DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing (2001)

OPMERKINGS: Soos later uit studies sal blyk, is DeltaFosB die algemene molekulêre skakelaar vir dwelmverslawing en gedragsverslawing. Dit is 'n transkripsiefaktor wat beteken dat dit beïnvloed watter gene in- of uitgeskakel word. Soos elders gesê, verslaaf dwelms slegs normale meganismes. Daarom is dit dom om aan te dui dat gedragsverslawing nie kan bestaan ​​nie.

 VOLLEDIGE STUDIE

Proc Natl Acad Sci VSA A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, en David W. Self

Departement Psigiatrie en Sentrum vir Basiese Neurowetenschappen, Universiteit van Texas Suidwes Mediese Sentrum, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstract

Die lang lewe van sommige van die gedragsafwykings wat dwelmverslawing kenmerk, het voorgestel dat regulering van neurale genexpressie betrokke kan wees in die proses waardeur dwelmmiddels 'n toestand van verslawing veroorsaak. Ekncreasing bewyse dui daarop dat die transkripsiefaktor ΔFosB een meganisme verteenwoordig waardeur dwelmmiddels relatief stabiele veranderinge in die brein lewer wat bydra tot die verslawing fenotipe. ΔFosB, 'n lid van die Fos-familie van transkripsiefaktore, akkumuleer binne 'n deelversameling neurone van die nukleus accumbens en dorsale striatum (breinstreke belangrik vir verslawing) na herhaalde toediening van baie soorte dwelmmiddels. Soortgelyke ophoping van ΔFosB kom voor na kompulsiewe hardloop, wat daarop dui dat ΔFosB kan akkumuleer in reaksie op baie tipes kompulsiewe gedrag. Dit is belangrik dat ΔFosB vir relatief lang tydperke in neurone voortduur weens sy buitengewone stabiliteit. Daarom verteenwoordig ΔFosB 'n molekulêre meganisme wat die veranderinge in geenuitdrukking kan inisieer en dan volhou wat lank bly nadat die blootstelling aan geneesmiddels gestaak word.. Studies in induceerbare transgeniese muise wat ΔFosB of 'n dominante negatiewe inhibitor van die proteïen oordruk, bied direkte bewyse dat ΔFosB verhoogde sensitiwiteit vir die gedragseffekte van dwelmmiddels veroorsaak en moontlik verhoogde dwelmsoekgedrag. Hierdie werk ondersteun die siening dat ΔFosB funksioneer as 'n tipe volgehoue ​​"molekulêre skakelaar" wat geleidelik akute geneesmiddelreaksies omskep in relatief stabiele aanpassings wat bydra tot die langtermyn neurale en gedragsplastisiteit wat aan verslawing onderhewig is.

Verslawing navorsing fokus op die begrip van die komplekse maniere waarop dwelmmiddels die brein verander om gedragsafwykings te veroorsaak wat verslawing kenmerk. Een van die kritiese uitdagings in die veld is om relatief stabiele dwelmgeïnduceerde veranderinge in die brein te identifiseer om rekening te hou met die gedragsafwykings wat besonder lank bestaan. Byvoorbeeld, 'n menslike verslaafde kan 'n verhoogde risiko hê vir terugval, selfs na jare van onthouding.

Die stabiliteit van hierdie gedragsafwykings het gelei tot die voorstel dat hulle ten minste gedeeltelik deur middel van veranderinge in geenuitdrukking (1-3) bemiddel kan word. Volgens hierdie siening, herhaaldelike blootstelling aan 'n dwelmmisbruik, herhaaldelik die oordrag by spesifieke sinapse in die brein wat sensitief is vir die dwelm. Sulke versteurings signaleer uiteindelik via intracellulêre messenger-kaskades na die kern, waar hulle eers veranderinge in die uitdrukking van spesifieke gene onderneem. 'N Primêre meganisme waardeur seintransduksieweë gene-uitdrukking beïnvloed, is die regulering van transkripsiefaktore, proteïene wat bind aan regulatoriese gebiede van gene en hul transkripsie verander.

