Die Tydskrif vir Neurowetenskap, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, en Jane R. Taylor1
1.Korrespondensie moet gerig word aan Jane R. Taylor, Departement Psigiatrie, Afdeling Molekulêre Psigiatrie, Yale Universiteit Skool vir Geneeskunde, Ribicoff Navorsingsfasiliteite, Connecticut Geestesgesondheidsentrum, 34 Parkstraat, New Haven, CT 06508.[e-pos beskerm]
Abstract
Veranderinge in motivering is betrokke by die patofisiologie van verskeie psigiatriese versteurings, insluitende dwelmmisbruik en depressie. Herhaalde blootstelling aan dwelms van mishandeling of stres is bekend om die transkripsiefaktor ΔFosB in die nucleus accumbens (NAc) en dorsale striatum voortdurend te induceer, effekte wat veronderstel is om by te dra tot neuroadaptasies in dopamienreguleerde sein. Min is egter bekend oor die spesifieke betrokkenheid van ΔFosB in dysregulering van aptyt gemotiveerde gedrag. Ons wys hier die induktiewe ooruitdrukking van ΔFosB in NAc en dorsale striatum van bittertransgeniese muise, of spesifiek in die NAc-kern van rotte deur gebruik te maak van virale gemedieerde geneoordrag, verbeterde voedselversterkte instrumentale prestasie en progressiewe verhouding reageer. Baie soortgelyke gedragseffekte is gevind na vorige herhaalde blootstelling aan kokaïen, amfetamien, MDMA [(+) - 3,4-metielendioxymetamfetamien], of nikotien by rotte. Hierdie resultate onthul die kragtige regulering van motiveringsprosesse deur ΔFosB, en bewys dat dwelmgeïnduceerde veranderinge in geenuitdrukking via induksie van ΔFosB binne die NAc-kern 'n kritieke rol kan speel in die impak van motiverende invloede op instrumentale gedrag.
Inleiding
Herhaalde geneesmiddelblootstelling veroorsaak tydelike dinamiese veranderinge in geentranskripsie wat blywende neuroadaptasies binne die nucleus accumbens (NAc) veroorsaak (Nestler, 2004). Hierdie brein streek speel 'n kritieke rol in beide dwelm- en natuurlike versterkingsprosesse (Kelley en Berridge, 2002), hoewel min bekend is oor die transkripsiefaktore wat 'n invloed het op gedrag wat gemotiveer word deur nondrug, appetitiewe versterkers soos kos. ΔFosB is 'n transkripsiefaktor wat in die NAc en dorsale striatum geaktiveer word deur blootstelling aan chroniese middels (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) en kompulsiewe wielrigting (Werme et al., 2002). Dit word ook in hierdie streke geïnduseer deur verskeie vorme van chroniese stres (Perrotti et al., 2004). Die verbetering van dwelmversterkingsprosesse geassosieer met induksie van striatale ΔFosB is goed gevestig (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Die gevolge van verhoogde ΔFosB vlakke in hierdie streke op instrumentale gedrag gemotiveer deur natuurlike versterkers is egter nie bekend nie.
Die verrigting van instrumentale response is 'n noodsaaklike komponent van dwelmopname-gedrag wat gedisreguleer of onbuigsaam kan word namate die oorgang na verslawing vorder (Jentsch en Taylor, 1999; Berke en Hyman, 2000; Berridge en Robinson, 2003; Everitt en Robbins, 2005). Die NAc is betrokke by verskeie aspekte van instrumentale gedrag met betrekking tot verslawing (Balleine en Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; die Borchgrave et al., 2002; Di Ciano en Everitt, 2004b; Everitt en Robbins, 2005). Dit is dus waarskynlik dat dwelmgeïnduceerde neuroadaptations binne die NAc die werking van instrumentale aksies kan beïnvloed. Inderdaad verhoog die chroniese blootstelling aan kokaïen sukrose versterkte instrumentale prestasie (Miles et al., 2004) en manipulasies wat gedink word om neuroplastisiteit binne die NAc-kern te blokkeer, insluitend inhibisie van PKA (proteïenkinase A) of proteïensintese, meng in met voedselbeloonde instrumentale response (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). Die NAc-kern bemiddel ook die motiverende impak van gekondisioneerde invloede op instrumentale gedrag (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano en Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), wat 'n neurobiologiese substraat bied waarby ΔFosB-induksie die instrumentale prestasie en motivering vir aptitiewe versterkers soos voedsel, water, of dwelmmiddels kragtig kan beïnvloed.
Hier ondersoek ons die effekte van ΔFosB op voedselgemotiveerde instrumentale gedrag deur gebruik te maak van twee komplementêre genetiese benaderings: (1) induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB binne die NAc en dorsale striatum van bitransgeniese muise (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) en (2) ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern, spesifiek deur die gebruik van virale-gemedieerde geenoordrag in rotte. Ons het ook geëvalueer of vorige herhaalde blootstelling aan kokaïen, amfetamien, (+) - 3,4-metielendioxymetamfetamien (MDMA) of nikotien onder toestande wat aangemeld is om ΔFosB te verhoog, voedselverbeterde instrumentele reaksie en / of motivering sal verbeter met behulp van 'n progressiewe verhoudingskedule, soos getoon is vir dwelmversterkte selfadministrasie (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Ons resultate toon aanhoudende effekte van ΔFosB op instrumentale gedrag en stel voor dat hierdie transkripsiefaktor in die NAc-kern kan optree as 'n reguleerder van motiveringsfunksie.
Materiaal en metodes
Diere en diere sorg
Eksperimenteel naïef Sprague Dawley-rotte is van Charles River Laboratories (Wilmington, MA) verkry. Manlike bittertransgeniese 11A-muise is afgelei van 'n kruis tussen homosigotiese transgeniese muise wat 'n neuron-spesifieke enolase (NSE) -tTA tetrasiklien-transaktivator proteïen (lyn A) en muise wat TetOp (tetrasiklien-responsiewe promotor) -ΔFosB (lyn 11) uitdruk, uitdruk; die ouerlyne is op 'n ongemete gemengde agtergrond gehandhaaf (50% ICR en 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Hierdie bittertransgeniese 11A-muise druk ΔFosB slegs wanneer: (1) albei transgene teenwoordig is in dieselfde sel, en (2) die transkriptionele aktivering deur tTA nie deur die teenwoordigheid van tetrasiklien-antibiotika soos doxycycline inhibeer word nie. Die toediening van doxycykline aan hierdie muise kan dus 'n tydelike beheer uitoefen oor die uitdrukking van ΔFosB en gebruik word om die uitdrukking tydens ontwikkeling te voorkom; Inderdaad, doxycycline toediening word geassosieer met geen waarneembare lekuitdrukking van ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Daarbenewens is die 11A-lyn van bittertransgeniese muise gekies vir die huidige eksperimente, omdat hulle 'n uitdrukkingspatroon vertoon wat hoofsaaklik beperk is tot die dinorfienbevattende streatale neurone (beide NAc en dorsale striatum), baie soortgelyk aan die patroon van ΔFosB induksie deur chroniese dwelm blootstelling (Kelz et al., 1999). Daarbenewens is die kwantifisering van hierdie striatale uitdrukking van ΔFosB voorheen gekwantifiseer (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Die muise is gegenereer aan die Universiteit van Texas Southwestern en onderhou en getoets in die Yale-fasiliteite. Gedurende swangerskap en ontwikkeling is alle muise gehandhaaf op doxycycline tot 8-9 weke oud by 'n konsentrasie van 100 μg / ml in die drinkwater, toestande wat bekend staan om TetOp-gedrewe transgene in die "af" toestand te handhaaf, en gebruik begin 6 weke van doxycycline wanneer ΔFosB uitdrukking maksimaal word (Kelz et al., 1999). Alle eksperimente het betrekking op die vergelyking van bastermaat-bittertransgeniese muise op versus van doksisiklien, wat op sigself geen effek op gemotiveerde gedrag het nie (Kelz et al., 1999; McClung en Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Alle eksperimentele vakke is in pare (rotte) of in groepe (muise, vier tot vyf per hok) onder beheerde temperatuur en humiditeitstoestande onder 'n 12 h lig / donker siklus gehuisves (lig aan by 7: 00 AM en af by 7: 00 PM). Hulle het ten minste 7 d toegelaat om aan te pas by die behuisingsfasiliteite voor enige studie. Diere het te alle tye ad libitum toegang tot water gehad en beperkte toegang tot voedsel, soos hieronder uiteengesit. Alle diere gebruik is uitgevoer in ooreenstemming met die National Institutes of Health Guide vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere en is goedgekeur deur die Diereversorgings- en Gebruikskomitees by die Universiteit van Texas Southwestern and Yale University.
dwelms
Kokaïen-hidrochloried (NIDA), d-amfetamiensulfaat (Sigma, St. Louis, MO), MDMA hidrochloried (vriendelik verskaf deur NIDA) en (-) - nikotienwaterstoftartraat (Sigma ) is in steriele fisiologiese sout (0.9%) opgelos en intraperitonaal teen 'n volume van 5 ml / kg (muise) of 2 ml / kg (rotte) ingespuit. Die pH van die nikotienoplossing is aangepas met natriumbikarbonaat voor inspuiting.
