Dwelmverslawing as 'n Patologie van Gevorderde Neuroplastisiteit (2007)

1. ¹Departemente van Neurowetenschappen, Mediese Universiteit van Suid-Carolina, Charleston, SC, VSA
2. ²Departement Psigiatrie, Philadelphia VA Mediese Sentrum, Universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, PA, VSA

Korrespondensie: Dr P Kalivas, Departemente van Neurowetenschappen, Mediese Universiteit van Suid-Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, VSA. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-pos: [e-pos beskerm]

Abstract

NEUROPLASTICITY EN DIE STADIUM VAN ADDIKSIE

Vir hierdie oorsig word die neuroplastisiteit operasioneel in twee kategorieë ontleed: eerstens, relatief oorgangsveranderinge in neuronale funksie wat ure tot weke dwelmafstoting voortduur, en tweedens, relatief stabiele veranderinge wat van weke bly tot relatief permanente veranderinge. Verbygaande neuroplastisiteit stem ooreen met die nodige veranderinge wat voorafgaan aan die ontwikkeling van 'n nuwe gedrag, terwyl stabiele neuroplastisiteit ooreenstem met die stabiele inligting wat verkry word om die uitvoering van geleerde gedrag te begelei. Vir verslawing word hierdie stadiums algemeen beskryf as die ontwikkeling van verslawing (dws leer om verslaaf te raak) en 'n relatiewe stabiele toestand van hoë kwesbaarheid om terug te val na die stop van dwelmopname. Die ontwikkeling van verslawing word tipies bereik deur herhaalde sosiale gebruik van die geneesmiddel en behels baie relatief kortstondige veranderinge in breinchemie en fisiologie wat hoofsaaklik gebaseer is op die molekulêre farmakologie van die geneesmiddel self (Nestler, 2005). in Figuur 1a, hierdie stadium word na verwys as sosiale gebruik. Die tweede fase word gedoen deur herhaalde dwelmbeledigings en is gebaseer op volgehoue ​​veranderinge in die sinaptiese fisiologie van breinbane wat kognitiewe en emosionele reaksies op belangrike omgewingsprikkels reël. Dit word geïllustreer in Figuur 1a as twee fases van terugval. Die eerste fase van terugval word gedefinieer as gereguleerde terugval, die tweede as kompulsiewe terugval. Gereguleerde terugval verwys na 'n relatief verklarende besluitnemingsproses waardeur die verslaafde bewustelik besluit om terug te val. Byvoorbeeld, die individu kan 'n keuse maak tussen hul kind se huiswerk help of 'n glas wyn drink. In hierdie stadium maak die verslaafde dikwels die sosiaal gepaste keuse. In kompulsiewe terugval, maak die verslaafde nie 'n bewuste keuse nie. Byvoorbeeld, alhoewel hulle hul huiswerk met huiswerk kan help, kan die aand vir die aand 'n agendapunt wees. Die blootstelling aan verskeie omgewingswyses of stressors wat die individu met herhaalde dwelmgebruik geassosieer het, aktiveer dwelm-soek, en 'n bewuste besluit word nooit gemaak nie, die persoon outomaties terugval.

Dit is duidelik dat kompulsiewe terugval 'n meer ernstige fase is, wat, soos ons sien, moontlike neuropatologiese teikens vir die ontwikkeling van farmakoterapeutiese intervensies bevat. Soos geïllustreer in Figuur 1, sal ons aan die einde van hierdie oorsig voorstel dat, gebaseer op die neuropatologie van kompulsiewe terugval, 'n vorm van stabiele neuroplastisiteit is, 'n primêre rol van psigofarmakologie in die behandeling van verslawing is om dwelms te ontwikkel wat gereguleer word teen kompulsiewe terugval. Met ander woorde, onder die waardevolste farmakoterapieë sal diegene wees wat aktiewe besluitneming fasiliteer, sodat die verslaafde kan kies om nie die medisyne te gebruik nie. In teenstelling hiermee word die oorgang van gereguleerde terugval na sosiale gebruik of onthouding die beste behandel met 'n kombinasie van farmakologie en gedragsintervensies wat korrekte besluite versterk en ondersteun (Centonze et al, 2005). Byvoorbeeld, gedragsintervensies kan wissel van klassieke benaderings soos uitsterfopleiding en kognitiewe gedragsterapie, om 'n bestendige werk of hereniging met geliefdes te vind.

Stadiums van Verslawing en Stadiums van Normale Beloningsleer

Figuur 1b poog om ons huidige begrip van biologiese beloningherinnering en leerprosesse op die stadiums van verslawing te karteer (Kelley, 2004; LaLumiere en Kalivas, 2006). Dus, die verkryging van herinneringe en die ontwikkeling van aanpasbare gedragsreaksies op belangrike stimuli word verwys as verkryging en stem ooreen met sosiale dwelmgebruik. Die eweknie vir gereguleerde terugval is die herwinning van verklarende herinneringe, dit wil sê herinneringe wat verbaleer word en in bewuste besluitneming gebruik word. Ten slotte kan kompulsiewe terugval as ekwivalent aan gewoonte of prosedurele herinneringe beskou word. Die herwinning van prosedure herinneringe word nie verbaleer nie, en lei die onbewuste uitvoering van adaptiewe motoriese gedrag. Hierdie gedrag is goed geleer en gaan die meeste doeltreffend voort sonder om deurlopend te besluit (bv. Ry 'n fiets of maak die yskasdeur oop wanneer dit honger is).

Daar is oor die afgelope dekade groot vordering gemaak in ons begrip van die onderliggende breinbane en neurotransmitters wat sleutelrol speel in hoe motiverende herinneringe verkry word en die geleerde gedrag uitgevoer word. Interessant genoeg het baie van hierdie kennis deur 'n herhalende ontdekkingsproses gekom tussen navorsers wat meganismes van normale gemotiveerde leer bestudeer en diegene wat dwelmverslawing bestudeer as 'n patologie in normale leer. Figuur 1b illustreer hoe sleutelbreinbane en ooreenstemmende neurotransmitters kaarte op die stadiums van verslawing. Dus, om deur middel van sosiale dwelmgebruik verslaaf te raak, behels krities dopamien selle in die ventrale tegmentale area (VTA) wat dopamien vrystel in die prefrontale korteks (PFC), amygdala en nucleus accumbens (NA)Berridge en Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wys, 2004; Jones en Bonci, 2005). Een redelike reeks wat deur diermodelle ondersteun word, is dat as dwelmnavorsing goed geleer word, 'n afhanklikheid van die gedrag op glutamatergiese projeksies van PFC na die NA ontstaan ​​(Pierce en Kalivas, 1997; Kardinaal en Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Dus, gereguleerde terugval hang sterk af van die herwinning van dwelmverwante herinneringe en die integrasie van hierdie verklarende herinneringe deur glutamatergiese projeksies van die PFC na die NA. Terwyl glutamaat steeds 'n dominante rol speel in kompulsiewe terugval in hierdie model, oorgaan die glutamatergiese kring van meer verklarende, uitvoerende prefrontale kringe na gewoontekringe wat klassieke cortico-striato-thalamiese motorpatroongenerators insluit, en die prosedure-herinneringe wat die onbewuste betrokkenheid van goed geleerde gedrag (Barnes et al, 2005; Everitt en Robbins, 2005).

Die res van hierdie oorsig behels 'n dieper disseksie van die neuroplastisiteit onderliggend aan die stadiums van verslawing, en 'n integrasie van hierdie neuroplastisiteit in vooruitsigte vir nuwe geneesmiddelontwikkeling vir die oorgang van verslaafdes vanaf kompulsiewe tot gereguleerde terugval.

DIE VERKRYGING VAN ADDISIE WAT GEDOEN WORD OP DIE HERSTEL VAN OMSKRYWING

Soos uiteengesit in Figuur 1, herhaalde dwelmgebruik (sosiale dwelmgebruik) behels die herhaalde vrystelling van dopamien vanaf selle in die VTA na die PFC, striatale kompleks (insluitend die NA) en amygdala. Hierdie stroombaan word geïllustreer in Figuur 2a. Vlak van motiverende relevante biologiese stimuli, verhoog alle verslawende middels dopamien vrystelling binne hierdie kring, al is dit deur verskillende molekulêre werkingsmeganismes (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Hierdie verband tussen verhoogde dopamien-oordrag en leergedrag om beloning te verkry, het gelei tot 'n begrip dat dopamien vrylating 'n belangrike gebeurtenis is om leer te fasiliteer. So, baie studies toon dat inhibisie dopamien oordrag verminder motivering en leer, terwyl stimulerende dopamien tipies bevorder die verkryging van geleerde gedrag. Die vrylating van dopamien is daarop gemeld om 'n gebeurtenis met salience in te voer. Dit skep 'n interne sin dat dit 'n relatief belangrike gebeurtenis is wat die ontwikkeling van 'n gedragsreaksie vereis (Berridge en Robinson, 1998). Daar is belangrike onderskeid tussen dopamien wat deur verslawende middels vrygestel word vs motiverende relevante omgewingsprikkels, en hierdie onderskeidings word beskou as krities vir die ontwikkeling van gereguleerde en kompulsiewe dwelm-soek.