Een doel van verslawing navorsing was dus om transkripsiefaktore te identifiseer wat verander word in breinstreke wat by verslawing betrokke is ná chroniese toediening van dwelmmiddels. Verskeie sulke transkripsiefaktore is oor die afgelope dekade geïdentifiseer (1-6). Die fokus van hierdie oorsig is op een spesifieke transkripsiefaktor genaamd ΔFosB.

Induksie van ΔFosB deur dwelms van misbruik

ΔFosB, geïnkripteer deur die fosB-geen, is 'n lid van die Fos-familie van transkripsiefaktore, wat ook c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2 (7) insluit. Hierdie Fos-familieproteïene heterodimeriseer met Jun-familieproteïene (C-Jun, JunB, of JunD) om aktiewe AP-1 (activator proteïen-1) transkripsiefaktore te vorm wat bind aan AP-1-werwe (konsensus volgorde: TGAC / GTCA) teenwoordig in die promotors van sekere gene om hul transkripsie te reguleer.

Hierdie Fos-familieproteïene word vinnig en oorgedra in spesifieke breinstreke na akute toediening van baie dwelmmiddels (Fig. 1) (8-11). Prominente gebiede is die nucleus accumbens en dorsale striatum, wat belangrike mediators van gedragsreaksies op die dwelms is, veral hul lonende en lokomotoriese aktiverende effekte (12, 13). Hierdie proteïene keer terug na basale vlakke binne enkele ure na toediening van geneesmiddels.

 

 

Figuur 1

Skema wat die geleidelike ophoping van ΔFosB toon teenoor die vinnige en oorgangsinduksie van ander Fos-familie-proteïene in reaksie op dwelmmiddels. (A) Die autoradiogram illustreer die differensiële induksie van hierdie verskillende proteïene deur akute stimulasie (1-2 uur na 'n enkele geneesmiddelblootstelling) teenoor chroniese stimulasie (1 dag na herhaalde geneesmiddelblootstelling). (B) Verskeie golwe Fos-agtige proteïene (bestaan ​​uit c-Fos (52- tot 58-kDa isoforme), FosB (46- tot 50-kDa isoforme), ΔFosB (33-kDa isoform) en Fra1 of Fra2 40 kDa)] word geïnduceer in nucleus accumbens en dorsale striatale neurone deur akute toediening van 'n dwelmmisbruik. Ook geïnduseerde is biochemies gemodifiseerde isoforme van ΔFosB (35-37 kDa); Hulle word ook veroorsaak (alhoewel op lae vlakke) na akute dwelmadministrasie, maar bly in die brein vir lang tye weens hul stabiliteit. (C) Met herhaalde (bv. Twee keer daaglikse) geneesmiddeladministrasie, veroorsaak elke akute stimulus 'n lae vlak van die stabiele ΔFosB isoforme, wat aangedui word deur die laer stel oorvleuelende lyne wat ΔFosB aandui wat deur elke akute stimulus aangedui word. Die gevolg is 'n geleidelike toename in die totale vlakke van ΔFosB met herhaalde stimuli tydens 'n kursus chroniese behandeling, wat aangedui word deur die toenemende staplyn in die grafiek.

Baie verskillende antwoorde word gesien na chroniese toediening van dwelmmiddels (Figuur 1). Biochemies gemodifiseerde isoforme van ΔFosB (molekulêre massa 35-37 kDa) akkumuleer binne dieselfde breinstreke na herhaalde geneesmiddelblootstelling, terwyl alle ander Fos-familielede verdraagsaamheid toon (dit wil sê verminderde induksie in vergelyking met aanvanklike dwelm blootstelling). Sodanige ophoping van ΔFosB is waargeneem vir kokaïen, morfien, amfetamien, alkohol, nikotien en fensklidiene (11, 14-18). Daar is 'n paar bewyse dat hierdie induksie selektief is vir die dynorphien / substansie P-bevattende subset van medium-spinyneurone in hierdie breinstreke (15, 17), alhoewel meer werk nodig is om dit met sekerheid vas te stel. Die 35- tot 37-kDa-isoforme van ΔFosB dimensieer hoofsaaklik met JunD om 'n aktiewe en langdurige AP-1-kompleks binne hierdie breinstreke (19, 20) te vorm. Hierdie ΔFosB isoforme akkumuleer met chroniese dwelmblootstelling as gevolg van hul buitengewoon lang halfleeftyd (21), en bly dus in die neurone vir minstens 'n paar weke na die staking van geneesmiddeladministrasie. Dit is interessant om daarop te let dat hierdie ΔFosB isoforme hoogs stabiele produkte is van 'n onmiddellike vroeë geen (fosB). Die stabiliteit van die ΔFosB isoforme verskaf 'n nuwe molekulêre meganisme waardeur geneesmiddelinduceerde veranderinge in geenuitdrukking kan voortduur ten spyte van relatief lang periodes van onttrekking van geneesmiddels.

