Voordelige effekte van hoogs aangename voedsel op die gedrags- en neurale teenstrydighede wat veroorsaak word deur vroeë lewensstreservaring in vroulike rotte (2015)

Int J Biol Sci. 2015; 11 (10): 1150-1159.

Gepubliseer aanlyn 2015 Aug 1. doi:  10.7150 / ijbs.12044

PMCID: PMC4551751

Spring na:

Abstract

Hierdie studie het die gevolge van hoogs smaaklike kos ondersoek tydens adolessensie op die psigo-emosionele en neurale versteurings wat veroorsaak is deur vroeë lewensstreservaring by vroulike rotte. Vroulike Sprague-Dawley-hondjies is daagliks gedurende die eerste twee weke van geboorte (MS) of ongestoord (NH) verdeel van dam vir 3 h. Die helfte van die vroue het ook toegang tot sjokoladekoekies gekry ad libitum Chow vanaf die postnatale dag 28. Pups was tydens die jong volwassenheid aan die gedragstoetse blootgestel. Die plasmakortikosteroonreaksie op akute spanning, ΔFosB en brein-afgeleide neurotrofe faktor (BDNF) vlakke in die breinstreke is ontleed. Totale kalorie-inname en liggaamsgewigstoename gedurende die hele eksperimentele tydperk het nie tussen die eksperimentele groepe verskil nie. Koekie toegang tydens adolessensie en jeugdigheid verbeter angs- / depressie-agtige gedrag deur MS-ervaring. ΔFosB uitdrukking is afgeneem, maar BDNF is verhoog in die kern accumbens van MS vroue, en ΔFosB uitdrukking is genormaliseer en BDNF is verder verhoog na koekie toegang. Kortikosteroonreaksie op akute spanning is deur MS-ervaring gestop en koekie-toegang het dit nie verbeter nie. Resultate dui daarop dat koekie-toegang tydens adolessensie die psigo-emosionele versteurings van MS-vroue verbeter, en ΔFosB- en / of BDNF-uitdrukking in die nukleusakkumulate kan 'n rol speel in sy onderliggende neurale meganismes.

sleutelwoorde: Vroeë lewe stres, Baie smaaklike kos, Nucleus accumbens, Vroulik

Inleiding

Daar is 'n groeiende bewyse dat identiese dieet manipulasies divergente antwoorde tussen die geslagte kan hê. Op molekulêre vlak is getoon dat daar seksueel-dimorfe antwoorde van die hippokampale transkriptoom tussen manlike en vroulike rotte aan dieselfde dieet blootgestel word. 1. Op die metaboliese / neuro-endokriene vlak vertoon vroulike rotte verskillende hipotalamiese neuropeptiedreaksies op 'n lang, hoë vet dieet 2 en hoër kapasiteit as mans om 'n hoë lipied-instroming te vergoed 3. Korttermyn hoë vetvoedende volwasse vrouens het die glukokortikoïed-reseptor-mRNA-vlakke in die hippokampus verminder en hul hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as reageer verskillend van mans tot 'n daaropvolgende spanning. 4, 5. Op die gedragsvlak verminder korttermynblootstelling van volwasse rotte tot vet dieet angs en verhoog eksplorasie by mans, terwyl dit die teenoorgestelde effek by vroue het. 6. Puberteit is 'n belangrike ontwikkelingsperiode wat gekenmerk word deur verhoogde endokriene plastisiteit en veranderinge in stresresponsiwiteit 7. Studies het voorgestel dat post-speenende hoë vet dieet die basale HPA-as-aktiwiteit en die endokriene response op 'n akute spanning kan verander deur beide stres- en metaboliese bemiddelaars op 'n seksuele dimorfiese wyse te beïnvloed 8, 9. Ons het voorheen bevind dat langdurige verbruik van hoogs smaaklike kos tydens adolessensie verhoog angs- en depressie-agtige gedrag by manlike rotte, maar nie in vroulike rotte nie.s 10. Langdurige verbruik van kafeteria-dieet hoog in vet (32% vetinhoud) verbeterde gedragsverskille, beide in manlike en vroulike rotte wat onderworpe is aan 'n soortgelyke moederlike skeidings (MS) protokol wat in hierdie studie gebruik word, met groter voordelige effekte by mans. 11. Die gedrags- en neuro-endokriene teenstrydighede waargeneem in ons vroulike MS rotte 12 blyk te verskil van dié in manlike MS rotte 13, 14.

In ons vorige studie, langdurige toegang tot hoogs smaaklike kos, 'n matige vet dieet (~ 21% vet) 6, 15, tydens adolessensie en jeugdigheid het sommige angsverwante simptome verbeter en die HPA-as-disfunksie in manlike MS-rotte 14. Studies het voorgestel dat modulasie van die stres-as-funksie in die positiewe emosionele gedrag deur hoogs smaaklike dieet betrek word. Dit is; blootstelling aan 'n hoogs voorkeurdieet wat hoog in vet is, is voorgestel om stresgevoeligheid te verminder 16; individue wat met hoogs smaaklike kos aangebied word, het meer aangename emosies soos tevredenheid, genot en begeerte gehad 17 en die verbruik van smaaklike kos het simpatieke reaksies verminder wat sielkundige en immunologiese spanning volg 18, streshormoonvlakke na selfbeheersing 19 en angsagtige gedrag tydens die verhoogde plus doolhof toets in rotte 20. In hierdie studie het die matige vet dieet (~ 21% vet) tydens adolessensie en jeugdigheid egter nie die HPA-as-disfunksie van MS-vroue verbeter nie, hoewel dit nie net angs-, maar ook depressie-agtige gedrag verbeter het nie.

Om die neurale meganismes onderliggend aan die psigo-emosionele effek van hoogs smaaklike dieet toegang in ons MS vroue, het ons neurotrofe faktor (BDNF) en ΔFosB vlakke in die nucleus accumbens (NAc) ondersoek. Die NAc, 'n basale voorhoede struktuur wat 'n mesolimbiese dopaminerge pad vorm, het 'n rol in beloning, motivering en versterking. 21. Ontwikkeling van anhedonia, 'n kern simptoom van hoof depressiewe versteuring, is toegeskryf aan disfunksie van die beloning pad, waarin die NAc 'n sleutelrol speel 22, 23. Die NAc neurone word geaktiveer om te reageer op gedragspanningsparadigma 24, 25, en is betrokke by angsversteurings 26, 27. Die mesolimbiese dopaminerge aktiwiteit en die stresgeïnduceerde aktivering van die NAc-neurone was gestamp in ons manlike MS-rotte wat angs en depressie-agtige gedrag toon. 13, 28. BDNF is voorgestel om betrokke te wees by hedoniese voeding via modulasie van die mesolimbiese dopamienstelsel 29, 30, en blootstelling aan 'n smaaklike dieet het BDNF en ΔFosB vlakke en dopamienreseptor D1 binding in die NAc 16, 31, 32.