Figuur 2b illustreer twee belangrike onderskeidings tussen dopamien vrystelling na motiverende biologiese stimuli vs na blootstelling aan 'n verslawende dwelm. Eerstens is die vrystelling van dopamien deur verslawende middels groter amplitude en duur as wat deur fisiologiese meganismes bereik kan word. Eenvoudig gestel, dwelm farmakologie dryf dopamien vrystelling buite fisiologiese grense deur normale homeostatiese meganismes te oorkom om dopamien vrystelling te beheer. Byvoorbeeld, amfetamienagtige psigostimulante inhibeer die eliminasie van dopamien uit sinapse, en in sommige gevalle bevorder presynaptiese dopamien vrystelling (Seiden et al, 1993), terwyl ander middels soos nikotien of opioïede verander om terugvoerregulering van dopamien selle te verander, wat 'n toename in dopamien sel aktiwiteit veroorsaak. So bevorder nikotien eksitatoriese glutamaatoordrag in die VTA, terwyl opioïede die inhibitoriese GABA-vrystelling op dopamienneurone verminder (Nader en van der Kooy, 1997; Laviolette en van der Kooy, 2004; Pierce en Kumaresan, 2006). Die tweede groot verskil in Figuur 2b tussen dwelm-geïnduseerde dopamien vrylating en wat deur biologiese stimuli geproduseer word, is dat verdraagsaamheid ontwikkel tot die vrystelling van dopamien deur biologiese stimuli, terwyl verslawende middels dopamien vrystel elke keer as die geneesmiddel geneem word. By chroniese gebruikers word verhoogde dosering as gevolg van verdraagsaamheid vereis, maar met voldoende dosis kom 'n dopamien-toeneem betroubaar voor. 'N uitsondering hierop sluit in binges met amfetamienagtige psigostimulante, wat korttermynuitputting van dopamien- en chroniese stimulantgebruikers kan veroorsaak, wat uiterste ongevoeligheid of verdraagsaamheid teenoor die aktiverende effekte van die geneesmiddel deur middel van nog onbekende meganismes aangemeld het (Martinez et al, 2007). Dus, vir biologiese belonings, sodra die persoon die mees effektiewe gedrag geleer het om 'n beloning te bekom, is dopamien vrylating om verdere leer te fasiliteer, nie nodig nie en kom dit nie voor nie (Deutch en Roth, 1990; Schultz, 2004). Dit is egter belangrik om daarop te let dat dopamien steeds die aankoms van 'n beloning met gekondisioneerde stimuli aandui (Schultz, 1998). Byvoorbeeld, as die lewering van voedselbeloning in reaksie op 'n gekondisioneerde ku nie meer dopamien-oordrag in 'n opgeleide dier kan aktiveer nie, sal die voorkoms van 'n kuier wat voorheen geassosieer word met voedsellewering, dopamien selontsteking toeneem, waarskynlik die dier voorberei om die aanpasbare voedsel te begin -reaksie reaksie. Dus, binne fisiologiese parameters, dien dopamien twee funksies, (1) om aanvanklike aanleer van aanpasbare reaksie op belangrike stimuli te fasiliteer, en (2) die herwinning van die inligting wat benodig word om die aanpasbare gedragsreaksie uit te voer wanneer omgewingsomstandighede voorspel dat voedsel is op hande. In teenstelling hiermee is elke administrasie van 'n verslawende medisynevergoeding geassosieer met 'n groot vrystelling van dopamien wat verwag kan word om nuwe leer te bevorder (dws nuwe assosiasies tussen die dwelm en omgewing) of die bevordering van voorafgaande leer, asook om die verslaafde te kuier Voer 'n dwelm-soekende gedrag uit (dws terugval). In diermodelle kan leidrade ook die reaksie op stimulante verhoog en sodoende 'n sensitiewe respons op 'n gegewe dosis stimulant lewer. Op hierdie manier bevorder herhaalde gebruik van verslawende middels toenemende assosiasies tussen die dwelm- en lewensgebeure, terwyl biologies belangrike stimuli nie. Dit kan verklaar waarom herhaaldelike gebruik van 'n dwelm dwelms-soekende gedrag veroorsaak dat dit op alle fasette van die daaglikse lewe inbreuk maak, aangesien die persoon meer afhanklik raak.

Soos hierbo aangedui, gee verskillende dwelmmiddels dopamien vry via verskillende molekulêre meganismes. Een van die optrede van etanol is die aktivering van die endogene opioïedstelsel, sodat as opiate reseptore geblokkeer word deur 'n antagonis soos naltreksoon, die alkoholgeïnduceerde dopamienverhoging nie voorkom nie en die beloning is geblokkeer (Gonzales en Weiss, 1998). Die gedragsuitdrukkings van plastisiteit in menslike verslaafdes kan dus verskil volgens die geneesmiddel. By heroïenverslaafdes veroorsaak herhaaldelike dwelmgebruik byvoorbeeld gemerkte verdraagsaamheid met gekondisioneerde aanwysers wat dwelm-teenoorgestelde of onttrekkingsagtige antwoorde produseer (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drug cues in kokaïen verslaafdes produseer kokaïen drang en limbiese aktivering (Childress et al, 1999) met gepaardgaande kondisionering dopamien vrylating (Volkow et al, 2006). Algehele verdraagsaamheid in menslike verslaafdes is dat die neuroadaptasie die meeste waargeneem word, selfs in kokaïenverslaafdes (O'Brien et al, 2006). Dit lei tot toenemende dosisse self-toegediende middels om die dwelm-effekte wat oorspronklik verkry is, te bereik.

Dopamien-geïnduceerde neuroplasticiteit onderliggende ontwikkeling van gereguleerde en kompulsiewe terugval

Die D1 en delta-FosB seinskaskade

Die vrystelling van dopamien deur belangrike stimuli of verslawende middels lewer veranderinge in hoe neurone opwekkerende en inhibitiewe neurotransmissie integreer. Die effekte van dopamienreseptoraktivering is kompleks en onderskeidings bestaan ​​tussen aktivering van D1-agtige vs D2-reseptore afhangende van die teenwoordigheid van pre- en postsynaptiese lokalisasies binne die plaaslike kringe van 'n gegewe kern. Daar is 'n aantal uitstekende resensies wat die huidige stand van kennis aangaande dopamien seinering beskryf, aangesien dit betrekking het op verslawing en gemotiveerde leer (Berke en Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Vir ons doeleindes, Figuur 3 illustreer enkele sleutelgebeure wat direk afgespreek word deur D1-reseptoraktivering wat vermoedelik belangrike antecedente is vir die ontwikkeling van die volgehoue ​​veranderinge in neuronale fisiologie wat die totstandkoming van adaptiewe gedrag tot motiveringsverwante gebeure, sowel as wanadaptiewe dwelm-soekende gedrag, onderlê. Dit is belangrik dat hierdie seinskaskade veranderinge in gentranskripsie en chromatienhermodellering behels, wat vermoedelik die oorgang van sosiale gebruik tot gereguleerde en kompulsiewe terugval onderliggend is. Die stimulering van D1-reseptore in die striatum en korteks verhoog dus cAMP, cAMP-afhanklike proteïenkinase (PKA) en cAMP reaksie element-bindende proteïen (CREB) wat die transkripsie van baie gene wat by verslawing betrokke is, bevorder, soos cfos, deltaFosB, Homer, en preprodynorfien (Hurd en Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung en Nestler, 2003; Benavides en Bibb, 2004). Wat belangrik is, is die opkoms van CREB in die NA en, in mindere mate, die VTA gekoppel aan verminderde dwelmgeïnduceerde versterking (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Alhoewel nie alle verslawende middels CREB in die accumbens voorkom nie (Pandey et al, 2004), oordrukking van CREB in die pasiënte belemmer die belonende effekte van psigostimulante, mu opioïede en biologiese belonings, terwyl ooruitdrukking van 'n dominant-negatiewe CREB mutant dwelmbeloning bevorder (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung en Nestler, 2003). Interessant genoeg, toon sommige studies dat CREB nodig is vir die belonende effekte van verslawende middels en biologiese versterking (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), wat die moontlikheid stel dat, terwyl akute regulering van CREB vereis word vir gemotiveerde gedrag, herhaalde opregulering van CREB induksie verdraagsaamheid gee aan die versterkende effekte van belonende stimuli. Sekere CREB-gereguleerde gene, soos preprodynorfine, NAC-1 en Homer, dra ongetwyfeld by tot die kompenserende effek wat CREB verhoog om die waarde van dwelmbeloning te verminder. Byvoorbeeld, verhoogde dynorfine inhibeer die aktiwiteit van dopamien selle en presynaptiese dopamien vrystelling (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), en virale ooruitdrukking van NAC-1 of Homer1c in die accumbens inhibeer die ontwikkeling van sensibiliseerde motoriese gedrag deur herhaalde kokaïen (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Dit is belangrik dat twee van hierdie proteïene, preprodynorfine en NAC-1 'n blywende opregulasie in onthouding toon, wat 'n langdurige kompenserende remming van geneesmiddelbeloning aandui (Hurd en Herkenham, 1993; cha et al, 1997). Ongelukkig kan die devaluasie van dwelmbeloning, soos hieronder in besonderhede hieronder bespreek word, ook tot biologiese belonings strek.