Alhoewel die kernklemme 'n kritieke rol speel in die belonende effekte van dwelmmiddels, word dit geglo dat dit normaalweg funksioneer deur reaksies op natuurlike versterkers, soos voedsel, drank, seks en sosiale interaksies (12, 13) te reguleer. As gevolg daarvan is daar 'n groot belangstelling in 'n moontlike rol van hierdie brein streek in ander kompulsiewe gedrag (bv. Patologiese ooreet, dobbel, oefening, ens.). Om hierdie rede het ons ondersoek of ΔFosB gereguleer word in 'n diermodel van kompulsiewe hardloop. Inderdaad, die stabiele 35- tot 37-kDa-isovorme van ΔFosB word selektief geïnduceerd binne die kernakkapsel by rotte wat kompulsiewe loopgedrag toon. †

Biochemiese Identiteit van Stabiele ΔFosB Isoforms

Soos hierbo genoem, toon die ΔFosB isoforme wat na die chroniese toediening van 'n geneesmiddel van mishandeling of dwangstreek ophoop, 'n molekulêre massa van 35-37 kDa. Hulle kan onderskei word van die 33-kDa-isoform van ΔFosB wat vinnig na afloop van 'n enkele geneesmiddelblootstelling (Fig. 1) (14, 19, 22) vinnig geïnduseer word. Huidige bewyse dui daarop dat die 33-kDa isoform die naturelle vorm van die proteïen is, wat verander word om die stabieler 35- tot 37-kDa-produkte (19, 21) te vorm. Die aard van die biochemiese modifikasie wat die onstabiele 33-kDa isoform in die stabiele 35- tot 37-kDa isoforme omskakel, is egter onduidelik. Daar is bespiegel dat fosforilering verantwoordelik kan wees (11). Byvoorbeeld, induksie van ΔFosB word verswak in muise wat nie DARPP-32, 'n striatale verrykte proteïen (23, 24) het nie. Omdat DARPP-32 die katalitiese aktiwiteit van proteïenfosfatase-1 en proteïenkinase A (25, 26) reguleer, dui die vereiste vir hierdie proteïen vir die normale ophoping van die stabiele ΔFosB isoforme 'n moontlike rol vir fosforilering in die opwekking van hierdie stabiele produkte.

Rol van ΔFosB in gedragsplastisiteit teen dwelms van misbruik

Insig in die rol van ΔFosB in dwelmverslawing kom hoofsaaklik uit die studie van transgeniese muise waar ΔFosB selektief geïnduceerd kan word binne die nucleus accumbens en ander striatale gebiede van volwasse diere (27, 28). Dit is belangrik dat hierdie muise selektief ΔFosB selekteer in die Dynorphin / Substance P-bevattende medium-spinyneurone, waar die middels geglo word om die proteïen te induceer. Die gedragsfenotipe van die ΔFosB-ooruitdrukkende muise, wat op baie maniere soos diere na blootstelling aan chroniese middels lyk, word in Tabel 1 opgesom. Die muise toon verhoogde lokomotoriese response na kokaïen na akute en chroniese toediening (28). Hulle toon ook verhoogde sensitiwiteit vir die belonende effekte van kokaïen en morfien in plek-kondisioneringstoetse (11, 28) en sal self laer dosisse kokaïen as rommelmaats gee wat nie ΔFosB oorexpresseer nie. In teenstelling toon hierdie diere normale gekondisioneerde lokomotoriese sensitiwiteit vir kokaïen en normale ruimtelike leer in die Morris water doolhof (28). THierdie data dui aan dat ΔFosB 'n dier se sensitiwiteit vir kokaïen en miskien ander dwelmmiddels verhoog en 'n meganisme vir relatiewe langdurige sensitiwiteit vir die dwelms kan wees..

