Neuroplastisiteit in die Mesolimbiese stelsel wat deur natuurlike beloning en gevolglike beloning onthouding veroorsaak word. (2010)

KOMMENTAAR: Studie toon neuroplastiese en gedragsveranderinge in beloningskring kan ontstaan ​​uit seksuele aktiwiteit. Dit sluit in die groei van neurontakke en sterker reaksie op dwelms. Soos gewoonlik het natuurlike versterkers en dwelms soortgelyke effekte op die brein.


VOLLEDIGE STUDIE

Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.

Biolpsigiatrie. 2010 Mei 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Des 16.

Departement Anatomie en Selbiologie, Schulich Skool vir Geneeskunde en Tandheelkunde, Universiteit van Wes-Ontario, Londen, Ontario, Kanada.

OPSOMMING

AGTERGROND: Natuurlike beloning en dwelmmiddels kom ooreen met die mesolimbiese stelsel, waar dwelmmiddels neuronale veranderinge veroorsaak. Hier het ons plastiek in hierdie stelsel getoets na natuurlike beloning en die daaropvolgende impak op dwelmmiddels.

METODES: Die effekte van seksuele ondervinding by manlike rotte op gedragsensensitiasie en gekondisioneerde plekvoorkeur wat verband hou met d-amfetamien (AMPH) en Golgi-geïmpregneerde dendriete en ruggraat van nucleus accumbens (NAc) selle, is bepaal. Verder is die impak van onthouding van seksuele gedrag by ervare mans op hierdie parameters getoets.

RESULTATE: Eerstens het herhaalde seksuele gedrag 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie veroorsaak na AMPH in vergelyking met seksueel naïef beheersvakke waargeneem 1, 7 en 28 dae na laaste paringsessie. Tweedens, seksueel ervare diere het 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir laer dosisse AMPH as seksueel naïewe mans gevorm, wat aandui dat AMPH verhoogde beloningswaarde het. Laastens het Golgi-Cox-analise getoon toenemende getalle dendriete en stekels in die NAc-kern en dop met seksuele ervaring. Laasgenoemde twee veranderinge was afhanklik van 'n tydperk van onthouding van 7-10 dae.

GEVOLGTREKKINGS: Seksuele ervaring veroorsaak funksionele en morfologiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel soortgelyk aan herhaalde blootstelling aan psigostimulante. Daarbenewens was onthouding van seksuele gedrag na herhaalde paring noodsaaklik vir verhoogde beloning vir dwelm- en dendritiese arbors van NAc-neurone, wat daarop dui dat die verlies van seksuele beloning ook kan bydra tot die neuroplastisiteit van die mesolimbiese stelsel. Hierdie resultate dui daarop dat sommige veranderinge in die mesolimbiese stelsel algemeen vir natuurlike en dwelmbeloning voorkom en 'n rol in algemene versterking kan speel.

Kopiereg 2010 Vereniging van Biologiese Psigiatrie. Gepubliseer deur Elsevier Inc. Alle regte voorbehou.

sleutelwoorde: dopamien, nucleus accumbens, psychostimulant, seksuele gedrag, dwelmmisbruik, dendritiese ruggraat

INLEIDING

Die mesolimbiese dopamien-stelsel (DA), bestaande uit dopaminerge neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) met projeksies aan die nucleus accumbens (NAc) en mediale prefrontale korteks (mPFC), speel 'n kritieke rol in die motiverende en bevredigende aspekte van gedrag, insluitende aggressie (1), voeding (2-7), drink (8), paring (9-11) en sosiale binding (12-13). Dwelmmiddels kom ooreen met die mesolimbiese DA-stelsel (14-15). Verder kan herhaalde geneesmiddeladministrasie neuronale veranderinge in hierdie weë veroorsaak, wat op sy beurt 'n vermeende rol speel in die verhoging van die vatbaarheid vir dwelm terugval, of in die oorgang van dwelmgebruik tot dwelmverslawing (16-18). Die gedragseffekte van rdwelmadministrasie sluit in 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie op psigostimulante en opiate (19-21), 'n verbeterde gekondisioneerde geneesmiddelbeloning (22-24), 'Nnd verhoogde operante reaksies vir leidrade wat verband hou met vorige dwelm inname (25). Verder lei herhaalde geneesmiddeladministrasie tot langdurige veranderinge in dendritiese morfologie en ruggraatdigtheid dwarsdeur die mesolimbiese sirkulasiet (16, 26-31), en veroorsaak genexpressie veranderings (32-35). Laastens, herhaalde geneesmiddeladministrasie verander sinaptiese sterkte by opwekkerende en inhibitiewe sinapse op midbrain dopamienneurone (36-41), en neurone in die NAc (42-44). Dit is tans onduidelik of soortgelyke veranderinge in die mesolimbiese stelsel voorkom met herhaalde blootstelling aan natuurlike belonings. Om vas te stel of sulke veranderings oorvleuel met of uniek is aan dwelmmiddels, kan lei tot 'n beter begrip van die sellulêre meganismes wat onderliggend is aan die verskille tussen normale beloningversterking en kompulsiewe op soek na 'n spesifieke beloning.

Die ondersteuning van die hipotese dat stimuli anders as dwelms neuronale veranderinge in die mesolimbiese stelsel kan veroorsaak, is bevindings dat stresvolle stimuli dopamienstelsels aktiveer (45-47), en veroorsaak sensibilisering van psigomotoriese stimulante (21, 48-50) en terugval in selfadministrasie modelle (51-54). Min studies het egter ondersoek of natuurlike lonende gedrag ook funksionele veranderinge in die DA-stelsel kan lewer (6, 55-56). Daarom is die hipotese getoets dat manlike seksuele ervaring neuronale veranderings in die mesolimbiese DA-stelsel veroorsaak deur middel van analise van die effekte van seksuele ervaring op lokomotoriese sensitiwiteit, gekondisioneerde plekvoorkeur en dendrietmorfologie van NAc-neurone. Verder het ons veronderstel dat 'n onthoudingsperiode van seksuele gedrag (seksuele beloning) van kritieke belang is vir die aanvang van hierdie veranderinge, gegrond op onlangse waarnemings dat onthouding van dwelms 'n sleutelrol speel in die ontwikkeling van neurale plastisiteit wat verband hou met herhaalde dwelmblootstelling40, 57-59).

METODES

diere

Volwasse Sprague Dawley-rotte (210-250 gram) is van Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, VSA) of Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) verkry en in pleisterkaste met tonnelbuise gehuisves. Mans is in dieselfde geslagspare deur die eksperimente gehuisves (eksperimente 2-5), behalwe vir eksperiment 1 waarin mans op die aanvang van die studie enkelhuis gehuisves is. Die temperatuurreguleerde koloniekamer is gehandhaaf op 12 / 12 uur ligte donker siklus met voedsel en water beskikbaar ad libitum behalwe tydens gedragstoetsing. Stimulus-wyfies (210-220 gram) vir paringsgedrag sessies was bilateraal ovariectomized en ontvang 'n subkutane inplantaat wat 5% estradiolbenzoaat en 95% cholesterol bevat. Seksuele ontvanklikheid is geïnduseer deur toediening van 500μg progesteroon in 0.1 ml sesamolie ongeveer 4 uur voor toetsing. Alle prosedures is goedgekeur deur die Diereversorgings- en Gebruikskomitees van die Universiteit van Cincinnati en die Universiteit van Wes-Ontario, en voldoen aan die NIH- en CCAC-riglyne waarby gewerwelde diere in navorsing betrokke is.