Van die CREB-gereguleerde gene het die toename in die transkripsie-reguleerder, deltaFosB, bewys dat dit besonder interessant is (Nestler et al, 2001). Die toename in baie transkripsionele reguleerders en onmiddellike vroeë gene deur verslawende middels of biologiese motiveringsstimuli, soos cfos, Arc, Homer1a en narp, verminder na herhaalde blootstelling. In teenstelling hiermee, absorbeer deltaFosB in dopamien-terminale velde in die korteks en striatum (Nestler et al, 2001; McClung en Nestler, 2003). Hierdie akkumulasie vind plaas in reaksie op chroniese toediening van alle dwelmmiddels wat tot dusver getoets is, asook in reaksie op herhaalde biologies-motiverende stimuli. Dus, die ophoping van deltaFosB is waarskynlik van kritieke belang vir die leer en ontwikkeling van gemotiveerde gedrag in die algemeen. In die geval van verslawende middels inhibeer farmakologiese of genetiese ontwrigting van hierdie kaskade die ontwikkeling van sekere vorme van verslawing-geassosieerde gedragsplastisiteit, soos gesensitiseerde motoriese gedrag (Nestler et al, 2001; McClung en Nestler, 2003). Akin tot gene wat deur CREB gereguleer word, is sommige van die gene wat direk deur deltaFosB gereguleer word, kompenserend en dien om dwelmversterking te beperk, en miskien dwelms-soekende (Nestler, 2005). Dus, die induksie van Cdk5 phsophorylates die dopamien-gereguleerde fosfatase DARPP-32, waardeur die fosforilering en aktivering daarvan deur PKA voorkom word (Benavides en Bibb, 2004). Die induksie van ander gene deur deltaFosB bevorder egter waarskynlik dwelmbeloning en die meerderheid van die studies dui aan dat ooruitdrukking van deltaFosB geneesmiddelbeloning verhoog (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Voorbeelde van deltaFosB-gene regulering wat dwelmbeloning sal bevorder, sluit in die induksie van GluR2 in die dop van die accumbens (Todtenkopf et al, 2006), en onderdrukking van dynorfine uitdrukking (Zachariou et al, 2006). Dit is belangrik dat die induksie van deltaFosB en die geneprodukte wat dit reguleer, relatief oorgang bly en normaliseer tydens onthouding. Daarom, hoewel dit belangrik is vir die verkryging van dwelm-soekende gedrag, is deltaFosB self nie 'n voorbeeld van stabiele geneesmiddel-geïnduseerde neuroplastisiteit wat die uitvoering van gereguleerde of kompulsiewe terugval direk bemiddel nie. Inderdaad, dit is die oorgangsaard van deltaFosB-uitdrukking wat dit 'n ideale kandidaat maak vir 'n proteïen wat die oorgang van sosiale gebruik tot herhalende dwelmgebruik bemiddel (Nestler et al, 2001). Gevolglik, terwyl deltaFosB-reguleerde geenuitdrukking self oorgang is, kan neuroplastisiteit wat deur hierdie gene gereguleer word, uiters stabiel wees tydens onthouding. Byvoorbeeld, 'n blywende toename in dendritiese ruggraatdigtheid is gerapporteer in accumbens spiny selle tydens verlengde onthouding van chroniese psigostimulante toediening (Robinson en Kolb, 2004), en hierdie toename word gedeeltelik bemiddel deur deltaFosB stimulasie van Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Samevattend is die aktivering van die D1, CREB en deltaFosB seinskaskade duidelik nodig vir die bestuur van die neuroplastisiteit onderliggend aan beide biologiese gemotiveerde leer en die ontwikkeling van dwelm-soekende gedrag (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Die rolle vir dwelmgeïnduceerde aanpassings in hierdie kaskade in die uitvoering van dwelmsnavorsing of in die kwesbaarheid om terug te val, is egter kompleks. Byvoorbeeld, die korttermyn- en volgehoue ​​neuroplastisiteit wat veroorsaak word deur aktivering van CREB word meestal gewys om 'n kompenserende funksie te dien om dopamien- of glutamaatoordrag in die accumbens te verminder, terwyl verhoogde deltaFosB die genexpressie reguleer op beide kompensatoriese wyse (verhoogde Cdk5 ) en ondersteunend van dwelmbeloning (verhoogde GluR2; verminderde dynorfine). Hierdie aanpassings in die algemeen sou die relatiewe waarde van motiverende biologiese stimuli verminder, en dit kan indirek bydra tot die blywende kwesbaarheid om terug te keer na dwelm-soek. Dus, deur kompenserende funksies te vergoed om alle belonings te devalueer, bevorder die voortdurende molekulêre gevolge van die oorgangsversterking van die D1-CREB seinskaskade (bv. Verhoogde dynorfine, NAC1, en Homer1c) dwelmsoekend ten gunste van die verkryging van biologiese belonings.

Brein-afgeleide Neurotrofe Factor Regulering van Synaptiese Plasticiteit in Verslawing

Nog 'n dopamien-afhanklike verandering in proteïensintese wat veral belangrik blyk in die vestiging van fisiologiese sowel as geneesmiddelgeïnduceerde neuroplastisiteit, is 'n styging in breinafledende neurotrofe faktor (BDNF). BDNF is in die klas van psigostimulerende gereguleerde onmiddellike vroeë gene, insluitende Arc, c-fos en zif / 268 (Dunais en McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). BDNF en Arc verskyn egter uniek omdat hulle mRNA sterk geïnduseer en in dendriete vervoer word deur sellulêre aktiwiteit (Steward and Worley, 2001). Van besondere belang, en blykbaar afsonderlik van gene wat deur deltaFosB gereguleer word, sowel as ander aktiwiteitsafhanklike gene wat deur psigostimulante gereguleer word, versamel die blywende veranderinge in BDNF met toenemende periodes van onthouding (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Ook stimuleer BDNF reseptore in die amygdala, NA, of VTA bevorder (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), terwyl mikro-inspuiting van BDNF in die PFC inhibeer dwelm-soekende (Berglind et al, 2007), wat aandui dat verwant aan aktivering van deltaFosB, dien BDNF 'n algemene fisiologiese rol in die ondersteuning van neuroplastisiteit wat verslaaf word deur verslawende middels om uiteindelik gereguleerde en kompulsiewe terugval te vestig.

BDNF is bekend om vorme van opwindende sinaptiese plastisiteit, soos vroeë- en laatfase langtermyn potensiering (LTP), te bevorder en ook dendritiese ruggraatvorming te bevorder (Bramham en Messaoudi, 2005). Die meganismes wat onderliggend is aan wat in die algemeen 'n verbetering in eksitatoriese oordrag is, wissel en sluit toenemende sinaptiese vesikeldocking, toenemende glutamaatvrystelling, en die bevordering van postsynaptiese NMDA-sein. Gegewe hierdie sellulêre meganismes, is dit nie verbasend dat BDNF betrokke was by die neuroplastisiteit onderliggend aan normale leer- en geheueprosesse nie. Wat dwelmverslawing betref, bemiddel BDNF die blywende potensiëring van eksitatoriese oordrag op dopamien selle in die VTA wat deur herhaalde kokaïenadministrasie ontlok word (Pu et al, 2006), en saam met orexien vrylating (Borgland et al, 2006) kan bydra tot die opwindende reeks waarnemings van potensiële LTP in VTA dopamien selle na aanleiding van 'n enkele toediening van 'n verslawende geneesmiddel (vir hersiening van hierdie bevindings en hoe dit kan bydra tot die induksie van blywende vorme van neuroplastisiteit wat terugval ondervind, sien Jones en Bonci, 2005). Wat belangrik is, verhoog die vlak van BDNF in die VTA, sowel as NA en amygdala, progressief tydens onthouding (Grimm et al, 2003). Hierdie progressiewe toename is veronderstel om die progressiewe toename in dwelmnavorsing wat tydens kokaïenonttrekking plaasvind, te onderlê, wat gedeeltelik kan voorkom deur die toename van dopamien D3-reseptor uitdrukkingGuillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Die feit dat BDNF verhoog word deur akute geneesmiddeladministrasie en ook in sekere breinareas verhef word na verlengde onthouding, merk hierdie proteïen as 'n stabiele neuroplastisiteitskandidaat wat kan bydra tot beide die verkryging van dwelm-soek en die uitvoer van dwelm-soek na verlengde periodes van onthouding.

Transitêre Neuroplastisiteit Geassosieer met die Molekulêre Terrein van Dwelm Aksie

Ander relatiewe oorgangsvorme van neuroplastisiteit veroorsaak deur verslawende middels is ook beskryf. In teenstelling met die D1-CREB-deltaFosB seinroete, is hierdie seingebeure egter meer spesifiek vir individuele dwelms. Byvoorbeeld, veranderinge in dopamienvervoerders word geassosieer met amfetamienagtige psigostimulante (Daws et al, 2002), Is GABA-A-reseptorveranderinge aangeteken na chroniese alkohol (Charlton et al, 1997), en nikotien desensibiliseer nikotiniese reseptore (Mansvelder en McGehee, 2000). Hierdie dwelm-spesifieke veranderinge dra belangrike nuanses van verslawing by elke geneesmiddel by, veral, onttrekkingsindroom bevat eienskappe wat uniek is vir elke geneesmiddelklas. Dwelmspesifieke veranderings beïnvloed ook die krings krities vir normale beloning en dwelm leer. Oor die algemeen is die dwelmspesifieke effekte buite die omvang van die huidige hersiening, wat gefokus is op algemene kenmerke van breinplastisiteit wat gedeel word deur meeste of alle dwelmmiddels en in algemene beginsels, en word ook met motiverende biologiese stimuli gedeel.

Opsomming van Neuroplasticiteit onderliggend aan die verkryging van dwelmgebruik en die oorgang van sosiale dwelmgebruik tot gereguleerde en kompulsiewe terugval

Figuur 4 illustreer verskillende tydelike kategorieë van neuroplastisiteit wat verband hou met die herhaalde gebruik van verslawende middels en daaropvolgende onthouding. Dit is belangrik om daarop te let dat eksperimente wat uitgevoer word met herhaalde psigostimulante toediening, en in mindere mate opioïede, die meerderheid inligting verskaf wat die patrone wat in Figuur 4a. Drie algemene kategorieë word voorgestel. Die eerste kategorie sluit in die induksie van aktiwiteitsafhanklike gene deur akute toediening, en die ontwikkeling van verdraagsaamheid teenoor hierdie induksie na herhaalde toediening. Proteïene in hierdie kategorie sluit in c-fos, Arc, Homer1a, narp, en zif / 268. Dit is belangrik dat, na afloop van 'n tydperk van onthouding, verdraagsaamheid verlaag en hierdie proteïene weer geïnduceer kan word deur akute psigostimulerende behandeling, dikwels op vlakke of met uitdrukkingspatrone wat verskil van wat veroorsaak word deur die eerste geneesmiddelblootstelling. Hierdie proteïene word beskou as krities vir die inisieer van die neuroplastisiteit wat nodig is om nuwe gedrag te verkry, asook geleerde gedrag, insluitend dwelmsnavorsing, te herwin.

Die tweede kategorie word gekenmerk deur proteïene waarvan die uitdrukking geleidelik toeneem of afneem met herhaalde dwelmblootstelling, en duur vir verskillende periodes van onthouding. Daar is twee subkategorieë in Figuur 4b. Die eerste bevat proteïenveranderinge wat ure tot dae in onthouding duur en gewoonlik ooreenstem met veranderinge wat nou verband hou met die molekulêre werking van die middel. Die ander subkategorie word gekenmerk deur die ophoping van deltaFosB, waar verhoogde vlakke dae of weke kan duur. Daar word vermoed dat hierdie laasgenoemde subkategorie bydra tot die verwerwing van gemotiveerde leer, maar dit is belangrik dat DeltaFosB in reaksie op herhaalde dwelmgebruik veronderstel is om die oorgang vir sosiale dwelmgebruik na herhalende gebruik (Nestler, 2005).

Die derde kategorie bevat proteïene wat vermeerder of verminder word na langdurige onthouding. Twee subkategorieë word in aanmerking geneem Figuur 4c. Die eerste is getipeer deur BDNF wat in sekere breinstreke akkumuleer na herhaalde psigostimulante toediening en hierdie akkumulasie vorder met toenemende duur van onthouding (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Die tweede subkategorie sal hieronder in meer besonderhede oorweeg word, en bevat proteïene wat nie aansienlik verander tydens geneesmiddeladministrasie nie, maar word verhoog of verminder tydens onthouding. Daar word vermoed dat hierdie kategorie neuroplastiese gebeure bevat wat waarskynlik verantwoordelik is vir die toestand van kwesbaarheid om terug te val. Die meeste van hierdie volgehoue ​​veranderinge is nie aangetoon nie, in reaksie op herhaalde blootstelling aan motiverende biologiese stimuli en kan biomerkers wees vir die neuropatologie van verslawing.