Tabel 1
Gedragsplastisiteit gemedieer deur ΔFosB in nukleus accumbens-dorsalestriatum

 

Verhoogde lokomotoriese aktivering in reaksie op akute en herhaalde kokaïenadministrasie.
Verhoogde lonende reaksies op kokaïen en morfien in plek-kondisionering toetse.
Toenemende selfadministrasie van lae dosisse kokaïen.
Verhoogde motivering vir kokaïen in progressiewe verhouding toetse.
Verhoogde anxiolytiese reaksies op alkohol.
Verhoogde kompulsiewe loopgedrag.

Gebaseer op data in refs. 28 en 29.† ‡ §¶

 

Gedragsplastisiteit gemedieer deur ΔFosB in kern accumbens-dorsale striatum

In byvoeging, is daar voorlopige bewyse dat die effekte van ΔFosB kan uitbrei ver bo 'n regulering van dwelm sensitiwiteit per se na meer komplekse gedrag wat verband hou met die verslawing proses. Muise wat ΔFosB uitdruk, werk harder om self kokaïen te administreer in progressiewe verhouding self-administrasie toetse, sustampend dat ΔFosB diere kan sensitireer aan die aansporingsmotiverende eienskappe van kokaïen en sodoende lei tot 'n geneigdheid om terugval na dwelm terug te trek1. ‡ ΔFosB-uitdrukkende muise toon ook verhoogde anisolytiese effekte van alkohol, § 'n fenotipe wat geassosieer is met verhoogde alkoholinname by mense. Saam, hierdie vroeë bevindinge dui daarop dat ΔFosB, benewens die toenemende sensitiwiteit vir dwelmmiddels van misbruik, kwalitatiewe veranderinge in gedrag lewer wat dwelmsnavorsende gedrag bevorder. Dus, ΔFosB kan funksioneer as 'n volgehoue ​​"molekulêre skakelaar" wat help om inisieer en dan in stand te hou belangrike aspekte van die verslaafde toestand. 'N Belangrike vraag onder huidige ondersoek is of ΔFosB-akkumulasie tydens dwelmblootstelling dwelm-soekende gedrag bevorder na verlengde onttrekkingstydperke, selfs nadat ΔFosB-vlakke genormaliseer het (sien hieronder).

Volwasse muise wat ΔFosB selektief uitdruk in die nucleus accumbens en dorsale striatum vertoon ook groter kompulsiewe verloop in vergelyking met beheermaatreëls. Hierdie waarnemings verhoog die interessante moontlikheid dat ΔFosB-akkumulasie binne hierdie neurone 'n meer algemene rol in die vorming en instandhouding van gewoonteherinneringe en kompulsiewe gedrag, miskien deur die doeltreffendheid van neurale stroombane te versterk waarin daardie neurone funksioneer.

ΔFosB akkumuleer in sekere breinstreke buite die nucleus accumbens en dorsale striatum na chroniese blootstelling aan kokaïen. Prominent onder hierdie streke is die amygdala en mediale prefrontale korteks (15). 'N Belangrike doelwit van huidige navorsing is om die bydraes van ΔFosB induksie in hierdie streke na die verslawing fenotipe te verstaan.