Dwelm Behandeling

D-Amfetamien (AMPH) sulfate (Sigma, St Louis, MO) is opgelos in steriele 0.9% sout (SAL). Diere ontvang AMPH dosisse wat wissel 0.5-5.0 mg / kg liggaamsgewig, bereken op grond van die vrye basis, in 'n volume van 1mL / kg liggaamsgewig. Beheerdiere ontvang SAL. Alle inspuitings is onder die eerste helfte van die ligfase (2-6 uur na ligte aan) subcutaan gegee, onmiddellik voor die plasing van die gedragsapparaat.

Lokomotoriese Aktiwiteitstoetsing

Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet deur gebruik te maak van pasgemaakte lokomotoriese aktiwiteitskamere (LAC's), gemodelleer op kamers ontwerp deur Segal en Kuczenski (60). Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet met behulp van 'n 16 × 16-fotostamskikking (San Diego Instruments, San Diego, CA) en uitgedruk as kruispunte per minuut (e). 'N Oorkruising is aangeteken elke keer as die dier enige van die "aktiewe sones" van die kamer betree het, uitgebeeld as skaduwee gebiede Figuur 1A (61).

Figuur 1     

Lokomotoriese reaksie van seksueel ervare en naïewe diere vir sout- of amfetamienadministrasie. A is 'n skematiese diagram van die sone kaart wat gebruik word om lokomotoriese aktiwiteit te meet. 'N Oorkruis word aangeteken elke keer as die dier een van die swart binnekom ...

Seksuele gedragstoetsing

In alle eksperimente is seksueel-naïewe manlike rotte lukraak verdeel in groepe wat óf seksuele ondervinding opgedoen het of naïef gebly het. Vir ondervinding is alle paringstoetse gedurende die eerste helfte van die donker fase (3-8 uur na ligte af) onder dowwe rooi lig uitgevoer. Diere wat seksueel naïef oorgebly het, is in dieselfde kamers as seksueel ervare mans gehandhaaf en gehuisves, gevolglik blootgestel aan soortgelyke vlakke van versteuring, omgewingsnuus en verre vroulike reuke as ervare diere. Vir alle eksperimente is groepe seksueel ervare mans gemik op seksuele ondervinding (gebaseer op getalle van ejakulasies, en latensies vir ejakulasie en intromissie tydens die laaste paringsessie).

eksperiment 1

Eksperimente 1 en 2 het verskillende paradigmas gebruik om die gevolge van intermitterende paring en omgewing te toets. In eksperiment 1 het diere in die seksueel ervare groepe 5-intermitterende paringsessies tussen 3-4 dae uitmekaar geskei, waartydens hulle in hul tuishokke met 'n ontvanklike vrouens vir 3-copulatoriese reekse (insluitend ejakulasie) of 60-minute, wat ook al eerste gekom het, gepaar het. Diere wat meer as vyf kumulatiewe copulatoriese reekse voltooi het, is as seksueel ervare beskou. Seksueel-naïewe diere het nie vroulike vennote ontvang nie. Een week na die laaste paringsessie is seksueel ervare en naïef diere onderverdeel in groepe wat AMPH (0.5 mg / kg) of SAL vir 'n totaal van vier groepe ontvang (Naïve Amfetamien: NA; Ervare Amfetamien: EA; Naïve Saline: NS; Ervare Soutoplossing: ES; n = 6 elk).

eksperiment 2

Hierdie eksperiment het op drie maniere verskil van eksperiment 1: 1. Diere het gedurende opeenvolgende dae aan een ejakulasie gepaard gegaan; 2. Diere het in dieselfde hok gepaar as wat hulle AMPH (in die LAC's) ontvang het; 3. Lokomotoriese aktiwiteit na AMPH is op drie verskillende tye ontleed aan die hand van seksuele ervaring. Die seksueel ervare diere het 7 opeenvolgende daaglikse paringsessies in die LAC's ontvang en lokomotoriese aktiwiteit is tydens die 15-minute tussen plasing in LAC's en inleiding van vroulike aangeteken. Die seksueel-naïewe diere is vir sewe opeenvolgende sessies in die LAC's geplaas sonder paring. Die dag na die finale paringsessie (Dag 8 van die eksperiment), is diere onmiddellik na die inspuiting van AMPH (0.5 mg / kg) of SAL (Naïve-amfetamien: NA, Ervare Amfetamien: EA, Naïve Saline: NS; en Ervare Soutoplossing: ES; n = 8-9 elk) en lokomotoriese aktiwiteit is aangeteken. Die diere is een week na die laaste paringsessie (Dag 14) weer in die LAC's getoets. Diere wat AMPH op Dag 8 ontvang het, het SAL op Dag 14 ontvang, en diere wat SAL op Dag 8 ontvang het, het AMPH op Dag 14 ontvang. Die helfte van die naïef en ervare diere is eendag later opgeoffer vir RNA-ekstraksie (data wat nie in hierdie verslag ingesluit is nie). Een maand na die finale paringsessie (Dag 35) het die oorblywende helfte van die diere (Naïve, n = 8; Ervaren, n = 9) AMPH ontvang en lokomotoriese aktiwiteit is aangeteken.

Data-analise

Lokomotoriese aktiwiteit

Data is ingesamel in 3-minuut-houers vir 90 minute na AMPH of SAL inspuiting. Resultate word getoon as die gemiddelde ± SEM vir elke groep en ontleed met behulp van tweerigting-ANOVA (eksperiment 1, eksperiment 2 dae 8-14: faktore: seksuele ervaring, geneesmiddelbehandeling), of eenrigting-ANOVA (eksperiment 2 dag 35 en aktiwiteit voor paringsessies, faktor: seksuele ervaring). Post-hoc vergelykings is getref met behulp van Fisher LSD-toetse met betekenisvolheid gestel op p-waarde <0.05.

Toestande vir Voorkeurstoetse (CPP)

Apparaat

CPP is uitgevoer in 'n drie-kompartement apparaat (Med Associates Inc., St Albans, VT, VSA) wat bestaan ​​uit twee groter buitekamers (28 × 22 × 21cm) onderskeibaar deur visuele en taktiele aanwysers, geskei deur 'n klein sentrale kompartement (13 × 12 × 21cm). Die apparaat is toegerus met foto-balke vir geoutomatiseerde analise van die opsporing en meting van lokomotoriese aktiwiteit.