Virale vektore
Virale gemedieerde geenoordrag is uitgevoer soos voorheen beskryf (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Kortliks is cDNA's wat die spesifieke proteïene koder, in die herpes simplexvirus (HSV) amplikon HSV-PrPUC ingevoeg en in die virus ingepak met behulp van die helper 5dl1.2. Die vektore wat uitdrukking gee aan HSV-LacZ, wat koördineer vir die kontroleproteïen β-galaktosidase, of HSV-ΔFosB, kodering vir ΔFosB, is daarna in die NAc-kern volgens die eksperimentele protokol ingedien.
Eksperimentele prosedure
Buitelyn.
Eksperiment 1 het die gevolge van vorige herhaalde geneesmiddelblootstelling ondersoek op voedselversterkte instrumentale prestasie en progressiewe verhouding reageer. Rotte is lukraak verdeel in vyf eksperimentele groepe (n = 9-10 / groep). Hierdie groepe ontvang twee keer daaglikse inspuitings (intraperitoneaal, by 9: 00 AM en 5: 00 PM) met sout of een van die volgende middels: nikotien, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; kokaïen, 15 mg / kg; of amfetamien, 2.5 mg / kg vir 15 opeenvolgende dae. Die dosisse is gekies op grond van ons voorheen gepubliseerde data (Taylor en Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), en die geneesmiddel-geïnduseerde lokomotoriese stimulasie is gemonitor op behandelingsdae 1 en 15. Na 5 d van onttrekking is diere opgelei om instrumenteel te reageer op 10 opeenvolgende dae en daarna getoets op progressiewe verhouding wat die volgende dag reageer. Twee diere is uitgesluit van die statistiese analise omdat hulle nie die instrumentele reaksie verkry het nie, maar nie meer as een aktiewe hefboomreaksie op elk van die drie finale opleidingsessies gehad het nie.
Eksperimente 2 en 3 ondersoek die effekte van induceerbare striatale ooruitdrukking van ΔFosB in bittertransgeniese muise op instrumentale prestasie en reageer op 'n progressiewe verhoudingsverhouding. Die induktiewe ooruitdrukking van ΔFosB in hierdie muise is voorheen gedemonstreer om die effekte van herhaalde geneesmiddelblootstelling in die lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde plekvoorkeurparadigmas te naboots (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Hierdie muise kan kritiese inligting verskaf oor die bydrae van striatal ΔFosB tot spesifieke gedragsprosesse. Genotipeerde manlike muise is op doksisiklien gehandhaaf, of op kraanwater oorgedra teen 8 weke oud. Eksperimente is geïnisieer na 6 weke van doxycycline-onttrekking, op watter tyd transgeniese uitdrukking maksimaal is (Kelz et al., 1999). In eksperiment 2 is diere (n = 16) voedselbeperk en opgelei op die instrumentele prosedure wat hieronder beskryf word (sien hieronder, Instrumentele reageer en progressiewe verhoudingstoetsing) vir 10 opeenvolgende dae. Na die voltooiing van instrumentale toetsing, is kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese stimulasie in hierdie muise geëvalueer. In eksperiment 3 is 'n afsonderlike groep muise (n = 18) opgelei op die instrumentale respons vir 10 opeenvolgende dae onder toestande waarby 'n maksimum van 50 versterkers gelewer is. Op dag 11 is alle muise getoets op progressiewe verhouding wat reageer. Op dag 12 het ons die gevolge van versterker-devaluasie bepaal deur voorafvoeding op progressiewe verhouding te reageer.
Eksperimente 4 en 5 het die effekte van virus-gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB ondersoek spesifiek binne die NAc. Experiment 4 het die effekte van ΔFosB ooruitdrukking op instrumentele prestasie getoets. Hier is rotte toegedien met HSV-ΔFosB (n = 8) of HSV-LacZ (n = 8) in die NAc-kern en opgelei op die instrumentale prosedure wat later 40 h begin. Na 10 daaglikse opleidingsessies is baseline aktiwiteitsvlakke vir alle diere in die bewegingsbewegingsaktiwiteit vir lokomotiewe beoordeel, soos hieronder beskryf (sien hieronder, Lokomotoriese aktiwiteit). Eksperiment 5 het die effekte van NAc ΔFosB ooruitdrukking geëvalueer spesifiek op progressiewe verhouding wat reageer. Hier is die rotte aanvanklik opgelei vir 15 opeenvolgende dae, toegewys aan eksperimentele groepe, en daarna met HSV-ΔFosB (n = 8) of HSV-LacZ (n = 7) in die NAc-kern geïnfuseer. Diere is ongetoets gelaat en onbehandeld vir 4 d om toe te laat dat ΔFosB-uitdrukking spruit. Op dag 5 na infusie is alle diere getoets vir die druk van die hefboom op die progressiewe verhoudingskedule. Na die laaste dag van toetsing is alle rotte doodgemaak en die plasering van infusiekanane in die NAc-kern het histochemies geverifieer. Op grond van die plasing van infusiekanyle, is twee rotte uitgesluit van eksperiment 4 en een rot van eksperiment 5.
Karakterisering van geenuitdrukking is in 'n afsonderlike groep diere gemaak. Hier is HSV-LacZ in die NAc-kern ingedien en diere later 3 d gedood. Die uitdrukking van β-galaktosidase is vervolgens immunohistochemies geassesseer.
Lokomotoriese aktiwiteit.
Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet aan die hand van aktiwiteitsmeters (Digiscan Animal Activity Monitor, Omnitech Electronics, Columbus, OH). Die aktiwiteitsmeters is toegerus met twee rye infrarooi fotosensors, elke ry wat bestaan uit 16-sensors wat 2.5 cm uitmekaar geplaas is. Die aktiwiteitsmeters is beheer deur en data van die aktiwiteitsmeters versamel deur 'n rekenaar met behulp van die Micropro sagteware (Omnitech Electronics).
Die eksperimentele diere is in deursigtige plastiek bokse geplaas (25 × 45 × 20 cm) wat in die aktiwiteitsmeters geplaas is. Diere is aanvanklik toegelaat om aan te pas by die lokomotoriese aktiwiteit-opname toerusting vir 30 min. In sommige eksperimente is diere volgens die eksperimentele ontwerp daarna uit kokaïen, amfetamien, nikotien of voertuig ingespuit en in die bokse teruggeplaas. Die lokomotoriese aktiwiteit is dan aangeteken vir 60 min, begin 5 min na dwelminspuiting om nie-spesifieke inspuiting-geïnduceerde hipermotiliteit te voorkom. Alle eksperimente is uitgevoer gedurende die diere se lig fase (tussen 9: 00 AM en 6: 00 PM).
Instrumentele reageer en progressiewe verhoudingstoetsing.
Instrumentale reaksie is beoordeel deur gebruik te maak van standaard operante kamers vir rotte (30 × 20 × 25 cm) of muise (16 × 14 × 13 cm) wat beheer word deur die MedPC sagteware (Med Associates, St Albans, VT). Elke kamer is gehuisves in 'n klankdempende buitenkamer wat toegerus is met 'n wit geraasgenerator en 'n waaier om die impak van eksterne geraas te verminder. 'N Huislig wat op die agtermuur gemonteer is, het die kamer verlig. 'N palet dispenser het voedsel pellets (20 of 45 mg, Bio-Serv, Frenchtown, NJ) as die versterker in die tydskrif. Hoofinskrywings is opgespoor deur 'n fotocel wat bo die versterkerspoel gemonteer is. In hierdie tydskrif was 'n stimulus lig. Vir rotte is een hefboom aan elke kant van die tydskrif geplaas. Vir muise is twee nosepoke-openinge op die agtermuur van die kamers geplaas (dws teenoor die versterker tydskrif).
