Neurotrofe faktore en strukturele plastisiteit in verslawing (2009)

• Neuro Farmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 73-82.
• Gepubliseer aanlyn 2008 Jul 4. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ables, en Eric J. Nestler^*

Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Spring na:

Abstract

1. Inleiding

'N noodsaaklike kenmerk van dwelmverslawing is dat 'n individu steeds dwelm gebruik, ten spyte van die bedreiging van ernstige nadelige fisiese of psigososiale gevolge. Alhoewel dit nie met sekerheid bekend is wat hierdie gedragspatrone dryf nie, is dit veronderstel dat langtermynveranderinge wat binne die brein se beloningskringe voorkom, belangrik is (Figuur 1). In die besonder word aanpassings in dopaminerge neurone van die ventrale tegmentale area (VTA) en in hul teikenneurone in die kernkampus (NAc) gedink om die individu se reaksies op dwelm- en natuurlike belonings te verander, wat dwelmmiddeligheid, beloningstoornis, eskalasie van dwelm inname, en uiteindelik kompulsiewe gebruik (Everitt et al., 2001; Kalivas en O'Brien, 2008; Koob en Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson en Kolb, 2004).

 

Figuur 1

Groot seltipes in die neurale kringloop onderliggende verslawing

In onlangse jare was daar 'n groot poging om die sellulêre en molekulêre veranderinge wat tydens die oorgang van aanvanklike dwelmgebruik tot kompulsiewe inname plaasvind, te bepaal. Onder baie tipes dwelmgeïnduceerde aanpassings is voorgestel dat veranderinge in breinverwante neurotrofiese faktor (BDNF) of verwante neurotrofiene, en hul seinbane verander die funksie van neurone binne die VTA-NAc-kring en ander beloningstreke om te moduleer die motivering om dwelms te neem (Bolanos en Nestler, 2004; Pierce en Bari, 2001). 'N Oorsig van hierdie hipotese is dat sulke groeifaktor-geïnduseerde sellulêre en molekulêre aanpassings weerspieël word in morfologiese veranderinge van beloningsverwante neurone. Byvoorbeeld, chroniese stimulantadministrasie verhoog vertakking van dendriete en die aantal dendritiese stekels en verhoog die vlakke van BDNF in verskeie breinbeloningsgebiede, terwyl chroniese opiaatadministrasie dendritiese vertakkings en stekels sowel as BDNF-vlakke in sommige van dieselfde streke verminder (vir oorsig sien (Robinson en Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Daarbenewens verminder chroniese morfien die grootte van VTA dopamienneurone, 'n effek omgekeer deur BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Direkte oorsaaklike bewyse dat hierdie strukturele veranderinge egter verslaaf bly, bly gebly.

Die voorstel dat BDNF verband hou met strukturele plastisiteit van die VTA-NAc-kring in verslawingmodelle, stem ooreen met 'n groot literatuur wat hierdie groeifaktor in die regulering van dendritiese stekels betrek het. Byvoorbeeld, studies wat gebruik maak van voorwaardelike deleties van BDNF of die TrkB-reseptor toon dat dit nodig is vir die proliferasie en veroudering van dendritiese stekels in die ontwikkeling van neurone, sowel as die instandhouding en verspreiding van stekels op neurone deur die volwasse brein (Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen und Halbach et al., 2007).

Alhoewel die presiese molekulêre meganismes waardeur BDNF strukturele plastisiteit van die brein se beloningskringe beman, bly onbekend, dui onlangse studies daarop dat spesifieke weë stroomaf van BDNF gemoduleer word deur misbruikmiddels en dat hierdie neurotrofe faktorafhanklike seinveranderings korreleer met morfologiese en gedragsveranderinge -punte in diermodelle van dwelmverslawing. In hierdie resensie bespreek ons ​​nuwe vordering in ons begrip van hoe opiate en stimulante neurotrofe faktore sein en die sellulêre en gedragsgevolge van hierdie effekte reguleer. Ons stel ook areas vir toekomstige ondersoek voor om die paradoksaal-oorkoepelende effekte van stimulante en opiate op neuronale morfologie en sekere gedragsfenotipes wat ooreenstem met verslawing aan te spreek.