WERKWOORDENDE NEUROPLASTICITY DAT KAN DIE VOLHOUBAARHEID BEVORDER

Soos hierbo beskryf, verander die rol vir dopamien sodra 'n gedrag wat ontwerp is om 'n beloning te verkry of om 'n negatiewe gevolg te vermy, van een van die bevordering van nuwe leer aan een wat die gebruik van geleerde inligting moontlik maak om die adaptiewe gedragsreaksie doeltreffend uit te voer (Schultz, 2004). In teenstelling hiermee word glutamaatoordrag van korteks en allocortex (bv. Amygdala en hippokampus) in die striatale motorkring (insluitende die NA) as krities vir die uitvoer van 'n geleerde gedrag (Kalivas en Volkow, 2005). Verder word daar gedink dat as 'n gedrag herhaaldelik uitgevoer word, die rol van kortikofugale glutamaat wat vanaf PFC en amygdala in die NA uitsteek, minder belangrik word ten gunste van glutamaat wat uit sensoriese motoriese kortikale areas na die dorsale striatum uitsteek (Everitt en Robbins, 2005). Op hierdie manier ontwikkel gedrag uit 'n verklarende proses wat prefrontale uitvoerende funksies insluit in 'n gewoontegedrag wat werkgeheue-stroombaan gebruik (Barnes et al, 2005). Fisiologies kan hierdie oorgang van verklarende tot outomatiese gedrag aangepas word deur goedgedraende gedrag doeltreffend te laat werk sonder bewuste betrokkenheid. As die motiverende belangrike stimulus of konteks verander, doen uitvoerende funksies die gewoonte om te ontwrig as deel van die ontwikkeling van 'n nuwe adaptiewe gedrag geskik vir die omgewingsverandering. In die geval van dwelm-soek, dui hierdie oorgang van prefrontale stroombaan na gewoonte-motorkringe verlies aan beheer en kompulsiewe terugval. Belangrik vir die patologie van verslawing, die kapasiteit van prefrontale, verklarende kringe om die dwelm-soekende gewoonte in te dring en te ontwrig, word benadeel, wat dit moeiliker maak vir uitvoerende besluit om in dwelmsnavorsing in te trek (Everitt en Robbins, 2005; Kalivas en Volkow, 2005). Verstaan ​​die neurofisiologie wat hierdie wanadaptiewe oorgang versterk van reguleer tot kompulsiewe dwelm-soek, en die inkorting om prefrontale beheer oor dwelmnavorsing te herstel, vereis die begrip van die blywende sellulêre neuroplastisiteit wat deur herhaalde dwelmgebruik gedoen word. In die besonder behels dit die veranderinge in glutamaat-oordrag en die opkoms van die hipofrontaliteit wat dwelm-soekend toelaat om sonder bewustelike ingryping voort te gaan (Jentsch en Taylor, 1999; Goldstein en Volkow, 2002).

Volgehoue ​​Neuroplasticity in Cortical Glutamate Circuitry: Human Neuroimaging

Baie van die neuroplastisiteit in kortikale bane is direk in verslaafdes met behulp van verskeie neuroimaging benaderings direk gevisualiseer. Daar is dus 'n algemene vermindering in prefrontale kortikale maatreëls van sellulêre metabolisme en bloedvloei in individue verslaaf aan 'n verskeidenheid verskillende middels, wat wissel van kokaïen tot opioïede tot alkohol (Goldstein en Volkow, 2002). Dit sluit streke soos die anterior cingulaat en ventrale orbitale korteks in. Gegewe die verband tussen aktivering van die anterior cingulaat en betrokkenheid van biologies relevante gemotiveerde gedrag (Rilling et al, 2002), en tussen die aktivering van die ventrale orbitale korteks en die vermoë om 'n goed geleerde gedrag na 'n nuwe aanpasbare gedrag oor te skakel (Kolb et al, 2004), is hierdie hipofrontaliteit gekenmerk as 'n sterk aanduiding van verminderde vermoë om dwelms te soek. 'N Verlaging in frontale kortikale neurone is ook gerapporteer in dwelmvrye kokaïenverslaafdes (Franklin et al, 2002), maar dit is onbekend of hierdie funksionele en anatomiese aanduidings van hipofrontaliteit kwesbaarheidsfaktore teenwoordig is voor die gebruik van kokaïen of die gevolge van chroniese stimulantgebruik. Interessant genoeg is, wanneer dit blootgestel word aan 'n leidraad wat voorheen geassosieer is met dwelmgebruik, wat die begeerte vir dwelm presipiteer, daar 'n merkbare aktivering in die PFC is, insluitende anterior cingulate en ventrale orbitale kortikaleGoldstein en Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas en Volkow, 2005). In baie studies is verhoogde aktiwiteit in die PFC positief gekorreleer met die intensiteit van die kuiergeïnduceerde begeerte vir die geneesmiddel. Dus, die differensiaal in prefrontale aktiwiteit tussen basislyn en vlakke gestimuleer deur geneesmiddelwyses is groter as wat in 'n beheervak ​​plaasvind in reaksie op leidrade wat met biologiese beloning geassosieer word, soos 'n seksueel-positiewe visuele stimuli. Verder, in ooreenstemming met verslawing, wat gedeeltelik gekenmerk word deur verminderde reaksie op biologiese belonings, het kokaïenverslaafdes 'n seksuele stimulus gehad, en prefrontale aktivering was aansienlik verswak in vergelyking met kontroles (Garavan et al, 2000). Pogings om te verhoed dat drang in reaksie op kokaïen leidrade is, is ook aangemeld om die frontale lob aktiwiteit te verhoog (Childress et al, 2007), wat daarop dui dat verswakte frontale funksie geïmpliseer kan word in die onvermoë om terugval te weerstaan.

Nog 'n treffende bevinding van neuroimaging studies wat 'n verminderde reaksie op biologiese beloning in verslaafdes aandui, is 'n vermindering in dopamienreseptoraktivering as gevolg van lae dosisse psigostimulante (Volkow et al, 2004, 2005). Dus, metielfenidaat-geïnduceerde dopamien-vrystelling in die striatum is in kokaïenverslaafdes verswak ten opsigte van beheermaatreëls. Ook, ongeag die oorheersende dwelm wat misbruik word, toon verslaafdes verminderde vlakke van D2-reseptore in die striatum (Volkow et al, 2004). In soveel as wat verminderde D2-reseptore dui op die versnelling van dopamien-oordrag, is dit nie verbasend dat verslaafdes verminderings in hoë of plesier rapporteer as gevolg van metielfenidaat relatief tot beheermaatreëls nie. In teenstelling hiermee, terwyl die metielfenidaat sterk toesprake in die verslaafdes veroorsaak, is daar geen vergelyking in vergelyking onderwerpe nie. Nie-dwelm wat beheersvakke gebruik, wissel egter volgens hul striatale D2-reseptordigtheid. Dié met 'n lae D2 digtheid rapporteer positiewe, aangename effekte van metielfenidaat, terwyl diegene met 'n hoër D2 digtheid nie die effekte van die stimulant hou nie (Volkow et al, 2002). Hierdie bevinding in normale menslike vakke word gelykgemaak deur 'n soortgelyke bevinding in nie-menslike primate (Nader en Czoty, 2005).

Saam met hierdie neuroimaging studies dui op volgehoue ​​veranderinge in mesokortikolimbiese kringe. So, in die basislynstaat, is die verslaafde relatief hiposensief vir biologiese motiveringsstimuli, soos blyk uit twee neuroadaptations, (1) verminderde aktiwiteit in PFC en (2) verminderde striatale vlakke van dopamien D2 reseptore. Miskien selfs meer krities vir die patologie van verslawing, is die kapasiteit vir biologies relevante stimuli om PFC te aktiveer, benadeel. Net so word farmakologies geïnduseerde vrystelling van dopamien in die striatum en die ooreenstemmende subjektiewe sensasie van hoë of plesier verswak. Dwelmverwante stimuli aktiveer egter PFC in verslaafdes op 'n manier wat verband hou met dwelmbehoefte. Saam met hierdie neuroimaging data word 'n neurokringkunde sjabloon verskaf vir die hoofkenmerke van verslawing; oormatige, onbeheerde reageer op dwelms, en arm of onvanpas reageer op biologies belangrike stimuli.

Volgehoue ​​Neuroplasticity in Cortical Glutamate Circuitry: Animal Models

Om die sellulêre basis te verstaan ​​vir hoe hierdie veranderinge in kortikolimbiese kringe voorkom en hopelik meganismes identifiseer om die veranderinge te omkeer of teen te werk, is dit nodig om diermodelle te gebruik wat 'n meer meganiese analise toelaat. Dit is belangrik dat diere wat selfverslawend is vir mense wat selfversorgend is, en die kringloopgebaseerde oorgang van die dopamien-afhanklike verkryging van dwelm-soek na die glutamaat-afhanklike uitvoering van dwelmnavorsing, duidelik blyk in diere-studies.

Die mees gebruikte model van terugval behels opleiding rotte om 'n dwelm self te administreer, die dier in gedwonge onthouding óf met of sonder uitsterfopleiding te plaas, dan weer die diere bloot te stel aan die medisyne konteks, leidrade wat spesifiek gepaard gaan met dwelm aflewering, stres of die dwelm self (Epstein et al, 2006). In reaksie op hierdie stimuli sal die dwelm-opgeleide dier ook dwelmsnavorsing betrek, selfs in die afwesigheid van die verkryging van dwelm.

Vroeë studies van terugval in diere het die gebruik van opiaat-afhanklike rotte wat met naloksoon of naltreksoon behandel is, betrokke. Opiate-beloning is geblokkeer en nadat aanvanklik toegeneem het, het vinnige afname plaasgevind (Davis en Smith, 1974). Meer onlangs is bevind dat alkohol selfadministrasie die endogene opioïdesisteem wat dopamien vrystelling in die NA vervaardig en alkohol soek in die dier aktiveer (Gonzales en Weiss, 1998). Ratte wat opgelei is om alkohol te selfadministreer en dan naltreksoon gegee het, sal 'n staking van dopamienverhoging in die NA en die beëindiging van alkohol selfadministrasie toon. Hierdie eenvoudige uitsterwingsmodel word weerspieël in menslike alkoholiste wat verminderde of afwesige alkoholbeloning rapporteer wanneer dit behandel word met naltreksoon (Volpicelli et al, 1995).