Vroeër werk aan fosB-uitklopmuise het aan die lig gebring dat hierdie diere nie sensitiwiteit ontwikkel vir die bewegingseffekte van kokaïen nie, wat ooreenstem met die bevindings van die bogenoemde ΔFosB-uitdrukkende muise (22). Die fosB-mutante het egter verhoogde sensitiwiteit getoon vir die akute effekte van kokaïen, wat nie met hierdie ander bevindings ooreenstem nie. Interpretasie van bevindinge met die fosB-mutante word egter bemoeilik deur die feit dat hierdie diere nie net ΔFosB het nie, maar ook vollengte FosB. Daarbenewens het die mutante geen proteïene in die brein nie, en ook in die vroegste stadiums van ontwikkeling. Inderdaad, meer onlangse werk ondersteun gevolgtrekkings van die ΔFosB-ooruitdrukkende muise: induseerbare ooruitdrukking van 'n afgeknotte mutant van c-Jun, wat optree as 'n dominante negatiewe antagonis van ΔFosB, selektief in nucleus accumbens en dorsale striatum toon verminderde sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen. .¶ Hierdie bevindinge beklemtoon die versigtigheid wat gebruik moet word by die interpretasie van resultate van muise met konstituerende mutasies en illustreer die belangrikheid van muise met induseerbare en seltipespesifieke mutasies in studies van plastisiteit in die volwasse brein.

Teiken Genes vir ΔFosB

Aangesien ΔFosB 'n transkripsiefaktor is, veroorsaak die proteïen vermoedelik gedragsplastisiteit deur veranderinge in die uitdrukking van ander gene. ΔFosB word gegenereer deur alternatiewe splitsing van die fosB-geen en ontbreek 'n gedeelte van die C-terminale transaktasiedomein teenwoordig in FosB met die volle lengte. As gevolg hiervan is oorspronklik voorgestel dat ΔFosB as transkripsie-repressor (29) funksioneer. Werk in selkultuur het egter duidelik aangedui dat ΔFosB kan óf induseer of onderdruk AP-1-gemedieerde transkripsie afhangende van die spesifieke AP-1-werf wat gebruik word (21, 29-31). Volle lengte FosB oefen dieselfde effekte as ΔFosB op sekere promotor fragmente, maar verskillende effekte op ander. Verdere werk is nodig om die meganismes onderliggend aan hierdie gevarieerde aksies van ΔFosB en FosB te verstaan.

Ons groep het twee benaderings gebruik om teikengene vir ΔFosB te identifiseer. Die een is die kandidaat-genbenadering. Ons het aanvanklik α-amino-3-hidroksi-5-metiel-4-isoksasol-propioniensuur (AMPA) glutamaatreseptore beskou as vermeende teikens, gegewe die belangrike rol van glutamatergiese oordrag in die nucleus accumbens. Werk tot dusver het aangedui dat een spesifieke AMPA-glutamaatreseptoreenheid, GluR2, 'n bona fide-teiken vir ΔFosB kan wees (Fig. 2). GluR2-uitdrukking, maar nie die uitdrukking van ander AMPA-reseptoreenhede nie, word verhoog in nucleus accumbens (maar nie dorsale striatum nie) na ooruitdrukking van ΔFosB (28), en die uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant verswak die vermoë van kokaïen om die proteïen te induseer. Daarbenewens bevat die promotor van die GluR2-geen 'n konsensus AP-1-webwerf wat ΔFosB bind (28). Ooruitdrukking van GluR2 in die nucleus accumbens, deur gebruik te maak van virale gemedieerde geenoordrag, verhoog die sensitiwiteit van 'n dier vir die lonende effekte van kokaïen, en boots sodoende 'n deel van die fenotipe na wat gesien word in die ΔFosB-uitdrukkende muise (28). Induksie van GluR2 kan rekening hou met die verminderde elektrofisiologiese sensitiwiteit van nucleus accumbens neurons vir AMPA-reseptoragoniste na chroniese kokaïentoediening (32), omdat AMPA-reseptore wat GluR2 bevat verminderde algehele geleiding en verminderde Ca2 + -deurlaatbaarheid toon. Verminderde responsiwiteit van hierdie neurone op opwindende insette kan reaksies op 'n dwelm van misbruik verhoog. Die maniere waarop dopaminerge en glutamatergiese seine in kernkern verslawend gedrag reguleer, bly egter onbekend; dit vereis 'n neurale stroombaanvlak wat nog nie beskikbaar is nie.