2. Neurotrofien seinroetes

Die ontbinding van die seinroetes wat neuronale ontwikkeling en oorlewing bemiddel, is 'n langtermyn doelwit van neurowetenskap navorsing. Die neurotrofiese faktore in die volwasse sentrale senuweestelsel (CNS) het egter die afgelope dekade 'n belangrike belangstelling geword, aangesien neurotrofe sein getoon is om neurale plastisiteit en gedrag deur die hele lewe van 'n organisme te moduleer.Chao, 2003)). Die eerste neurotrofe faktor geïdentifiseer, senuwee groeifaktor (NGF), is geïsoleer in 1954 (Cohen et al., 1954); kloning van die geen self het nie plaasgevind nie tot 1983 (Scott et al., 1983). Hierdie ontdekking is nou gevolg deur die suiwering en identifikasie van addisionele NGF-agtige groeifaktore wat 'n neurotrofienfamilie gedefinieer het: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maison Pierre et al., 1990), en neurotrofien-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al., 1991). Neurotrofien-familielede is paralogs en deel beduidende homologie (Hallbook et al., 2006); almal is polipeptide wat homodimeriseer en word in beide onvolwasse en volwasse vorms in die SSS gevind. Alhoewel dit lank gedink is dat die gesplete ~ 13 kDa volwasse vorm die aktiewe seinmolekule was, dui onlangse studies aan dat die pro- (onvolwasse) vorme van die neurotrofiene wat hul N-terminus behou, in die brein waarneembaar kan wees (Fahnestock et al., 2001) en bemiddel seinskaskade wat verskil van die volwasse peptiede. Die optrede van NGF in die volwasse CNS word grotendeels gelokaliseer op cholinergiese selle in die basale voorhoede, terwyl die verspreiding van die ander neurotrofiene baie wyer is.

Verdere spesifisiteit van die neurotrofien sein word geproduseer deur die differensiële uitdrukking van neurotrofin reseptore, wat in twee kategorieë geskei kan word, die tropomyosienverwante kinase (Trk) en p75 neurotrofin (p75NTR) reseptore. Die p75NTR is eers geïdentifiseer as 'n reseptor vir NGFJohnson et al., 1986), maar bind eintlik beide die onvolwasse en volwasse vorme van al vier neurotrofiene (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). In teenstelling met p75NTR, toon die Trk-familie van reseptore spesifisiteit vir sy ligande. Die TrkA-reseptor bind NGF (voorkeur)Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991) bind die TrkB-reseptor BDNF (Klein et al., 1991) en NT4 / 5 (Berkemeier et al., 1991), en die TrkC-reseptor bind NT3 (Lamballe et al., 1991). Terwyl die volwasse neurotrofiene 'n verhoogde affiniteit vir Trk-reseptore het in vergelyking met die propeptiede, kan beide die onvolwasse en volwasse vorms p75NTR bind met hoë affiniteit. Daarbenewens is p75NTR getoon om komplekse met Trk-reseptore te vorm, en hierdie reseptorkomplekse vertoon 'n verhoogde affiniteit vir die onderskeie Trk-ligande in vergelyking met homodimeriese Trk.

Trk reseptore is enkel-transmembraan wat proteïene uitsteek wat bestaan ​​uit 'n ekstrasellulêre ligand bindende domein en 'n intrasellulêre streek wat 'n tyrosien kinase domein bevat. Soortgelyk aan ander reseptor tyrosien kinases, Trk reseptore homodimeriseer in reaksie op ligand binding, wat voorsiening maak vir trans-fosforylering binne die aktiveringslus om katalitiese aktiwiteit van die reseptor kinase te verhoog. Transfosforilering by tyrosienresidue in die juxtamembrane-domein en in die C-terminus genereer aanhegsel terreine vir SH2 (Src homology 2) -tipe "linker" proteïene, soos Src homologie domeinbevattende proteïen (Shc) en fosfolipase Cγ (PLCγ ), onderskeidelik. Die binding begin met stroomafwaartse signaleringskaskades wat uiteindelik lei tot die aktivering van mitogen-geaktiveerde proteïenkinase (MAPK) en fosfatidylinositol 3'-kinase (PI3K) -weë. Stimulering van die MAPK-roete sluit in die aktivering van ekstrasellulêre seinreguleerde kinase (ERK), terwyl binding van die insulienreceptor-substraat (IRS) lei tot werwing en aktivering van PI3K en die aktivering van stroomafwaartse kinases soos thymoma virale proto-onkogene (Akt) , ook bekend as proteïenkinase B (PKB). Fosforilering en aktivering van PLCγ lei tot die vorming van inositol (1,4,5) trifosfaat (IP₃) en diacylglycerol (DAG) en die stimulering van proteïenkinase C (PKC) en sellulêre Ca²⁺ paaie. Hierdie drie hoofseinbane - PI3K, PLCγ, en MAPK / ERK-geïnduseerde deur Trk-reseptoraktivering word geïllustreer in Figuur 2. Interessant genoeg is daar bewyse van differensiële aktivering van hierdie drie kaskade afhangende van die neurotrofien, reseptortipe, en seinsterkte en -duur (sien (Segal, 2003). Die differensiële aktivering van hierdie stroomafwaartse paaie lyk veral relevant vir dwelmgeïnduceerde veranderinge in neuronale morfologie en gedrag, soos in detail in latere afdelings van hierdie oorsig uiteengesit.