Meer onlangs, het die breuk kerns wat nodig is om dwelms te soek, in kaart gebring (in kombinasie met verskillende GABA-agoniste of verbindings wat die aksiepotensiale inhibeer).McFarland en Kalivas, 2001; Sien, 2002; McFarland et al, 2004). Die resultate van hierdie studies wat oor die afgelope dekade uitgevoer is, is merkwaardig parallel met die vroeëre menslike beeldingstudies. Die dorsolaterale striatum is die breinstreek wat bewys word dat dit verpligtend is, ongeag die modaliteit om dwelmsoektog te veroorsaak, of die teenwoordigheid of afwesigheid van uitwissing. Dit identifiseer die betrokkenheid van gewoonte motoriese kringe in 'n goed opgeleide gedrag soos dwelm-soek. Verrassend genoeg, as diere nie uitsterfopleiding ondergaan nie, word die dwelmsoektog wat veroorsaak word deur die diere terug in die dwelmkonteks te plaas, nie beïnvloed deur enige ander breinstruktuur wat klassiek geassosieer word met gemotiveerde leer of kuiergeïnduceerde drang in neuroimaging studies van verslaafdes (bv. Gebiede van PFC, amygdala of NA) (Fuchs et al, 2006). As die dier egter uitsterfopleiding ondergaan, word dwelmsnavorsing deur spanning, stres of die dwelm self aangewend om 'n veel meer verrykte kring, wat die kringe wat in menslike beeldvorming van verslaafdes geïdentifiseer word, betrek. Byvoorbeeld, as 'n proefpersoon plaaslik enige van die nukleien in die reeksbaan wat die dopamienprojeksie van die VTA tot die dorsale PFC bevat, inhibeer, word die glutamaatprojeksie van die PFC na die NA of die GABA / peptiedprojeksie van die accumbens na die ventrale pallidum (VP), dwelm-soek in 'n gebluste dier is geblokkeer. Dus, uitwissing opleiding betrokke brein gebiede betrokke by meer verklarende en emosionele verwerking in dwelms-soek gedrag (McFarland en Kalivas, 2001; Sien, 2002; McFarland et al, 2004), wat die bewering van uitvoerende gedragsmodulasie impliseer. In ooreenstemming met uitsterwingstraining wat gedragsbeperking behels, is die hoeveelheid dwelm-soekende (bv. Hefboomdruk) wat veroorsaak word deur die dwelmkonteks in abstinente diere hoër as dwelmsoektogte wat in uitgestorwe diere geïnduseer word (Fuchs et al, 2006). Saam toon die stroombaan en gedragsdata dat die meer verrykende stroombaan wat geassosieer word met dwelmnavorsing in uitgebluste vakke, dwelmnavorsing reguleer. Ondersteuning van hierdie moontlikheid, uitwissing opleiding induceer GluR1 en GluR2 glutamaat reseptor subeenhede in die NA van kokaïen-opgeleide rotte (Sutton et al, 2003). Net so, uitwissing opleiding in vrees-gekondisioneerde diere behels die aktivering van die infralimbic korteks wat projekte na die NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Dus, net soos psigososiale ingrypings in menslike verslaafdes poog om uitvoerende beheer oor dwelm-soekende gewoontes te herstel, sluit uitwissing opleiding in diere 'n meer verrykte prefrontale kring wat die dwelmsnavraag moduleer in reaksie op leidrade, stres of die dwelm self.

Die ooreenkomste in prefrontale kringloop tussen dwelm-opgeleide diere en menslike verslaafdes word verder weerspieël deur 'n dramatiese vermeerdering in glutamaat-oordrag tydens uitgedoofde dwelm-soek. Dus, rotte wat opgelei is om kokaïen of heroïen self te administreer, toon 'n merkbare toename in sinaptiese glutamaat vrylating in die NA in reaksie op dwelm- of stres-geïnduseerde dwelm-soekende (McFarland et al, 2003, 2004). Daarbenewens word hierdie styging afgeskaf deur remming van die dorsale PFC, en dit kom nie voor in geskeerde sout of kokaïen of heroïenbeheergroepe nie. Met ander woorde, ongeag herhaalde dwelmadministrasie, indien die diere nie dwelm-soekende gedrag aangaan nie, is daar nie gedisreguleerde vrystelling van sinaptiese glutamaat nie. Gevolglik is akute geneesmiddeladministrasie alleen nie voldoende om die glutamaatweg van die prefrontale pasiënt te aktiveer nie, maar eerder word hierdie weg gewerf deur diere wat 'n dwelm-opdrag soek. Wat belangrik is, is geen toename in glutamaat waargeneem tydens voedselhulp in diere wat opgelei is om voedsel te selfadministreer nie, wat aandui dat hierdie neuroplastisiteit nie geïnduseer word deur te leer om biologiese belonings te soek nie (McFarland et al, 2003). Ondersteuning van die belangrikheid van die disregulasie by die vrystelling van glutamaat in die dwelm-soekende gedrag, die intra-accumbens toediening van glutamaat-antagoniste verhoed dwelmsoek, asook die inaktivering van die PFCCornish en Kalivas, 2000; Di Ciano en Everitt, 2001). Onlangs is sommige van die molekulêre neuroplastisiteit wat die dysregulering van die prefrontale glutamaatprojeksie na die NA bestudeer, bestudeer. Daarbenewens is sommige blywende gevolge van herhaalde vrystelling van glutamaat tydens dwelmnavorsing ondersoek.

Neuroplastisiteit wat bydra tot ongegereerde Glutamaat Transmissie

Aangesien die verhoogde vrystelling van glutamaat blywend bly, is die ooreenstemmende molekulêre plastisiteit ook aanhoudend. Sleutel onder hierdie molekulêre aanpassings is downregulasie van sistien-glutamaatuitruiling (xc-) (Baker et al, 2003). xc- is die tempobeperkende stap waardeur selle sistine verkry om die intrasellulêre antioksidant glutathione te maak en plaasvind deur die opname van een sistien in ruil vir die vrystelling van een molekuul intracellulêre glutamaat in die ekstrasellulêre ruimte te verruil (McBean, 2002). Normaalweg veroorsaak hierdie nonsynaptiese glutamaat vrystelling vlakke in die ekstrasellulêre spasie wat voldoende is om inhibitiewe presynaptiese metabotropiese glutamaat-autoreceptors (mGluR) te stimuleer en sodoende sinaptiese glutamaat vrylating te demp (Moran et al, 2005). Verlaagde xc- in die NA ná chroniese kokaïen verwyder hierdie toniese inhibisie, verhoogde sinaptiese glutamaat vrylating waarskynlikheid. Hierdie vermindering in toon word gekombineer met verminderde signalering deur die presynaptiese mGluRs, wat vermoedelik voortspruit uit verhoogde reseptor fosforilering (Xi et al, 2002), en die induksie van 'n proteïen genaamd aktivator van G-proteïen sein 3 (AGS3), wat dien om receptor-signalering deur die Gi te beperkα klas G-proteïeneBlumer en Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Hierdie verhouding word geïllustreer in Figuur 5.

Die herhaalde gedisreguleerde vrystelling van sinaptiese glutamaat tydens herhaalde geneesmiddelsoekende episodes word gedink om by te dra tot 'n aantal volgehoue ​​postsynaptiese veranderinge. Laerskool hiervan is die gevestigde veranderinge in dendritiese ruggraatdigtheid wat in die NA- en prefrontale kortikale gebiede na herhaalde toediening van verslawende middels gesien word (Robinson en Kolb, 2004). Dit is goed gevestig dat die aanwending van glutamaat aan neurone in kultuur veranderlike ruggraatdigtheid verhoog of verminder, afhangende van die hoeveelheid glutamaatreseptorstimulasie en miskien die subtipes gestimuleer (Lippman en Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Dit is dus dalk nie verbasend dat daar, afhangend van watter geneesmiddel chronies toegedien word, 'n toename (psigostimulante) of afname (opioïede) in ruggraatdigtheid is nie (Robinson en Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Die onderliggende sellulêre meganismes van neuroplastisiteit wat ruggraat morfologie reguleer, is 'n opkomende gebied van uiters intensiewe navorsingsaktiwiteite. Die regulering van die aktien-sitoskelet wat beide ruggraatmorfologie kan stabiliseer of verander, is egter 'n eerste kandidaat vir 'n proses wat veranderinge in ruggraatdigtheid kan ondergaan (Rao en Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied en Ehlers, 2004; Matus, 2005). Gevolglik is daar 'n blywende toename in aktin-siklusse na onttrekking van chroniese psigostimulerende toediening (Alle et al, 2006). Die toename in aktinfietsry vind plaas, ten minste gedeeltelik, van 'n vermindering in Lim kinase, wat die F-actin depolymerisasie krities reguleer, sowel as ruggraatveroudering (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Benewens veranderinge in ruggraat morfologie, sal 'n ander gevolg van verhoogde aktienfietse veranderinge in die handel van proteïene in die postsynaptiese membraan wees (Kasai et al, 2003). Alhoewel dit nie noodwendig die gevolg is van verhoogde aktienfietsry nie, is 'n potensiële kritiese verandering in postsynaptiese reseptorhandel 'n blywende toename in membraaninvoeging van AMPA glutamaatreseptore (Mangiavacchi en Wolf, 2004; Sondag et al, 2005; Boudreau en Wolf, 2005). Verrassend genoeg is die toename in AMPA-reseptore geassosieer met 'n onvermoë om langtermyn-depressie te veroorsaak (wat algemeen verband hou met verminderde AMPA-reseptore) (Martin et al, 2006). Alhoewel hierdie bevinding onlangs betwis is in 'n studie wat toon dat na die onttrekking uit kokaïen, daar 'n merkbare toename in AMPA-stroom in die agterliggende selle voorkom (Kourrich et al, 2007). In die algemeen is die elektrofisiologiese korrelate van verslawing in die spieragtige selle tans 'n gebied van verwarring in die literatuur (Kalivas en Hu, 2006).

