stowwe soortgelyk aan die gevolge van onthouding 'n 'inkubasie van dwelmverlissing' (25, 33, 74). Oor die algemeen veroorsaak seksuele gedrag in manlike knaagdiere nie dwangseisende sekssoorte nie, wat getoon word deur gebruik te maak van kopulasie-malaise assosiatiewe kondisionering eksperimente (75), hoewel die invloed van onthouding nie getoets is nie.

Dendritiese morfologie is deeglik ondersoek op die gebied van leer en geheue (76-77) en verslawing (59, 78-79), en is bekend om beïnvloed te word deur omgewings (80) en hormonale faktore (81-82). Aangesien die sinaptiese insette hoofsaaklik op dendriet of dendritiese ruggraat is, is dit die mees waarskynlike teiken van ervaringsgeïnduceerde neuroplastisiteit (26, 83). Daar is bevind dat natuurlike skommelinge of toediening van gonadale hormone binne enkele ure dendritiese veranderinge veroorsaak (84-87) 'Nlso, verwarring aan die stelsel, sulke stres (88) of chroniese kokaïen (79), veroorsaak dendritiese veranderinge wat binne 24 uur waargeneem kan word.

Hier is veranderinge aan dendritiese morfologie van medium stekelneurone in beide die NAc-kern en dop nie binne 24-ure waargeneem nie, en in plaas daarvan vereis 'n tydperk van onthouding na seksuele ondervinding. Die strukturele veranderinge wat veroorsaak word deur seksuele ondervinding en daaropvolgende onthouding, lyk soos dié wat na herhaalde blootstelling aan psigostimulante gesien word (16-17, 26, 30). In teenstelling hiermee veroorsaak DA-uitputting in die NAc 'n afname in aantal dendriete en kompleksiteit in die dop (18, 89). Daarom kan seksuele ervaring-geïnduceerde veranderinge afhanklik wees van endogene DA-aksie in die NAc. Paring-geïnduceerde morfologiese veranderinge was egter slegs duidelike 7 dae na die laaste paringsessie en val saam met die verbeterde gekondisioneerde AMPH-beloning in seksueel ervare diere. Hierdie data dui daarop dat hierdie toenames in dendritiese arborisering en stekels nie benodig word vir die uitdrukking van korttermiese lokomotoriese sensitiwiteit vir AMPH, y nie.et kan 'n rol speel in die instandhouding en langtermynuitdrukking van die sensitiwiteit. Vorige studies van herhaalde geneesmiddeladministrasie het ook kennis geneem van 'n verbreking tussen langtermyn sensibilisering en morfologiese veranderinge in die NAc (89-94). Dit bly onduidelik wat die funksionele relevansie van die morfologiese veranderinge is, maar dit kan 'n rol speel in die langtermyn veranderinge in funksie en geenuitdrukking.

Samevattend, toon die data wat hier aangebied word dat seksuele gedrag - 'n natuurlike belonende stimulus - langdurige neuroadaptasies in die mesolimbiese stelsel kan veroorsaak. Ons bevindings dui daarop dat gedragsplastisiteit, veral 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie, 'n onmiddellike en langtermyn uitkoms van seksuele ervaring is. Daarbenewens kan 'n onthoudingsperiode toelaat dat neuroadaptations krities is vir waargenome morfologiese veranderinge in die NAc en daaropvolgende verbeterde gekondisioneerde geneesmiddelbeloning. Hierdie gedrags- en neurale plastisiteit volg op 'n soortgelyke, maar nie identiese, profiel soos gesien in dwelmsgevoeligte diere nie. Hierdie data is van besondere belang omdat ons wys dat 'n onthouding van die natuurlike beloning 'n kwesbare toestand tot dwelmadministrasie veroorsaak. Om te verstaan ​​hoe beide natuurlike gedrag en dwelms van misbruik hierdie stelsels aktiveer wat neuroadaptasies veroorsaak, kan ons beter verstaan ​​van versterking en beloning in die algemeen en verdere insig gee in die meganismes van dwelmverslawing.

Aanvullende materiaal

Erkennings

voetnote

Verwysings