 

Figuur 2

Intrasellulêre seinweë stroomaf van neurotrofiene

In vergelyking met die uitgebreide kennis van die gevolge van Trk-reseptoraktivering, is baie minder bekend oor die rol van p75NTR sein in neurotrofienfunksie. Aktivering van die Trk-effektore lei gewoonlik tot pro-oorlewing en differensiasie seine, terwyl die aktivering van p75NTR beide pro-oorlewing en pro-doodseineringskaskade inisieer. Oorlewingstendens deur die p75NTR benodig stroomaf Nuclear Factor kappa B (NFκB) wat vermoedelik indirek geaktiveer word deur TNF (tumor nekrose faktor) reseptor-geassosieerde faktor 4 / 6 (TRAF4 / 6) of reseptor interaksie proteïen 2 (RIP2) (vir oorsig sien (Chao, 2003)). Alhoewel neurotrofien-signalering 'n komplekse verskeidenheid seine toelaat wat afhanklik is van die uitdrukkingspatroon van neurotrofiene en reseptore en die prosessering van die neurotrofienpeptiede, fokus hierdie hersiening op dwelmgeïnduceerde veranderinge in neurotrofien seinroetes stroomaf van BDNF.

3. Dwelm-geïnduseerde veranderinge in BDNF in breinbeloningsgebiede

Veranderinge in vlakke van BDNF proteïen en mRNA is ondersoek in verskeie brein streke na toediening van baie klasse verslawende stowwe. Stimulante produseer 'n wydverspreide, maar voorlopige, induksie van BDNF-proteïene in die NA-, prefrontale korteks (PFC), VTA, en die sentrale (CeA) en basolaterale (BLA) kerne van die amygdalaGraham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). Beide voorwaardelike en nie-kontingente (di diere wat aan selfadminerende diere toegedraai word) kokaïenadministrasie veroorsaak verhoogde vlakke van BDNF-proteïen in die NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Op dieselfde manier word langtermyn-onttrekking van tot 90 dae na kokaïen-selfadministrasie gekorreleer met verhoogde BDNF-proteïene in die NAc, VTA en amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), en daar is vroeë bewyse dat epigenetiese regulasie by die BDNF geen kan betrokke wees by die bemiddeling van hierdie volgehoue ​​induksie (Kumar et al., 2005).

Alhoewel minder studies gedoen is om BDNF mRNA en proteïenvlakke na blootstelling aan opiate te ondersoek, blyk dit dat BDNF-vlakke deur opiate in sekere beloningsverwante breingebiede gereguleer word. Akute morfien toediening verhoog BDNF mRNA vlakke in die NAc, mediale PFC (mPFC), VTA en orbitofrontale korteks. In die VTA word chroniese morfien, gegee via subkutane (sk) inplantings, ondoeltreffend in die verandering van BDNF mRNA-uitdrukking (Numan et al., 1998). Dit is egter in teenstelling met veranderinge in BDNF-proteïen wat na chroniese morfienbehandeling waargeneem word. Met behulp van stygende dosisse intraperitoneale (ip) morfien, is aangetoon dat die aantal BDNF immunoreaktiewe selle in die VTA afgeneem is (Chu et al., 2007), wat dui op downregulation van BDNF funksie. Alhoewel geen verslae BDNF-uitdrukking in die hippokampus of caudate-putamen (CPu) ondersoek het na toediening van stimulante of opiate, is sulke studies geregverdig aangesien robuuste morfologiese veranderinge waargeneem is in piramidale neurone van die hippokampale CA3-streek en medium-stekelneurone (MSN's) van die CPu onder hierdie toestande ((Robinson en Kolb, 2004); sien Tabel 1).