Materiaal en metodes

diere

Sprague-Dawley-rotte is gekoop (Samtako Bio, Osan, Korea) en het versorg in 'n spesifieke patogeenvrye versperringsgebied met konstante beheer van temperatuur (22 ± 1 ℃), humiditeit (55%) en 'n 12 / 12 uur lig / donker siklus (ligte aan by 07: 00 AM). Standaard laboratorium kos (Purina Knaagdier Chow, Purina Co, Seoul, Korea) en membraan gefilterde gesuiwerde water was beskikbaar ad libitum. Diere is versorg volgens die riglyne vir diere-eksperimente, 2000, geredigeer deur die Koreaanse Akademie vir Geneeskundige Wetenskappe, wat in ooreenstemming is met die NIH-riglyne vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere, hersien 1996. Alle dierlike eksperimente is goedgekeur deur die Komitee vir die Sorg en Gebruik van Laboratoriumdiere aan die Seoel Nasionale Universiteit.

Eksperimentele protokol

Nulpaarse wyfies en beproefde broeimannetjies is gebruik om in die laboratorium van die dierefasiliteit te teling, en die pups is op 'n beheerde manier opgerig om ongewenste omgewingsstimulasie te verminder en te standaardiseer. in utero lewe. Twaalf uur na die bevestiging van aflewering [postnatale dag (PND) 1] is pups gemanipuleer soos ons voorheen beskryf het 13, 14, 33 - 35. Elke werpsel is toegeken vir die moederskeiding (MS) of vir die groep wat nie behandel word nie (NH). MS-kleintjies is gedurende 9:00 uur - 12:00 uur uit hul moeder- en tuishok verwyder en naby mekaar geplaas in 'n nuwe hok met houtsnippers (Aspen-skeer, Animal JS-beddegoed, Cheongyang, Korea). hok en dam. Geen ekstra behandeling om die kleintjies gedurende die skeidingsperiode warm te hou nie, is aangebied. MS is daagliks uitgevoer vanaf PND 1 tot 14, en dan is die kleintjies met hul moeder ongestoord gelaat tot op speen op PND 22. Die NH-groep het ongesteurd gebly tot speen, behalwe vir die gereelde skoonmaak van hokke wat twee keer per week gedoen is. Op die speendag is 2 NH- en 4 MS-wyfies ewekansig uit onderskeidelik elke NH- of MS-rommel gekies en 2 NH- of 2 MS-pups saam in elke hok geplaas. Twee vroulike MS-kleintjies wat saam gehuisves is, het gratis toegang tot hoogs smaaklike voedsel (HPF) gekry (Oreo-koekie, Kraft Foods Global, Inc., East Hanover, NJ, VSA), benewens ad libitum Chow van PND 28 (MS + HPF groep), en die res 2 vroulike MS-pups in elke rommel (MS-groep) en NH-pups (NH-groep) het slegs standaard chow ontvang. Die voedingsmiddelsamestelling van standaard chow en Oreo koekie word in Tabel getoon Table1.1. Daaglikse voedselinname en gewigstoename is van PND 29 aangeteken. Vir die evaluering van 24 h-voedselinname is voorafgemete hoeveelheid chow en koekies voorsien, en die volgende dag is die hoeveelheid chow en koekies wat geweet is afgetrek en afgetrek van die waarde wat op die vorige dag gegee is. Spesiale sorg is geneem om spoel in te sluit. Kalorie-inname is bereken volgens die voedingsmiddelsamestelling van chow en koekies. Totale hoeveelhede kos wat deur die hondjies in elke hok verteer is, is verdeel deur die aantal pups in elke hok en die elke berekende waarde is as n = 1 beskou. Water was vrylik beskikbaar vir alle eksperimentele groepe, en die voedseltoestande is deur die hele eksperimentele tydperk voortgesit. Die skematiese diagram van eksperimentele protokol word in Figuur verskaf Figure11.

Figuur 1 

Eksperimentele protokol.
Tabel 1 

Voedingsinhoud (%) in standaard chow en Oreo koekie

Ambulante aktiwiteit

NH, MS en MS + HPF vroue (n = 8 van 4 verskillende rommelstowwe in elke groep; totale 24-hondjies van 8 verskillende rommelstowwe) is onderworpe aan die ambulante toets op PND 54. By elke proef is die rot in die middel van die aktiwiteitskamer geplaas (43.2 cm in lengte, 42.2 cm in breedte, en 30.5 cm in hoogte, MED Associates, VT, VSA), 'n deursigtige akrielkamer toegerus met twee horisontale vlakke van 16 infrarooi fotocelle-detector pare geplaas in x, y dimensie, gespasieer 2.5 cm uitmekaar, en sy ambulante aktiwiteit is gemonitor deur die gerekenariseerde stelsel vir 30 min. Ligstoestand van die toetskamer is in dieselfde intensiteit gehandhaaf met dierekamers onder dagligte. Ambulante aktiwiteit is gemeet as die totale tellings van balkonderbrekings in die horisontale sensor tydens elke opeenvolgende 5-sessie. Defekasie aktiwiteit, gewig van fekale boli, tydens die ambulasie toets van elke rot, is ook behaal. Grooming aktiwiteit is verder ontleed; dws, voor- en kopversorging is beskou as rostral-versorging, en liggaams-, bene- en stert- / genitale versorging as caudale versorging 36. Die aktiwiteitskamer is na elke gebruik met 70% etanol skoongemaak om enige olfaktoriese leidrade van die voorheen getoetsde rat uit te skakel.

Verhoogde Plus Maze

Twee dae na die ambulante aktiwiteitstoets (PND 56) is rotte onderworpe aan die gedragsbeoordeling in 'n verhoogde doolhof, 'n plus-vormige akriel doolhof met twee teenoorgestelde oop arms (50 cm in lengte en 10 cm in breedte) en twee teenoorgestelde geslote arms (50 cm in lengte, 10 cm in breedte en 31 cm in hoogte), wat uit 'n sentrale platform (10 cm x 10 cm) strek. Die hele apparaat was verhef 50 cm bokant die vloer. Die toetsprosedure is gevolg soos voorheen beskryf 37. Elke rat is in die middel van die doolhof voor een van die oop arms geplaas, en dan toegelaat om die oop of geslote arms van die doolhof vir 5 min te verken. Die tyd wat in die verskillende arms bestee is, is aangeteken. Vier pote moes binne-in die toegangslyn aan elke arm wees, wat die begin van die tyd in die spesifieke arm aangedui het, en toe is die eindtyd aangeteken toe al vier pote weer buite die lyn was. Die doolhof is na elke toets met 70% etanol skoongemaak om invloede van die voorheen getoetsde rot te voorkom.