 Figuur 2

Die AMPA-glutamaatreseptoreenheid, GluR2, is 'n vermeende teiken vir ΔFosB. Getoon word hoe ΔFosB-gemedieerde induksie van GluR2 die fisiologiese responsiwiteit van die kern van neurone kan verander en kan lei tot sensitiewe reaksies op dwelmmiddels. Volgens hierdie skema lewer dwelmmiddels hul akute versterkingseffekte op deur die inhibisie van neurone in die kern. By herhaalde blootstelling veroorsaak die middels ΔFosB, wat talle teikengene reguleer, insluitend GluR2. Dit verhoog die hoeveelheid AMPA-reseptore (AMPA-R) op neurone wat neurone bevat wat die GluR2-subeenheid bevat, wat 'n verminderde totale AMPA-stroom en 'n verminderde Ca2 + -stroom veroorsaak. Hierdie verminderde opgewondenheid kan die neurone sensitiewer maak vir die akute remmende effekte van die middels en daardeur vir die versterkende effekte van die middels..

Nog 'n veronderstelde teiken vir ΔFosB is die geen wat dynorphine koder. Soos vroeër gesê, word dynorfine uitgedruk in die deelversameling van kern accumbens medium spin neurone wat induksie van ΔFosB toon. Dynorphine blyk te funksioneer in 'n intersellulêre terugvoerlus: die vrystelling inhibeer die dopaminerge neurone wat die middelsnuus neurone inneem, via κ opioïede reseptore teenwoordig op dopaminerge senuweesterminale in die nukleusakkels en ook op selliggame en dendriete in die ventrale tegmentale area (Fig. 3) (33-35). Hierdie idee is in ooreenstemming met die vermoë van 'n K-reseptor-agonis, by toediening in een van hierdie twee breinstreke, om dwelmoorlog te verminder.d (35).

Recent werk het aangedui dat ΔFosB die uitdrukking van dynorphin verminder, wat kan bydra tot die verbetering van beloningsmeganismes wat met ΔFosB induksie gesien word. Interessant genoeg, 'n ander geneesmiddelreguleerde transkripsiefaktor, CREB (cAMP respons element bindende proteïen) (2, 3), oefen die teenoorgestelde effek uit: dit veroorsaak duiworfin uitdrukking in die nucleus accumbens en verminder die belonende eienskappe van kokaïen en morfien (4). **

Bomdat medisyne-geïnduseerde aktivering van CREB vinnig afneem na dwelmadministrasie, soos wederkerige regulering van dynorfine deur CREB en ΔFosB kan die wederkerige gedragsveranderings wat tydens vroeë en laat fases van onttrekking plaasvind, verklaar, met negatiewe emosionele simptome en verminderde dwelm sensitiwiteit wat oorheers tydens vroeë fases van onttrekking, en sensitiwiteit vir die belonende en aansporende motiveringseffekte van dwelms wat oorheers op latere tydspunte.

 

 

Figuur 3

 Dinorforf is 'n veronderstelde teiken vir ΔFosB. Getoon word is 'n DOPAMIN (DA) neuron wat 'n klas van nucleus accumbens (NAc) GABAergic projeksie neuron bevat wat duiworfin (DYN) uitdruk. Dynorphin dien 'n terugvoermeganisme in hierdie kring: dynorfien, vrygestel van terminale van die NAc-neurone, tree op κ opioïed-reseptore op senuweesterminale en selliggame van die DA neurone om hul funksionering te inhibeer. ΔFosB, deur die terugdringing van die dynorfine-uitdrukking te verminder, kan hierdie terugvoerlus verminder word en die beloonende eienskappe van dwelmmiddels verbeter. Nie getoon is die wederkerige effek van CREB op hierdie stelsel nie: CREB verhoog die uitdrukking van die dynorfine en sodoende verminder die belonende eienskappe van dwelmmiddels (4). GABA, γ-aminobutuursuur; DR, dopamienreseptor; OF, opioïede reseptor.