Interessant genoeg bevorder stimulerende BDNF reseptore aktienfietsry en moduleer ruggraatdigtheid (Bramham en Messaoudi, 2005), wat aandui dat die bogenoemde progressiewe verhoging van BDNF tydens onttrekking direk kan bydra tot die volgehoue ​​aanpassings in eksitatoriese oordrag. In die oënskynlike teenstrydigheid met hierdie hipotese, stimuleer BDNF-reseptore in die toeskouers kokaïen-soekende (Graham et al, 2007), 'n effek wat ook veroorsaak word deur aktienfietsryers in die NA te inhibeer (Alle et al, 2006). 'N Onlangse studie het egter aan die lig gebring dat die vrylating van BDNF na die pasiënte na toediening in die PFC beide kokaïengeïnduceerde middelsoek en die vrystelling van glutamaat in verband met kokaïen-soekende (Berglind et al, 2007). Daar is bespiegel dat die BDNF wat in die PFC toegedien is, anterogradelie vervoer is en in die NA vrygestel word om hierdie gedragseffek te produseer (Altaar et al, 1997). Dus, die endogene vrystelling van BDNF vanaf prefrontale afferente na die NA kan 'n ander effek as mikroinjectiewe farmakologiese hoeveelhede lewer.

Alhoewel volgehoue ​​neuroplastisiteit in die NA en striatum die hipofrontaliteit wat in neuroimagingverslaafdes waargeneem word, kan weerspieël, word aanvaar dat volgehoue ​​neuroplastisiteit ook direk in die PFC voorkom. Inderdaad, herhaalde psigostimulerende toediening verhoog dendritiese ruggraatdigtheid op prefrontale piramidale selle (Robinson en Kolb, 2004). In teenstelling met spinige selle in die pasiënte waar verhoogde ruggraatdigtheid geassosieer word met minder intrinsieke membraan-opwinding (Zhang et al, 1998), blyk dat prefrontale piramidale selle makliker gestimuleer word (dong et al, 2005). Dit is in ooreenstemming met die groot toename in sinapties vrygestelde glutamaat in die NA wat tydens dwelmnavorsing geproduseer word, en kan gedeeltelik verband hou met sellulêre neuroadaptasies soos verminderde signalering deur Gi-gekoppelde reseptore as gevolg van verhoogde AGS3 (Kalivas et al, 2005). Gevolglik, terwyl D2-reseptor-gemedieerde veranderinge in prefrontale selontbranding na die onttrekking uit chroniese kokaïen voorkom, word die effekte van die aktivering van Gs-gekoppelde D1-reseptore vermeerder (Nogueira et al, 2006). Dit kan bydra tot die verhoogde opgewondenheid en verlies van membraanbytbaarheid wat in prefrontale neurone na chroniese kokaïen gerapporteer word (Trantham et al, 2002), aangesien D1 reseptor stimulasie AMPA reseptor invoeging in die membraan bevorder (Sondag et al, 2005). Die feit dat D1-reseptorstimulasie in die PFC benodig word vir die herstel van dwelm-soek, is in ooreenstemming met hierdie moontlikheid (Capriles et al, 2003; Sun en Rebec, 2005).

Opsomming van Neuroplasticiteit onderliggend aan die uitvoering van gereguleerde en kompulsiewe terugval

Soos aangedui in Figuur 4c, vorms van neuroplastisiteit wat gedurende onthouding verduur, verskaf die neuroplastiese substrate onderliggend aan die blywende kwesbaarheid om in verslawing terug te val. 'N Verskeidenheid van studies ondersteun verhoogde prefrontale glutamaat vrylating in die NA as 'n kritieke bemiddelaar van dwelms-soek. Net so kan gemerkte veranderinge in postsynaptiese glutamaat seinering, insluitend morfologiese veranderinge in striatale neurone waarskynlik bydra tot die veranderinge. Die sellulêre plastisiteit wat onderliggend is aan beide die hipofrontaliteit wat tydens die basislyn voorkom en die sterk respons van PFC en uitsette na die NA tydens dwelmmiddels of dwelmbehoeftes, word begin verduidelik en maak, soos hieronder uiteengesit, nuwe potensiële terreine van aksie vir die ontwikkeling van farmakoterapieë vir die behandeling van verslawing.

TOEKOMSTIGE RIGLYNE EN KLINIESE IMPLIKASIES

Soos ons ons begrip van die stroombaan en sellulêre meganismes verhoog deurdat herhaalde dwelmblootstelling die kwesbaarheid verhoog om terug te val, word nuwe potensiële dwelmdoelwitte duidelik. Hoe hierdie kwesbaarheid oorskakel tussen gereguleerde en kompulsiewe terugval, bied rasionales vir die ontwikkeling van nuwe medikasie, asook 'n beter begrip van maniere waarop medisyne die resultate van psigososiale terapieë kan verbeter.

Omskakeling van kompulsiewe tot gereguleerde terugval

Die gebruik van farmakoterapieë om die vermoë van verslaafdes te vergemaklik om meer verklarende te betrek, is dat besluitnemingsprosesse in terugval noodsaaklik is om kompulsiewe terugval te verminder. Soos hierbo uiteengesit, behels die oorgang na terugval 'n gewoonte wat gebaseer is op onbewuste werkgeheue-kringloop, 'n verlies aan prefrontale regulering. Met sommige dwelmmiddels word dit manifesteer deur kognitiewe tekorte in funksies wat verband hou met aandag, impulsiwiteit en die vermoë om gedrag te verander wat gebaseer is op nuwe inligting. Op grond van hierdie bevindings, lyk dit asof dit 'n waardevolle benadering is om farmakologiese normalisering of teenwerk van neuroplastisiteit wat in die PFC geproduseer word, te bepaal. Soos hierbo uiteengesit, behels die molekulêre veranderinge 'n duidelike downgradering van biologiese beloning deur middel van verminderde dopamien-oordrag, en versterk prefrontale aan acclimens glutamaat-oordrag om dwelms te soek. Dwelms wat dopamien oordrag, glutamaat oordrag of GABA oordrag verander, is dus potensiële kandidate. Verder word die GABA-projeksie van die NA gekokaliseer met 'n verskeidenheid neuropeptiede (McGinty, 2007), en hierdie peptiede, sowel as ander in kortikolimibies, is ook kandidate vir geneesmiddelontwikkeling.

Dopaminergics

Dopamien oordrag ondergaan differensiële veranderinge afhangende van die reseptor subtipe. Dus, daar is 'n afname in D2-reseptor sein (Volkow et al, 2004), 'n potensiële toename in D1 sein (Kalivas et al, 2005), en 'n merkbare toename in D3-reseptore as gevolg van volgehoue ​​toenames in BDNF (Neisewander et al, 2004). Dit maak dit moeilik om te voorspel hoe om die beste dopamien-oordrag te bewerkstellig. Daar is egter uitstekende voorkliniese data wat die gebruik van D3-antagoniste ondersteun om dwelmmisbruik te inhibeer (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Gebaseer op die neuroplastisiteit hierbo uiteengesit, blyk dit dat die vrylating van sinaptiese glutamaat wat verband hou met dwelm-soek, 'n uitstekende benadering is om die motivering om terug te val, te verminder. Dit is egter nie moontlik om volle antagoniste van ionotropiese glutamaatreseptore te gebruik as gevolg van onaanvaarbare newe-effekte nie. Gevolglik ontstaan ​​'n verskeidenheid farmakologiese meganismes vir modulering eerder as om glutamaat-oordrag te blokkeer. Sommige van hierdie verbindings het reeds kliniese proewe betree en beskeie effektiwiteit vertoon. Byvoorbeeld, akamprosaat en topiramaat het swak aksies as AMPA-reseptorantagoniste (Myrick en Anton, 2004; Kubelle, 2006). Topiramaat is aangemeld om terugval in kokaïenverslaafdes te verminder (Kampman et al, 2004). Ook, modafinil en Nasetielcysteïen wat optree om ekstrasellulêre glutamaat te verhoog en sodoende mGluR-geïnduceerde inhibisie van sinaptiese glutamaat vrystelling te stimuleer, het effektiwiteit getoon in kokaïen-terugval of cue-induced craving, onderskeidelik (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Drie onafhanklike laboratoriums het gerapporteer (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) dat modafinil die kokaïen hoog moontlik verminder deur ekstracellulêre glutamaat en aktiverende inhibitoriese mGluR soos hierbo beskryf, te verhoog. Verder, in prekliniese modelle, het mGluR2 / 3 agoniste getoon om dwelm-soekende te inhibeer (Baptista et al, 2004; Peters en Kalivas, 2006).

GABAergics

Prekliniese modelle van kokaïen en heroïen toon dat GABA-vrystelling in die VP deur NA afferente afgeneem is, word geassosieer met dwelm-soekende (Caille en Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Ondersteuning van die belangrikheid van hierdie aanpassing, dwelms wat GABA-oordrag bevorder, het belofte in prekliniese en kliniese studies, vigabatrine (inhibeerder van GABA transferase), gabapentien (meganisme onduidelik) en baclofen (GABAb-agonis). Die leser word verwys na onlangse oorsig oor die gebruik van GABAergics in die behandeling van dwelmverslawing (O'Brien, 2005; Vocci en Ling, 2005).

Peptidergics

Baie neuropeptides word gekalokaliseer met GABA in die projeksie van die NA, insluitende neurotensien, substansie P, dynorfine en CART (McGinty, 2007). Alhoewel ons kennis van hoe hierdie peptiede bydra of dwelms soek wat nie deur middel van die toediening van pallidumprojeksies gemedieer word nie, is dit relatief arm, het dit getoon dat blokkering van enkefalienreseptore in die Pv verhoed dat kokaïen-soek in diermodelle (Tang et al, 2005), 'n effek wat moontlik die nut van naltreksoon in etanolverslawing kan bydra (Vocci en Ling, 2005).

Gevolgtrekkings

Alhoewel daar belangrike vordering was in ons begrip van die neuroplastisiteit wat die ontwikkeling van verslawing onderliggend is en die voortdurende kwesbaarheid om terug te val, is ons in 'n baie naserende stadium in die vermoë om hierdie nuwe kennis toe te pas om verslaafdes te behandel. Alhoewel ons sekere gevestigde farmakologiese kandidate vir die regulering van neurotransmissie tussen neurone in die stroombaan het wat belangrik blyk te wees, is dit moeilik om die neuroplastisiteit wat in intrasellulêre seinproduksie geproduseer word, te manipuleer wat so belangrik is vir verslawing. Die gebruik van hierdie nuwe inligting wag op die ontwikkeling van verbindings selektief vir geteikende proteïene in die seinweë, en belangriker, beteken om die verbindings te lewer. Nietemin wys die vorms van neuroplastisiteit wat tot op datum geïdentifiseer is die weg na toekomstige terapieë wat beskikbaar sal wees namate die leweringstegnologie ontwikkel.

