Funksionele Rol van die N-Terminale Domein van ΔFosB in Reaksie op Stres en Misbruikmiddels (2014)

Neuroscience. 2014 Okt 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstract

Vorige werk het die transkripsiefaktor, ΔFosB, wat in die kernwapens voorkom, geïmpliseer, om die pro-bevredigende effekte van dwelmmiddels soos kokaïen te bemiddel, asook om weerstand te bied aan chroniese sosiale stres. Die transgeniese en virale geen-oordragmodelle wat gebruik word om hierdie ΔFosB-fenotipes te vestig, druk egter bykomend tot ΔFosB, 'n alternatiewe vertaalproduk van ΔFosB mRNA, wat Δ2ΔFosB genoem word, wat die N-terminale 78 aa wat in ΔFosB teenwoordig is, ontbreek. Om die moontlike bydrae van Δ2ΔFosB na hierdie dwelm- en stresfenotipes te bestudeer, het ons 'n virale vektor voorberei wat 'n puntmutante vorm van ΔFosB mRNA uitdruk, wat nie alternatiewe vertaling kan ondergaan nie, asook 'n vektor wat Δ2ΔFosB alleen uitdruk. Ons resultate toon dat die mutante vorm van ΔFosB, wanneer dit in die kernkomponente oorgepruk word, die verbetering van beloning en veerkragtigheid wat met ons vorige modelle gesien word, weergee, sonder effekte wat vir Δ2ΔFosB gesien word. Oorgangsuitdrukking van die volle lengte FosB, die ander hoofproduk van die FosB-geen, het ook geen effek nie. Hierdie bevindings bevestig die unieke rol van ΔFosB in die kernklemme in die beheer van antwoorde op dwelms van mishandeling en stres.

INLEIDING

ΔFosB word deur die FosB geen en deel homologie met ander Fos-familie transkripsiefaktore, wat insluit c-Fos, FosB, Fra1, en Fra2. Alle Fos-familie-proteïene word vinnig en oorgedra in spesifieke breinstreke na akute toediening van baie dwelmmiddels [sien Nestler, 2008]. Hierdie antwoorde word die mees prominente in Nucleus Accumbens (NAc) en dorsale striatum gesien, wat belangrike mediators van die lonende en lokomotoriese aksies van die dwelms is. Al hierdie Fos-familieproteïene is egter hoogs onstabiel en binne enkele ure na toediening van die geneesmiddel terug na basale vlakke. In teenstelling hiermee, ΔFosB, weens sy ongewone stabiliteit in vitro en in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), akkumuleer uniek binne dieselfde breinstreke na herhaalde dwelmblootstelling (Hoop et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Meer onlangse studies het getoon dat chroniese blootstelling aan sekere vorms van stres ook die ophoping van ΔFosB in die NAc veroorsaak, en dat sodanige induksie verkieslik voorkom in diere wat relatief bestand is teen die skadelike effekte van die stres (dws veerkragtige diere) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Ons het getoon dat ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc, óf in induceerbare bittertransgeniese muise óf deur plaaslike virale gemedieerde geneoordrag, 'n dier se sensitiwiteit vir die lonende en lokomotoriese aktiverende effekte van kokaïen en ander dwelmmiddels verhoog (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Sodanige induksie verhoog ook verbruik en motivering vir natuurlike belonings (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013) verhoog brein stimulasie beloning in intra-kraniale selfstimulasie paradigmas (Muschamps et al., 2012), en maak diere meer veerkragtig vir verskeie vorme van chroniese stres (Vialou et al., 2010a, 2010b). Net so, muise wat konstitutief 'n uitdrukking van volle lengte FosB het, maar toon verhoogde uitdrukking ΔFosB, vertoon verminderde sensitiwiteit vir stres (Ohnishi et al., 2011). Saam ondersteun hierdie bevindings die siening dat ΔFosB, wat in die NAc optree, die dier se staat van beloning, bui en motivering bevorder.