Die tweede benadering wat gebruik word om teikengene vir ΔFosB te identifiseer, behels DNA mikro-skikkingontleding. Induseerbare ooruitdrukking van ΔFosB verhoog of verlaag die uitdrukking van talle gene in die nucleus accumbens (36). Alhoewel daar nou heelwat werk nodig is om elk van hierdie gene as fisiologiese teikens van ΔFosB te bekragtig en om hul bydrae tot die verslawingfenotipe te verstaan, blyk dit dat een belangrike teiken Cdk5 (siklienafhanklike kinase-5) is. Dus is Cdk5 aanvanklik geïdentifiseer as ΔFosB-gereguleer deur die gebruik van mikro-skikkings, en later blyk dit dat dit geïnduseer word in nucleus accumbens en dorsale striatum na chroniese kokaïentoediening (37). ΔFosB aktiveer die cdk5-geen via 'n AP-1-plek wat binne die geenpromotor is (36). Saam ondersteun hierdie data 'n skema waarin kokaïen Cdk5-uitdrukking in hierdie breinstreke via ΔFosB induseer. Dit lyk asof induksie van Cdk5 dopaminergiese sein ten minste gedeeltelik verander deur verhoogde fosforilering van DARPP-32 (37), wat omgeskakel word vanaf 'n remmer van proteïenfosfatase-1 na 'n remmer van proteïenkinase A na die fosforilering daarvan deur Cdk5 (26).

Rol van ΔFosB in die bemiddeling van "permanente" plastisiteit aan dwelms van misbruik

Alhoewel die ΔFosB sein relatief langlewend is, is dit nie permanent nie. ΔFosB degradeer geleidelik en kan nie meer in brein opgespoor word na 1-2 maande van onttrekking van geneesmiddels nie, alhoewel sekere gedragsafwykings vir baie langer tydperke voortduur. Daarom sou ΔFosB per se nie blyk te wees om hierdie semipermanente gedragsafwykings te bemiddel nie. Die moeilikheid om die molekulêre aanpassings te vind wat die uiters stabiele gedragsveranderinge wat met verslawing verband hou, is analoog aan die uitdagings wat in die leer- en geheueveld voorkom. Alhoewel daar elegante sellulêre en molekulêre modelle van leer en geheue is, is dit tot op datum nie moontlik om molekulêre en sellulêre aanpassings te identifiseer wat lank genoeg is om rekening te hou met hoogs stabiele gedragsherinneringe. Inderdaad, ΔFosB is die aanpassing wat die langste bestaan ​​in die brein van volwassenes, nie net in reaksie op dwelmmiddels nie, maar ook op enige ander versteuring (wat nie letsels behels nie). Twee voorstelle het ontwikkel, beide in die verslawing- en leer- en geheueveld, om hierdie verskil te verklaar.

Een moontlikheid is dat meer oorgangsveranderinge in geenuitdrukking, soos dié wat via ΔFosB of ander transkripsiefaktore (bv. CREB) gemedieer word, kan meer langlewende veranderinge in neuronale morfologie en sinaptiese struktuur bemiddel. Byvoorbeeld, 'n toename in die digtheid van dendritiese stekels (veral 'n toename in tweeskopagtige stekels) vergesel die verhoogde effektiwiteit van glutamatergiese sinapse by hippocampale piramidale neurone tydens langtermynversterking (38-40), en parallelle die verhoogde gedragsensensitiwiteit vir kokaïen gemedieer op die vlak van medium stekelneurone van die nucleus accumbens (41). Dit is nie bekend of sulke strukturele veranderinge lank genoeg is om rekening te hou met hoogs stabiele gedragsveranderinge, alhoewel laasgenoemde voortduur vir ten minste 1-maand van onttrekking van geneesmiddels. Onlangse bewyse stel die moontlikheid voor dat ΔFosB, en die induksie daarvan van Cdk5, een mediator is van dwelmgeïnduceerde veranderinge in die sinaptiese struktuur in die nucleus accumbens (Fig. 4). ‡ Dus, die infusie van 'n Cdk5 inhibitor in die nucleus accumbens verhoed dat die vermoë om herhaalde kokaïen blootstelling te verhoog dendritiese ruggraat digtheid in hierdie streek. Dit is in ooreenstemming met die siening dat Cdk5, wat verryk word in die brein, die neurale struktuur en groei reguleer (sien refs. 36 en 37). Dit is moontlik, hoewel dit nie bewys word nie, dat sulke veranderinge in neuronale morfologie die ΔFosB sein self kan oorskry.