Tydens die 5 d onmiddellik voor die aanvang van die opleiding is diere beperk tot 90 min toegang tot kos per dag en blootgestel aan korrelgebaseerde voedselpellets (muise, 20 mg, rotte, 45 mg) in hul huiskooie. Tydens die toetsperiode was voedselpellets tussenposes in die operante kamers volgens die gedragsprotokol (sien onder) asook in onbeperkte hoeveelhede in die huiskas vir 90-min, wat 30 min na die daaglikse toetssessie begin. Hierdie voedsel toegang skedule maak dit moontlik vir elke individuele dier om hul individuele versadigingspunt te bereik en die veranderlikheid wat deur mededinging tussen dominante en ondergeskikte diere veroorsaak word, te verminder. In ons hande maak hierdie skedule voorsiening vir 'n stadige gewigstoename na die aanvanklike gewigsverlies ~85-90% vrygewig gewigte. Diergewigte is gedurende die eksperiment gemoniteer.
Alle vakke is aanvanklik aan die toetsapparaat vir 2 d gewoond; Tydens hierdie sessies is voedselpellets in die wapentydskrif op 'n vaste-tyd 15 s (FT-15) skedule afgelewer. Begin die volgende dag ontvang die vakke daaglikse opleidingsessies vir 10 opeenvolgende dae. Reageer op kos is getoets op grond van voorheen gepubliseerde instrumentele kondisioneringsprosedures (Baldwin et al., 2002b). Reageer op die korrekte (dws aktiewe) hefboom / nosepoke is versterk, terwyl die reaksie op die ander (onaktiewe) hefboom / nosepoke geen geprogrammeerde gevolge gehad het nie. Die posisie van die aktiewe nosepoke of hefboom (links / regs) is gebalanseer vir alle eksperimentele groepe. Voltooiing van die reaksievereiste (sien hieronder) het tot gevolg gehad dat die tydskrif-stimuluslig begin het, gevolg deur 1 s later deur die lewering van 'n enkele voedselpille. Twee sekondes later is die stimuluslig afgeskakel. Die eerste 10 versterkers is verkry na die suksesvolle voltooiing van die reaksie volgens 'n vaste verhouding (FR1) skedule, waarna pellets beskikbaar was nadat hulle op 'n veranderlike verhouding (VR2) skedule gereageer het. Die sessie het vir 15 min geduur.
Eksperimente 3 (muise) en 5 (rotte) het alternatiewe oefenskedules gebruik om die potensiële impak van verskille in instrumentale prestasie tydens opleiding op die daaropvolgende progressiewe verhouding te reageer (hieronder uiteengesit). In eksperiment 3 is muise opgelei op 'n FR1 skedule vir 2 d en dan op 'n FR2 skedule vir 8 d. Die eerste 3 d van toetsing het 60 min sessies gebruik. Op die laaste 7-opleidingsdae is die sessie beëindig toe 50 versterkers verkry is. In eksperiment 5 is rotte opgelei op die FR1 / VR2 skedule in 15 min sessies soos hierbo beskryf vir alle ander eksperimente met twee uitsonderings. Eerstens is 'n maksimum aantal 150 pellets / sessie afgelewer. Tweedens, hierdie diere het 5 bykomende dae van opleiding ontvang (dws 'n totaal van 15 d) om voorsiening te maak vir stabiele prestasie voor enige eksperimentele manipulasie.
Diere is ook getoets om op voedsel te reageer op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking. In hierdie toets is die reaksievereiste vir die verkryging van voedsel geïnisieer as 'n FR1 skedule, maar het progressief met 2 verhoog om 'n daaropvolgende versterker (1, 3, 5, 7 ..., X + 2 response) te verkry. In die dwelmbehandeling eksperiment met rotte, is die skedule progressief verhoog deur 5, wat 'n finale skedule van 1, 6, 11, 16 ..., X + 5 lewer. Alle ander parameters is identies gehou aan die opleidingprosedure wat hierbo uiteengesit is. Die toets is beëindig toe geen aktiewe reaksie vir 5 min gemaak is nie.
Versterking devaluasie.
Die effek van versterker devaluasie is ondersoek met behulp van versterkerspesifieke voorafvoeding. Hier is muise toegelaat om onbeperkte korrelgebaseerde voedselpellets in hul huishok tydens 3 h te eet voordat hulle toets op die progressiewe verhoudingskedule van versterking soos hierbo beskryf.
Chirurgiese tegnieke.
Diere is verdovende met Equithesin ('n mengsel wat pentobarbital (35 mg / kg) en chloralhidraat (183.6 mg / kg) in etanol (10% v / v) en propileenglikol (39% v / v) bevat; toegedien teen 4.32 ml / kg, ip]. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) is in die hospitaal geïmplanteer, gemik bokant die NAc-kern, met behulp van Kopf stereotaktiese toerusting. Die stereotaktiese koördinate wat relatief tot bregma gebruik is, was soos volg: anterior / posterior, + 1.5 mm; laterale / mediale, ± 1.5 mm; ventrale / dorsale, -6.0 mm (Paxinos en Watson, 1986). Die kanne is aan die skedel geanker met behulp van skroewe en tandheelkundige sement. Obturators is in die gidskanonne geplaas om blokkering te voorkom. Na die operasie is diere onderworpe aan standaard postoperatiewe sorg en mag hulle vir 5 d herstel voor die aanvang van enige eksperiment.
Infusies.
Intracerebrale infusies van virusvektore is voor die aanvang van die opleiding bilateraal 40 h uitgevoer (sien hieronder). Injectiespuite (31-maat), wat 1 mm onder die punt van die geleidingskanules uitsteek, is gelyktydig in die linkerkant verlaag en die regte NAc en 1.0 μl / kant is oor 'n 4-minperiode toegedien met 'n infusiesnelheid van 0.25 μl / min met behulp van 'n mikroinfusiepomp (PHD-5000; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Die infusie naalde is in die plek van 1 min gelaat nadat die infusie voltooi is, en die blikkiesnaels is vervang. Kanaalplasings is histologies geverifieer na afloop van die gedragseksperimente (sien Fig. 6B), en slegs diere met korrek geplaasde kannasse is ingesluit in die statistiese analise van die eksperimentele data.
Histologiese ontledings en immunostaining.
Na die voltooiing van die eksperimente, het diere wat operasies ontvang het as deel van die eksperiment, narkose met Equithesin vergemaklik en met behulp van standaard prosedures nagevors met 0.1 m PBS (5 min) en 10% formalin (10 min). Brein is in formalien vasgemaak en daarna in 'n fosfaatgebufferde sukrose-oplossing (30%) geplaas. Alle brein is dan in 40 μm afdelings gesny op 'n mikrotoom en gebruik vir histologiese ontledings van kanulaplacement en proteïenuitdrukking.
Kaneelplasing is gemaak in afdelings met neutrale rooi en gemonteer op mikroskoopskyfies in distriene weekmaker en xyleen (DPX) na etanol dehidrasie. Immunohistochemie is uitgevoer soos voorheen beskryf (Hommel et al., 2003). Kortliks, die uitdrukking van β-galaktosidase na HSV-LacZ-infusie is bepaal deur immunofluorescerende kleuring met 'n bok-anti-β-galaktosidase primêre teenliggaam (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Na oornag-inkubasie is afdelings afgespoel en daarna geïnkubeer met 'n fluorescerende donkie-anti-boks sekondêre antiliggaam wat aan Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) gebonde is. Artikels is weer gewas, gevolg deur etanol dehidrasie en toename in DPX. Aangrensende beheerafdelings is identies behandel sonder die insluiting van primêre teenliggaampies. Immunofluorescensie is by 520 nm geassesseer met a Zeiss (Oberkochen, Duitsland) mikroskoop met FITC filter en beelde vasgelê op identiese blootstellingstye met Zeiss Axiovision digitale beeldstelsel.
Statistiek
Die data van alle eksperimente is met behulp van 'n een-, twee- of drieweg-ANOVA geëvalueer, gevolg deur Scheffe of Dunnett se post-hoc-toets, waar dit korrek is vir veelvuldige vergelykings, met behulp van Holm se opeenvolgende verwerpingstoets. 'N Waarde van p ≤ 0.05 is as statisties beduidend beskou.