Kondisionering en toetsing

CPP kondisionering en toetsing is gedurende die eerste helfte van die ligperiode uitgevoer. 'N Pretestudie is uitgevoer om elke dier se aanvanklike voorkeur te bepaal. Geen beduidende verskille is opgespoor tussen die tye wat in enige kamer spandeer is nie. Op die volgende dag was die manlike rotte beperk tot die AMPH-gepaarde kamer of na die SAL-gepaarde kamer vir 30-minute. Ratte het die teenoorgestelde behandeling die volgende dag op 'n gereelde manier ontvang. 'N Postoets wat prosedureel identies aan die voorspraak was, is op die laaste dag uitgevoer.

eksperiment 3

Diere in die seksueel ervare groepe het 5 opeenvolgende daaglikse paringsessies in toetshokke ontvang. Dag 1 is toegeken aan die eerste paringsdag. Beheer mannetjies het seksueel naïef gebly, maar was elke dag vir 1 opeenvolgende dae in 'n skoon toetshok vir 5 uur. Diere is verdeel in groepe wat verskillende dosisse AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 of N5.0, n = 7-8 elk ontvang; Ervaring: E0, E0.5, E1.0, E2.5 of E5.0, n = 6 -9 elk). Pretest het plaasgevind op dag 14, kondisioneringsproewe op dae 15 en 16, en na-toets op dag 17. Hierdie skedule het toegelaat vir 10 dae van onthouding van seksuele gedrag voor kondisionering.

eksperiment 4

Seksueel ervare mans het seksuele ondervinding opgedoen deur 5 opeenvolgende dae van paring wat identies is aan Experiment 3. Die sleutelverskil met eksperiment 4 was dat CPP-toetsing plaasgevind het terwyl diere seksuele ondervinding opgedoen het. Daar was dus geen tydperk van onthouding van seksuele gedrag nie. In plaas daarvan het kondisioneringsproewe begin met die eerste 3 paringsessies. Diere is verdeel in groepe wat verskillende dosisse AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 of N5.0, n = 6-8 elk ontvang; Ervaring: E0, E0.5, E1.0, E2.5 of E5.0, n = 7 -11 elk).

Data-analise

CPP-tellings is vir elk 'n imaal bereken as die tyd (sek) in die gepaarde kamer gedurende die natoets minus die voortoets. Groepgemiddeldes is bereken en vergelyk met die SAL-behandelde groep (E0) met behulp van ongepaarde t-toetse. Vir alle eksperimente is betekenisvolheid op 'n p-waarde <0.05 gestel.

Golgi Eksperiment

eksperiment 5

Mans in die seksueel ervare groepe is in 'n proefhok met 'n ontvanklike vrou geplaas en toegelaat om te meng tot een ejakulasie of 60 minute, wat ook al eerste plaasgevind het gedurende 7 opeenvolgende dae. Beheer mannetjies het seksueel naïef gebly, maar is vir sewe opeenvolgende dae elke dag uit hul huiskas geneem en in die skoon toetshok vir 30-minute geplaas. Groepe ervare of naïewe diere is óf eendag (N1; n = 5; E1; n = 7; 7) of 7 dae (N7, E5; n = XNUMX elk) geoffer na aanleiding van die laaste paringsessie of blootstelling aan die toetshok. Seksueel ervare groepe verskil nie in ondervinding nie.

Weefselverwerking

Eendag of een week na die laaste paringsessie of blootstelling aan toetshok, is diere 'n oordosis natriumpentobarbital (ip) gegee en met 500 ml sout geperfuseer. Die brein is verwerk vir Golgi-Cox-kleuring deur gebruik te maak van 'n metode wat aangepas is van Pugh en Rossi (62). Vir verdere besonderhede sien Aanvulling 1.

Data-analise

Kamera Lucida tekeninge is gemaak van 5-7 neurone in die caudale NAc kern en dop substreke in elke dier. Selle is gekies waarvoor die hele of die meerderheid van die dendritiese takke sigbaar was en maklik van naburige selle onderskei kon word. Dendritiese takke is deur sentrifugale volgorde gekwantifiseer (63) en gemiddeldes per dier is bereken. Dendritiese stekels is gekwantifiseer op 'n 40 μm lengte van twee tweede orde dendriete per sel (4-7-selle per dier). Groep beteken is vergelyk met 'n tweerigting-ANOVA (faktore: seks ervaring en onthoudingsperiode) en Fisher LSD toetse vir post hoc analise.

RESULTATE

eksperiment 1

Die doel van Experiment 1 was om te bepaal of seksuele ervaring die lokomotoriese respons op AMPH in manlike rotte beïnvloed. Lokomotoriese aktiwiteit gedurende 'n 90-minuut periode is gemeet in seksueel ervare en naïewe rotte na behandeling met 0.5 mg / kg AMPH of SAL. Resultate van Eksperiment 1 word geïllustreer in Figuur 1. Beide seks ervaring (F1,22= 15.88; p = 0.0006) en geneesmiddelbehandeling (F1,22= 45.00; p <0.0001) het beduidende effekte op die bewegingsaktiwiteit gehad en 'n tweerigting-interaksie tussen seksuele ervaring en dwelmbehandeling is waargeneem (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Spesifiek, beide naïef en ervare diere het 'n beduidende verhoogde lokomotoriese reaksie op AMPH getoon in vergelyking met die toepaslike SAL-kontroles. Daarbenewens het seksuele ervare rotte 'n verhoogde lokomotoriese reaksie op AMPH vergeleke met naïewe diere. Seksueel ervare en naïewe rotte verskil nie in hul response op SAL nie.

Analise van die lokomotoriese reaksies op AMPH in kleiner tydintervalle van 30 minute en 3 minute word geïllustreer in Figuur 1, panele CF. Seksueel ervare mans het 'n verhoogde lokomotoriese reaksie op AMPH vertoon in vergelyking met naïef rotte gedurende die 90-minuut toetsperiode. Daarbenewens het seksuele ervare rotte 'n verhoogde lokomotoriese reaksie op AMPH getoon in vergelyking met hul SAL-kontrole gedurende die 90-minuut toetsperiode, terwyl naïewe diere slegs 'n beduidende hoër lokomotoriese respons gedurende die laaste 30-minuut interval vertoon het (Figuur 1; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

eksperiment 2

Die doel van eksperiment 2 was om te toets of seksuele ervaring lei tot lokomotoriese sensitiwiteit by diere wat gedurende opeenvolgende dae, en in dieselfde omgewing as waarin hulle blootgestel is aan AMPH, is. Blootstelling aan die geslagspaar omgewing het verhoogde lokomotoriese aktiwiteit gedurende die 15 minute voor elke paringsessie veroorsaak (Figuur S1 in Aanvulling 1), wat die geleerde assosiasie tussen seksuele gedrag en omgewing illustreer. Daarbenewens het eksperiment 2 die temporale patroon van lokomotoriese sensitiwiteit vir AMPH ondersoek in seksueel ervare manlike rotte. Die lokomotoriese reaksie op AMPH of SAL is een dag (Dag 8), een week (dag 14) en een maand (dag 35) gemeet na die laaste paringsessie. Soos in eksperiment 1, het seksuele ervare rotte 'n groter lokomotoriese reaksie op AMPH in vergelyking met naïewe diere getoon. Verder was hierdie effek op al drie toetsdae duidelik. Figuur 2 illustreer lokomotoriese aktiwiteit gedurende die laaste 60-minute van die toetse waartydens die sterkste verskille waargeneem is en data vir die eerste 30-minute getoon word in Figuur S2 (Aanvulling 1). Naïewe en ervare diere het nie op enige van die toetsdae verskil in hul respons op SAL nie, en rotte wat AMPH ontvang het, het toenemende lokomotoriese aktiwiteit getoon in vergelyking met hul SAL-kontroles (Figuur 2; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

