DeltaFosB: 'n Molekulêre hek na motiveringsprosesse binne die Nucleus Accumbens? (2006)

Die Joernaal van Neurowetenskap, 15 November 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Die nucleus accumbens (NAc) is al lank gesien as die koppelvlak tussen limbiese en motoriese stelsels (Mogenson et al., 1980) op grond van sy konvergente glutamatergiese insette van baie limbiese kortikale strukture, soos die prefrontale korteks, en sy uitsette aan strukture betrokke by motoriese beheer, soos die pallidum. Die NAc ontvang ook 'n belangrike dopaminerge innervasie van die ventrale tegmentale area via die mesolimbiese pad wat intiem betrokke is by beloningsverwante prosesse en verslawing. Binne die NAc kan dopaminerge en glutamatergiese insette interaksie hê om doelgerigte instrumentale gedrag (respons-uitkomsprosesse) te bestuur wat deur natuurlike belonings (kos, water, seks) of dwelmmiddels, en gekondisioneerde stimuli geassosieer word.

Herhaalde geneesmiddelblootstelling veroorsaak langdurige sellulêre en molekulêre veranderinge binne die NAc wat gedink word om by te dra tot die langdurige kompulsiewe gedrag wat verband hou met verslawing. Onder sulke aanpassings is die induksie van die transkripsiefaktor ΔFosB binne die dynorphin-positiewe medium stekelneurone van groot belang. ΔFosB is die eerste langdurige transkripsionele reguleerder wat aangetoon word om betrokke te wees by die plastiese prosesse wat verband hou met die oorgang na verslawing. Inderdaad, dit moduleer die lonende en motiverende gevolge van kokaïen en word geassosieer met toleransie vir die effekte van opiate. Tot dusver was min bekend oor die rol van ΔFosB in die modulasie van gedrag wat deur natuurlike belonings gemotiveer word.

In hul artikel is onlangs gepubliseer in Die Journal of Neuroscience, Olausson et al. Hierdie vraag word elegant aangespreek deur aan te toon dat ooruitdrukking van ΔFosB vergroot en verhoog, onderskeidelik, beide die verkryging van instrumentele kondisionering vir, en die motivering om voedsel te verkry.

Olausson et al. eerste analiseer die impak van herhaalde inspuitings onder toestande wat bekend is dat ΔFosB van vyf verskillende middels geïnduceer word: kokaïen, nikotien, (+) - 3,4-metielendioxymetamfetamien (MDMA) en amfetamien, met die verkryging van hefboom wat vir voedselpellets in voedsel- beroofde rotte. Behalwe vir MDMA, het al voorbehandelinge gedragsensensitiasie geïnduseer en het albei die aantal aktiewe hefboompers wat deur die rotte uitgestraal is tydens instrumentale kondisionering [Olausson et al. (2006), hulle Fig 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] en die motivering om voedsel te verkry soos gemeet deur 'n verhoogde breekpunt op 'n progressiewe verhoudingskedule (PR) [Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Dus, 'n behandeling wat bekend is om ΔFosB in die NAc te induceer, kan instrumenteel reageer op voedsel. Olausson et al. dan probeer om 'n oorsaaklike verband tussen NAc-uitdrukking van ΔFosB en die waargenome verhoogde motivering vir voedsel te demonstreer. Hiervoor gebruik hulle twee modelle van kunsmatige induksie van ΔFosB in die NAc. Hulle het eers transgeniese NSE-TTA-TetOP-ΔFosB-muise bestudeer, wat die proteïen slegs oordruk in die dynorphin-positiewe neurone van die striatale kompleks wanneer doxycycline (die molekulêre skakelaar wat TA-promotoraktiwiteit onderdruk) verwyder word (Fig 1A). Hierdie muise het ΔFosB nie net in die NAc uitgedruk nie, maar ook in die dorsale striatum, wat meer betrokke is by gewoonte-leer (Yin et al., 2004) (dws outomatiese stimulus-respons prosesse wat gekenmerk word deur onsensitiviteit om devaluasie te beloon). Die skrywers het gevolglik spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB in die kern van die NAc veroorsaak deur die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag in rotte. In beide eksperimente het kunsmatige uitdrukking van ΔFosB die potensiasie-effek van herhaalde geneesmiddelblootstelling gely op beide die verkryging van instrumentele reaksie [Olausson et al. (2006), hul Figs. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) en 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] en motivering vir kos [Olausson et al. (2006), hul Figs. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) en 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig 1B). Dit het egter nie die motivering verander om voedsel onder te kry nie ad libitum toestande wat daarop dui dat die waargeneemde fenotipe slegs geopenbaar word wanneer die dier 'n gedragsuitdaging ervaar, wat getoon word dat dit afhanklik is van dopaminerge neurone wat na die NAc uitsteek (Salamone et al., 1994).

 

Bekyk groter weergawe: 

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster

• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 1. 

