OPMERKINGS: vroeë eksperiment wat aantoon dat dopamien DeltaFosb-vlakke affekteer.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hoop BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
Bron
Departement Farmakologie, Universiteit van Ottawa, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Abstract
Met behulp van 'n teenliggaam wat die produkte van alle bekende lede van die fos-familie van onmiddellike vroeë gene herken, is aangetoon dat die vernietiging van die nigrostriatale weg deur 6-hidroksydopamien (6-OHDA) letsels van die mediale voorbreinbundel 'n langdurige (> 3 maande) verhoogde Fos-agtige immunoreaktiwiteit in die striatum. Met behulp van retrograde kanaalopsporingstegnieke het ons voorheen aangetoon dat hierdie toename in Fos-agtige immunoreaktiwiteit hoofsaaklik geleë is in striatale neurone wat na die globus pallidus uitsteek. In die onderhawige studie is Westerse vlekke uitgevoer op kernekstrakte uit die ongeskonde en gegenereerde striatum van 6-OHDA-letsel rotte om die aard van die Fos-immunoreaktiewe proteïen (s) wat verantwoordelik is vir hierdie toename te bepaal. Ongeveer 6 weke na die 6-OHDA-letsel, is die uitdrukking van twee Fos-verwante antigene met skynbare molekulêre massas van 43 en 45 kDa verbeter in die gedenerveerde striatum. Chroniese toediening van haloperidol het ook die uitdrukking van hierdie Fos-verwante antigenen selektief verhoog, wat daarop dui dat hul induksie na dopaminerge denervering bemiddel word deur verminderde aktivering van D2-agtige dopamienreseptore.
Westerse vlek-immunostaining met behulp van 'n teenliggaam wat die N-terminus van FosB herken, het aangedui dat die 43- en 45 kDa-Fos-verwante antigene geïnduceerd deur dopaminerge denerverwaring en chroniese haloperidol toediening verband hou met 'n afgeknotte vorm van FosB wat bekend staan as deltaFosB. In ooreenstemming met hierdie voorstel het retrograde opsporing eksperimente bevestig dat deltaFosB-agtige immunoreaktiwiteit in die deafferenteerde striatum hoofsaaklik in striatopallidale neurone was.
Gel-verskuiwing eksperimente het getoon dat verhoogde AP-1 bindende aktiwiteit in ontbeerde striata FosB-agtige proteïene bevat, wat daarop dui dat verhoogde deltaFosB-vlakke sommige van die gevolge van langdurige dopamienuitputting op AP-1-gereguleerde gene in striatopallidale neurone kan bemiddel. In teenstelling hiermee het chroniese toediening van die D1-agtige reseptoragonis CY 208243 tot 6-OHDA-lesioned rotte dramaties verhoogde deltaFosB-agtige immunoreaktiwiteit in striatale neurone wat na die substantia nigra uitsteek. Westerse vlek-immunostaining het aan die lig gebring dat deltaFosB en, in mindere mate, FosB verhoog word deur chroniese D1-agonistiese toediening. Beide die kwantitatiewe omgekeerde transkriptase-polimerase kettingreaksie en die ribonuklease-beskermingstoets het getoon dat deltafosB mRNA-vlakke aansienlik verbeter is in die gedeneerde striatum deur chroniese D1-agonistiese toediening.
Laastens het ons die gevolge van chroniese toediening van D1-agtige en D2-agtige dopamienreseptoragoniste op striatale deltaFosB-uitdrukking in die 1-metiel-4-feniel-1,2,3,6-tetrahidropyridien (MPTP) primaatmodel van Parkinson se siekte ondersoek. . By ape wat deur MPTP Parkinson is, was daar 'n beskeie toename in deltaFosB-agtige proteïene, terwyl die ontwikkeling van dyskinesie geproduseer deur chroniese D1-agonistiese toediening gepaard gaan met groot toenames in DeltaFosB-agtige proteïene. Daarenteen het die toediening van die langwerkende D2-agonistiese kabergolien, wat Parkinson-simptome verlig sonder om dyskinesie te produseer, deltaFosB-vlakke verminder tot byna normaal. Saam gesien, toon hierdie resultate dat chroniese veranderinge in dopaminerge neurotransmissie 'n aanhoudende verheffing van deltaFosB-agtige proteïen (e) in beide die knaagdier en primaatstriatum lewer.
;