Figuur 2     

Lokomotoriese reaksie van seksueel ervare en naïewe diere op een dag (Dag 8; A, B), een week (Dag 14, C, D) of een maand (Dag 35; E, F) na die laaste paringsessie . Gemiddelde +/- SEM van totale getal ...

eksperiment 3

Experiment 3 ondersoek die effek seksuele ervaring op gekondisioneerde AMPH beloning. AMPH CPP is getoets in seksueel-naïewe en ervare mans 10 dae na die finale paringsessie. Seksueel ervare diere toon 'n beter gekondisioneerde AMPH-beloning. Spesifiek, geslags ervaar mans het 'n sterk voorkeur vir die AMPH-gepaarde kamer met die laer dosisse 0.5 en 1.0 mg / kg, maar nie met die hoër dosisse 2.5 of 5.0 mg / kg. In teenstelling hiermee het seksueel-naïef mannetjies slegs 'n sterk voorkeur vir die AMPH-gepaarde kamer met die hoër dosisse, 2.5 en 5.0 mg / kg, en nie die laer dosisse (Figuur 3A; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

Figuur 3     

Voorbeelde plek voorkeur van seksueel ervare en naïef diere in reaksie op amfetamien óf 10 dae na (A) of tydens (B) paringsessies. Gemiddelde +/- SEM van CPP telling, gedefinieer as die tyd spandeer in die AMPH-gepaarde kamer in die ...

eksperiment 4

Eksperiment 3 het getoon dat seksuele ondervinding gevolg deur 'n tydperk van onthouding tot 'n verbeterde gekondisioneerde AMPH-beloning gelei het. Eksperiment 4 het ondersoek ingestel of die effek van seksuele ondervinding op gekondisioneerde AMPH-beloning afhanklik was van hierdie tydperk van onthouding. Resultate het aangedui dat seksueel ervare diere nie 'n verhoogde gekondisioneerde beloningswaarde van AMPH toon nie. Seksueel ervare en naïefse diere het 'n sterk voorkeur vir die AMPH-parke kamer gehad met die hoër dosisse 2.5 en 5.0 mg / kg. Egter nie seksueel ervare of naïef mannetjies het 'n verhoogde CPP telling getoon met die laer dosisse van 0.5 en 1.0 mg / kg dosis nie. Die laagste dosis 0.5 mg / kg het selfs 'n aversie-respons veroorsaak, maar dit het slegs betekenis in die geslags ervaarde diere vir die AMPH-gepaarde kamer gekry (Figuur 3B; p-waardes word in figuurlegenda genoem).

eksperiment 5

Die doel van Experiment 5 was om morfologiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel, spesifiek die NAc, na seksuele ervaring te ondersoek. Morfologiese veranderinge was een week sigbaar (Figuur 4H, J en L; p-waardes word in die figuurlegenda genoem), maar nie een dag nie (Figuur 4G, I en K), na die laaste paringsessie. In die besonder, beduidende toenames in die aantal dendriete (dui op verhoogde dendritiese vertakking) is opgespoor in NAc kern en dop (Figuur 4H en J). Daarbenewens is die aantal dendritiese stekels aansienlik toegeneem in beide die dop- en kernstreke, een week, maar nie een dag na seksondervinding nie (Figuur 4L).

Figuur 4     

Dendritiese morfologie in die NAK van seksueel ervare en naïef diere. Seksuele ondervinding het 'n toename in die aantal dendriete en dendritiese stekels veroorsaak, geïllustreer deur beelde (A, B) en kamera lucida-tekeninge (C, D) van verteenwoordigende NAc-dop ...

BESPREKING

Hierdie studie toon dat seksuele ervaring en die post-ervaring onthouding van seksuele gedrag funksionele en morfologiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel van manlike rotte veroorsaak. Funksionele veranderinge was duidelik in die vorm van 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie en 'n beter gekondisioneerde beloning met AMPH na seksuele ervaring.

Die sensitiewe lokomotoriese reaksie is so vroeg as 1-dag waargeneem en onderhou tot 28 dae na laaste paringsessie. In teenstelling hiermee was die verbeterde gekondisioneerde AMPH-beloning slegs duidelik na aanleiding van 'n onthoudingsperiode van seksuele gedrag. Morfologiese veranderinge in beide kern- en dop-subregio's van NAc was waargeneem 7 dae, maar nie 1 dag nie, na die laaste paringsessie by seksueel ervare diere. Saam toon hierdie data dat seksuele ervaring plastisiteit in die mesolimbiese stelsel veroorsaak en dat 'n onthoudingsperiode van paring van kritieke belang is vir die ontwikkeling van sommige, maar nie alle mesolimbiese stelselveranderings nie.

Dit is goed erken dat natuurlike belonende gedrag en dwelmmiddels binne dieselfde neurale bane optree (64). Inderdaad, dwelmmiddels is getoon om die uitdrukking van lonende gedrag te beïnvloed (65-67), insluitend manlike seksuele gedrag van mans (67-70). Die veranderinge in seksuele gedrag en motivering wat veroorsaak word deur herhaalde dwelmadministrasie is afhanklik van 'n onttrekkings- of onthoudingsperiode van medisyne, sowel as die omgewing waarin die geneesmiddel aangebied word. Die huidige studie het getoon dat blootstelling aan seksuele gedrag die responsiwiteit van dwelmmiddels verander. Daar is vasgestel dat seksueel ervare manlike rotte sensitief is vir die lokomotoriese effekte van AMPH en dat hierdie verskynsel langdurig en onafhanklik is van 'n onthoudingsperiode van paring. Daarbenewens was die sensitiewe lokomotoriese reaksie onafhanklik van paringskedule of paringsomgewing en is dit waargeneem na aaneenlopende of intermitterende paringsessies wat in dieselfde of verskillende omgewing as geneesmiddelblootstelling plaasgevind het. STudies uitgevoer in vroulike hamsters het getoon dat seksueel ervare vroulike hamsters 'n vinniger aanvang van AMPH-geïnduceerde lokomotoriese reaksie toon in vergelyking met seksueel naïewe kontroles (71). Knaagdiere vertoon egter seksuele dimorfiese reaksies op psigostimulante (72-73). Dus, die huidige studies brei die bevindings uit in vroulike hamsters en demonstreer by manlike rotte, die vinnige aanvang en die lang duur van die verbeterde lokomotoriese reaksies op psigostimulante wat seksuele gedrag volg.