Gedwonge Swemtoets

Drie dae na die verhoogde plus-doolhof toets (PND 59), is rotte onderworpe aan die gedwonge swemtoets, volgens die metode wat voorheen beskryf is. 38. Elke rot is toegelaat om vir 54 minute in 'n glassilinder (24 cm hoog en 40 cm in deursnee) gevul met water in 23 cm diepte (25-5 ​​℃) te swem, en die toetssessies is deur 'n videokamera van die kant van die silinder. Die duur van die onbeweeglikheid van rotte in die water is vanaf videobande met behulp van 'n stophorlosie bepaal. Onbeweeglikheid is gedefinieer as die toestand waarin rotte slegs die bewegings maak wat nodig is om hul kop bo die wateroppervlak te hou.

Rotte is voor elke toets in die toetskamer ten minste 2 h geplaas om ongewenste stres-effekte te verminder en alle gedragsevaluerings is tussen 9: 00 AM en 12: 00 PM van die dag uitgevoer om die invloede van sirkadiese afwykings te vermy. Gedragsondersoeke is gedoen met die waarnemer wat blind is vir die behandeling van die rotte.

Plasma kortikosteroon toets

'N Week na die einde van gedragsessies is rotte vir 2 uur in 'n beperkingsboks geplaas waarin rotte hul vier ledemate kon beweeg, maar nie hul liggaamsgerigtheid kon verander nie. Stertbloed is gedurende die beperkingsperiode op 0, 30, 60 en 120 min tydpunte versamel en 2,000 minute teen 20 rpm gesentrifugeer. Die plasmamonsters is in vloeibare stikstof gevries en by - 80 ° C gestoor totdat dit vir die toets gebruik is. Die plasmavlakke van kortikosteroon is deur middel van radioimmuno-toets bepaal 125Ek-gemerkte Coat-A-Count kit (Siemens, CA, VSA). Die sensitiwiteit van die toets was 5.7ng / ml. Die intra-assay koëffisiënt van variasie was 4-12.2%.

Westerse vlek analise

Rotte wat naïef is van die gedragstoetse (n = 6 uit 3 verskillende werpsels in elke groep; altesaam 18 kleintjies uit 6 verskillende werpsels) is op PND 62 opgeoffer vir die westelike vlek-analise van ΔFosB- en BDNF-vlakke in die breinstreke. Retroperitoneale vetkussings is tydens die offer versamel en die brein is onmiddellik na onthoofding verwyder. Weefselmonsters van nucleus accumbens (NAc) en hippocampus is vinnig op ys gedissekteer, in vloeibare stikstof gevries en by - 80 ° C gestoor totdat dit gebruik is. Die NAc-weefsel-disseksie is uitgevoer met behulp van 'n fyn lem volgens die metode wat in ons vorige studies gebruik is 28, 39; 'n Moontlike insluiting van nabygeleë ventro-mediale striatum kan egter nie vermy word nie. Die weefsels is gehomogeniseer in 'n enkele detergent lysis buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, protease- en fosfatase-inhibitor cocktail 0.5%) en dan gesentrifugeer by 13,000 g vir 20 min by 4oC. Die supernatante wat in nuwe buise oorgedra is, is gemeet vir proteïeninhoud met behulp van 'n proteïenbepalingskit (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA), met 'n konsentrasie van 80 μg / 20 μl in lisbuffer, en gestoor by - 80 ° C, andersins dieselfde dag gebruik. Die monsters is gemeng met laaibuffer (100 mM Tris, pH 6.8; 200 mM ditiotreitol; 4% SDS; 20% gliserol; 0.2% broomfenolblou) by 1: 1 verdunning, 5 minute gekook, vinnig op ys afgekoel, en daarna elektroforeseer op 12% SDS-polyakrylamied Tris-glisien gels. Die proteïene wat oorgedra is na nitrocellulose-membrane (Hybond-C, Amersham, Bucks, UK) is behandel met 5% nie-vet droë melk in 1X Tris-gebufferde sout-Tween (10 mM C4H11GEEN3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1% Tween 20) oornag by 40C. Die membrane is gereageer met poliklonale konyn anti-∆FosB (1: 1000 verdunning; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, VSA) of anti-BDNF (1: 500 verdunning; Millipore, Temecula, CA, VSA), en die gebonde teenliggaampies is volgens die vervaardiger se instruksies met chemiluminescentie opgespoor (Lumi-light western blotting substraat; Roche, Indianapolis, IN, VSA), en gekwantifiseer met behulp van 'n digitale beeldanalise-stelsel (LAS-1000, Fuji film, Tokio, Japan). Gedigitaliseerde waardes van elke monster is genormaliseer na die laaikontrole β-aktien, en dan is alle waardes omgeskakel na relatiewe waardes tot die gemiddelde waarde van NH-groep.

Statistiese analise

Data is geanaliseer met een- of twee-rigting [kortikosteroon data; behandeling (hantering of voedsel toestand, 2 vlakke elk) X tyd (4 vlakke)] analise van variansie (ANOVA), en voorafbeplande vergelykings tussen groepe is uitgevoer deur post hoc Fisher se PLSD-toets, indien nodig, met behulp van StatView-sagteware (Abacus, Berkeley, CA, VSA). Liggaamsgewig en voedselinname-data is verder geanaliseer deur herhaalde metings ANOVA, gevolg deur Bonferroni-regstelling vir P waarde aanpassing. Die vlak van betekenis is vasgestel op P <0.05, en alle waardes is as gemiddeld ± SEM aangebied