 Figuur 4

Regulering van dendritiese struktuur deur dwelmmiddels. Getoon word die uitbreiding van 'n neuron se dendritiese boom na chroniese blootstelling aan 'n dwelmmisbruik, soos waargeneem met kokaïen in die nucleus accumbens en prefrontale korteks (41). Die vergrotingsareas toon 'n toename in dendritiese stekels, wat na verwagting saam met geaktiveerde senuwee-terminale voorkom. Hierdie toename in dendritiese ruggraatdigtheid kan bemiddel word via ΔFosB en die gevolglike induksie van Cdk5 (sien teks). Sulke veranderinge in die dendritiese struktuur, wat soortgelyk is aan dié wat in sommige leermodelle waargeneem word (bv. Langtermynversterking), kan langdurige sensitiewe reaksies op dwelmmiddels of omgewingsaanwysings bemiddel. [Gereproduseer met toestemming van verw. 3 (Kopiereg 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Nog 'n moontlikheid is dat die oorgangsinduksie van 'n transkripsiefaktor (bv. ΔFosB, CREB) lei tot meer permanente veranderinge in geenuitdrukking deur die wysiging van chromatiN. Hierdie en baie ander transkripsiefaktore word geglo om die transkripsie van 'n teensgen te aktiveer of te onderdruk deur onderskeidelik die asetilering of deacetylering van histone in die omgewing van die geen (42) te bevorder. Alhoewel sulke asetilering en deacetylering van histone skynbaar baie vinnig kan voorkom, is dit moontlik dat ΔFosB of CREB langdurige aanpassings kan lewer in die ensimatiese masjinerie wat histon-asetilering beheer. ΔFosB of CREB kan ook langerlewende veranderinge in geenuitdrukking bevorder deur ander modifikasies van chromatien (bv. DNA of histoonmetilering) wat betrokke is by die permanente veranderinge in geen-transkripsie wat tydens ontwikkeling voorkom, te reguleer (sien refs. 42 en 43) . Alhoewel hierdie moontlikhede spekulatief bly, kan hulle 'n meganisme bied waardeur oorgangsaanpassings aan 'n dwelmmisbruik (of enige ander verwarring) hoofsaaklik lewenslange gedragsgevolge tot gevolg het.

Verwysings

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hoop BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Wetenskap 282: 2272-2275.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Neigings Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Neigings Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

  1. ↵
    1. Jong ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci VSA 88: 1291-1295.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci VSA 87: 6912-6916.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Hoop B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci VSA 89: 5764-5768.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Wise RA

(1998) Dwelm Alkohol Afhanklikheid 51: 13-22.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Hoop BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hoop BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstract

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Wetenskap 275: 83-86.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hoop BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstract

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Bruin J,
    3. Julle H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hoop BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Bruin J,
    3. Haile C,
    4. Julle H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci VSA 94: 10397-10402.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Wetenskap 281: 838-842.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Bybel JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Nature (Londen) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beck Mann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Nature (Londen) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Sel 64: 751-759.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Jen J,
    2. Wysheid RM,
    3. Tratner ek,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci VSA 88: 5077-5081.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb van Wetenskap

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Samevatting / GRATIS Volledige teks

  1. ↵
    1. Bybel JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Nature (Londen) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

    1. Malinow R,
    2. Hoofstuk ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) EUR. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkripsie Regulasie in Eukariote (Cold Spring Harbour Lab. Press, Plainview, NY).

Soek Google Wetenskap

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb van die wetenskap

  • Voeg by FacebookFacebook
  • Voeg by TwitterTwitter
  • Google+
  • Voeg by CiteULikeCiteULike
  • Voeg by DeliciousDelicious
  • Voeg by DiggDigg
  • Voeg by MendeleyMendeley

Wat is dit?

HighWire Pers-gasheer artikels wat verwys na hierdie artikel