Results
Eksperiment 1: effekte van herhaalde geneesmiddelblootstelling op instrumentale prestasie en progressiewe verhouding reageer
Om te bevestig dat ons herhaalde medisyneblootstellingparadigma funksioneel betekenisvolle neuroadaptasies opgedoen het, het ons eers locomotoriese sensitiwiteit as 'n prototipiese gedragsmaatreël van chroniese dwelmaksie beoordeel. Rotte het twee keer daaglikse inspuitings van nikotien (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), kokaïen (15 mg / kg) of amfetamien (2.5 mg / kg) gegee, en lokomotoriese aktiwiteit is getoets na die eerste inspuiting op behandelingsdae 1 en 15 (aanvullende Fig. 1A-E, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Statistiese analise onthul 'n beduidende behandeling deur die dag interaksie (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Met die uitsondering van MDMA (p = 0.62) het alle middels beduidende groter lokomotoriese aktiwiteit (dws sensitiwiteit) op dag 15 in vergelyking met dag 1 (nikotien, p ≤ 0.001, kokaïen, p ≤ 0.001, amfetamien, p ≤ 0.01) geïnduceerd. Herhaalde soutinjecties het geen effek gehad nie. Geen van die dwelmbehandelings het veranderlike basislynlokomotoriese aktiwiteit gemeet gedurende die aanwasperiode op dag 15 (aanvullende Fig. 2A, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Vyf dae na die laaste dwelminspuiting, het ons die gevolge van vorige herhaalde nikotien-, MDMA-, kokaïen- of amfetamienblootstelling op voedselversterkte instrumentale gedrag ondersoek. Die data word afsonderlik vir elke geneesmiddel aangebied Figuur 1A-H gebruik dieselfde sout beheer groep vir vergelykings. Ons het bevind dat vorige blootstelling aan elk van hierdie middels aansienlik en selektief verhoogde voedselversterkte instrumente reageer (behandeling deur hefboom op oefendag, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; na-hoc-analise: nikotien, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; kokaïen, p ≤ 0.01; amfetamien, p ≤ 0.001). Die aanhoudende verheffing in instrumentale reaksie wat by asimptotiese prestasie waargeneem word, het 'n moontlike verbetering in motivering voorgestel, in ooreenstemming met die voorheen gerapporteerde toenames ná herhaalde psigostimulante blootstelling (sien Bespreking). Ons het dus getoets of vorige herhaalde dwelmblootstelling verbeterde motivering met behulp van 'n progressiewe verhoudingskedule. Daar was 'n statistiese effek van vorige geneesmiddelblootstelling om op die aktiewe hefboom te reageer (behandeling deur hefboominteraksie, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Fig 2A) sowel as die finale breekpunt (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Fig 2B). Bykomende analise het getoon dat alle behandelings beide die aantal aktiewe response (nikotien, p ≤ 0.001, MDMA, p ≤ 0.05, kokaïen, p ≤ 0.001, amfetamien, p ≤ 0.001) verhoog en die breekpunt (nikotien, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; kokaïen, p ≤ 0.0001; amfetamien, p ≤ 0.0001) in ooreenstemming met 'n effek van hierdie behandelings op motivering. Gegewe die gebrek aan effek van die middels op baseline lokomotoriese aktiwiteit, en die gebrek aan effek op inaktiewe hefboompers, is dit onwaarskynlik dat die verhoogde reaksie op voedsel onder hierdie toestande weerspieël nie-spesifieke toenames in motoriese aktiwiteit.
Figuur 1.
Effek van vorige herhaalde inspuitings van nikotien (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokaïen (15 mg / kg), of amfetamien (2.5 mg / kg) twee keer per dag vir 15 d op daaropvolgende instrumentale gedrag. Die diere is saam getoets, maar vir die duidelikheid word die effekte van elke geneesmiddel afsonderlik aangebied met dieselfde sout behandelde kontrole groep. A (aktiewe response) en B (onaktiewe response) toon die effekte van vorige nikotienblootstelling; C, D, MDMA; E, F, kokaïen; G, H, amfetamien. Data word voorgestel as middel ± SEM.
Figuur 2.
Effek van vorige herhaalde behandeling (twee keer per dag, 15 d) met sout, nikotien (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokaïen (15 mg / kg) of amfetamien (2.5 mg / kg) op instrumentele reaksie op 'n progressiewe verhoudingsskedule. Data word as gemiddeld ± SEM voorgestel. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Sout; Nic, nikotien; Coc, kokaïen; Amf, amfetamien; PR, progressiewe verhouding.
Vorige geneesmiddelblootstelling het ook geen invloed gehad op liggaamsgewig wat aangeteken is voor voedselbeperking op die eerste of laaste dag van instrumentele opleiding nie, of onmiddellik voor die progressiewe verhoudingstoets (aanvullende Fig. 2B, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Die beperkte voedsel toegang vir 3 d het aanvanklik liggaamsgewig verminder tot gemiddeld 91-92% vrygewiggewigte. Aan die einde van gedragstoetsing het gewigte teruggekeer na 97-99% van prerestriction liggaamsgewig, en geen verskille is waargeneem tussen dwelm-blootgestelde en sout behandelde diere. Veranderinge in liggaamsgewig en verskille in honger of eetlus moet dus nie aansienlik bydra tot die waargenome verbetering van instrumentale prestasie of motivering nie.
Eksperiment 2: induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB in bittertransgeniese muise; instrumentale opvoering
Ons het vervolgens ondersoek of instrumentale prestasie ook toegeneem is in bittertransgeniese muise wat indringend ΔFosB oorexpresseer met gemerkte selektiwiteit in die NAc en dorsale striatum (Kelz et al., 1999). In hierdie eksperiment is ΔFosB-ooruitdrukkende muise vergeleke met rommelmaatkontroles wat nie ΔFosB oorexpresseer nie, omdat dit op doksisiklien gehandhaaf word (sien Materiaal en Metodes). Ons het bevind dat ooruitdrukking van ΔFosB aansienlik toegeneem het met voedselversterkte reaksie (geenuitdrukking deur hefboom op oefendag, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Fig 3A). Die aantal nosepoke-response wat in die inaktiewe diafragma gemaak is, was nie verskillend tussen die twee groepe nie (Fig 3B). Saam dui hierdie data aan dat ΔFosB ooruitdrukking in NAc en dorsale striatum selektief instrumenteel prestasie toegeneem het.
Figuur 3
Effek van induceerbare striatale ooruitdrukking van ΔFosB in bittertransgeniese muise op instrumentale prestasie. A, Aktiewe antwoorde. B, Inaktiewe antwoorde. Data word voorgestel as middel ± SEM.
Om uit te sluit dat die verbetering van instrumentale prestasie in ΔFosB-ooruitdrukkende diere verklaar kan word deur veranderinge in eetlus of honger, liggaamsgewig is aangeteken voor voedselbeperking en op die eerste en laaste dae van opleiding. ΔFosB het geen invloed gehad op liggaamsgewig voor voedselbeperking nie, en daar was ook geen invloed op liggaamsgewig tydens gedragstoetsing nie. Hier het beperkte toegang tot voedsel vir 3 d verminderde liggaamsgewig tot 'n gemiddelde van 87-89% vrygewig gewigte. Aan die einde van gedragstoetsing was diergewigte 97-99% van prerestriksie liggaamsgewigte, met ekwivalente veranderinge wat in die ΔFosB en beheermuise gesien is (aanvullende Fig. 3A, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Dit is dus onwaarskynlik dat potensiële effekte van ΔFosB ooruitdrukking op honger of eetlus kan inhou vir verbeterings in instrumentele reaksie waargeneem.