Notes

Openbaarmaking

Dr O'Brien het die afgelope drie jaar as konsultant by Alkermes, Cephalon, Forest en McNeil Laboratories gedien. Dr Kalivas het niks om te openbaar nie.

Verwysings

1. Altaar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograde-vervoer van brein-afgeleide neurotrofe faktor en die rol daarvan in die brein. Natuur 389: 856–860. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings. Derde Uitgawe, Hersien (DSM III-R). In: Amerikaanse Psigiatriese Vereniging: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuro-aanpassings in die uitwisseling van sistine-glutamaat lê onder die terugval van kokaïen. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Voorkeur-effekte van die metabotropiese glutamaat 2 / 3 reseptor agonis LY379268 op gekondisioneerde herinstelling vs primêre versterking: vergelyking tussen kokaïen en 'n kragtige konvensionele versterker. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktiwiteit van striatale neurone weerspieël dinamiese kodering en herkodering van prosedurele herinneringe. Natuur 437: 1158–1161. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB-aktiwiteit in die dop van die nucleus accumbens beheer die gedrag van reaksies op emosionele stimuli. Proc Natl Acad Sci VSA 99: 11435–11440. | Artikel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Die rol van Cdk5 in dwelmmisbruik en plastisiteit. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Sien R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). 'N BDNF-infusie in die mediale prefrontale korteks onderdruk kokaïen-soekende gedrag. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstrasie dat transintaptiese vrystelling van BDNF dwelms-soekend kan verbeter. | Artikel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Verslawing, dopamien en die molekulêre meganismes van die geheue. Neuron 25: 515–532. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloningsleer of aansporing? Brain Res Op 28: 309–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikro-anatomie van dendritiese stekels: opkomende beginsels van sinaptiese patologie in psigiatriese en neurologiese siektes. Biol-psigiatrie 55: 1121–1127. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Bykomstige proteïene vir G-proteïen-seinstelsels: aktiveerders van G-proteïen sein en ander nie-reseptor proteïene wat die aktiveringstoestand van G proteïene beïnvloed. Reseptore Kanale 9: 195–204. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A in die VTA is van kritieke belang vir die induksie van sinaptiese plastisiteit en gedragsgevoeligheid vir kokaïen. Neuron 49: 589–601. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragsgevoeligheid vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptor-oppervlakuitdrukking in die nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator van G-proteïen sein 3: 'n poortwagter van kokaïensensitisering en dwelm-soek. Neuron 42: 269–281. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF funksie in sinaptiese volwassenheid vir volwassenes: die sinaptiese konsolidasie hipotese. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intraveneuse heroïen self-administrasie verminder GABA efflux in die ventrale pallidum: an in vivo mikrodialisestudie by rotte. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). 'N Rol vir die prefrontale korteks in stres- en kokaïen-geïnduseerde herstel van kokaïensoek by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 168: 66–74. | Artikel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinaal RN, Everitt BJ (2004). Neurale en sielkundige meganismes onderliggend aan aptytvolle leer: skakels na dwelmverslawing. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulering van kokaïenbeloning deur CREB. Wetenskap 282: 2272–2274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Die verwydering van patogene herinneringe: 'n neurobiologie van psigoterapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, 'n ratbrein-mRNA, word verhoog in die nucleus accumbens drie weke na chroniese kokaïen-selfadministrasie. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Chroniese etanoladministrasie reguleer die uitdrukking van GABA_A reseptor ₁ en ₅ subeenhede in die ventrale tegmentale area en hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivering van Kappa-opioïedreseptore verhoed veranderinge in mesokortikale dopamienneuroordrag wat plaasvind tydens onthouding van kokaïen. Neurowetenskap 101: 619–627. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbiese aktivering tydens cue-geïnduseerde kokaïen-drang. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Brein substrate vir cue-geïnduseerde kokaïen drang (GO!) En dit sinhibisie (STOP) soos onthul deur masjien klassifiseerder leer. Kollege oor Probleme van Dwelmafhanklikheid Jaarvergadering, Quebec City (abstrak).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-geïnduseerde vermindering in kern verlig sikliese AMP reaksie element bindende proteïene verswak kokaïen versterking. Neurowetenskap 137: 373–383. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatale seltipespesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog die aansporing vir kokaïen. J Neurowetenskap 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Transmissie van glutamaat in die nucleus accumbens bemiddel terugval in kokaïenverslawing. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramaat vir kokaïenafhanklikheid. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Onlangse vooruitgang in die farmakoterapie van kokaïenafhanklikheid. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). 'N Dubbelblinde, placebo-beheerde proef van modafinil vir kokaïenafhanklikheid. Neuropsigofarmakologie 30: 205–211. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Gebruik van naloksoon om gedrag wat opiaat soek, uit te skakel: behoefte aan uitwissing van gekondisioneerde versterking. Biol-psigiatrie 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokaïen verhoog die opname van dopamien en die uitdrukking van die seloppervlak van dopamienvervoerders. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Die determinante van spanning-geïnduseerde aktivering van die prefrontale kortikale dopamienstelsel. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissosieerbare effekte van antagonisme van NMDA- en AMPA / KA-reseptore in die kern van die kern en dop op kokaïen-soekende gedrag. Neuropsigofarmakologie 25: 341–360. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokaïen-geïnduseerde plastisiteit van intrinsieke membraan eienskappe in prefrontale korteks piramidale neurone: aanpassings in kaliumstrome. J Neurosci 25: 936–940. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akute en chroniese toediening van kokaïen verander striatale opioïed- en kerntranskripsiefaktor-mRNA's. Sinaps 18: 35–45. | Artikel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Insigte in die rol van dopamien in leer en geheue. Ds Neurosci (in pers).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Op pad na 'n model van medisyne-terugval: 'n beoordeling van die geldigheid van die herinstellingsprosedure. Psigofarmakologie (Berl) 189: 1–16. | Artikel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Eerste duidelike artikulasie van die oorgang van prefrontale glutamaat na cortico-striatale glutamaat as die verslaafdes oorgange van gereguleer tot kompulsiewe terugval. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Veranderings in BDNF en trkB mRNA's na akute of sensitiewe kokaïenbehandelings en onttrekking. Brein Res 1071: 218-225. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Verlaagde grysstofkonsentrasie in die insulêre, orbitofrontale, cingulêre en temporale barkkorte van kokaïenpasiënte. Biol-psigiatrie 51: 134–142. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Sien RE (2006). Verskillende neurale substrate bemiddel kokaïen wat na onthouding soek vs uitwissing opleiding: 'n kritieke rol vir die dorsolaterale caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Kritiese betoning dat uitwissing opleiding 'n meer verrykende kring in die terugval plaas om dwelms te soek. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-geïnduseerde kokaïen-drang: neuroanatomiese spesifisiteit vir dwelmgebruikers en dwelmprikkels. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Dwelmverslawing en die onderliggende neurobiologiese basis daarvan: bewyse van neuro-beelding vir die betrokkenheid van die frontale korteks. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artikel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Onderdrukking van etanolversterkte gedrag deur naltrexon met verswakking van die etanol-geïnduseerde toename in dialysaat dopamienvlakke in die nucleus accumbens. J Neurowetenskap 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dinamiese BDNF-aktiwiteit in die kern van die gebruik van kokaïen verhoog selfadministrasie en terugval. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Tydsafhanklike toenames in brein-afgeleide neurotrofe faktor proteïenvlakke binne die mesolimbiese dopamienstelsel na onttrekking uit kokaïen: implikasies vir inkubasie van kokaïen-drang. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF beheer die uitdrukking van dopamien D3-reseptore en veroorsaak gedragssensitisering. Natuur 411: 86–89. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Gerookte Kokaïen-selfadministrasie word verminder deur Modafinil. Neuropsigofarmakologie (vooraf aanlyn publikasie, 13 Junie 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Verbetering van lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde beloning vir kokaïen deur brein-afgeleide neurotrofe faktor. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulêre veranderinge in die neostriatum van menslike kokaïenverslaafdes. Sinaps 13: 357–369. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu ds Neurosci 29: 565–598. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamien: 'n moontlike substraat vir sinaptiese plastisiteit en geheuemeganismes. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamien-geïnduseerde strukturele plastisiteit in die dorsale striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Sikliese AMP-reaksie-element-bindende proteïene is nodig vir normale voedingsgedrag van die moeder. Neurowetenskap 133: 647–655. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Sinaptiese plastisiteit en dwelmverslawing. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Hierdie resensie gee 'n goeie opsomming van die rol van die VTA in die oorgang tussen kort- en langtermyn-neuroplastisiteit. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Opwindende inhibisie in psigostimulerende verslawing. Neigings Neurosci 29: 610–616. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Onhanteerbare motivering in verslawing: 'n patologie in oordrag van prefrontaal-aanlêende glutamaat. Neuron 45: 647–650. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artikel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). 'N Loodsproef van topiramaat vir die behandeling van kokaïenafhanklikheid. Dwelmalkohol hang af 75: 233-240. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Struktuur-stabiliteit-funksie verhoudings van dendritiese stekels. Neigings Neurosci 26: 360–368. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Geheue en verslawing: gedeelde neurale stroombane en molekulêre meganismes. Neuron 44: 161-179. Baie duidelike verklaring van die oorvleueling tussen normale gemotiveerde leer en die ontwikkeling van verslawing. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer die sensitiwiteit vir kokaïen. Natuur 401: 272–276. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastisiteit en funksies van die orbitale frontale korteks. Breinkogn 55: 104–115. | Artikel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaïenervaring beheer tweerigting-sinaptiese plastisiteit in die nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Beloning en dwelms van misbruik. In: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologie van geheue en leer, 2nd edn. Akademiese Pers: New York. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokaïen begeerte word verminder deur N-asetielcysteïen. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artikel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Die neurobiologie van nikotienverslawing: die brug van molekules tot gedrag oorbrug. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). 'N Enkele kokaïenblootstelling verhoog die uitdrukking van BDNF en D3-reseptore: implikasies vir dwelmversorging. Neuroreport 16: 175–178. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritiese ruggraatmorfogenese en plastisiteit. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actin se aksies in LTP-geïnduseerde groei in sinapse. Neuron 38: 361–362. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). 