Results

Voedselinname en liggaamsgewigstoename

MS-vroue het ligter geword as die ouderdomsverwante NH-vroue tot PND 39 en die gewigsverskil is nie daarna waargeneem nie (Figuur (Figure2A) .2A). Statisties beduidende verskille (P<0.05) tussen NH- en MS-wyfies is waargeneem tydens PND 32 - 39, behalwe op PND 36 en 37. Die smaaklike toegang tot voedsel verminder die gewigsverskil deur MS-ervaring, en die statistiese betekenisvolheid tussen NH en MS + HPF verdwyn na PND 36. Herhaal maatreëls ANOVA het aan die lig gebring dat liggaamsgewigstoename oor tyd verskil tussen MS en MS + HPF [F(1,780) = 2.146; P= 0.0008], maar nie tussen NH en MS. Daaglikse chow-inname van MS-vroue het nie verskil van die ouderdomsverwante NH-vroue nie (Figuur (Figure2B) .2B). Toegang tot koekies het die daaglikse inname van MS-wyfies onderdruk, maar die daaglikse inname van kalorieë het geneig om te verhoog deur toegang tot koekies sonder statistiese betekenis. Analise van kalorie-inname met herhaalde maatstawwe ANOVA het geen effekte van moederskeiding en voedseltoestand getoon nie. Die totale kalorie-inname gedurende die hele eksperimentele periode (PND 28 - 62) het nie tussen die eksperimentele groepe verskil nie (Figuur (Figure2C) .2C). Ongeveer 40% van die totale kalorie wat deur MS + HPF-vroue gebruik word, is afkomstig van die koekies (3259.921 ± 211.657 kcal van chow, 2184.641 ± 186.077 kcal van koekies). Retroperitoneale vetblokkie van MS-vroue op PND 62 verskil nie van die ouderdomsverwante NH-vroue nie, en het geneig om verhoog te word met koekie toegang sonder statistiese betekenis (P= 0.0833, MS vs MS + HPF) (Figuur (Figure22D).

Figuur 2Figuur 2Figuur 2 

Liggaamsgewigstoename (A), daaglikse inname van chow en kalorie (B), totale kalorie-inname (C) en gewig van retroperitoneale vetblok (D). NH; nie-hanteer gevoer met net chow, MS; moeder skeiding gevoer met net chow, MS + HPF; moeder skeiding gevoed met chow ...

Gedragsevaluerings

Ambulante aktiwiteite van NH-, MS- en MS + HPF-wyfies is op PND 54 in 'n gerekenariseerde aktiwiteitskamer gemeet. Ambulante tellings van MS-wyfies gedurende die eerste (0 - 15 min) en die latere sessie (15 - 30 min) is aansienlik verminder met NH-wyfies; 'n beduidende afname (P<0.05) relatief tot NH is slegs tydens die latere sessie in MS + HPF-groep waargeneem (Figuur (Figure3A) .3A). Totale afstand gereis tydens die eerste 15-sessie is aansienlik afgeneem in MS (P<0.05), maar nie in MS + HPF nie, vergeleke met NH (Figuur (Figure3B) .3B). Groomingsgedrag en ontlasting aktiwiteit is tydens die ambulante aktiwiteitstoets behaal (Figuur (Figure3C3C & D). MS ervaar aansienlike verhoogde rostrale versorging (P<0.05, NH versus MS) terwyl koekietoegang dit verminder het (P<0.05, MS teenoor MS + HPF) (Figuur (Figure3C) .3C). Defekasie-aktiwiteit van MS-vroue het geneig om verhoog te word relatief tot NH sonder statistiese betekenis, en koekie toegang het dit aansienlik verminder (P<0.05, MS teenoor MS + HPF) (Figuur (Figure33D).

Figuur 3 

Ambulante aktiwiteitstoets uitgevoer op PND 54. Ambulante tellings het agtereenvolgens tydens elke 5-sessie geslaag. Grooming gedrag en ontlasting aktiwiteit tydens 30 min van die ambulante aktiwiteit toets is behaal. Totale ambulante tellings (A) en gereis ...

Ten einde die angsagtige gedrag verder te evalueer, is rotte onderworpe aan 'n verhoogde plus doolhof toets 2 dae na die ambulante aktiwiteitstoets (PND 56). Tyd wat in die oop arms spandeer is, is aansienlik afgeneem in MS-vroue (P <0.05), maar nie in MS + HPF nie, vergeleke met NH (Figuur (Figure4A) .4A). Persentasie van ooparmtoevoer verskil nie tussen die eksperimentele groepe nie (Figuur (Figure4B) .4B). Om depressie-agtige gedrag te assesseer, is rotte onderworpe aan gedwonge swemtoets 3 dae na die verhoogde plus-doolhof toets (PND 59). Onbevoegdheidsduur gedurende die 5 min gedwonge swemtoets sessie is aansienlik toegeneem in MS-vroue (P <0.05) in vergelyking met NH, en die immobiliteitstelling van MS + HPF-wyfies verskil nie van NH nie (Figuur (Figure44C).

Figuur 4 

Tyd spandeer in en toegang tot oop arms tydens verhoogde plus doolhof toets (A, B) en onbeweeglikheid tydens gedwonge swem toets (C). Rotte is onderworpe aan die verhoogde plus-doolhof toets op PND 56 en die gedwonge swemtoets op PND 59. NH; nie-hanteer gevoer met net chow, ...

Plasma kortikosteroonvlakke

'N Week na die swemtoets het rottels selfbeheerspanning ontvang en die stertblokke is by 0, 30, 60 en 120 min tydspunte tydens 2 h van terughoudingsessie versamel, en is gebruik vir die plasma-kortikosteroon-toets (Figuur (Figure5) .5). Die basale kortikosteroonvlakke (0-tydspunt) verskil nie onder die groepe nie; Die stresgeïnduceerde toenames van kortikosteroonvlak was egter laer in MS-vroue as in NH by 30 en 60 min tydpunte na die aanvang van stres (P<0.05, NH teenoor MS op elke tydstip). Die plasmakortikosteroonvlakke van MS + HPF het nie 30 minute na die aanvang van spanning van NH verskil nie, maar was laer as NH op 60 minute tyd (P <0.05; 394.29 ± 38.35 ng / ml in NH versus 247.48 ± 24.57 ng / ml in MS + HPF). Analise van die stresgeïnduceerde kortikosteroonvlakke met 2-rigting ANOVA het die belangrikste effekte van moederskeiding aan die lig gebring [F(1,56) = 8.814, P= 0.0045] en tyd [F(3,56) = 9.335, P<0.0001], en geen effek van die voedseltoestand nie. Beduidende interaksies tussen moeder se skeiding en tyd of tussen voedseltoestand en tyd is nie gevind nie.

Figuur 5 

Plasma kortikosteroonvlakke tydens 2 h van selfbeheersing. Rotte is onderworpe aan selfbeheersingstremming ná 'n week van herstel van die gedwonge swemtoets. Voedingsvoorwaarde het gedurende die herstelperiode voortgeduur. Rotte is in die houer geplaas ...