 

Tabel 1

Dwelm-geïnduceerde morfologie veranderinge

4. Dwelm-geïnduseerde veranderinge in BDNF seinweë in breinbeloningsgebiede

Daar is getoon dat verskeie proteïene in neurotrofien seinkasisse binne die mesolimbiese dopamienstelsel gereguleer word deur opiate en stimulante; Dit sluit in dwelm-effekte op IRS-PI3K-Akt, PLCγ, Ras-ERK, en NFκB-sein (Figuur 3). Stimulante verhoog ERK-fosforilering dramaties in verskeie breinstreke, insluitende die NAc, VTA en PFC, na akute of chroniese dwelmadministrasie (Jenab et al., 2005; Shi en McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Hierdie bevindings stem ooreen met stimulant-geïnduseerde toenames in neuronale vertakkings en ruggraatgetalle, gegewe Ras-ERK se gevestigde rol in neurietgroei. Die effekte van opiate op ERK sein is minder duidelik. Onlangs is daar gerapporteer dat ERK fosforilering afgeneem is in die NAc (Muller en Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon et al., 2004), en VTA (ongepubliseerde waarnemings) na chroniese morfien, 'n effek wat in ooreenstemming is met verminderde neurietvertakkings wat in hierdie streke in morfienafhanklike diere voorkom. Egter vroeër werk van ons groep en ander gerapporteer verhoogde ERK aktiwiteit, insluitend verhoogde ERK fosforilering en katalitiese aktiwiteit, in die VTA na chroniese morfien (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Verdere studies is nodig om die verduideliking vir hierdie uiteenlopende bevindinge te bepaal. Verder is dit belangrik om verskeie benaderings te gebruik om proteïenaktiwiteit te meet sodat biochemiese gebeure korreleer met morfologiese en gedragspunte. Byvoorbeeld, inhibisie van ERK in VTA dopamienneurone beïnvloed nie selgrootte nie (Russo et al., 2007), sodat toekomstige studies vereis word om die funksionele relevansie van dwelmgeïnduceerde veranderinge in ERK-aktiwiteit in hierdie en ander breinareas aan te spreek, aangesien hulle verband hou met verslawende fenotipes.

 

Figuur 3

Aanpassings in BDNF seinskaskade geassosieer met opiaat- en stimulant-geïnduseerde strukturele plastisiteit in die VTA-NAc-kring

Verskeie onlangse verslae het getoon dat IRS-PI3K-Akt sein beïnvloed word deur dwelms van misbruik (Brami-Cherrier et al., 2002; McGinty et al., 2008; Muller en Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi en McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). Chroniese opiaatadministrasie verminder Akt fosforilering in beide die NAc en VTA (Muller en Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Hierdie biochemiese veranderinge stem ooreen met verminderde neuronale vertakking en dendritiese ruggraatdigtheid of, in die geval van VTA dopamienneurone, verminderde selliggaamgrootte (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson en Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Die effekte van stimulante op IRS-PI3K-Akt sein in hierdie streke is minder duidelik. Byvoorbeeld, chroniese kokaïen verhoog PI3K aktiwiteit in die NAc dop en verminder sy aktiwiteit in die NAc kern (Zhang et al., 2006). Hierdie data is in lyn met 'n vorige verslag wat toon dat chroniese kokaïen selektief BDNF mRNA-vlakke in die NAc-skulp verhoog en die TrKB-reseptor-mRNA in die NAc-kern afgeneem het (Filip et al., 2006). Dus, skulp- en kernverskille in PI3K-aktiwiteit kan verklaar word deur differensiële opwaartse regulering van BDNF en TrKB deur kokaïen. Interessant genoeg, wanneer 'n meer algemene disseksie van striatum gebruik word (insluitend NAc en CPu), is getoon dat amfetamien Akt aktiwiteit verlaag in synaptosoompreparate (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), en ons het soortgelyke effekte van chroniese kokaïen in die NAc waargeneem sonder om tussen kern en dop te onderskei (Pulipparacharuvil et al., 2008). Daarbenewens word hierdie studies ingewikkeld deur die tydskursus wat gebruik word om Akt seinveranderings te bestudeer, aangesien onlangse werk deur McGinty en kollegas stel dat chroniese amfetamien 'n oorgangs- en kernspesifieke verandering in Akt-fosforilering in striatum veroorsaak (McGinty et al., 2008). By vroeë tydperke na amfetamienadministrasie is daar 'n kernspesifieke toename in Akt fosforilering, maar na twee uur word Akt fosforilering verminder, wat 'n kompenserende meganisme voorstel om hierdie aktiwiteit af te skakel. Om die dinamiese verband tussen stimulante en Akt-signalering te verstaan, sal belangrik wees om te bepaal of hierdie seinweg die stimulerende-geïnduceerde strukturele plastisiteit in die NAc bestuur, soos vir opiate in die VTA (sien Afdeling 6).