Dit is onduidelik uit die huidige studies watter elemente van seksuele gedrag bydra tot die AMPH-bewegings sensibilisering en indien sosiale interaksies voldoende is. Diere in eksperiment 2 wat nie die kriteria vir seksuele ondervinding bereik het nie (vertoon skerms en intromissies, maar het nie tydens die paringsessies na 5-ejakulasies gekopuleer nie) het nie 'n sensitiewe antwoord vertoon nie (Figuur S3 in Aanvulling 1). Daarom is 'n addisionele eksperiment uitgevoer waartydens mannetjies blootgestel is aan 'n ontvanklike vrou sonder fisiese interaksie, of vertoon toue en intromissies, wat nie tot gevolg gehad het dat sensitiewe lokomotoriese response op AMPH (Figuur S4 in Aanvulling 1). So, sosiale interaksies blyk nie by te dra tot die uitwerking van seksuele ondervinding op AMPH sensibilisering nie, maar kopulasie insluitende ejakulasie blyk noodsaaklik vir hierdie vorm van plastisiteit.

Benewens 'n sensitiewe gedragsreaksie, verhoog seksuele ervaring die gekonfekteerde beloningswaarde van AMPH, maar slegs na aanhouding van seksuele beloning.. Vorige werk met behulp van CPP het getoon dat herhaalde blootstelling aan psigostimulante of opiate-aanvulling dwelm-geïnduceerde belonende effekte in lyn met die geneesmiddel-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwiteit (22-24). Herhaalde toediening vir 5-dae van óf kokaïen (10 mg / kg), d-amfetamien (0.5 mg / kg) of morfien (5 mg / kg) sensitiseer die lonende effekte van kokaïen wanneer 3 dae getoets word na die staking van geneesmiddelvoorbehandeling . Die sensitiewe effek is getoon deur 'n gekondisioneerde voorkeur met minder kondisioneringstoetse (van 3 tot 2) en met laer geneesmiddeldosisse in vergelyking met SAL vooraf behandelde beheerde diere te sien. Die sensitiewe gekondisioneerde beloning wat deur herhaalde kokaïen veroorsaak is, is 7 dae gevind, maar nie 14 dae nie, na die finale voorbehandeling van kokaïen (23). 'N Soortgelyke studie wat 5-dae van morfien gebruik (5.0 mg / kg) toon 'n verhoogde gekondenseerde reaksie-respons op morfien wanneer kondisionering 3, 10, of 21 dae na dwelmvoorbehandeling begin. Hierdie aanvullende reaksie was afwesig 1 dag na morfinvoorbehandeling (24). Such bevindinge dui daarop dat 'n tydperk van dwelm onttrekking van ten minste 3 dae nodig is vir die sensitiewe of kruis sensitiwiteit gekondenseerde beloning vir beide psigostimulante en opiates. Seksuele ervaring, soos herhaalde geneesmiddeladministrasie, kan soortgelyke neuroadaptations in die mesolimbiese stelsel instel wat verantwoordelik is vir hierdie sensitiewe geneesmiddelresponsiwiteit sodra die beloning verwyder is. Dit is tans onduidelik of beloning onthouding geassosieer word met stres en dien dus as 'n sielkundige stressor wat bydra tot die waargenome veranderinge.

Dit is duidelik dat daar 'n wisselwerking is tussen die gevolge van natuurlike en dwelmbeloning. Beloningsgevoeligheid suggereer dat die langdurige effekte van beide seksuele gedrag en dwelms bemiddel word deur gemeenskaplike sellulêre of molekulêre meganismes. Daarom word veronderstel dat die seksgedrag-geïnduseerde veranderinge die versterkende komponente van seksuele gedrag reguleer en dit kan dus van kritieke belang wees vir positiewe versterking van beloonende gedrag in die algemeen. H'n daaropvolgende onthouding van seksuele beloning kan 'n toestand van verhoogde beloning opspoor, of kwesbaarheid vir die uitwerking van verslawende stowwe soortgelyk aan die gevolge van onthouding 'n 'inkubasie van dwelmverlissing' (25, 33, 74). Oor die algemeen veroorsaak seksuele gedrag in manlike knaagdiere nie dwangseisende sekssoorte nie, wat getoon word deur gebruik te maak van kopulasie-malaise assosiatiewe kondisionering eksperimente (75), hoewel die invloed van onthouding nie getoets is nie.

Dendritiese morfologie is deeglik ondersoek op die gebied van leer en geheue (76-77) en verslawing (59, 78-79), en is bekend om beïnvloed te word deur omgewings (80) en hormonale faktore (81-82). Aangesien die sinaptiese insette hoofsaaklik op dendriet of dendritiese ruggraat is, is dit die mees waarskynlike teiken van ervaringsgeïnduceerde neuroplastisiteit (26, 83). Daar is bevind dat natuurlike skommelinge of toediening van gonadale hormone binne enkele ure dendritiese veranderinge veroorsaak (84-87) 'Nlso, verwarring aan die stelsel, sulke stres (88) of chroniese kokaïen (79), veroorsaak dendritiese veranderinge wat binne 24 uur waargeneem kan word.

Hier is veranderinge aan dendritiese morfologie van medium stekelneurone in beide die NAc-kern en dop nie binne 24-ure waargeneem nie, en in plaas daarvan vereis 'n tydperk van onthouding na seksuele ondervinding. Die strukturele veranderinge wat veroorsaak word deur seksuele ondervinding en daaropvolgende onthouding, lyk soos dié wat na herhaalde blootstelling aan psigostimulante gesien word (16-17, 26, 30). In teenstelling hiermee veroorsaak DA-uitputting in die NAc 'n afname in aantal dendriete en kompleksiteit in die dop (18, 89). Daarom kan seksuele ervaring-geïnduceerde veranderinge afhanklik wees van endogene DA-aksie in die NAc. Paring-geïnduceerde morfologiese veranderinge was egter slegs duidelike 7 dae na die laaste paringsessie en val saam met die verbeterde gekondisioneerde AMPH-beloning in seksueel ervare diere. Hierdie data dui daarop dat hierdie toenames in dendritiese arborisering en stekels nie benodig word vir die uitdrukking van korttermiese lokomotoriese sensitiwiteit vir AMPH, y nie.et kan 'n rol speel in die instandhouding en langtermynuitdrukking van die sensitiwiteit. Vorige studies van herhaalde geneesmiddeladministrasie het ook kennis geneem van 'n verbreking tussen langtermyn sensibilisering en morfologiese veranderinge in die NAc (89-94). Dit bly onduidelik wat die funksionele relevansie van die morfologiese veranderinge is, maar dit kan 'n rol speel in die langtermyn veranderinge in funksie en geenuitdrukking.