ΔFosB en BDNF western blots

ΔFosB en BDNF vlakke in die NAc is ondersoek met western blot analise (Figuur (Figure6) .6). ΔFosB is aansienlik verminder, maar BDNF is verhoog in die NAc van MS-vroue (P <0.05) in vergelyking met NH (Figuur (Figure6A6A & B). ΔFosB-vlak in die NAc van MS-wyfies is genormaliseer deur toegang tot koekies; dws geen verskil tussen NH en MS + HPF en BDNF-vlak is verder verhoog nie (P <0.05, MS teenoor MS + HPF). BDNF-vlakke in die hippocampus van MS-wyfies is aansienlik verlaag relatief tot NH (P <0.05) en dit is nie herwin deur toegang tot koekies nie (Figuur (Figure66C).

Figuur 6 

Western blot ontledings van ΔFosB en BDNF vlakke in die NAc (A, B) en BDNF vlak in die hippocampus (C). Rotte wat naïef van die gedragstoetse is, is op PND 62 geoffer om die weefselmonsters vir westelike vlek-analise in te samel. NH; ...

Bespreking

Pragtige kos toegang het die psigo-emosionele gedrag van MS vroue verbeter

In hierdie studie is die gedragstellings wat angs en depressie verteenwoordig, soos ambulante aktiwiteit, rostral-versorging en ontlasting tydens aktiwiteitstoets; oop arms bly tydens verhoogde plus doolhof toets; Onbeweeglikheid tydens gedwonge swemtoets, is verbeter in MS-vroue met gratis toegang tot Oreo-koekies tydens adolessensie en jeug. Die kortikosteroonreaksie op akute spanning is in MS-vroue gestamp, soos gerapporteer in MS-mans 14. Die gestampte kortikosteroonrespons blyk te wees 'n gevolg van MS-ervaring; dws ondervinding van herhaalde stres, aangesien die HPA-as-reaksies op akute stres-uitdaging blykbaar gestamp is na aanleiding van ervarings van chroniese herhaalde stres 40, 41. Studies het voorgestel dat blootstelling aan hoogs voorkeurdieet hoog in vet die basale HPA-as-aktiwiteit kan verander en die endokriene response op 'n akute spanning 9, verbeter stresreaksies 17, 19 en verminder angsagtige gedrag 18, 20. Daarbenewens het vrye toegang tot Oreo-koekies (~ 21% vetinhoud, 'n matige vetdieet) tydens adolessensie en jeugdige die gestremde HPA-asfunksie genormaliseer en verbeterde angsagtige gedrag in manlike MS-rotte 14. Dit is waarskynlik dat adolessente koekie-toegang die gestopte HPA-asfunksie deur MS-ervaring, herhaalde stres in die vroeë lewe kan verbeter en die gedragsverskille kan verbeter. In hierdie studie het die koekie-toegang tydens adolessensie en jeugdigheid egter nie die HPA-as-aktiwiteit verbeter wat op akute spanning in vroulike MS-rotte reageer nie. Daar word voorgestel dat die anxiolytiese en / of antidepressante effektiwiteit van adolessensie koekie toegang in vroulike MS rotte nie verband hou met die HPA as funksie, al was dit in manlike MS rotte. Manlike en vroulike rotte verskil in talle neuro-endokriene en gedragsparameters, en kwesbaarheid vir stres is geslagsafhanklik 42, 43. Vorige studie het berig dat 'n 7-dag matige vet dieet protokol lei tot 'n man-selektiewe oordrewe kortikosteroon vrylating na 'n akute spanning 6.

Pragtige kos toegang en neuronale funksie in die NAc van vroulike rotte

Die huidige studie het getoon dat ΔFosB-uitdrukking afgeneem is en BDNF by MS-ervaring in die NAc van vroulike rotte toegeneem het. Daar is gerapporteer dat óf sielkundige of metaboliese stres ΔFosB uitdrukking in die NAc toeneem 44-46. Studies het voorgestel dat transkripsiefaktor ΔFosB verband hou met BDNF-uitdrukking in die NAc-neurone 32, 47-49. Saamgestel word dit voorgestel dat verlaagde ΔFosB en verhoogde BDNF-uitdrukking in die NAc 'n langtermyngevolge van MS-spanning in die vroeë lewe kan wees, moontlik die NAc-neuronale funksie moduleer. Die NAc neuronale funksie is voorgestel om gemoduleer te word deur gedragspanningsparadigma 24, 25 en sy disfunksie is betrokke by depressie en angsversteurings 22, 23, 26, 27. Inderdaad, verhoogde BDNF sein in die NAc is gerapporteer in stres-geïnduseerde modelle van depressie 50-52, en stres-geïnduseerde depressiewe effekte is gestamp in muise oor-ekspressiewe ΔFosB in striatum 53. Dit is dus waarskynlik dat depressie- en / of angsagtige gedrag van vroulike MS-rotte verband hou met afgeneem ΔFosB en verhoogde BDNF-uitdrukking in die NAc.

In hierdie studie het koekie toegang gedurende adolessente periode ΔFosB en BDNF uitdrukkings in vroulike MS rotte toegeneem. Hierdie resultaat stem ooreen met vorige verslae wat toon dat blootstelling aan 'n smaaklike dieet lei tot verhoogde vlakke van ΔFosB in die NAc 31, en dat die hoë vet dieet verhoogde BDNF vlakke in die NAc van ΔFosB ooruitdrukkende muise 32. Met inagneming van vorige verslag wat onthul dat verhoogde ΔFosB uitdrukking in striatum uitoefen veerkragtigheid op stres-geïnduseerde depressiewe effekte 53, is dit tot die gevolgtrekking gekom dat verhoogde ΔFosB in die NAc van ons MS-vroue met koekie toegang; dws genormaliseer tot sy basale vlak, kon bygedra het tot die antidepressante en / of anxiolytiese doeltreffendheid van adolessensie koekie toegang. Dit is egter nie duidelik of verhoogde BDNF-vlakke in die NAc van MS-vroue met koekie-toegang geïmpliseer word in sy antidepressante en anxiolytiese effekte nie, aangesien verhoogde BDNF-sein in die NAc meestal gerapporteer is in depressiewe modelle 50-52, maar selde in antidepressante modelle. Verdere studies is geregverdig.