Wanneer toetse op instrumentale prestasie voltooi is, het ΔFosB ooruitdrukking nie die basiese lokomotoriese aktiwiteit wat gedurende 'n 30-minperiode gemeet is, verander nie (aanvullende Fig. 3B, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Hierdie waarneming ondersteun die siening dat nie-spesifieke verandering in aktiwiteit nie bydra tot die verbeterde instrumentale prestasie waargeneem in hierdie diere nie. Daar is egter gerapporteer dat ΔFosB-oor-ekspressie van bittertransgeniese muise verbeterde lokomotoriese response aan akute en herhaalde kokaïen (Kelz et al., 1999). Omdat ons 'n effens ander skedule van onttrekking uit doksisiklien gebruik het om gene-ekspressie (6 weke met voedselbeperking) in te stel, het ons hierdie fenotipe bevestig. Inderdaad, ΔFosB-ooruitdrukkende muise het 'n aansienlik groter toename in lokomotoriese aktiwiteit getoon wanneer dit met kokaïen ingespuit is in vergelyking met hul rommelmaatkontroles wat op doksisiklien gehou word (behandeling deur geenuitdrukking, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (aanvullende Fig. 3C, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Eksperiment 3: induceerbare ooruitdrukking van ΔFosB in bittertransgeniese muise; progressiewe verhouding
Gegewe dat vorige geneesmiddelblootstelling stralatiese ΔFosB (Nestler et al., 2001) en is hier gevind om progressiewe verhoudings te verhoog, en ons het daarna getoets of transgeniese striatale ooruitdrukking van ΔFosB ook prestasie verhoog op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking. 'N Nuwe groep muise is opgelei om instrumenteel te reageer onder toestande (sien Materiaal en Metodes) wat nie betekenisvolle verskille in instrumentele prestasie voor proewe op progressiewe verhouding reageer het nie (F(1,16) <1). In die progressiewe verhoudingstoets het ons egter 'n beduidende geenuitdrukking waargeneem deur interaksie met die hefboom (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Fig 4A) en bevind dat ΔFosB-ooruitdrukkende muise, in vergelyking met rommelmaatbeheermuise wat op doxycycline gehandhaaf is, 'n groter aantal aktiewe response (p ≤ 0.05) gemaak het, terwyl die aantal inaktiewe hefboomreaksies nie anders was nie. ΔFosB-ooruitdrukkende muise het ook 'n hoër breekpunt bereik (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Fig 4B). Hierdie data dui daarop dat, soos vorige psigostimulerende blootstelling, straling ooruitdrukking van ΔFosB motivering verhoog. Omdat die aantal onaktiewe response nie verander is in die ΔFosB-ooruitdrukkende muise, sal nie-spesifieke aktiwiteitsverhogings waarskynlik nie bydra tot hierdie effekte nie. Hierdie siening is verder ondersteun deur aanslae van baseline lokomotoriese aktiwiteit waarin daar geen verskil was tussen muise wat ΔFosB en rommelmate-beheermuise ooruitdruk het op doxycycline. Geen bruto verskille in liggaamsgewig tussen ΔFosB-ooruitdrukking en beheerdiere was duidelik soos gemeet op die toetsdag nie. Dus, alhoewel ΔFosB-ooruitdrukkende diere meer voedsel-gemotiveerde instrumentale response sal uitstoot, blyk dit nie meer kos te verteer wanneer dit vrylik beskikbaar is nie. Die mees waarskynlike verduideliking vir hierdie waarneming is dat, hoewel motivering bepaal hoe moeilik 'n dier sal werk om 'n versterker te verkry, beïnvloed talle bykomende faktore (eetlus, versadiging, metaboliese toestand, ens.) Voedingsgedrag en die werklike verbruik van voedsel.
Figuur 4.
Effek van induseerbare ooruitdrukking van FosB in bitransgene muise op instrumentale reaksie op 'n progressiewe verhoudingsplan van versterking, voor en na versadigde geïnduseerde versterkingsdevaluasie. A, B, basislyn: hefboomresponsies (A), breekpunt (B). C, D, Na versterking van versterking: hefboomresponsies (C), breekpunt (D). Data word as gemiddeld ± SEM voorgestel. * p <0.05.
Die ΔFosB bittertransgeniese muise wat hier gebruik word, druk ΔFosB deur die striatum. Terwyl die ventrale striatum (insluitend die NAc) in motiveringsprosesse betrek is, word die dorsale striatum aangevoer om betrokke te wees by die verkryging van instrumentale gewoontes (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Alhoewel ons nie die verskille in instrumentale prestasie gedurende die opleidingsfase waargeneem het deur 'n lae verhoudingskedule met maksimale versterkingsperke te gebruik nie, het toestande relatief weerstand teen die ontwikkeling van instrumentale gewoontes (Dickinson, 1985), is dit moontlik dat die vestiging van gewoontes kan reageer onder die progressiewe verhoudingskedule. Hierdie moontlikheid is direk getoets deur die effek van versterker devaluasie te evalueer deur voorafvoeding op progressiewe verhouding te reageer. Sodanige voorvoeding het die effek van ΔFosB op progressiewe verhouding reageer, met geen verskille in reaksie of breekpunte waargeneem tussen ΔFosB-ooruitdrukkende en beheermuise (F(1,16) <1) (Fig 4C, D). Saam verteenwoordig hierdie data dat straling ooruitdrukking van ΔFosB nie die sensitiwiteit vir veranderinge in die waarde van beloonde uitkomste met behulp van hierdie toetsskedule verander nie. Die instrumentale reaksie wat in die progressiewe verhoudingstoets waargeneem word, blyk eerder doelgerig te wees en die verhoogde breekpunt waargeneem in ΔFosB-ooruitdrukkende muise, is waarskynlik toeskryfbaar aan verhoogde motivering en nie om gewoonteragtige reaksie te verhoog nie.
Eksperiment 4: virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern: instrumentale prestasie
Om te bepaal of ΔFosB-oorekspressie selektief in die NAc kon wees vir die gedrag wat in die bittertransgeniese muise waargeneem word, het ons HSV-ΔFosB of HSV-LacZ as 'n selektief selektief in die NAc-kern van rotte geïnfuseer en die effek van hierdie manipulasie op voedsel bestudeer. -versterkte instrumentele vertoning (Fig 5A, B). Na tydskrifopleiding is HSV-ΔFosB of HSV-LacZ in die NAc-kern 40 h ingedien voordat die gedragstoetsing begin is. Die ligging van die infusie en die omvang van die virale gemedieerde geenuitdrukking word getoon in Figuur 6, A en B. NAc infusies van HSV-ΔFosB het 'n volgehoue toename in die aantal aktiewe responses veroorsaak (geenuitdrukking deur hefboom, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Fig 5A), wat gedurende die eksperiment voortduur. Hierdie effekte was selektief, want daar was geen beduidende effekte van ΔFosB ooruitdrukking binne die NAc kern op die aantal onaktiewe response (Fig 5B) of op basislyn lokomotoriese aktiwiteit aangeteken die dag na die voltooiing van die eksperiment (data nie getoon nie). Ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc het dus die gedragseffekte van vorige geneesmiddelblootstelling of striatale ooruitdrukking van ΔFosB gemik.
Figuur 5.
Effek van infusies van HSV-ΔFosB in die NAc-kern voor opleiding oor instrumentale reaksie. A, Aktiewe antwoorde. B, Inaktiewe antwoorde. Data word voorgestel as middel ± SEM.
Figuur 6.
A, Plasing van infusie-terreine vir die virale vektor eksperimente. Bovenkant, Die gevulde swart sirkels stem ooreen met die beoogde infusierrein. Slegs infusies gemaak binne ~0.5 mm van hierdie area (dws binne die NAc-kern), soos aangedui deur die sirkel, is as aanvaarbaar beskou. Diere met infusies wat buite hierdie gebied gemaak is, is uitgesluit van statistiese ontledings. Onderkant, Infusie site binne die NAc in 'n verteenwoordigende dier. B, Immunohistochemiese verifikasie van proteïenuitdrukking na infusie van HSV-LacZ. Die boonste panele demonstreer β-galaktosidase-uitdrukking binne die NAc-kern (2.5 en 10 × vergroting). Die onderste panele demonstreer die gebrek aan immunofluorescensie in aangrensende beheersektore wat dieselfde immunohistochemiese prosedure gebruik sonder die insluiting van die primêre teenliggaam.