Veranderinge in die PLCy en NFKB seinweë in dwelmmisbruik is nie so goed bestudeer as ERK en Akt nie; onlangse werk toon egter dat beide weë deur misbruikmiddels gereguleer word. Chroniese toediening van morfien verhoog totale vlakke van PLC y proteïen sowel as vlakke van sy geaktiveerde tyrosien-gefosforileerde vorm (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Daarbenewens is virus-gemedieerde PLCγ-ooruitdrukking in die VTA gevind om ERK-aktiwiteit in hierdie breingebied te verhoog (Wolf et al., 2007), en sodoende 'n soortgelyke toename in ERK-aktiwiteit na kroniese morfien in vroeëre studies waargeneem (Berhow et al., 1996b). PLCγ ooruitdrukking in die VTA reguleer ook opiaatbeloning en verwante emosionele gedrag, met afsonderlike effekte wat in rostral vs caudale VTA voorkom (Bolanos et al., 2003). Net so, Graham en kollegas (Graham et al., 2007) waargeneem verhoogde fosforilering van PLCy in die NAc volgende akute, chroniese yoked, en chroniese self-toegedien kokaïen, 'n effek wat afhanklik was van BDNF.

'N Vroeëre studie van ons groep het getoon dat die NFKB-subeenhede p105, p65 en IκB in die NAc verhoog word as gevolg van chroniese kokaïenadministrasie (Ang et al., 2001). Dit is in ooreenstemming met bevindings van Kadet en kollegas (Asanuma en Kadet, 1998), wat getoon het dat metamfetamien NFκB bindende aktiwiteit in striatale streke induseer. Aangesien sommige van die geneesmiddelreguleerde NFκB-proteïene NFκB-seinwerking aktiveer, terwyl ander dit inhibeer, was dit onduidelik uit hierdie oorspronklike studies of die waargenome proteïenveranderinge 'n algehele toename of afname in NFκB-seinering weerspieël. Ons het onlangs hierdie vraag opgelos deur te wys dat chroniese kokaïenadministrasie NKR-transkripsie-aktiwiteit in die NAc opreguleer, gebaseer op bevindings in transfeksieverslagmuise NFκB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Meer onlangse bewyse het direk die induksie van NFκB sein in die NAc in die strukturele en gedragseffekte van kokaïen geïmpliseer (sien Afdeling 6). Hierdie vroeë bevindings is intrigerende en waarborg verdere verkenning, insluitend 'n ondersoek van die effek van opiate op NFκB sein in breinbeloningsgebiede.

5. Dwelm-geïnduseerde strukturele plastisiteit in breinbeloningsgebiede

Die brein se beloningskring het ontwikkel om mens se hulpbronne te bestuur om natuurlike beloning te verkry, maar hierdie stelsel kan beskadig of gekaap word deur dwelms van misbruik. Binne hierdie stroombaan word strukturele plastisiteit in die algemeen gekenmerk deur veranderde dendrietvergroting of arborisering en deur veranderinge in die digtheid of morfometrie van dendritiese stekels. Alhoewel die direkte gedragsrelevansie van ondervinding-afhanklike morfologiese veranderinge steeds ondersoek word, word geglo dat sinaptiese funksie nie net deur die getal bepaal word nie, maar ook die grootte en vorm van elke individuele ruggraatkop. Soos ruggraat vorm, stuur hulle dun onvolwasse strukture uit wat stomp, multisynaptiese, filopodiale of vertakte vorms aanneem (vir hersiening sien (Bourne en Harris, 2007; Tada en Sheng, 2006). In die volwasse brein, onder basale toestande, word beraam dat minstens 10% van stekels hierdie onvolwasse vorms het wat daarop dui dat plastisiteit 'n deurlopende proses regdeur die lewe is (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters en Kaiserman-Abramof, 1970). Hierdie strukture is verbygaande en kan binne ure van stimulasie vorm en duur so lank as 'n paar dae in vivo (Holtmaat et al., 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Daar word geglo dat stabilisering van 'n oorgang, onvolwasse ruggraat na 'n meer permanente funksionele ruggraat voorkom deur 'n aktiwiteitsafhanklike meganisme (vir hersiening sien (Tada en Sheng, 2006). Stimulasieprotokolle wat langtermyndepressie veroorsaak (LTD) word geassosieer met krimp of terugtrekking van stekels op hippokampale en kortikale piramidale neurone (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), terwyl induksie van langtermynversterking (LTP) geassosieer word met die vorming van nuwe stekels en vergroting van bestaande stekelsMatsuzaki et al., 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). Op molekulêre vlak word geglo dat LTP en BPK veranderinge in seinweë begin, en in die sintese en lokalisering van proteïene, wat uiteindelik die polimerisasie van aktien verander om ruggraatvervulling en -stabiliteit te beïnvloed en uiteindelik 'n funksionele ruggraat (LTP) te produseer. of terugtrekking van 'n bestaande ruggraat (LTD) (vir hersiening sien (Bourne en Harris, 2007; Tada en Sheng, 2006). By stabilisering word stekels sampioenvormig, het groter postsynaptiese digthede (Harris et al., 1992), en het getoon dat dit vir maande volhard (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005). Hierdie veranderinge weerspieël 'n hoogs stabiele sellulêre gebeurtenis wat 'n waarskynlike verduideliking kan wees vir ten minste sommige van die langtermyn gedragsveranderings wat met dwelmverslawing verband hou.