Samevattend, toon die data wat hier aangebied word dat seksuele gedrag - 'n natuurlike belonende stimulus - langdurige neuroadaptasies in die mesolimbiese stelsel kan veroorsaak. Ons bevindings dui daarop dat gedragsplastisiteit, veral 'n sensitiewe lokomotoriese reaksie, 'n onmiddellike en langtermyn uitkoms van seksuele ervaring is. Daarbenewens kan 'n onthoudingsperiode toelaat dat neuroadaptations krities is vir waargenome morfologiese veranderinge in die NAc en daaropvolgende verbeterde gekondisioneerde geneesmiddelbeloning. Hierdie gedrags- en neurale plastisiteit volg op 'n soortgelyke, maar nie identiese, profiel soos gesien in dwelmsgevoeligte diere nie. Hierdie data is van besondere belang omdat ons wys dat 'n onthouding van die natuurlike beloning 'n kwesbare toestand tot dwelmadministrasie veroorsaak. Om te verstaan ​​hoe beide natuurlike gedrag en dwelms van misbruik hierdie stelsels aktiveer wat neuroadaptasies veroorsaak, kan ons beter verstaan ​​van versterking en beloning in die algemeen en verdere insig gee in die meganismes van dwelmverslawing.

Aanvullende materiaal

Erkennings

Dr Richtand het subsidie ​​van NIH en die Departement van Veterane Sake Mediese Navorsingsdiens ontvang. Dr Richtand verslae het gedien as konsultant vir Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb, en Gerson Lehrman Group; op die spreker se lessenaar van Bristol Meyer's Squibb en Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Aanbiedings aan: Sanford Skool vir Geneeskunde van die Universiteit van Suid-Dakota en Scius, LLC; en het subsidie ​​ontvang van: Janssen Pharmaceuticals Research Foundation en Astra Zeneca Pharmaceuticals (slegs studie dwelm). Alle ander outeurs rapporteer geen biomediese finansiële belange of potensiële belangebotsings nie, behalwe vir die volgende toekennings om hierdie navorsing te ondersteun: Nasionale Instituut van Gesondheid (R01 DA014591), Kanadese Instituut van Gesondheidsnavorsing (RN 014705), en die Nasionale Raad vir Wetenskap en Ingenieurswese van Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) aan dr. Lique Coolen, en PGS-M-beurs van NSERC (360696) na Kyle Pitchers. Ons dank mev. Maureen 1 Fitzgerald vir haar hulp met Golgi-verwerking en dr. Christine Tenk vir hulp met aanvullende eksperiment 1.