Eksperiment 5: virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern: progressiewe verhouding
Die finale eksperiment het direk vasgestel of beperkte ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern met behulp van die virale gemedieerde geenoordrag benadering voldoende was om motivering by rotte te verbeter. Hier is HSV-ΔFosB eers toegedien nadat instrumentale opleiding voltooi is, wat enige potensiële invloed van ΔFosB ooruitdrukking tydens opleiding op die daaropvolgende progressiewe verhoudingstoets uitskakel. 'N Nuwe groep rotte is opgelei, soos voorheen, en verdeel in gebalanseerde eksperimentele groepe gebaseer op hul prestasie op die finale dae van opleiding. Diere het daarna bilaterale infusies van HSV-ΔFosB of HSV-LacZ in die NAc-kern ontvang en is getoets op progressiewe verhouding wat reageer na 5 d van ooruitdrukking. Statistiese analise het 'n betekenisvolle geenuitdrukking deur middel van hefboominteraksie geopenbaar (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Fig 7A). Rats wat met HSV-ΔFosB geïnfuseer is, het meer aktiewe response (p ≤ 0.01) in vergelyking met diegene wat met HSV-LacZ geïnfuseer is, terwyl reaksie op die onaktiewe hefboom nie geraak is nie. In ooreenstemming met hierdie toename het rotte wat met HSV-ΔFosB toegedien is, ook 'n hoër breekpunt gehad (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Fig 7B) as diere wat met HSV-LacZ geïnfuseer is. Daar was geen effek van ΔFosB op baseline lokomotoriese aktiwiteit getoets 1 h voor die progressiewe verhoudingstoets (aanvullende Fig. 4A, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Daar was ook geen verskille in liggaamsgewig op die dag van progressiewe verhoudingstoetsing nie (aanvullende Fig. 4B, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Hierdie bevindings ondersteun ons waarnemings met transgeniese ΔFosB-ooruitdrukkende muise, en dui aan dat selektiewe ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc voldoende is om voedselverwante motivering te verbeter.
Figuur 7.
Effek van infusies van HSV-ΔFosB 5 d voordat u toets op instrumentele reaksie op 'n progressiewe verhoudingsskedule. A, hefboom antwoorde. B, breekpunt. Data word as gemiddeld ± SEM voorgestel. *** p <0.001; ** p <0.01.
Bespreking
Die huidige studie toon dat ooruitdrukking van ΔFosB binne die NAc voedsel versterkte instrumentale gedrag verhoogr. Vorige blootstelling aan kokaïen, amfetamien, MDMA, of nikotienverbetering het 'n blywende toename in daaropvolgende instrumentale prestasie tot gevolg gehad. Hierdie dwelm blootstelling het ook voedsel-gemotiveerde gedrag verhoog onder 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking. Hierdie effekte van vorige geneesmiddelblootstelling is gekenmerk deur beperkte ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum, met behulp van induceerbare bittertransgeniese (NSE-tTA × TetOP-FosB) -muise of die gebruik van 'n nuwe virusvektor om selektief ΔFosB in die NAc uit te druk. Veral die ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern, nadat instrumentele reaksie reeds verkry is, verhoogde motivering vir voedsel onder die progressiewe verhoudingskedule. Saam, identifiseer ons bevindings ΔFosB in die NAc-kern as 'n potensiële mediator van dwelmgeïnduceerde neuroadaptations wat instrumentele gedrag kan bevorder, wat die rol vir hierdie transkripsiefaktor uitbrei om prosesse met betrekking tot motiverende invloede op die prestasie van voedselversterkte gedrag in te sluit. Hulle verhoog ook die moontlikheid dat toestande wat ΔFosB uitdrukking in die NAc veroorsaak, die motiverende eienskappe van beide natuurlike en dwelmversterkers kan beïnvloed.
ΔFosB akkumuleer in die dynorphine-uitdrukkende medium spierneurone van beide die NAc en dorsale striatum na chroniese, maar nie akute blootstelling aan dwelmmiddels. Hierdie streekspatroon van uitdrukking word weergegee in die induceerbare bittertransgeniese ΔFosB-ooruitdrukkende muise wat hier gebruik word. In hierdie muise, verhoogde striatale vlakke van ΔFosB verhoog die diere se sensitiwiteit vir kokaïen en morfien, gemeet aan gekondisioneerde plekvoorkeur (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Dit verhoog ook progressiewe verhoudings wat reageer op kokaïen wat daarop dui dat motivering om kokaïen self te administreer, versterk word deur striatale ΔFosB ooruitdrukking (Colby et al., 2003). Hier het ons bevind dat striatale ΔFosB ooruitdrukking in hierdie muise ook progressiewe verhouding reageer op 'n voedselversterker en dat hierdie effekte gereproduseer is deur beperkte virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc-kern in die rat. Ons data dui daarop dat ΔFosB kan optree as 'n transkripsionele modulator van motivering vir primêre versterkers, of dit nou kos, dwelms is, of dalk oefening, 'n idee wat ooreenstem met voorlopige waarnemings dat straling van ΔFosB verhoog word na chroniese wielhardloop of sukrose drinkMcClung et al., 2004). Hierdie data dui daarop dat NAc ooruitdrukking van ΔFosB die motiverende impak van beide natuurlike en dwelmversterkers kan verbeter.
Subregio's van die NAc is aangevoer om die invloed van pavlovian of instrumentele aansporingsprosesse op instrumentele prestasie differensieel te bemiddel (Corbit et al., 2001; die Borchgrave et al., 2002), terwyl meer algemene motiverende invloede op instrumentale prestasie deur ander streke geïnkripteer kan word, soos die sentrale kern van die amygdala (Corbit en Balleine, 2005). Die NAc-kern is egter ook voorgestel om 'n kritieke plek te wees vir die verkryging van doelgerigte instrumentele leer (Smith-Roe en Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Ons toon ekwivalente effekte van vorige dwelm blootstelling en transgeniese striatale ΔFosB ooruitdrukking op die verbetering van instrumentale gedrag. Infusies van HSV-ΔFosB beperk tot die NAc-kern het ook verhoogde voedsel versterkte instrumentele reaksie. Alhoewel hierdie eksperimente nie 'n bydrae van die dorsale striatum in hierdie gedrag uitsluit nie, stel hulle sterk voor dat ΔFosB-geïnduceerde veranderinge in geen-uitdrukking binne die NAc voldoende is om voedselgemotiveerde reaksie te verhoog. Omdat progressiewe verhouding reageer ook verbeter is toe ΔFosB uitgedruk is nadat stabiele instrumentale prestasie voorheen behaal is, lyk dit asof 'n rol vir motiverende invloede op instrumentale gedrag waarskynlik is. Die moontlikheid dat ons manipulasies ook instrumentele leerprosesse beïnvloed, kan egter nie heeltemal uitgesluit word nie. Ter ondersteuning van ons gevolgtrekkings, die toename in instrumentale prestasie waargeneem na die vorige mondelinge kokaïen blootstelling (Miles et al., 2004) is aangevoer om motiveringsveranderings in ooreenstemming met die vermoë van chroniese nikotienbehandeling te betrek om progressiewe verhouding wat in muise reageer te verhoog (Brunzell et al., 2006). Verder, dopamien-vervoerder-uitklopmus, waarin ekstracellulêre dopamienvlakke verhoog word, vertoon beide verhoogde ΔFosB immunoreaktiwiteit en voedselversterkte motivering, maar nie veranderde leer nie (Cagniard et al., 2006). Verder, het ons bevind dat ooruitdrukking van striatale ΔFosB in muise nie die prestasie beïnvloed het toe kos deur middel van voorafvermydering geëvalueer is nie.. Hierdie data dui daarop dat diere sensitief is vir die motiveringswaarde van die versterker en dat die reaksie doelgerig was.