Die meeste klasse verslawende stowwe, wanneer dit chronies toegedien word, verander strukturele plastisiteit deur die brein se beloningskring. Die meeste van hierdie studies is korrelatief en verbind strukturele veranderinge in spesifieke breinstreke met 'n gedragsfenotipe wat aandui dat hulle verslaaf is. Oor die afgelope dekade het Robinson en kollegas die weg gelei om te verstaan ​​hoe dwelmmiddels die strukturele plastisiteit reguleer (vir hersiening sien (Robinson en Kolb, 2004). Sedert hierdie oorspronklike waarnemings het ander dwelmmisbruik navorsers bygevoeg aan hierdie groeiende literatuur om dwelmklas-spesifieke effekte op neuronale morfologie te ontbloot. Soos uitgebeeld in Tabel 1 en Figuur 3, opiate en stimulante beïnvloed die strukturele plastisiteit differensieel. Opiate het getoon dat die aantal en kompleksiteit van dendritiese stekels op NAc MSNs en mPFC- en hippokampus-piramidale neurone verminder en die algehele soma-grootte van VTA dopaminerge neurone verminder, met geen effek op nie-dopaminerge neurone in hierdie breingebied (Nestler, 1992; Robinson en Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Tot op datum is daar 'n enkele uitsondering op hierdie bevindinge, waar daar berig word dat morfien ruggraatgetalle op orbitofrontale kortikale neurone verhoog (Robinson et al., 2002). In teenstelling met opiate, het stimulante soos amfetamien en kokaïen getoon dat dit dendritiese stekels en kompleksiteit in NAc MSNs, VTA dopaminerge neurone en PFF-piramidale neurone konsekwent verhoog, sonder verslae van verminderde strukturele plastisiteit (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson en Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Alhoewel die molekulêre meganismes stroomaf van neurotrofiese faktore wat onderliggend aan hierdie veranderings swak verstaan ​​word, word baie van hierdie strukturele veranderinge gepaard met veranderinge in vlakke of aktiwiteit van proteïene wat bekend is om die neuronale sitoskelet te reguleer. Dit sluit in, maar is nie beperk tot, dwelm-geïnduceerde veranderinge in microtubule-geassosieerde proteïen 2 (MAP2), neurofilament proteïene, aktiwiteit gereguleerde sitoskelet-geassosieerde proteïene (Arc), LIM kinase (LIMK), miociet versterker faktor 2 (MEF2) , siklienafhanklike kinase s5 (Cdk5), postsynaptiese digtheid 95 (PSD95) en kofilien, asook veranderinge in aktienfietsry, in die NAc of ander breinbeloningsgebiede (Beitner-Johnson et al., 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska et al., 2005). Aangesien baie van die biochemiese veranderinge veroorsaak deur stimulante en morfien soortgelyk is, is dit belangrik om duidelike opiaat- en stimulant-gereguleerde geen teikens wat verband hou met dendritiese funksie te identifiseer, aangesien hulle insig kan gee in die algemeen teenoorgestelde effekte van opiaat en stimulante op neurotrofiese faktor-afhanklike strukturele plastisiteit.