Effekte van MS en HPF op die Hippocampal BDNF vlakke

Verminderde BDNF-vlak in die hippokampus is aangemeld in manlike en vroulike rotte wat onderworpe was aan 'n soortgelyke MS-protokol wat in hierdie studie gebruik is. 54, 55. Terselfdertyd is BDNF-vlak in die hippokampus van ons vroulike MS-rotte vergeleke met NH-kontroles in hierdie studie afgeneem. Hippokampale neurogenese is betrek by simptome van angs en depressie 56, 57, en die hippocampus is bekend om betrokke te wees by die terugvoerregulasie van die HPA-as-aktiwiteit. Onthou dat die HPA-aktiwiteit in ons MS-vroue gestamp is, is dit waarskynlik dat verlaagde BDNF-vlakke in die hippokampus in die angs- en / of depressieversteurings deur MS-ervaring betrek kan word, moontlik in verhouding tot die gestampte HPA-as-aktiwiteit. Die verhouding tussen die hippocampale BDNF-vlak en die HPA-as-aktiwiteit in ons MS-vroue is verder ondersteun deur die feit dat koekie-toegang nie albei van hulle in hierdie studie verbeter het nie. Vorige studie het getoon dat langdurige verbruik van hoë vet dieet (32% vet) verhoog BDNF uitdrukking in die hippocampus van manlike MS rotte onderworpe aan 'n soortgelyke MS protokol wat in hierdie studie gebruik is 58. Die effek van koekie toegang tydens adolessensie (~ 21% vet) op die hippocampale BDNF vlakke van manlike MS rotte word tans ondersoek.

Gedragseffekte van vet / suikerinhoud in Oreo-koekie

In hierdie studie het die vrye toegang tot Oreo-koekies die psigo-emosionele teenstrydighede in vroulike rotte verbeter met vroeë lewensstresvolle ondervinding. Oreo-koekie is 'n sjokoladekoekie, nie net hoog in vet nie, maar ook hoog in suiker soos in Tabel Table1.1. In menslike studie het sjokolade geëet, negatiewe humeur vergeleke met drinkwater, terwyl geen effekte op neutrale en positiewe buie gevind is nie 59. En die smaakverbeterende effek van sjokolade was afhanklik van die smaaklikheid van sjokolade (melk sjokolade versus gewone sjokolade), wat daarop dui dat die eet van soet lekker eetbare voedsel 'n eksperimentele geïnduseerde negatiewe gemoedstoestand verbeter. Daar is gerapporteer dat sukrose drang is verhoog in depressiewe diere met chroniese sagte stres en smaaklike melk sjokolade drang word spesifiek toegeneem in vakke met depressiewe bui 60. Vrye keuse van sukrose en / of letsel, benewens chow, het almal die spanning-as-response op akute spanning gemoduleer 61. Ook, korttermyn blootstelling aan 'n matige vet dieet (20% mielieolie, soortgelyke vetinhoud met Oreo koekies) het neuroendokriene en gedragsveranderinge op 'n seksuele dimorfiese wyse geïnduseer. 4-6. Saam is dit tot die gevolgtrekking gekom dat suiker en vetinhoud van Oreo-koekies kon bydra om die neurale en gedragsverskille in MS-vroue te verbeter. Verdere studies is geregverdig om te ondersoek of dieselfde hoeveelheid vet- of suikervoorsiening as Oreo-koekie-toegang soortgelyke verbeterings in MS-vroue wat in hierdie studie waargeneem word, sal voortbring.

Laastens, retroperitoneale vetdepot het geneig om in MS-vroue deur koekie-toegang in hierdie studie verhoog te word. Benewens die modulasie-effek op die spanning-asfunksie, het smaaklike voedseltoegang die sirkulerende leptien- en insulienvlakke met verhoogde vetdepot aansienlik verhoog. 15, 61. Beide leptien en insulien is voorgestel om 'n regulatoriese funksie in die meso-limbiese beloningstelsel uit te oefen, en veral insulien het die uitdrukking van dopamien-transporters in die ventrale tegmentale area verhoog. 62, 63. Soos hierbo beskryf, is die meso-limbiese beloningstelsel hoogs betrokke by die psigo-emosionele afwykings in verhouding met die stres-as funksie 22-27. Dus, 'n voorlopige modulasie, indien enige, in die meso-limbiese beloningstelsel deur verhoogde leptien en / of insulien met verhoogde vetdepot, word voorgestel om 'n rol in die stemmingverhoging te speel deur smaaklike voedsel toegang. Inderdaad, langdurige verbruik van 'n hoë vet dieet (32% vetinhoud) verminder angsagtige gedrag en verhoogde plasma-leptien- en insulienvlakke met 'n merkbaar verhoogde vetdepot by vroulike rotte wat onderworpe is aan 'n soortgelyke MS-protokol wat in hierdie studie gebruik is. 11. Dit is egter nog nie duidelik of die gedragsverbeterings wat in ons MS-vroue met koekie-toegang ('n matige vetdieet met 'n 21% vetinhoud) waargeneem word, verband hou met verhoogde vetdepot nie, want die toename in retroperitoneale vetdepot deur koekie toegang het nie 'n statistiese betekenisvolheid bereik nie, en ook nie in die huidige studie was sirkulerende leptien of insulien gemeet nie.

Ter afsluiting:, disfunksies in die HPA-as, die NAc-neurone, en die hippokampus het verskyn in die psigo-emosionele teenstrydighede van jong vroulike MS-rotte deur ervaring van moederlike skeiding gedurende die eerste twee weke van geboorte. Vrye toegang tot hoogs smaaklike kos, 'n matige vet dieet, tydens adolessensie en jeugdiges het angs- en depressieagtige gedrag in MS-vroue verbeter sonder om gewigstoename te beïnvloed en funksionele modulasie in die NAc-neurone kan 'n rol speel in sy onderliggende neurale meganismes.

Erkennings

Skrywers bedank dr. SB Yoo vir hulp met statistiese analise en dr. JY Lee met eksperimentele tegnieke. Hierdie studie is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Navorsingstigting (2013R1A1A3A04-006580) en deur die Oromaxillofaciale Disfunksie Navorsingsentrum vir Bejaardes aan die Seoel Nasionale Universiteit (2014050477) wat deur die regering van Korea (Ministerie van Wetenskap, IKT en Toekomsbeplanning) befonds word.