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

1. Pucilowski O, Kostowski W. Agressiewe gedrag en die sentrale serotonergiese stelsels. Gedragsbreinnavorsing. 1983;9: 33-48. [PubMed]
2. Hernandez L, Hoebel BG. Voedings- en hipotalamastimulasie verhoog dopamienomset in die accumbens. Fisiologie en gedrag. 1988;44: 599-606. [PubMed]
3. Noel MB, Wise RA. Ventrale tegmentale inspuitings van 'n selektiewe mu of delta opioïed verhoog voeding in voedsel-beroofde rotte. Breinnavorsing. 1995;673: 304-312. [PubMed]
4. Martel P, Fantino M. Invloed van die hoeveelheid voedsel ingeneem op mesolimbiese dopaminerge sisteem aktiwiteit: 'n mikrodialise studie. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1996;55: 297-302.
5. Martel P, Fantino M. Mesolimbiese dopaminerge sisteem aktiwiteit as 'n funksie van voedselbeloning: 'n mikrodialise-studie. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1996;53: 221-226.
6. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Suiker- en vetversperring het merkwaardige verskille in verslawend-agtige gedrag. Die Joernaal van voeding. 2009;139: 623-628. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa T, et al. Eet en drink veroorsaak verhoogde dopamien vrystelling in die kern accumbens en ventrale tegmentale area in die rot: meting deur in vivo mikrodialise. Neurowetenschappen briewe. 1992;139: 73-76. [PubMed]
9. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, Wenkstern DG, Blaha CD, Phillips AG, et al. Seksuele gedrag vergemaklik sentrale dopamien-oordrag in die manlike rat. Breinnavorsing. 1990;530: 345-348. [PubMed]
10. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuele gedrag en seksverwante omgewingswyses aktiveer die mesolimbiese stelsel in manlike rotte. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
11. Kohlert JG, Meisel RL. Seksuele ervaring sensitiwiteit paring-verwante kern accumbens dopamien response van vroulike Siriese hamsters. Gedragsbreinnavorsing. 1999;99: 45-52. [PubMed]
12. Jong LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Sellulêre meganismes van sosiale aanhegting. Hormone en gedrag. 2001;40: 133-138. [PubMed]
13. Young LJ, Wang Z. Die neurobiologie van paar binding. Natuur neurowetenskap. 2004;7: 1048-1054.
14. Wise RA, Bozarth MA. 'N Psigomotoriese stimulerende teorie van verslawing. Psychol Eerw. 1987;94: 469-492. [PubMed]
15. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 1988;85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 1999;11: 1598-1604. [PubMed]
17. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaïen-selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Synapse (New York, NY. 2001;39: 257-266.
18. Meredith GE, Ypma P, Zahm DS. Effekte van dopamien uitputting op die morfologie van medium stekel neurone in die dop en kern van die rat kern accumbens. J Neurosci. 1995;15: 3808-3820. [PubMed]
19. Post RM, Rose H. Toenemende effekte van herhalende kokaïenadministrasie in die rat. Die natuur. 1976;260: 731-732. [PubMed]
20. Segal DS, Mandell AJ. Langtermynbeheer van d-amfetamien: progressiewe vergroting van motoriese aktiwiteit en stereotipie. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1974;2: 249-255.
21. Kalivas PW, Stewart J. Dopamien-oordrag in die inisiasie en uitdrukking van dwelm- en stres-geïnduseerde sensibilisering van motoriese aktiwiteit. Brain Res Brain Res Ds. 1991;16: 223-244. [PubMed]
22. Lett BT. Herhaalde blootstelling vererger eerder as om die belonende effekte van amfetamien, morfien en kokaïen te verminder. Psigofarmakologie. 1989;98: 357-362. [PubMed]
23. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensitisering van die gekondisioneerde lonende effekte van kokaïen: farmakologiese en temporale eienskappe. Die Tydskrif van Farmakologie en eksperimentele terapie. 1995;273: 808-815. [PubMed]
24. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensitisering na die gekondisioneerde lonende effekte van morfien: farmakologie en temporale eienskappe. Europese joernaal van farmakologie. 1996;299: 33-39. [PubMed]
25. Crombag HS, Bossert JM, Koya E, Shaham Y. Oorsig. Konteks-geïnduceerde terugval na dwelm soek: 'n resensie. Filosofiese transaksies van die Royal Society of London. 2008;363: 3233-3243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Robinson TE, Kolb B. Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
27. Li Y, Kolb B, Robinson TE. Die ligging van volgehoue ​​amfetamien-geïnduceerde veranderinge in die digtheid van dendritiese stekels op medium stekelneurone in die nukleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
28. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Wydverspreide, maar streekspesifieke effekte van eksperimenter-versus self-toegediende morfien op dendritiese stekels in die nukleus accumbens, hippocampus en neocortex van volwasse rotte. Synapse (New York, NY. 2002;46: 271-279.
29. Bruin RW, Kolb B. Nikotien sensitiwiteit verhoog dendritiese lengte en ruggraat digtheid in die nukleus accumbens en cingulate korteks. Breinnavorsing. 2001;899: 94-100. [PubMed]
30. Robinson TE, Kolb B. Volgehoue ​​strukturele veranderinge in kernklemme en prefrontale korteksneurone wat geproduseer word deur vorige ervaring met amfetamien. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
31. Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. Akute kokaïenblootstelling verander ruggraatdigtheid en langtermynversterking in die ventrale tegmentale area. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2007;26: 749-756. [PubMed]
32. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML, et al. Aktiverer van G-proteïen sein 3: 'n poortwagter van kokaïen sensibilisering en dwelm soek. Neuron. 2004;42: 269-281. [PubMed]
33. Lu L, Hoop BT, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Sentrale amygdala ERK seinroete is van kritieke belang vir inkubasie van kokaïen-drang. Natuur neurowetenskap. 2005;8: 212-219.
34. McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Natuur neurowetenskap. 2003;6: 1208-1215.
35. McClung CA, Nestler EJ. Neuroplastisiteit gemedieer deur veranderde geenuitdrukking. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
36. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron. 2003;37: 577-582. [PubMed]
37. Nugent FS, Kauer JA. LTP van GABAergiese sinapse in die ventrale tegmentale area en verder. Die Tydskrif van Fisiologie. 2008;586: 1487-1493. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Opioïede blokkeer langtermyn potensiering van inhibitiewe sinapse. Die natuur. 2007;446: 1086-1090. [PubMed]
39. Kauer JA. Verslawende dwelms en stres lei tot 'n algemene verandering in VTA-sinapse. Neuron. 2003;37: 549-550. [PubMed]
40. Kauer JA, Malenka RC. Sinaptiese plastisiteit en verslawing. Natuuroorsigte. 2007;8: 844-858.
41. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo fasiliteer LTP induksie in midbrain dopamienneurone. Die natuur. 2005;437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Langdurige depressie in die kernklem: 'n neurale korrelaat van gedragsensensitiasie vir kokaïen. Natuur neurowetenskap. 2001;4: 1217-1223.
43. Thomas MJ, Malenka RC. Sinaptiese plastisiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel. Filosofiese transaksies van die Royal Society of London. 2003;358: 815-819. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A. Modulasie van langtermyn-depressie deur dopamien in die mesolimbiese stelsel. J Neurosci. 2000;20: 5581-5586. [PubMed]
45. Thierry AM, Tassin JP, Blanc G, Glowinski J. Selektiewe aktivering van mesokortiese DA-stelsel deur stres. Die natuur. 1976;263: 242-244. [PubMed]
46. de Jong JG, Wasilewski M, van der Vegt BJ, Buwalda B, Koolhaas JM. 'N Enkele sosiale nederlaag veroorsaak kortvarige gedrags sensitiwiteit vir amfetamien. Fisiologie en gedrag. 2005;83: 805-811. [PubMed]
47. Tidey JW, Miczek KA. Sosiale nederlaag stres selektief verander mesokortikolimbiese dopamien vrystelling: 'n in vivo mikrodialise studie. Breinnavorsing. 1996;721: 140-149. [PubMed]
48. Mathews IZ, Mills RG, McCormick CM. Chroniese sosiale stres in adolessensie het beide amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeur en lokomotoriese sensitiwiteit beïnvloed. Dev Psychobiol. 2008;50: 451-459. [PubMed]
49. Yap JJ, Covington HE, 3rd, Gale MC, Datta R, Miczek KA. Gedragsensitisering as gevolg van sosiale nederlaagstres in muise: antagonisme by mGluR5 en NMDA reseptore. Psigofarmakologie. 2005;179: 230-239. [PubMed]
50. Miczek KA, Covington HE, 3rd, Nikulina EM, Jr, Hammer RP. Agressie en nederlaag: aanhoudende effekte op kokaïen selfadministrasie en geen-uitdrukking in peptidergiese en aminergiese mesokortikolimbiese stroombane. Neurowetenskap en biobehaviorale resensies. 2004;27: 787-802. [PubMed]