Vorige herhaalde geneesmiddelblootstelling kan ook gedragsbeheer verbeter deur gekondisioneerde stimuli wat met natuurlike versterkers geassosieer word, gemeet deur pavloviese benadering (Harmer en Phillips, 1998; Taylor en Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), gekondisioneerde versterking (Taylor en Horger, 1999; Olausson et al., 2004), en pavlovia-tot-instrumentele oordrag (Wyvell en Berridge, 2001). Daar is nou dwingende bewyse dat die NAc-kern, in teenstelling met die dop, betrokke is in die beheer van dwelm-gemotiveerde gedrag deur pavlovian-gekondisioneerde stimuli (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Ons resultate kan daarop dui dat dwelmgeïnduceerde induksie van ΔFosB in die NAc een meganisme kan wees waardeur gedragsbeheer in hierdie prosedures verbeter word. Dit is ook moontlik dat pavlovian-gekondisioneerde stimuli, wat as gekondisioneerde versterkers optree, bydra tot die huidige gedragseffekte. Verbeterde beheer oor gedrag deur sulke gekondisioneerde stimuli gemedieer deur stygings in striatale ΔFosB kan ook bydra tot die effek van die proteïen op dwelmgeïnduceerde gekondisioneerde plekvoorkeur (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) en progressiewe verhouding reageer op kokaïen (Colby et al., 2003). Veranderinge in motiveringsprosesse is veronderstel om by te dra tot die ontwikkeling en instandhouding van verslawende gedrag (Robinson en Berridge, 1993; Jentsch en Taylor, 1999; Robbins en Everitt, 1999; Nestler, 2004). Die huidige data is ook in ooreenstemming met ander teorieë wat verskeie instrumente en pavloviese prosesse in verslawende gedrag beklemtoon (Everitt en Robbins, 2005). Bykomende werk is nou nodig om die rol van dwelm- en ΔFosB-geïnduseerde neuroadaptasies in NAc en ander limbiese-striatale subregio's te definieer met betrekking tot die spesifieke assosiatiewe of motiveringsfaktore wat instrumenteel prestasie kan fasiliteer en tot kompulsiewe gedrag kan bydra.
Alhoewel die presiese molekulêre meganismes waardeur veranderinge binne die NAc invloed opgedoen het, wat deur primêre of gekondisioneerde versterkers gemotiveer word, nie bekend is nie (Kelley en Berridge, 2002), word die GABAergic medium-splinternuwe neurone van die NAc beskou as 'n kritiese substraat vir dwelm- en ondervinding-afhanklike plastisiteit. Hier kom dopaminerge insette van die ventrale tegmentale area en glutamatergiese insette van kortikolimbiese afferente saam op algemene dendriete en dendritiese stekels (Sesack en Pickel, 1990; Smith en Bolam, 1990). Chroniese psigostimulerende blootstelling verhoog die digtheid van sulke stekels op neurone in die NAc dop en kern (Robinson en Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Onlangs is die induksie van gedragsensensitiasie spesifiek geassosieer met 'n toename in dendritiese stekels binne die NAc-kern (Li et al., 2004). Veral, kokaïen-geïnduceerde toenames in ruggraatdigtheid bly slegs in D1-positiewe neurone wat ΔFosB (coexpress)Robinson en Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB in die NAc-kern kan dus bydra tot die blywende sinaptiese plastisiteit wat die instrumentale gedrag kan beïnvloed. Inderdaad, 'n kritieke rol vir dopamien-glutamaat-neurotransmissie (Smith-Roe en Kelley, 2000), proteïenkinase A-aktiwiteit (Baldwin et al., 2002a), en de novo proteïensintese (Hernandez et al., 2002) binne die NAc-kern op instrumentele prestasie is voorheen aangemeld. Ons identifiseer nou ΔFosB as 'n transkripsiefaktor wat voortdurend voedselversterkte reaksie kan verbeter wanneer dit in die NAc-kern ooruitdruk word. Die spesifieke gene of proteïene wat by hierdie effekte betrokke is, bly presies omskryf. ΔFosB reguleer die uitdrukking van veelvuldige proteïene in die NAc wat betrokke is by neuroplastisiteit (McClung en Nestler, 2003). 'N Onlangse microarray-analise het gene-ekspressiepatrone gekenmerk in die NAc van die bisransgeenmuise wat ΔFosB hier gebruik het, en het 'n subset van gene wat deur 'n relatief korttermyn-uitdrukking van ΔFosB (McClung en Nestler, 2003). BDNF was een sodanige geen, en BDNF in hierdie neurale kring is bekend om te verbeter wat reageer op dwelm- en voedselverwante leidrade (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). 'N Bykomende gen van belang is siklien-afhanklike kinase 5 (Bibb et al., 2001), wat ook deur ΔFosB geïnduseer word, en kan beide die kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit reguleer (Norrholm et al., 2003) en motivering gemeet deur progressiewe verhouding wat reageer op natuurlike of dwelmversterkers (JR Taylor, ongepubliseerde waarnemings). Nog addisionele kandidate is die GluR2-subeenheid van AMPA glutamaat-reseptore (Kelz et al., 1999) en die transkripsiefaktor NFκB (kernfaktor κB) (Ang et al., 2001). Dit sal belangrik wees om hierdie en ander gereguleerde proteïene in NAc subregio's te evalueer as kandidate vir die mediasie van die gedragseffekte van ΔFosB op instrumentele prestasie en motivering.
Die huidige reeks eksperimente bewys dat ooruitdrukking van ΔFosB binne die NAc voedselgedrewe gedrag kan verbeter en sodoende instrumentele prestasie reguleer, soos voorheen vir dwelmbelonings getoon is. Hierdie data verskaf nuwe bewyse dat ΔFosB kan optree as 'n algemene molekulêre skakelaar wat verband hou met verbeterings in die motiveringsaspekte van versterkers op doelgerigte gedrag. Ons bevindings verhoog die moontlikheid dat induksie van NAc ΔFosB deur byvoorbeeld verslawende middels, stres of miskien hoogsbeloonende kosse, 'n kritiese meganisme kan wees waardeur disfunksionele motiverende toestande tot psigiatriese versteurings in verband met kompulsiewe gedrag lei..
voetnote
o Ontvang Maart 15, 2006.
o Hersiening ontvang Junie 23, 2006.
o Aanvaar Augustus 2, 2006.
Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid, en die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme. Ons erken dankbaar die waardevolle hulp van Dilja Krueger, Drew Kiraly, dr. Ralph DiLeone, Robert Sears, en dr. Jonathan Hommel by die Departement Psigiatrie, Yale Universiteit. Ons is ook dankbaar aan dr. Jennifer Quinn en dr. Paul Hitchcott vir die verskaffing van nuttige kommentaar op hierdie manuskrip.
Korrespondensie moet gerig word aan Jane R. Taylor, Departement Psigiatrie, Afdeling Molekulêre Psigiatrie, Yale Universiteit Skool vir Geneeskunde, Ribicoff Navorsingsfasiliteite, Connecticut Geestesgesondheidsentrum, 34 Parkstraat, New Haven, CT 06508.[e-pos beskerm]
Kopiereg © 2006 Vereniging vir Neurowetenskap 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
Verwysings
1. ↵
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
(2001) Induksie van NFκB in die nukleusbodem deur chroniese kokaïenadministrasie. J Neurochem 79: 221-224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Appetitiewe instrumentele leer word aangetas deur die remming van cAMP-afhanklike proteïenkinase binne die nucleus accumbens. Neurobiol Learn Mem 77: 44-62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Appetitiewe instrumentele leer vereis toevallige aktivering van NMDA en dopamien D1 reseptore binne die mediale prefrontale korteks. J Neurosci 22: 1063-1071.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
4. ↵
1. Balleine B,
2. Killcross S
(1994) Effekte van ibotiensuur letsels van die kern accumbens op instrumentale aksie. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Verslawing, dopamien, en die molekulêre meganismes van geheue. Neuron 25: 515-532.
6. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(2003) Parseer beloning. Neigings Neurosci 26: 507-513.
7. ↵
1. Bybel JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet BK,
10. Nairn AC,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Natuur 410: 376-380.
8. ↵
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. Picciotto MR
(2006) beta2-subunitbevattende nikotien-asetielcholien-reseptore is betrokke by nikotien-geïnduceerde toenames in gekondisioneerde versterking, maar nie progressiewe verhouding wat reageer op voedsel in C57BL / 6-muise nie. Psigofarmakologie (Berl) 184: 328-338.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. Balsam PD,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Muise met kronies verhoogde dopamien vertoon verbeterde motivering, maar nie leer nie, vir 'n kosbeloning. Neuropsigofarmacologie 31: 1362-1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr.,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Regulering van kokaïenbeloning deur CREB. Wetenskap 282: 2272-2275.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hoop BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
(1997) Chroniese Fos-verwante antigene: stabiele variante van ΔFosB geïnduceer in die brein deur chroniese behandelings. J Neurosci 17: 4933-4941.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto MR,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Transgeniese diere met induceerbare, geteikende genexpressie in die brein. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci 23: 2488-2493.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
14. ↵
1. Corbit LH,
2. Balleine BW
(2005) Dubbele dissosiasie van basolaterale en sentrale amigdala letsels op die algemene en uitkoms spesifieke vorms van pavlovian-instrumentele oordrag. J Neurosci 25: 962-970.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
15. ↵
1. Corbit LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) Die rol van die kern in die instrumentale kondisionering: bewys van 'n funksionele dissosiasie tussen accumbens kern en dop. J Neurosci 21: 3251-3260.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Y,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nucleus accumbens dopamien en gediskrimineerde benadering leer: interaktiewe effekte van 6-hidroksiedopamien letsels en sistemiese apomorfien toediening. Psigofarmakologie (Berl) 161: 425-433.