Verwysings

1. Martin B, Pearson M, Brenneman R. et al. Bewaring en differensiële effekte van dieet-energie-inname op die hippokampale transkriptome van vroue en mans. PLOS EEN. 2008; 3: e2398. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Priego T, Sa'nchez J, Pico'C et al. Seksverwante verskille in die leptien- en ghrelin stelsels hou verband met die induksie van hipofagie onder hoë vet dieet blootstelling by rotte. Horm Behav. 2009; 55: 33-40. [PubMed]
3. Priego T, Sa'nchez J, Pico'C et al. Seksdifferensiële uitdrukking van metabolismeverwante gene in reaksie op 'n hoë vet dieet. Vetsug. 2008; 16: 819-26. [PubMed]
4. Kitraki E, Soulis G, Gerozissis K. Verswakte neuro-endokriene reaksie op stres na aanleiding van 'n korttermyn vetverrykte dieet. Neuro-endokrinologie. 2004; 79: 338-45. [PubMed]
5. Soulis G, Kitraki E, Gerozissis K. Vroeë neuro-endokriene veranderinge in vroulike rotte na aanleiding van 'n dieet wat matig verryk is in vet. Sel Mol Neurobiol. 2005; 25: 869-80. [PubMed]
6. Soulis G, Papalexi E, Kittas C. et al. Vroeë impak van 'n vetverrykte dieet op gedragsresponse van manlike en vroulike rotte. Behav Neurosci. 2007; 121: 483-90. [PubMed]
7. Romeo RD, McEwen BS. Stres en die adolessente brein. Ann NY Acad Sci. 2006; 1094: 202-14. [PubMed]
8. Boukouvalas G, Antoniou K, Papalexi E. et al. Na-speen voer met 'n hoë vet beïnvloed die gedrag van rotte en hipotalamus-hipofise bynier aan die begin van puberteit op 'n seksueel dimorfe manier. Neurowetenskap. 2008; 153: 373–82. [PubMed]
9. Boukouvalas G, Gerozissis K, Markaki E. et al. Hoëvetvoeding beïnvloed die endokriene response van pubertalrotte tot 'n akute spanning. Neuro-endokrinologie. 2010; 92: 235-45. [PubMed]
10. Jahng JW, Kim JY, Lee JY, Vrye toegang tot hoogs smaaklike kos tydens adolessensie verhoog angs- en depressie-agtige gedrag by mans, maar nie in vroue nie. AChemS2013 Abstract.
11. Manie J, Morris MJ. Pragtige kafeteria dieet verbeter angs en depressie-agtige simptome na 'n nadelige vroeë omgewing. Psychoneuroendocrinology. 2010; 35: 717-28. [PubMed]
12. Yoo SB, Kim BT, Kim JY. et al. Adolessensie-fluoksetien verhoog serotonergiese aktiwiteit in die raphe-hippocampus-as en verbeter depressie-agtige gedrag by vroulike rotte wat neonatale materiële skeiding ervaar het. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38: 777-88. [PubMed]
13. Lee JH, Kim HJ, Kim JG. et al. Depressiewe gedrag en verminderde uitdrukking van serotonien heropname vervoerder in rotte wat neonatale maternale skeiding ervaar het. Neurosci Res. 2007; 58: 32-9. [PubMed]
14. Lee JH, Kim JY, Jahng JW. Hoogs smaaklike kos tydens adolessensie verbeter angsagtige gedrag en die HPA-as-disfunksie deur ondervinding van neonatale moederskeiding. Endokrinol Metab (Seoel) 2014; 29: 169-78. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. le Fleur SE, Houshyar H, Roy M. et al. Keuse van varkvet, maar nie totale letselkalorieë nie, adrenokortikotrofien-reaksies op selfbeheersing verlig. Endokrinologie. 2005; 146: 2193-9. [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL. Afname in dieetvoorkeur produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biol Psychiatr. 2007; 61: 1021-9. [PubMed]
17. Desmet PM, Schiffer Stein HN. Bronne van positiewe en negatiewe emosies in voedselervaring. Aptyt. 2008; 50: 290-301. [PubMed]
18. Buwalda B, Blom WA, Koolhaas JM. et al. Gedrags- en fisiologiese reaksies op stres word beïnvloed deur hoë vetvoeding by manlike rotte. Physiol Behav. 2001; 73: 371-7. [PubMed]
19. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F. et al. Chroniese stres bevorder smaaklike voeding, wat tekens van spanning verminder: voorwaartse en terugvoer-effekte van chroniese stres. Endokrinologie. 2004; 145: 3754-62. [PubMed]
20. Prasad A, Prasad C. Korttermynverbruik van 'n dieet ryk aan vet verminder angsrespons by volwasse manlike rotte. Physiol Behav. 1996; 60: 1039-142. [PubMed]
21. Salamone JD, Correa M. Motiverende sienings van versterking: implikasies vir die begrip van die gedragsfunksies van kern accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
22. Di Chiara G, Loddo P, Tanda G. Wederkerige veranderinge in prefrontale en limbiese dopamienresponsiwiteit vir aversive en lonende stimuli na chroniese ligte stres: implikasies vir die psigobiologie van depressie. Biol Psychiatr. 1999; 46: 1624-33. [PubMed]
23. Yadid G, Overstreet DH, Zangen A. Limbiese dopaminerge aanpassing aan 'n stresvolle stimulus in 'n ratmodel van depressie. Brein Res. 2001; 896: 43-7. [PubMed]
24. Imperato A, Angelucci L, Casolini P. et al. Herhaalde stresvolle ervarings het 'n invloed op die limbiese dopamien vrystelling tydens en na spanning. Brein Res. 1992; 577: 194-9. [PubMed]
25. Saal D, Dong Y, Bonci A. et al. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron. 2003; 37: 577-82. [PubMed]
26. da Cunha IC, Lopes APF, Steffens SM. et al. Die mikroinjectie van AMPA-reseptor antagonis in die accumbens dop, maar nie in die accumbens kern, veroorsaak anisolise in 'n dier model van angs. Behav Brain Res. 2008; 188: 91-9. [PubMed]
27. Kochen Borger I, Zanatta D, Berretta LM. et al. Modulasie van vrees / angs reaksies, maar nie voedsel inname, na a-adrenoceptor agonistiese mikroinjecties in die nukleusakkapselskulp van vryvoederratte. Neuro Farmacologie. 2012; 62: 427-35. [PubMed]
28. Jahng JW, Ryu V, Yoo SB. et al. Mesolimbiese dopaminerge aktiwiteit wat op akute stres reageer, is gestamp in adolessente rotte wat neonatale moederskeiding ervaar het. Neuroscience. 2010; 171: 144-52. [PubMed]
29. Cordeira JW, Frank L, Sena-Esteves M. et al. Brein-afgeleide neurotrofe faktor reguleer heoniese voeding deur op die mesolimbiese dopamienstelsel te reageer. J Neurosci. 2010; 30: 2533-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Xu B, Goulding EH, Zang K et al. Brein-afgeleide neurotrofe faktor reguleer energiebalans stroomaf van melanokortien-4-reseptor. Nat Neurosci. 2003; 6: 736-42. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001; 98: 11042-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-gemedieerde veranderinge in dopamien sein word genormaliseer deur 'n smaaklike hoë vet dieet. Biol Psychiatr. 2008; 64: 941-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Kim HJ, Lee JH, Choi SH. et al. Vastgeïnduceerde toenames van geboë NPY mRNA en plasmakortikosteroon is gestamp in die rat ervaar neonatale materiaalseparasie. Neuropeptiede. 2005; 39: 587-94. [PubMed]