'N Belangrike voorbehoud van hierdie studies is egter dat 'n ander produk van die FosB geen, genaamd Δ2ΔFosB, word ook uitgedruk in al hierdie genetiese mutantmuise en virale vektorsisteme, wat die moontlike bydrae van Δ2ΔFosB tot die gedragsfenotipes waargeneem, oopmaak. Δ2ΔFosB word vertaal vanaf 'n alternatiewe beginkodon geleë binne die ΔFosB mRNA transkripsie (Chen et al., 1997). Hierdie alternatiewe vertaling lei tot die vorming van Δ2ΔFosB, wat die 78 N-terminale aa van ΔFosB het. In hierdie studie het ons die rol van Δ2ΔFosB in dwelmmisbruik en stresmodelle ondersoek deur dit te oordruk, of ΔFosB of FosB, met AAV (adeno-geassosieerde virus) vektore; ons het 'n mutante vorm van Δ gebruikFosB mRNA wat nie hierdie alternatiewe vertaalmeganisme kan ondergaan nie. Ons resultate bevestig dat die pro-beloning en pro-veerkragtige aksies wat in vroeëre studies gesien is, wel via ΔFosB bemiddel word en nie deur die twee ander protenprodukte van die FosB geen, full-length FosB of Δ2ΔFosB.

METODES

diere

Voor eksperimente was 9- tot 11-week-oue C57BL / 6J manlike muise (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, VSA) groepe gehuisves teen vyf per hok in 'n koloniekamer ingestel teen konstante temperatuur (23 ° C) op 'n 12 uur lig / donker siklus (lig aan by 7 AM) met ad libitum toegang tot kos en water. Sommige eksperimente het bittertransgeniese muise gebruik waarin ooruitdrukking van ΔFosB onder die beheer van die tetrasikliengenregulasiesisteem is, soos beskryf (Kelz et al., 1999). Muise is gebruik op doxycycline (om geen-uitdrukking af te handhaaf) of van doxycycline wat ΔFosB-uitdrukking moontlik maak. Alle protokolle is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee (IACUC) op Mount Sinai.

AAV vektore

Ons gebruik AAV2 serotipe vir die verpakking van AAV vektore wat die volle lengte FosB, ΔFosB of Δ2ΔFosB onder die menslike onmiddellike vroeë cytomegalovirus (CMV) promotor met Venus-fluorescerende proteïen geïnkripteer het, na 'n tussenliggende IRES2 (interne ribosoom-herinvoerplek 2). Die AAV-ΔFosB-konstruksie het 'n mutante vorm van Δ uitgedrukFosB mRNA, waar die kodon wat Met79 verteenwoordig, gemanipuleer is na Leu om die alternatiewe translasie begin site wat Δ2ΔFosB genereer, uit te wis.

Virale gemedieerde geenoordrag

Muise is geplaas in stereotaktiese instrumente van klein diere onder ketamien (100 mg / kg) en xylazine (10 mg / kg) narkose, en hul kraniale oppervlaktes is blootgestel. Drie-en-dertig gauge spuitnaalde is bilateraal verlaag in die NAc om 0.5 μl AAV-vektor teen 'n 10 ° -hoek (anterior / posterior + 1.6, mediale / laterale + 1.5, dorsale / ventrale 4.4 mm) te infuseer. Infusies het plaasgevind teen 'n tempo van 0.1 μl / min. Diere wat AAV-inspuitings ontvang, word toegelaat om ten minste 24 uur na operasie te herstel. Vir bevestiging van uitdrukking, is muise verdovende en geperfuseer met 4% paraformaldehied / PBS (fosfaatgebufferde sout). Brein is gekrotbeskerm met 30% sukrose, en dan gevries en gestoor by -80 ° C tot gebruik. Koronale afdelings (40 μm) is op 'n kriostat gesny en deur konfokale mikroskopie vir skandering verwerk.

Gedragstoetsing

Muise is soos volg volgens verskeie gepubliseerde protokolle met verskeie standaard gedragsassesserings bestudeer:

Chroniese (10 dae) sosiale nederlaag stres is uitgevoer presies soos beskryf (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Kortliks is een eksperimentele muis en een CD1-aggressor saamgestel vir 5-min in die CD1-muis se tuiskas. Hulle is dan geskei deur 'n plastiekverdeler wat geperforeer is om sensoriese kontak vir die herinnering van die dag toe te laat. Elke oggend vir 10 dae is die eksperimentele muis in 'n ander aggressor-muis se hok verhuis. Nie-verslaan beheermouse het soortgelyke blootstellings ondergaan, maar met ander C57BL / 6J-muise. Toetse vir Sosiale interaksie is uitgevoer soos voorheen beskryf (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Kortliks is die toetsmuis in 'n nuwe arena geplaas wat 'n klein hok aan die een kant ingesluit het. Beweging (bv. Afstand afgelê, tyd spandeer in die omgewing van hierdie klein hok) is aanvanklik gemonitor vir 150 sek wanneer die klein hok leeg was, gevolg deur 'n addisionele 150 sek met 'n CD1 muis in die hok. Bewegingsinligting is verkry met behulp van EthoVision 5.0 sagteware (Noldus).

Ons het 'n standaard, onbevooroordeelde gebruik gekondisioneerde plek voorkeur (CPP) prosedure (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Kortliks is diere vir 20 min in 'n foto-bundel gemonitorde driekamerkassie gepoog met vrye toegang tot omgewingsvriendelike sykamers. Die muise is dan verdeel in beheer en eksperimentele groepe met ekwivalente pretestellings. Na eksperimentele manipulasie het muise vier 30 min oefensessies ondergaan (afwisselende kokaïen en soutparing). Op die toetsdag het muise 20 min onbeperkte toegang tot alle kamers gehad, en 'n CPP-telling is bereken deur die tyd wat in die kokaïenpaarkamer spandeer is, af te trek min tyd wat in die soutpaarkamer spandeer word. Kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit is gemeet aan die hand van fotostraalbreuke in die CPP-boks vir 30-min na aanleiding van elke toetsinjectie.

Verhoogde plus doolhof toetse is uitgevoer met behulp van swart pleisterglas toegerus met wit onderoppervlaktes om kontras te lewer (Monteggia et al., 2007). Muise is in die middel van die Plus-doolhof geplaas en toegelaat om die doolhof vir 5 min vry te ondersoek onder rooi ligtoestande. Die posisie van elke muis met verloop van tyd in die oop en geslote arms is gemonitor met videotrack toerusting (Ethovision) en 'n plafon-kamera.

Generaal, ambulatories lokomotoriese aktiwiteit gedurende die nagfase is in tuishokke met 'n fotocelroosterapparaat (Med Associates Inc., St Albans, VT, VSA) geassesseer wat die aantal ambulante foto-balkbreuke in 'n 12-uur getel het (Roybal et al., 2007).

Western blotting

NAc monsters is onderworpe aan Western blotting soos beskryf (Vialou et al., 2010a, 2010b). Bevrore NAc disseksies is gehomogeniseer in 100 μl buffer wat fosfatase inhibitor cocktails I en II bevat (Sigma, St. Louis, MO, VSA) en proteaseremmers (Roche, Basel, Switserland) met behulp van 'n ultrasoniese verwerker (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , VSA). Proteïenkonsentrasies is bepaal deur middel van 'n GS-proteïenassessering (Bio-Rad, Hercules, CA, VSA) en 10-30 μg proteïen is gelaai op XFUMX% of 12.5% -4% gradiënt Tris-HCl-plyakrylamiedgels vir elektroforesefraktasie (Bio -Rad). Na die oordrag van proteïene na nitrocellulose filters, is die filters geïnkubeer met 'n anti-FosB-teenliggaam wat almal erken FosB geen produkte, dan met sekondêre antilichaam, en uiteindelik gekwantifiseer met behulp van die Odyssey-stelsel (Li-Cor) volgens vervaardigerprotokolle.

Statistiek

ANOVA's en t-toetse van studente is gebruik, gekorrigeer vir veelvuldige vergelykings, met 'n betekenisvolheid op p <0.05.

RESULTATE

Soos aangedui in Figuur 1A, die FosB geen enkodeer mRNAs vir full-length FosB en ΔFosB. ΔFosB mRNA word gegenereer uit 'n alternatiewe splicing gebeurtenis binne Exon 4 van die FosB primêre transkripsie; Dit lei tot die opwekking van 'n voortydige stopkodon en die afgeknotte ΔFosB-proteïen, wat die C-terminale 101 aa wat in FosB teenwoordig is, ontbreek. FosB en ΔFosB mRNA deel dieselfde ATG startkodon, geleë na die 3 'einde van Exon 1. Dit is bekend sedert die oorspronklike kloning van FosB produkte wat die twee mRNAs ook deel van alternatiewe vertaal begin sites binne Exon 2, die Δ1, Δ2 en Δ3 ATGs genoem. Vorige werk het getoon dat 'n geringe proteïenproduk van Δ gegenereer wordFosB mRNA, maar nie FosB mRNA, via die Δ2 ATG; hierdie proteïen word Δ2ΔFosB genoem en ontbreek die 78 aa N-terminale gebied van ΔFosB (Chen et al., 1997). In teenstelling hiermee lyk die Δ1- en Δ3-ATG's stil, aangesien daar geen bewyse is vir hul gebruik in die vertaling van die FosB of ΔFosB transkripsies.

Figuur 1

Uitdrukkingsvlakke van FosB geen produkte

Figuur 1B illustreer die induksie van FosB geenprodukte in NAc na 'n verloop van herhaalde kokaïenadministrasie, met diere wat 2 uur ondersoek het na die laaste kokaïedosis. Op hierdie tydstip toon beide ΔFosB- en FosB-proteïene 'n beduidende induksie deur kokaïen, met geen konsekwente induksie van Δ2ΔFosB. Let daarop dat die induksie van beide ΔFosB en FosB verskil van die patroon wat na 24 uur of meer na die laaste dwelm dosis gesien is, wanneer slegs ΔFosB geïnduceer word as gevolg van die unieke stabiliteit van die ΔFosB proteïen (Hoop et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). In teenstelling met die gebrek aan induksie van Δ2ΔFosB deur herhaalde kokaïenadministrasie, het die bittertransge muisstelsel wat ons gebruik het om ΔFosB te oorexpresseer en sodoende sy gedragsgevolge te bestudeer (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) lei tot 'n beduidende, al is dit laer vlakke van, ooruitdrukking van Δ2ΔFosB bykomend tot ΔFosB (Figuur 1C). 'N Soortgelyke vlak van induksie van Δ2ΔFosB word gesien met ons virale vektore wat wildtipe Δ oorexpresseerFosB (bv. sien Figuur 2). Hierdie waarnemings verhoog die moontlikheid dat sommige van die beweerde aksies van ΔFosB wat voorheen gerapporteer is, gedeeltelik bemiddel kan word via Δ2ΔFosB.

Figuur 2

Selektiewe uitdrukking van FosB geen produkte met AAV vektore in Neuro2A selle

Om die differensiële rolle van ΔFosB teenoor Δ2ΔFosB te onderskei, het ons 'n AAV vektor genereer wat Δ2ΔFosB alleen uitdruk, asook 'n nuwe vektor wat 'n mutante vorm van Δ oordrukFosB mRNA (mΔFosB mRNA) wat nie onderworpe is aan alternatiewe vertaling om Δ2ΔFosB te genereer nie. Albei vektore druk ook Venus as 'n merker van uitdrukking uit. Ons vergelyk die effekte van hierdie twee vektore aan ander, wat FosB plus Venus of Venus alleen as 'n beheer uitdruk. Die vermoë van hierdie nuwe AAV vektore om hul gekodeerde transgene selektief te oordruk, word in Figuur 2.

Volgende, om die effek van elkeen te toets FosB geenproduk, wat in die NAc optree. Op komplekse gedrag het ons elk van hierdie AAV's in hierdie breinstreek ingespuit bilateraal van afsonderlike groepe muise en 3 weke later wanneer transgeniese uitdrukking die maksimum is (Figuur 3A), het 'n battery toetse uitgevoer. Ons het die vermoë van die FosB geen produkte om die pro-veerkragtigheidsfototipe te beïnvloed wat voorheen vir ΔFosB in die sosiale nederlaagparadigma gerapporteer is (Vialou et al., 2010a, 2010b), Soos aangetoon in Figuur 3A, beheermuise wat Venus alleen uitdruk, toon die verwagte afname in sosiale interaksiegedrag, 'n gevestigde gedragsaanwyser van vatbaarheid (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Ooruitdrukking van mΔFosB het hierdie fenotipe heeltemal omgekeer, in teenstelling met Δ2ΔFosB en FosB wat geen effek gehad het nie.

Figuur 3

Effek van FosB geen produkte in NAc op gedragsreaksies op kokaïen of sosiale stres

Om die relatiewe bydrae van elkeen te toets FosB geen produk tot die belonende effekte van kokaïen, het ons Δ2ΔFosB self, mΔFosB of FosB bilateraal in die NAc oorexpresseer en die diere bestudeer in die gekondisioneerde plek voorkeurparadigma. Soos aangedui in Figuur 3B, bilaterale ooruitdrukking van mΔFosB in die NAc verhoog die plek kondisionering effekte van 'n drempel dosis kokaïen, wat nie 'n beduidende plek voorkeur in Venus-uitdruklike beheer diere produseer. In teenstelling hiermee het ooruitdrukking van Δ2ΔFosB of FosB geen effek gehad op kokaïenplekversorging nie. Aangesien ons 'n drempel dosis kokaïen gebruik het, wat nie 'n beduidende plekvoorkeur in beheerde diere geproduseer het nie, kan ons nie die moontlikheid uitsluit dat FosB of Δ2ΔFosB die lonende effekte van kokaïen kan verminder nie.

Ten slotte, om baseline gedrag te evalueer, het ons die lokomotoriese aktiwiteit in die diere se hokkas ondersoek asook angsagtige gedrag in die verhoogde doolhof. FosB, mΔFosB, of Δ2ΔFosB ooruitdrukking in die NAc het 'n uitwerking op lokomotoriese aktiwiteit gehad, hoewel FosB en Δ2ΔFosB maar nie mΔFosB 'n klein maar beduidende afname in angsagtige gedrag in die verhoogde doolhof veroorsaak het nieFiguur 3D, E). Hierdie data stel voor dat FosB geenuitdrukking verander nie gedrag onder normale omstandighede aansienlik nie.

BESPREKING

Resultate van die huidige studie bevestig dat die fenotipe wat voorheen gerapporteer is vir ΔFosB inderdaad bemiddel word via ΔFosB en nie deur Δ2ΔFosB nie, 'n alternatief vertaalde produk van ΔFosB mRNA wat nie ΔFosB se N-terminus het nie. Terwyl ons voorheen gebruik gereedskap om ΔFosB te oorexpresseer, lei ook tot die opwekking van lae vlakke van Δ2ΔFosB, ons wys hier dat ooruitdrukking in NAc van 'n gemuteerde vorm van ΔFosB mRNA, wat nie Δ2ΔFosB kan genereer weens mutasie van die alternatiewe beginkodon wat betrokke is nie, herhaal die toename beide in kokaïenbeloning en in veerkragtigheid teenoor sosiale verslae wat voorheen gerapporteer is vir ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Daarbenewens het ooruitdrukking van Δ2ΔFosB self geen effek op kokaïen of stresreaksies nie. Ons wys ook vir die eerste keer dat ooruitdrukking van die volle lengte FosB in NAc ook geen effek op gedragsreaksies op kokaïen of stres het nie.

Terwyl hierdie resultate nie die moontlikheid uitsluit dat Δ2ΔFosB, as 'n klein proteïenproduk van die FosB geen, kan funksionele effekte in ander breinstreke of perifere weefsels uitoefen. Ons bevindings bevestig egter die unieke bydrae van ΔFosB, wat in die NAc-beloningskring voorkom, in die bevordering van kokaïenbeloning en stresbestendigheid.

Hooftrekke

ΔFosB mRNA gee aanleiding tot ΔFosB en aan die minderjarige alternatief vertaal Δ2ΔFosB.
Ooruitdrukking van ΔFosB alleen bevestig sy pro-beloning en pro-veerkragtigheid fenotipe.
In teenstelling, Δ2ΔFosB het geen effek op kokaïenbeloning of stres kwesbaarheid nie.
Full-length FosB, geïnkripteer deur FosB mRNA, beïnvloed ook nie beloning of veerkragtigheid nie.

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid en Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, en deur die Ishibashi-stigting en die Japan Vereniging vir die Bevordering van Wetenskap (JSPS KAKENHI-nommers: 24591735).

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD uitdrukking in die kern accumbens verhoed seksuele beloning in vroulike Siriese hamsters. Genes Brein Behav. 2013; 12: 666-672. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van BDNF in die mesolimbiese dopamienweg in sosiale nederlaagstres. Wetenskap. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Afwesigheid van bewaarde C-terminale degron-domein dra by tot die unieke stabiliteit van ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
Chen JS, Kelz MB, Hoop BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chroniese Fos-verwante antigene: stabiele variante van deltaFosB word in die brein geïnduceerd deur chroniese behandelings. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduleer die kern direkteur en indirekte padfunksie differensiaal. Proc Natl Acad Sci VSA. 2013; 110: 1923-1927. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB ooruitdrukking in die nucleus accumbens verhoog seksuele beloning in vroulike Siriese hamsters. Genes Brein Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB-mutante-muise: Verlies van chroniese kokaïeninduksie van Fos-verwante proteïene en verhoogde sensitiwiteit vir kokaïen se psigomotoriese en lonende effekte. Proc Natl Acad Sci VSA. 1997; 94: 10397-10402. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF voorwaardelike knockouts toon geslagsverskille in depressieverwante gedrag. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB verhoog die lonende effekte van kokaïen terwyl die pro-depressiewe effekte van die kappa-opioïed-agonis U50488 verminder word. Biolpsigiatrie. 2012; 71: 44-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Nestler EJ. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van deltaFosB. Philos Trans R Sos London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ohosi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB is noodsaaklik vir die verhoging van stresverdraagsaamheid en beveg die lokomotoriese sensitiwiteit deur FosB. Biolpsigiatrie. 2011; 70: 487-495. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstreke na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van ΔFosB induksie in brein deur dwelmmiddels. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB in die kernwapens is noodsaaklik vir die versterkende effekte van seksuele beloning. Genes Brein Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Seksuele ondervinding verhoog amfetamienbeloning en kernkern verbind spinogenese via dopamien D1 reseptor aktiwiteit en induksie van deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Manie-agtige gedrag veroorsaak deur ontwrigting van KLOK. Proc Natl Acad Sci VSA. 2007; 104: 6406-6411. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Afname in dieetvoorkeur produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulering van ΔFosB stabiliteit deur fosforilering. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilering van ΔFosB bemiddel sy stabiliteit in vivo. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres- en antidepressante reaksies. Natuur Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serum-responsfaktor bevorder weerstand teen chroniese sosiale stres deur die induksie van ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Die invloed van ΔFosB in die kern sluit aan by natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brene S. ΔFosB reguleer wielrigting. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: 'N noodsaaklike rol vir ΔFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Natuur Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]