51. Robinson TE, Berridge KC. Die neurale basis van dwelmverslawing: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brain Res Brain Res Ds. 1993;18: 247-291. [PubMed]
52. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Blokkade van stresgeïnduceerde maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling deur infusie van noradrenerge antagoniste in die bedkern van die stria terminus of die sentrale kern van die amygdala. J Neurosci. 2002;22: 5713-5718. [PubMed]
53. Marinelli M, Piazza PV. Interaksie tussen glukokortikoïedhormone, stres en psigostimulerende middels. Die Europese tydskrif van neurowetenskap. 2002;16: 387-394. [PubMed]
54. Piazza PV, Le Moal M. Die rol van stres in dwelm self-administrasie. Neigings Pharmacol Sci. 1998;19: 67-74. [PubMed]
55. Meisel RL, Mullins AJ. Seksuele ondervinding in vroulike knaagdiere: sellulêre meganismes en funksionele gevolge. Breinnavorsing. 2006;1126: 56-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Die invloed van DeltaFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Wolf ME, Son X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psigomotoriese stimulante en neuronale plastisiteit. Neuro Farmacologie. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
58. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel en kokaïenverslawing. Britse tydskrif van farmakologie. 2008;154: 327-342. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Nestler EJ. Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Natuuroorsigte. 2001;2: 119-128.
60. Segal DS, Kuczenski R. Individuele verskille in responsiwiteit vir enkele en herhaalde amfetamienadministrasie: gedragseienskappe en neurochemiese korrelate. Die Tydskrif van Farmakologie en eksperimentele terapie. 1987;242: 917-926. [PubMed]
61. Pritchard LM, Logue AD, Hayes S, Welge JA, Xu M, Zhang J, et al. 7-OH-DPAT en PD 128907 aktiveer selektief die D3 dopamienreseptor in 'n nuwe omgewing. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 100-107. [PubMed]
62. Pugh BC, Rossi ML. 'N Paraffienwas-tegniek van Golgi-Cox geïmpregneerde CNS wat die gesamentlike toediening van ander histologiese en immuno-cytochemiese tegnieke toelaat. J Neurale Transm Suppl. 1993;39: 97-105. [PubMed]
63. Uylings HB, van Pelt J. Maatreëls vir die kwantifisering van dendritiese arborisasies. Netwerk (Bristol, Engeland) 2002;13: 397-414.
64. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Jaarlikse hersiening van neurowetenskap. 2006;29: 565-598.
65. Della Maggiore V, Ralph MR. Die effek van amfetamien op lokomotie hang af van die motor wat gebruik word. Die oop veld teenoor die lopende wiel. Farmakologie, biochemie en gedrag. 2000;65: 585-590.
66. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amphetamine beloning in die monogame prairie vole. Neurowetenschappen briewe. 2007;418: 190-194. [PMC gratis artikel] [PubMed]
67. Avena NM, Hoebel BG. Amfetamien-sensitiewe rotte toon suiker-geïnduseerde hiperaktiwiteit (kruis sensitiwiteit) en suiker hyperphagia. Farmakologie, biochemie en gedrag. 2003;74: 635-639.
68. Fiorino DF, Phillips AG. Fasilitering van seksuele gedrag en verhoogde dopamienuitvloeiing in die nukleusakkapels van manlike rotte na D-amfetamien-geïnduseerde gedragsensensitiasie. J Neurosci. 1999;19: 456-463. [PubMed]
69. Barr AM, Fiorino DF, Phillips AG. Effekte van onttrekking uit 'n stygende dosis skedule van d-amfetamien oor seksuele gedrag in die manlike rat. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1999;64: 597-604.
70. Mitchell JB, Stewart J. Fasilitering van seksuele gedrag in die manlike rat in die teenwoordigheid van stimuli wat voorheen gepaard gegaan het met sistemiese inspuitings van morfien. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1990;35: 367-372.
71. Bradley KC, Meisel RL. Seksuele gedragsinduksie van c-Fos in die nucleus accumbens en amfetamien gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit word sensitief gemaak deur vorige seksuele ervaring in vroulike Siriese hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
72. Castner SA, Xiao L, Becker JB. Seksverskille in striatale dopamien: in vivo mikrodialise en gedragstudies. Breinnavorsing. 1993;610: 127-134. [PubMed]
73. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Geslagsverskille in die gedragsreaksies op kokaïen en amfetamien. Implikasies vir meganismes wat geslagsverskille in dwelmmisbruik bemiddel. Annale van die New York Academy of Sciences. 2001;937: 172-187. [PubMed]
74. Grimm JW, Hoop BT, Wise RA, Shaham Y. Neuro adaptation. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking. Die natuur. 2001;412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
75. Agmo A. Kopulasie-voorwaardelike afwykende kondisionering en seksuele aansporingsmotivering in manlike rotte: bewyse vir 'n twee-stadium proses van seksuele gedrag. Fisiologie en gedrag. 2002;77: 425-435. [PubMed]
76. Chang FL, Greenough WT. Lateralized effekte van monokulêre opleiding op dendritiese vertakking in volwasse breinbrein rotte. Breinnavorsing. 1982;232: 283-292. [PubMed]
77. Van Reempts J, Dikova M, Werbrouck L, Clincke G, Borgers M. Synaptiese plastisiteit in rathippokampus wat verband hou met leer. Gedragsbreinnavorsing. 1992;51: 179-183. [PubMed]
78. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekulêre en sellulêre basis van verslawing. Wetenskap. 1997;278: 58-63. [PubMed]
79. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaïen-geïnduceerde proliferatie van dendritiese wervelkolven in nucleus accumbens is afhanklik van die aktiwiteit van cyclin-afhanklike kinase-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
80. Rosenzweig MR, Bennett EL. Psigobiologie van plastisiteit: effekte van opleiding en ervaring op die brein en gedrag. Gedragsbreinnavorsing. 1996;78: 57-65. [PubMed]
81. Adams VL, Goodman RL, Salm AK, Coolen LM, Karsch FJ, Lehman MN. Morfologiese plastisiteit in die neurale stroombaan verantwoordelik vir seisoenale broei in die ooi. Endokrinologie. 2006;147: 4843-4851. [PubMed]
82. Jansen HT, snyer C, Hardy S, Lehman MN, Goodman RL. Seisoenale plastisiteit binne die gonadotropien-vrystelling hormoon (GnRH) stelsel van die ooi: veranderinge in geïdentifiseerde GnRH insette en glial assosiasie. Endokrinologie. 2003;144: 3663-3676. [PubMed]
83. Lamprecht R, LeDoux J. Strukturele plastisiteit en geheue. Natuuroorsigte. 2004;5: 45-54.
84. Gould E, Woolley CS, Frankfurt M, McEwen BS. Gonadale steroïede reguleer dendritiese ruggraatdigtheid in hippokampale piramidale selle in volwasse jare. J Neurosci. 1990;10: 1286-1291. [PubMed]
85. Woolley CS, Gould E, Frankfurt M, McEwen BS. Natuurlik voorkomende skommelinge in dendritiese ruggraatdigtheid op volwasse hippocampale piramidale neurone. J Neurosci. 1990;10: 4035-4039. [PubMed]
86. die Castilhos J, Forti CD, Achaval M, Rasia-Filho AA. Dendritiese ruggraatdigtheid van posterodorale mediale amygdala neurone kan geraak word deur gonadektomie en sekssteroïed-manipulasies by volwasse rotte: 'n Golgi-studie. Breinnavorsing. 2008;1240: 73-81. [PubMed]
87. Schwarz JM, Liang SL, Thompson SM, McCarthy MM. Estradiol induceer hipotalamiese dendritiese stekels deur die bevordering van glutamaat vrylating: 'n meganisme vir organisatoriese geslagsverskille. Neuron. 2008;58: 584-598. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Dalla C, Whetstone AS, Hodes GE, Shors TJ. Stresvolle ervaring het teenoorgestelde effekte op dendritiese stekels in die hippocampus van fietsry teenoor gemasculiniseerde vroue. Neurowetenschappen briewe. 2009;449: 52-56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Robinson TE, Kolb B. Morfien verander die struktuur van neurone in die kern accumbens en neocortex van rotte. Synapse (New York, NY. 1999;33: 160-162.
90. Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Omgewingspesifieke kruis sensitiwiteit tussen die lokomotoriese aktiverende effekte van morfien en amfetamien. Farmakologie, biochemie en gedrag. 1989;32: 581-584.
91. Cunningham ST, Finn M, Kelley AE. Sensitisering van die lokomotoriese reaksie op psigostimulante na herhaalde opiaatblootstelling: rol van die nucleus accumbens. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 147-155. [PubMed]
92. Spanagel R, Shippenberg TS. Modulasie van morfien-geïnduceerde sensibilisering deur endogene kappa opioïde stelsels in die rat. Neurowetenschappen briewe. 1993;153: 232-236. [PubMed]
93. Sanger BF, Tanabe LM, Gorny G, Jake-Matthews C, Li Y, Kolb B, et al. Amfetamien-geïnduceerde veranderinge in die Dendritiese Morfologie in Rat Voorboor ooreenstem met Associative Drug Conditioning eerder as nie-Associative Drug Sensitization. Biol Psyc 2009
94. Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, et al. Kokaïen reguleer MEF2 om sinaptiese en gedragsplastisiteit te beheer. Neuron. 2008;59: 621-633. [PMC gratis artikel] [PubMed]