Die teenoorgestelde morfologiese veranderinge wat deur opiate en stimulante in breinbeloningsgebiede veroorsaak word, is paradoksaal omdat die twee middels baie soortgelyke gedragsfenotipes veroorsaak. Byvoorbeeld, spesifieke behandelingsregimes van opiate en stimulante, wat beide lokomotoriese sensitiwiteit en soortgelyke patrone van toename van dwelm-selfadministrasie tot gevolg het, veroorsaak dat die teenoorgestelde veranderinge in dendritiese ruggraatdigtheid in die NAc (Robinson en Kolb, 2004). Dus, as hierdie morfologiese veranderinge belangrike mediators van verslawing is, moet hulle ook bidireksie-eienskappe hê, waardeur 'n verandering vanaf die basislyn in beide rigtings dieselfde gedragsfenotipe lewer, of hulle onderskei gedrags- of ander fenotipes wat nie met die eksperimentele gereedskap gebruik word nie. . Daarbenewens moet hierdie bevindings in die konteks van die betrokke geneesmiddeladministrasieparadigma oorweeg word. In ons studies, byvoorbeeld, ontvang diere hoë dosisse subkutane morfien, wat voortdurend vrygestel word van korrelinplantings, 'n paradigma wat meer ooreenstem met die opiate toleransie en afhanklikheid. In teenstelling hiermee gebruik die meeste stimulante paradigmas een keer daagliks inspuitings van die geneesmiddel een keer, daagliks om die bloedvlakke te piek en terug te keer na die basislyn voor die volgende toediening, paradigmas wat meer konsekwent is met dwelmsensitiasie. Patrone van opiaat- en stimulantgebruik deur mense kan wyd wissel van persoon tot persoon. Daarom sal toekomstige studies die gedragsrelevansie van dwelmgeïnduceerde morfologiese veranderinge in breinbeloningsgebiede moet aanspreek in die konteks van dosis- en dwelmadministrasieparadigmas wat spieëls wat in mense gesien word, weerspieël.

6. Rol van BDNF en sy seinverwerking in dwelmgeïnduceerde strukturele en gedragsplastisiteit

Veranderinge in groeifaktor seinverandering word veronderstel om 'n belangrike faktor te wees wat die strukturele en gedragsplastisiteit wat met dwelmverslawing verband hou, beïnvloed. Menslike studies is beperk. Dwelm-geïnduseerde veranderinge in serum BDNF is waargeneem in mense verslaaf aan kokaïen, amfetamien, alkohol of opiate (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), maar die bron van hierdie BDNF, en die relevansie van hierdie veranderinge aan die aanvang en instandhouding van verslawing, bly onduidelik. Dit sal interessant wees in toekomstige studies om BDNF en sy seinweë in menslike postmortem breinweefsel te ondersoek.

Oor die afgelope dekade het die werk in knaagdiere die invloed van BDNF op verskeie fases van die verslawingproses bepaal. Vroeë studies het getoon dat plaaslike infusie van BDNF in die VTA of NAc lokomotoriese en lonende reaksies op kokaïen verhoog, terwyl globale verlies van BDNF die teenoorgestelde effekte uitoefen (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Meer onlangse werk het getoon dat kokaïen-selfadministrasie BDNF-sein in die NAc verhoog (Graham et al., 2007). Daarbenewens versterk 'n intra-NAc infusie van BDNF kokaïen self-administrasie en kokaïen-soek en terugval, terwyl infusie van teenliggaampies teen BDNF, of plaaslike uitklop van die BDNF geen in die NAc (verkry deur virusse uitdrukking van Cre recominase in gevlokte BDNF-muise), blokkeer hierdie gedrag. Op grond van hierdie studies, Graham en kollegas (2007) tot die gevolgtrekking gekom dat BDNF-vrystelling in die NAc tydens die aanvang van kokaïen-selfadministrasie 'n noodsaaklike komponent van die verslawingproses is.

Hierdie data ondersteun die siening dat BDNF 'n kandidaatmolekule is om die strukturele veranderinge in NAc neurone wat gepaard gaan met chroniese blootstelling aan kokaïen of ander stimulante, te bemiddel. Volgens hierdie hipotese sal stimulantgeïnduceerde toenames in BDNF-sein in die NAc 'n toename in dendritiese arborisering van NAc-neurone veroorsaak, wat die sensitiewe gedragsresponse van die stimulante en sterk dwelmverwante herinneringe wat noodsaaklik is vir terugval en verslawing, moet onderliggend wees. In ooreenstemming met hierdie hipotese is bevindings van gekultiveerde hippocampale neurone, waar dit getoon is dat BDNF-sekresie proteïensintese-afhanklike vergroting van individuele dendritiese stekels induceer (Tanaka et al., 2008b). Die swakheid van hierdie hipotese is dat daar geen direkte eksperimentele bewyse was dat die verbetering van dendritiese stekels van NAc-neurone per se nodig is of voldoende is vir sensitiewe geneesmiddelresponse nie. Trouens, daar is data wat dui op 'n meer komplekse verhouding tussen die twee verskynsels: inhibisie van Cdk5 in die NAc blokke die vermoë van kokaïen om dendritiese stekels op NAc neurone te verhoog, ten spyte van die feit dat so 'n remming kardinale en lonende reaksies op kokaïen bevorderNorrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Dit is duidelik dat verdere werk nodig is om die verband tussen hierdie strukturele en gedragsplastisiteit te bestudeer.