17. ↵
1. die Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson A,
4. Balleine BW
(2002) Effekte van sitotoksiese kern veroorsaak letsels op instrumentale kondisionering by rotte. Exp Brain Res 144: 50-68.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Direkte interaksies tussen die basolaterale amigdala en die kern-accumbens-kern lê onderliggend aan kokaïen-soekgedrag deur rotte. J Neurosci 24: 7167-7173.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Voorwaarde versterkende eienskappe van stimuli gepaard met self-toegedien kokaïen, heroïen of sukrose: implikasies vir die volharding van verslawende gedrag. Neurofarmakologie 47 ([Suppl 1]) 202-213.
20. ↵
1. Dickinson A
(1985) Aksies en gewoontes: die ontwikkeling van gedragsoutonomie. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. ↵
1. Faure A,
2. Haberland U,
3. Conde F,
4. El Massioui N
(2005) Lesion na die nigrostriatale dopamienstelsel ontwrig stimulus-respons gewoontevorming. J Neurosci 25: 2771-2780.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
23. ↵
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Hoop BT,
5. Su TP,
6. Shaham Y
(2003) Tydsafhanklike toenames in neurotrofiese faktor proteïenvlakke binne die mesolimbiese dopamienstelsel na die onttrekking uit kokaïen: implikasies vir inkubasie van kokaïen-drang. J Neurosci 23: 742-747.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
24. ↵
1. Hall J,
2. Parkinson JA,
3. Connor TM,
4. Dickinson A,
5. Everitt BJ
(2001) Betrokkenheid van die sentrale kern van die amygdala- en kernkomponent-kern in die bemiddeling van Pavloviese invloede op instrumentale gedrag. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Verbeterde appetitiewe kondisionering na herhaalde voorbehandeling met d-amfetamien. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. ↵
1. Hernandez PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Vroeë konsolidasie van instrumentele leer vereis proteïensintese in die kernklemmer. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Plaaslike geen klop in die brein met behulp van virale gemedieerde RNA-inmenging. Nat Med 9: 1539-1544.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preexposure sensiteer rotte tot die belonende effekte van kokaïen. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) Vooruitskouing na amfetamien en nikotien beskik oor rotte om 'n lae dosis kokaïen self te administreer. Psigofarmakologie (Berl) 107: 271-276.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Versterking van lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde beloning vir kokaïen deur breinverwante neurotrofiese faktor. J Neurosci 19: 4110-4122.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
31. ↵
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Differensiële beheer oor kokaïen-soekgedrag deur kernklem en kern. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie (Berl) 146: 373-390.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) Ventrale striatale beheer van aptitiewe motivering: rol in innige gedrag en beloningverwante leer. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) Die neurowetenskap van natuurlike belonings: relevansie vir verslawende dwelms. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beck Mann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Natuur 401: 272-276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Amfetamien reguleer geenuitdrukking in ratstriatum via transkripsiefaktor CREB. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
(2006) Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA 103: 3399-3404.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
38. ↵
1. Li Y,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) Die ligging van volgehoue amfetamien-geïnduceerde veranderinge in die digtheid van dendritiese stekels op medium-stekelneurone in die nukleus-accumbens en caudate-putamen. Neuropsigofarmacologie 28: 1082-1085.
39. ↵
1. Li Y,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson TE
(2004) Die induksie van gedrags sensitiwiteit word geassosieer met kokaïen-geïnduceerde strukturele plastisiteit in die kern (maar nie dop) van die nucleus accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Shaham Y
(2004) 'n Enkele infusie van brein-afgeleide neurotrofiese faktor in die ventrale tegmentale area veroorsaak langdurige potensiëring van kokaïen wat na onttrekking soek. J Neurosci 24: 1604-1611.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermynaanpassing in die brein. Brein Res Mol Brein Res 132: 146-154.
43. ↵
1. Miles FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson A
(2004) Voorgeskrewe aktiwiteit en instrumentele versterking na langtermyn mondelinge verbruik van kokaïen deur rotte. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) Molekulêre meganismes van dwelmverslawing. Neurofarmakologie 47 ([Suppl 1]) 24-32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Self DW
(2001) ΔFosB: 'n volgehoue molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 11042-11046.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
46. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bybel JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet BK,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Kokaïen-geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhanklik van die aktiwiteit van cyclin-afhanklike kinase-5. Neurowetenschappen 116: 19-22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Hoop BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum en die nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Herhaalde nikotienblootstelling verhoog beloningverwante leer in die rat. Neuropsigofarmacologie 28: 1264-1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Herhaalde nikotienblootstelling verbeter om te reageer met gekondisioneerde versterking. Psigofarmakologie (Berl) 173: 98-104.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Dissociatie in effekte van letsels van die nucleus accumbens kern en die dop op die aptyt pavlovian benadering gedrag en die potensiasie van gekondisioneerde versterking en lokomotoriese aktiwiteit deur d-amfetamien. J Neurosci 19: 2401-2411.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Kardinaal RN,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston KM,
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nucleus accumbens dopamien uitputting benadeel beide verkryging en prestasie van appetitiewe Pavlovian benadering gedrag: implikasies vir mesoaccumbens dopamien funksie. Behav Brain Res 137: 149-163.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1986) Die rotbrein in stereotaksiese koördinate (Akademies, Sydney).
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci 24: 10594-10602.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Deminiere JM,
3. Le Moal M,
4. Simon H
(1990) Stres- en farmakologies-geïnduseerde gedrags sensitiwiteit verhoog kwesbaarheid vir die verkryging van amfetamien selfadministrasie. Brein Res 514: 22-26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
(1997) Gewone neurale substrate vir die verslawende eienskappe van nikotien en kokaïen. Wetenskap 275: 83-86.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Dwelmverslawing: slegte gewoontes voeg op. Natuur 398: 567-570.
57. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Die neurale basis van dwelmverkraging: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
(1999) Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Kokaïen-selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Synapse 39: 257-266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) In die rat mediale kern accumbens, hippocampale en katecholaminerge terminale kom saam op stekelneurone en is in teenstelling met mekaar. Brein Res 527: 266-279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Storm D,
4. Nestler EJ
(2003) Regulering van CRE-gemedieerde transkripsie in die muisbrein deur amfetamien. Synapse 48: 10-17.
62. ↵
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) Die neurale netwerk van die basale ganglia soos onthul deur die studie van sinaptiese verbindings van geïdentifiseerde neurone. Neigings Neurosci 13: 259-265.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Toevallige aktivering van NMDA en dopamien D1 reseptore binne die kern van accumbens kern word benodig vir appetitiewe instrumentele leer. J Neurosci 20: 7737-7742.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
64. ↵
1. Taylor JR,
2. Horger BA
(1999) Verbeterde reaksie vir gekondisioneerde beloning wat deur intra-accumbens amfetamien geproduseer word, word versterk ná kokaïen sensibilisering. Psigofarmakologie (Berl) 142: 31-40.
65. ↵
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Herhaalde intermitterende toediening van psigomotoriese stimulerende middels verander die verkryging van pavloviese benaderingsgedrag by rotte: differensiële effekte van kokaïen, d-amfetamien en 3,4-metielendioxymetamfetamien ("Ecstasy") Biolpsigiatrie 50: 137-143.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Sensitisering van mid-brain dopamien-neuron-reaktiwiteit bevorder die strewe na amfetamien. J Neurosci 22: 4654-4662.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔFosB reguleer wielrigting. J Neurosci 22: 8133-8138.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Incentive sensibilisering deur vorige amfetamien blootstelling: verhoogde cue-triggered "wil" vir sukrose beloning. J Neurosci 21: 7831-7840.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
69. ↵
1. Yin HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Lesies van dorsolaterale striatum behou uitkomsverwagting maar versteur gewoontevorming in instrumentele leer. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) 'N noodsaaklike rol vir ΔFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat Neurosci 9: 205-211.
;