Ooruitdrukking van ΔFosB in die nucleus accumbens verhoog instrumenteel reaksie op voedsel in muise en rotte: nuwe insigte vir die gatshipotese van dopamien? A, Eksperimentele model. Beheerdiere (links) was bitransgene NSE-tTA-TetOP-FosB-muise wat doxycycline (Dox) of rotte ingedien is met LacZ-cDNA wat herpesvirus bevat. Albei het nie ΔFosB uitgedruk nie. Regs, bittertransgeniese NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-muise ontneem van doxycycline uitgedruk ΔFosB in die striatale kompleks, terwyl rotte wat in die kern van die NAc ingespuit is met ΔFosB-cDNA wat herpesvirus bevat, spesifiseer ΔFosB spesifiek in hierdie struktuur. B, Opsomming van die resultate. Wanneer uitgedaag word om 'n instrumentele kondisionering (IC) te verkry (dws om 'n hefboom te druk om kos te verkry) of tydens 'n PR, het diere wat ΔFosB ooruitdruk het, 'n verhoogde instrumentale reaksie in vergelyking met beheerde diere. BP, breekpunt. C, Teoretiese perspektief. Onder normale omstandighede (links) word die gedrag wat deur 'n dier vertoon word, 'n uitdaging om 'n beloning te verkry, beheer deur die gebeurlikheid tussen die aksie en die uitkoms en die motiverende waarde van die beloning. Binne die NAc kon dopamien 'n funksionele venster beheer deur die toepaslike gedragsrespons op die motiveringswyses te kies. Wanneer ΔFosB oorbeklemtoon word (regs), sal hierdie venster vergroot word, en dit sal bydra tot 'n sterker gedragsrespons op dieselfde motiveringsstimuli.

Die waargenome effekte kon nie toegeskryf word aan verhoogde nie-spesifieke aktiwiteit, want in alle eksperimente was instrumentale reaksie deur beide rotte en muise slegs gerig op die aktiewe manipulandum. Daarbenewens is dit onwaarskynlik dat die verbeterde instrumentale reaksie wat in beide eksperimente waargeneem word, toegeskryf kan word aan ΔFosB-geïnduceerde gewoonte-leer, omdat (1) die tellings wat deur transgeniese muise getoon word, ΔFosB in PR ooruitdrukbaar was, sensitief was vir versadigingsveroorsaakde versterker devaluasie en (2) Selfs wanneer dit by rotte gevolg is, het die ooruitdrukking van ΔFosB instrumentale opleiding gevolg, wat sodoende enige interaksie tussen die kunsmatige ooruitdrukking en opleiding verhoed het. Dit het die motivering verhoog om voedsel tydens 'n volgende PR te verkry.

Hierdie resultate toon duidelik dat ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc versterk instrumenteel reageer en verhoog motivering vir kos (Fig 1B). ΔFosB word dus voorgestel om 'n algemene molekulêre skakelaar te wees wat betrokke is by die modulering van motiveringsaspekte van doelgerigte gedrag. Dit is duidelik dat hierdie demonstrasie 'n belangrike element is in die verstaan ​​van beloningsverwante prosesse, wat gevolglik interessante vrae vir bykomende ondersoeke voorstel.

Die resultate van Olausson et al. was gebaseer op die induksie van ΔFosB in die NAc deur óf nie-kontinente eksperimentele gelewer dwelm inspuitings of kunsmatige ooruitdrukking, en het slegs doelgerigte gedrag teenoor voedsel aangespreek. Die volgende stap sal dus wees om die rol van ΔFosB in die konteks van kompulsiewe dwelmsoektog aan te spreek. Inderdaad, wanneer verslawing ontwikkel word, is kompulsiewe gedrag uitsluitlik gerig op die dwelm, terwyl natuurlike belonings soos voedsel verwaarloos word. Dit sou dus baie belangrik wees om te bepaal, na die ontwikkeling van kompulsiewe dwelmsonderzoek (Vanderschuren en Everitt, 2005), of ΔFosB geïnduceer word in die NAc of in meer dorsale dele van die striatum, betrokke by gewoontegebaseerde onbuigsaam gedrag en of dit geassosieer word met verhoogde of verminderde motivering vir natuurlike belonings. 'N Tweede hipotese wat in toekomstige ondersoeke in aanmerking geneem kan word, is gebaseer op die demonstrasie dat verskillende NAc neuronale subpopulasies spesifiek op verskillende belonings reageer tydens operante gedrag (Carelli et al., 2000). Aangesien dit onwaarskynlik is dat nie-kontinente eksperimentele lewerings inspuitings of kunsmatige ooruitdrukking van ΔFosB kan reken op hierdie beloningspesifieke neuronale reaksie, kan die netwerkspesifieke uitdrukking van ΔFosB op 'n winsgewende wyse ondersoek word. Inderdaad, as langdurige dwelm-selfadministrasie geassosieer word met spesifieke induksie van ΔFosB in die NAc-subnetwerk wat mediatoriese antwoorde vir dwelms meebring, sal 'n verbeterde gedragsreaksie vir dwelms en net vir dwelms tot nadeel van natuurlike belonings soos voedsel verwag word. Daarom, op grond van die hede, opwindende resultate, is dit nou belangrik om huidige diermodelle van kompulsiewe dwelmsoektogte te gebruik, gebaseer op chroniese selfadministrasie. Op hierdie wyse kan ons addisionele insig verkry in die rol van ΔFosB in die ontwikkeling van kompulsiewe dwelmversoekende gedrag ten koste van die opsporing van natuurlike belonings wat relatief gedevalueer word by verslaafdes (Diagnostiese en Statistiese Handleiding van geestesversteurings IVR).

Op 'n meer teoretiese vlak is hierdie resultate in ooreenstemming met die gatshipotese van dopamienfunksie (Grace, 2000). Daar kan voorgestel word dat, binne die NAc, ΔFosB die funksionele venster van beheer deur dopamien van doelgerigte gedragsproduksie kan verruim in reaksie op die aanbieding van belangrike stimuli (Fig 1C). Dit kan dus aangevoer word dat, selfs sonder hoër aansporingswaarde, dieselfde stimulus 'n groter gedragsrespons kan veroorsaak wanneer ΔFosB kunsmatig ooruitdruk word.

• Kopiereg © 2006 Vereniging vir Neurowetenskap 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0