34. Ryu V, Lee JH, Yoo SB. et al. Volgehoue ​​hiperfagie by adolessente rotte wat neonatale moederskeiding ervaar het. Int J Obes. 2008; 32: 1355-62. [PubMed]
35. Ryu V, Yoo SB, Kang DW. et al. Na-speen isolasie bevorder voedselinname en liggaamsgewigstoename by rotte wat neonatale materiaale skeiding ervaar. Brein Res. 2009; 1295: 127-34. [PubMed]
36. Kalueff AV, Aldridge JW, LaPorte JL. et al. Ontleding van versorging mikrostruktuur in neuro-gedrags-eksperimente. Nat Protoc. 2007; 2: 2538-44. [PubMed]
37. Daniels WM, Pietersen CY, Carstens ME. et al. Materiële skeiding in rotte lei tot angsagtige gedrag en 'n gestremde ACTH respons en veranderde neurotransmitter vlakke in reaksie op 'n daaropvolgende stressor. Metab Brain Dis. 2004; 19: 3-14. [PubMed]
38. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depressie: 'n nuwe diermodel wat sensitief is vir antidepressante behandelings. Aard. 1977; 266: 730-2. [PubMed]
39. Choi YJ, Kim JY, Jin WP. et al. Ontwrigting van orale sensoriese aflos na brein het angs- en depressie-agtige gedrag by rotte toegeneem. Boog Orale Biol. 2013; 58: 1652-8. [PubMed]
40. Jahng JW, Yoo SB, Ryu V. et al. Hiperfagie en depressie-agtige gedrag deur adolessensie sosiale isolasie by vroulike rotte. Int J Devl Neurosci. 2012; 30: 47-53. [PubMed]
41. Lee JY, Kim JY, Ryu V. et al. Bicuculline vergemaklik chroniese, maar nie akute, spanning-geïnduseerde voeding onderdrukking. Int J Pharmacol. 2015; 11: 335-42.
42. Faraday MM, O'Donoghue VA, Grunberg NE. Effekte van nikotien en spanning op voortbeweging by Sprague-Dawley en Long-Evans manlike en vroulike rotte. Pharmacol Biochem Gedrag. 2003; 74: 325–33. [PubMed]
43. Wigger A, Neumann ID. Periodieke materiële ontneming veroorsaak geslagsafhanklike veranderinge in gedrags- en neuro-endokriene reaksies op emosionele stres by volwasse rotte. Physiol Behav. 1999; 66: 293-302. [PubMed]
44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG. et al. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-602. [PubMed]
45. Seël JA, Mashoodh R, van Kampen JM. et al. Voedselbeperking verhoog piekortosteronvlakke, kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, en deltaFosB-uitdrukking in die kernklem van die rat. Brein Res. 2008; 1204: 94-101. [PubMed]
46. Vialou V, Cui H, Perello M. et al. 'N Rol vir ΔFosB in kaloriebeperkingsgeïnduceerde metaboliese veranderinge. Biol Psychiatr. 2011; 70: 204-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Benavides DR, Bibb JA. Rol van Cdk5 in dwelmmisbruik en plastisiteit. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
48. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J. et al. AKT en CDK5 / p35 mediate brein-afgeleide neurotrofe faktor induksie van DARPP-32 in medium grootte spiny neurons in vitro. J Biol Chem. 2007; 282: 7352-9. [PubMed]
49. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 bemiddel die optrede van veelvuldige dwelmmiddels. AAPS J. 2005; 7: E353-60. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Bessa JM, Morais M, Marques F. et al. Stresgeïnduceerde anhedonia word geassosieer met hipertrofie van medium stekelneurone van die nucleus accumbens. Vertaalpsigiatrie. 2013; 3: e266. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Krishnan V, Han MH, Graham DL. et al. Molekulêre aanpassings onderliggend aan vatbaarheid en weerstand teen sosiale nederlaag in breinbeloningsgebiede. Sel. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
52. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH. et al. Kompulsiewe dwelm-soekende gedrag en terugval. Neuro-aanpassing, stres en kondisioneringsfaktore. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 1-26. [PubMed]
53. Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ. et al. Effekte van striatale ΔFosB ooruitdrukking en ketamien op sosiale nederlaag stres-geïnduseerde anhedonia in muise. Biolpsigiatrie. 2014; 76: 550-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
54. Hill RA, Klug M, Von Soly SK. et al. Seksspesifieke ontwrigtings in ruimtelike geheue en anhedonia in 'n "twee-treffer" -ratmodel stem ooreen met veranderinge in hippocampale brein-afgeleide neurotrofiese faktor uitdrukking en sein. Hippokampus. 2014; 24 (10): 1197-211. [PubMed]
55. Lippmann M, Bress A, Nemeroff CB. et al. Langtermyn-gedrags- en molekulêre veranderinge wat verband hou met moederskeiding in rotte. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3091-8. [PubMed]
56. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Depressie, antidepressante en neurogenese: 'n kritiese heroorweging. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2589-602. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Sahay A, Hen R. Volwasse hippocampale neurogenese in depressie. Nat Neurosci. 2007; 10: 1110-5. [PubMed]
58. Manie J, Morris MJ. Vrywillige oefening en smaaklike hoë vet dieet verbeter beide gedragsprofiel en stresrespons by manlike rotte wat aan vroeë lewensstres blootgestel word. Rol van hippokampus. Psychoneuroendocrinology. 2010; 35: 1553-64. [PubMed]
59. Macht M, Muller J. Onmiddellike effekte van sjokolade op eksperimentele geïnduseerde gemoestande. Aptyt. 2007; 49: 667-74. [PubMed]
60. Willner P, Benton D, Brown E. et al. "Depressie" verhoog "drang" vir soetbelonings in diere en menslike modelle van depressie en drang. Psigofarmakologie. 1998; 136: 272-83. [PubMed]
61. Foster MT, Warne JP, Ginsberg AB. et al. Pastevolle kos, stres en energie winkels beeld kortliksotropien-vrystelling, adrenokortikotrofien en kortikosteroon konsentrasies na terughouding. Neuro-endokrinologie. 2009; 150: 2325-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J. et al. (Uitdrukking van reseptore vir insulien en leptien in die ventrale tegmentale area / substantia nigra (VTA / SN) van die rat. Brain Res. 2003; 964: 107-15.PubMed]
63. Figlewicz DP, Szot P, Chavez M. et al. Intraventrikulêre insulien verhoog dopamien vervoerder mRNA in rat VTA / substantia nigra. Brein Res. 1994; 644: 331-4. [PubMed]