'N Enkele infusie van brein-afgeleide neurotrofe faktor in die ventrale tegmentale area veroorsaak langdurige versterking van kokaïen wat na onttrekking soek. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hoop BT, Shaham Y (2004a). Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking: 'n oorsig van prekliniese data. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 214-226. Mooi oorsig van die belangrikheid van neuroplastisiteit wat voortduur tydens onthoudings en die gedragsgevolge van progressiewe plastisiteit. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulêre neuro-aanpassings in die liggame en ventrale tegmentale gebied gedurende die eerste 90 dae van gedwonge onthouding van kokaïen-selfadministrasie by rotte. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 is 'n brein POZ / BTB proteïen wat kokaïen-geïnduseerde sensitisering by die rot kan voorkom. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interaksies met Modafinil en kokaïen. Am J Dwelmmisbruik 32: 577–587. | Artikel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1 dopamienreseptorstimulasie verhoog die tempo van AMPA-reseptor-invoeging op die oppervlak van gekweekte kern wat neurone toedien deur 'n pad wat afhanklik is van proteïenkinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langtermynversterking van opwindende insette in die breinbeloningsareas deur nikotien. Neuron 27: 349–357. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Selfadministrasie van kokaïne skaf LTD selektief in die kern van die kern af. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetamien-geïnduseerde vrystelling van dopamien word duidelik afgestomp in kokaïenafhanklikheid en voorspel die keuse om kokaïen self toe te dien. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artikel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Groei van dendritiese stekels: 'n voortgaande verhaal. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Serebrale sistienopname: 'n verhaal van twee vervoerders. Tendense Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbiese en motoriese stroombane onderliggende voetschok-geïnduseerde herstel van kokaïen-soekende gedrag. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Die stroombane wat kokaïen-geïnduseerde herstel van dwelmversoekende gedrag bemiddel. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Vooraffrontale glutamaatvrystelling in die kern van die kern, bemiddel kokaïen-geïnduseerde herstel van dwelmversoekende gedrag. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Saamlokalisering van GABA met ander neuroaktiewe stowwe in die basale ganglia. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Abnormale ruggraatmorfologie en verbeterde LTP by LIMK-1 uitklopmuise. Neuron 35: 121–133. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystine / glutamaat-uitruiling reguleer metabotropiese glutamaatreseptor presynaptiese inhibisie van opwindende oordrag en kwesbaarheid vir kokaïensoek. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Veranderinge op netwerkvlak in die uitdrukking van induseerbare fos-jun proteïene in die striatum tydens chroniese kokaïenbehandeling en onttrekking. Neuron 17: 147–156. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Onlangse vooruitgang in die farmakoterapie van alkoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Ontnemingstoestand skakel die neurobiologiese substrate deur wat opiatiese beloning bemiddel in die ventrale tegmentale area. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET beelding van dopamien D2 reseptore in aap modelle van kokaïen misbruik: genetiese predisposisie vs omgewingsmodulasie. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artikel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Toenames in dopamien D3-reseptorbinding by rotte wat 'n kokaïen-uitdaging kry op verskillende tydstipe na kokaïen-selfadministrasie: implikasies vir kokaïen-soekende gedrag Neuropsigofarmakologie 29: 1479–1487. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggend aan verslawing. Natuur Rev 2: 119–128. | Artikel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Uitstekende oorsig van molekulêre plastisiteit wat deur verslawende middels geproduseer word, met die klem op die identifisering van plastisiteit wat veralgemeen tussen dwelms. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 11042–11046. | Artikel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerge modulasie van neuronale prikkelbaarheid in die striatum en nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langtermyn neuro-aanpassings geproduseer deur onttrekking aan herhaalde kokaïenbehandeling: rol van dopaminerge reseptore in die modulering van kortikale opgewondenheid. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Die verspreiding van kokaïen deur dendritiese stekels in die nucleus accumbens is afhanklik van die aktiwiteit van siklienafhanklike kinase-5. Neurowetenskap 116: 19–22. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimentele ontleding van kondisioneringsfaktore in menslike verdowingsverslawing Pharmacol Op 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Navorsing vorder in die begrip en behandeling van verslawing. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikraveringsmedisyne vir die voorkoming van terugvalle: 'n moontlike nuwe klas psigo-aktiewe medisyne. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artikel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Veroordeelde narkotiese onttrekking by jumans. Wetenskap 195: 1000–1002. | Artikel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Wat is in 'n woord? Verslawing vs afhanklikheid in DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artikel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Gedeeltelike verwydering van die cAMP-reaksie-element-bindende proteïengeen bevorder alkoholgedrinkgedrag. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). Die groep II metabotropiese glutamaatreseptoragonis, LY379268, inhibeer kokaïen- en voedselsoekende gedrag by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 186: 143–149. | Artikel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). 'N stroombaanmodel van die uitdrukking van gedragsensititisering vir amfetamienagtige psigostimulante. Brain ResRev 25: 192–216. | Artikel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Die mesolimbiese dopamienstelsel: die laaste algemene weg vir die versterkende effek van dwelmmiddels? Neurosci Biobehav Op 30: 215–238. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-afhanklike sinaptiese sensitisering in middelbrein dopamienneurone na kokaïenonttrekking. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalering tussen die aktien-sitoskelet en die postsinaptiese digtheid van dendritiese stekels. Hippocampus 10: 527–541. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, die Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamaat veroorsaak die vinnige vorming van uitsteeksels van die ruggraatkop in hippokampale snykulture. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 6166–6171. | Artikel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). 'N Neurale basis vir sosiale samewerking. Neuron 35: 395–405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfien verander die struktuur van neurone in die nucleus accumbens en neocortex van rotte. Sinaps 33: 160–162. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 33-46. Uitstaande oorsig van die veranderinge in ruggraatdigtheid wat verband hou met chroniese gebruik van verslawende middels. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Voorspellende beloningsein van dopamienneurone. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neurale kodering van basiese beloningsterme van diereleerteorie, spelteorie, mikro-ekonomie en gedragsekologie. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Sien RE (2002). Neurale substrate van gekondisioneerde terugval na dwelmversoekende gedrag. Pharmacol Biochem Gedrag 71: 517–529. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamien: effekte op katekolamienstelsels en gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivering van die ventromediale prefrontale korteks verminder die uitdrukking van gekondisioneerde vrees en benadeel die herroeping van uitsterwing. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Wisselwerking tussen komponente van 'n nuwe LIM kinase-slingervel fosfatase kompleks reguleer cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). 'N Sellulêre meganisme om nuutgesintetiseerde mRNA's op sinaptiese terreine op dendriete te rig. Proc Natl Acad Sci VSA 98: 7062–7068. | Artikel | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Die rol van prefrontale korteks D1-agtige en D2-agtige reseptore in kokaïen-soekende gedrag by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 177: 315–323. | Artikel | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamienreseptorstimulasie moduleer AMPA-reseptor sinaptiese invoeging in prefrontale korteksneurone. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Uitwissing-geïnduseerde opregulasie in AMPA-reseptore verminder kokaïen-soekgedrag. Natuur 421: 70-75. Deurbraakstudie wat bewys dat uitsterwing 'n aktiewe leerproses is, wat veranderinge in prefrontale tot accumbens glutamatergiese oordrag veroorsaak. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, Hy DY et al (2006). Homer-isoforme reguleer kokaïen-geïnduseerde neuroplastisiteit. Neuropsigofarmakologie 31: 768–777. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Herinstelling van kokaïen benodig endogene stimulasie van mu-opioïedreseptore in die ventrale pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaïen verhoog aktienfietsry: effekte in die herinstellingsmodel van dwelmsoektog. J Neurosci 26: 1579-1587. Vraestel wat die rol beskryf van verhoogde aktienfietsry in die regulering van opwekende transmissie in verslawing. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Breinbeloning gereguleer deur AMPA-reseptoreenhede in die dop van die nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Herhaalde kokaïentoediening verander die elektrofisiologiese eienskappe van voorfrontale kortikale neurone. Neurowetenskap 113: 749. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medisyne ontwikkeling: suksesse en uitdagings. Pharmacol Ther 108: 94-108. Uitstaande oorsig van die huidige status van baie moontlike behandelings vir verslawing. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Mol Psigiatrie 9: 557-569. Hierdie artikel beskryf die merkwaardige afname in dopamien-oordrag in die striatum wat vergesel van verslawing aan 'n verskeidenheid misbruikmiddels. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brein DA D2-reseptore voorspel versterkende effekte van stimulante by mense: replikasiestudie. Sinaps 46: 79–82. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivering van orbitale en mediale prefrontale korteks deur metylfenidat in kokaïenverslaafde proefpersone, maar nie in kontroles nie: relevansie vir verslawing. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokaïenaanwysings en dopamien in die dorsale striatum: meganisme van drang na kokaïenverslawing. J Neurowetenskap 26: 6583–6588. | Artikel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effek van naltrexon op alkohol 'hoog' in alkoholiste. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioïedreseptor en CREB-aktivering is nodig vir nikotienbeloning. Neuron 46: 933–943. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontale reaksies op dwelmaanwysings: 'n neurokognitiewe analise. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikel | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamien, leer en motivering. Nat Neuro Op 5: 483–494. | Artikel | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psigomotoriese stimulante en neuronale plastisiteit. Neurofarmakologie 47 (Aanvulling 1): 61–79. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Die nuwe dopamien D3-reseptorantagonis NGB 2904 inhibeer kokaïen se lonende effekte en kokaïen-geïnduseerde herstel van dwelmversoekende gedrag by rotte. Neuropsigofarmakologie 31: 1393–1405. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulasie van groep II metabotropiese glutamaatreseptor sein deur chroniese kokaïen. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator van G-proteïen sein 3 reguleer opiaat aktivering van proteïenkinase A sein en terugval van heroïensoekende gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 8746–8751. | Artikel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). 'N Noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern in morfienwerking. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Hele-sel plastisiteit in kokaïenonttrekking: verminderde natriumstrome in die kern van neurone. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |