Veerkragtigheidsfaktor laag in depressie, beskerm muise teen stres
Teiken op geenreguleerder in breinbeloningkring Eyed as behandeling
Wetenskaplikes het 'n meganisme ontdek wat help om veerkragtigheid teen stres, kwesbaarheid vir depressie en hoe antidepressante werk te verduidelik. Die nuwe bevindinge, in die beloningskring van muis- en menslike breine, het 'n hoëtegnologie-sleepnet aangespoor vir verbindings wat die werking van 'n sleutelgeenreguleerder daar, genaamd deltaFosB, 'n hupstoot gee.
'n Molekulêre hoofkragskakelaar - wat 'n transkripsiefaktor genoem word - binne neurone, deltaFosB skakel verskeie gene aan en af, wat die produksie van proteïene veroorsaak wat 'n sel se aktiwiteite uitvoer.
“Ons het gevind dat die sneller van deltaFosB in die beloningskring se middelpunt beide nodig en voldoende is vir veerkragtigheid; dit beskerm muise teen die ontwikkeling van 'n depressie-agtige sindroom na chroniese sosiale stres,” verduidelik Eric Nestler, besturende direkteur, van die Mount Sinai School of Medicine, wat die navorsingspan gelei het, wat deur die Nasionale Instituut van Gesondheid se Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid befonds is. (NIMH).
"Antidepressante kan hierdie sosiale onttrekkingsindroom omkeer deur deltaFosB te bevorder. Boonop is deltaFosB opvallend uitgeput in die brein van mense wat aan depressie gely het. Dus, induksie van hierdie proteïen is 'n positiewe aanpassing wat ons help om stres te hanteer, so ons hoop om maniere te vind om dit farmakologies aan te pas,” het Nestler bygevoeg, wat ook die leiding gee aan die voortdurende siftingsprojek vir verbindings.
Nestler en kollegas rapporteer die bevindinge wat die jagtog aanlyn 16 Mei 2010 geïnspireer het in die joernaal Nature Neuroscience.
“Hierdie soektog na klein molekules (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) wat die optrede van deltaFosB aanvul, hou belofte in vir die ontwikkeling van 'n nuwe klas van veerkragtigheid-versterkende behandelings vir depressie (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml),” het Thomas R. Insel, direkteur van NIMH, gesê. “Die projek, befonds kragtens die Amerikaanse Herstel- en Herbeleggingswet van 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), is 'n pragtige voorbeeld van hoe leidrade van knaagdiereksperimente vinnig opgevolg en in potensiële kliniese toepassings vertaal kan word.
DeltaFosB is meer aktief in die beloningsentrum, wat die nucleus accumbens genoem word (sien diagram hieronder), as in enige ander deel van die brein. Chroniese gebruik van dwelmmiddels – of selfs natuurlike belonings (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) soos oortollige kos, seks of oefening - kan geleidelik toenemende vlakke van hierdie transkripsiefaktor in die beloningsentrum veroorsaak. Nestler en kollegas het getoon dat hierdie toename in deltaFosB uiteindelik kan lei tot blywende veranderinge in selle wat lonende reaksies op sulke stimuli verhoog, wat 'n individu se beloningskringloop kaap - verslawing.
Die nuwe studie in muise en menslike nadoodse breine bevestig dat dieselfde beloningskringe op soortgelyke wyse beskadig is (hoewel in 'n mindere mate as met dwelmmiddels) in depressie deur die uitwerking van stres op deltaFosB.
Depressiewe pasiënte kort dikwels motivering en die vermoë om beloning of plesier te ervaar - en depressie en verslawing gaan dikwels saam. Inderdaad, muise wat vatbaar is vir die depressie-agtige sindroom toon verbeterde reaksies op dwelms van misbruik, het die navorsers bevind.
Maar die ooreenkoms eindig daar. Want terwyl 'n toename in deltaFosB verslawing bevorder, het die navorsers vasgestel dat dit ook beskerm teen depressie-induserende stres. Dit blyk dat stres die transkripsiefaktor in 'n ander mengsel van nucleus accumbens-seltipes veroorsaak - wat deur verskillende reseptortipes werk - as dwelms en natuurlike belonings, wat waarskynlik die teenoorgestelde effekte veroorsaak.
Die navorsers het die werking van deltaFosB in 'n muismodel van depressie (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Baie soos depressiewe pasiënte kenmerkend van sosiale kontak onttrek, word muise wat daagliks vir 10 dae aan aggressie deur 'n ander dominante muis blootgestel word, dikwels sosiaal verslaan; hulle vermy ander muise kragtig, selfs weke later.
Onder sleutelbevindings in die brein se beloningsentrum:
- Die hoeveelheid deltaFosB wat deur die stres geïnduseer is, het die vatbaarheid of veerkragtigheid bepaal om die depressie-agtige gedrag te ontwikkel. Dit het die sterk neiging om 'n assosiasie aan te leer, of te veralgemeen, die afkeer van alle muise teëgewerk.
- Induksie van deltaFosB was nodig vir die antidepressant fluoksetien (Prozac) om die stresgeïnduseerde depressie-agtige sindroom om te keer.
- Langdurige isolasie van omgewingstimuli het vlakke van deltaFosB verminder, wat kwesbaarheid vir depressieagtige gedrag verhoog.
- Onder talle teikengene wat deur deltaFosB gereguleer word, is 'n geen wat 'n proteïen genaamd die AMPA-reseptor maak, krities vir veerkragtigheid - of om muise teen die depressie-agtige sindroom te beskerm. Die AMPA-reseptor is 'n proteïen op neurone wat die sel se aktiwiteit 'n hupstoot gee wanneer dit aan die chemiese boodskapper glutamaat bind.
- Verhoogde aktiwiteit van neurone wat veroorsaak word deur verhoogde sensitiwiteit van AMPA-reseptore vir glutamaat, verhoog vatbaarheid vir stres-geïnduseerde depressie-agtige gedrag.
- Induksie van deltaFosB het die neurone kalmeer en teen depressie beskerm deur AMPA-reseptore se sensitiwiteit vir glutamaat te onderdruk.
- Nadoodse breinweefsel van depressiewe pasiënte het slegs ongeveer die helfte soveel deltaFosB as dié van kontroles bevat, wat daarop dui dat swak reaksie op antidepressante behandeling deels nagespoor kan word deur swak induksie van die transkripsiefaktor.
Verminderde deltaFosB in die beloningsentrum help waarskynlik om die verswakte motivering en beloningsgedrag wat in depressie gesien word, te verantwoord, het Nestler gesê. Die bevordering daarvan blyk 'n individu in staat te stel om doelgerigte gedrag na te streef ten spyte van stres.
Die hoëtegnologie-vertoning (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) vir molekules wat DeltaFosB 'n hupstoot gee, ondersteun deur die Herstelwet-toekenning, kan lei tot die ontwikkeling van medikasie wat mense sal help om chroniese stres die hoof te bied. Die molekules kan moontlik ook gebruik word as waarnemende spoorsnyers in breinbeelding om depressiewe pasiënte se behandelingsvordering te karteer deur veranderinge in deltaFosB te weerspieël, het Nestler gesê.
Die missie van die NIMH is om die begrip en behandeling van geestesiektes te transformeer deur basiese en kliniese navorsing, wat die weg baan vir voorkoming, herstel en genesing. Vir meer inligting, besoek www.nimh.nih.gov.
Oor die Nasionale Instituut van Gesondheid (NIH): NIH, die land se mediese navorsingsagentskap, sluit in 27-institute en -sentrums en is 'n komponent van die Amerikaanse Departement van Gesondheid en Menslike Dienste. NIH is die primêre federale agentskap wat basiese, kliniese en translasionele mediese navorsing onderneem en ondersteun, en ondersoek die oorsake, behandelings en geneesmiddels vir beide algemene en seldsame siektes. Vir meer inligting oor NIH en sy programme, besoek http://www.nih.gov.
NIH...Om ontdekking in gesondheid te verander ®
Die aktiwiteite wat in hierdie vrystelling beskryf word, word deur die Amerikaanse Herstel- en Herbeleggingswet (ARRA) befonds. Besoek die vordering van HHS-aktiwiteite wat deur die ARRA befonds word www.hhs.gov/recovery. Om alle federale fondse wat deur die ARRA verskaf word op te spoor, besoek www.recovery.gov.
Verwysing:
DeltaFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres en antidepressante reaksies. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 16 Mei.
;