Nog 'n belangrike voorbehoud vir hierdie hipotese is dat veranderinge in BDNF sein heelwat verskillende effekte op neuronale morfologie en gedrag kan veroorsaak, afhangende van die ondersoekde breingebied. Onlangse verslae het duidelike onderskeid tussen BDNF-funksie in die hippocampus teenoor VTA getoon (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan et al., 2007; Shirayama et al., 2002): BDNF-infusies in die hippokampus is antidepressant-agtige, terwyl infusies van BDNF in die VTA of NAc prodrugmiddelagtige effekte produseer. Soortgelyke patrone kom na vore in die verslawing veld. Veral, verhoogde BDNF in die NAc verhoog kokaïengeïnduceerde gedrag (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), terwyl in die PFC BDNF dieselfde gedrag gedemp word (Berglind et al., 2007). Nie verbasend nie, is die induksie van BDNF deur kokaïen ook differensieel gereguleer in hierdie twee breinstreke, 'n patroon wat die gedragsverskille verder onderstreep (Fumagalli et al., 2007).

Voorlopige bewyse het NFKB sein in die regulering van kokaïen-geïnduseerde strukturele en gedragsplastisiteit betrek. Alhoewel die direkte meganisme waardeur hierdie veranderinge plaasvind onbekend is, het vorige werk bewys dat die p75NTR, wat stroomop is van NFκB, gelokaliseer word by die sinaps en dat p75NTR aktivering deur BDNF nodig is vir LTD. Alhoewel BDNF-TrkB-interaksies omvattend in dwelmmisbruik bestudeer is, dui hierdie data 'n alternatiewe pad deur NFκB aan wat verdere ondersoek verseker. In lyn met hierdie hipotese, het ons onlangs opgemerk dat virale-gemedieerde ooruitdrukking van 'n dominante negatiewe antagonis van die NFκB-pad in die NAc verhoed dat die vermoë van chroniese kokaïen om die digtheid van dendritiese stekels op NAc MSNs te verhoog. Sulke remming van NFKB-seinblootstelling veroorsaak ook sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen (Russo, Soc. Neurosci, Abstr. 611.5, 2007). Hierdie data ondersteun, in teenstelling met die situasie vir Cdk5 hierbo, 'n verband tussen verhoogde dendritiese arborisering en gedragsensensitiasie vir kokaïen, wat verder die kompleksiteit van hierdie verskynsels en die behoefte aan verdere studie beklemtoon.

Alhoewel beperkte werk die relevansie van neurotrofiese faktore in opiate-geïnduseerde gedrag aangespreek het, het werk uit ons laboratorium 'n rol vir BDNF en die stroomaf-IRS2-PI3K-Akt-pad in die regulering van VTA-dopaminerge selgrootte en daaropvolgende vergoedingstoleransie ('Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Spesifiek, chroniese opiaatadministrasie in knaagdiere lewer 'n toestand van vergoedingstoleransie en fisiese afhanklikheid gedurende relatief vroeë periodes van onttrekking wat vermoedelik bydra tot die toename in dwelmgedrag. Vroeë eksperimente het bevind dat intra-VTA infusie van BDNF die morfien-geïnduseerde afname in VTA-neurongrootte verhoed (Sklair-Tavron et al., 1996). Meer onlangs het ons getoon dat die tydlyn van vergoedingstoleransie, soos gemeet deur gekondisioneerde plekvoorkeur, parallel is met die tydlyn van verminderde dopaminerge selgrootte en dat hierdie verskynsels bemiddel word via BDNF seinskaskade (Russo et al., 2007). Soos reeds genoem, word die biochemiese seinweë in die VTA wat stroomaf van BDNF en die TrKB-reseptor afwaarts gereguleer word deur chroniese morfien: morfien aktiveer PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), verminder aktiwiteit van die IRS-PI3K-Akt-pad (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), en lewer veranderlike effekte op ERK (sien hierbo). In die lig van onlangse bewyse dat Akt die grootte van baie seltipes in die sentrale senuweestelsel reguleer (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), het ons virale geen-oordragstegnieke gebruik om direk te toon dat morfien vergoedingstoleransie veroorsaak deur inhibisie van die IRS2-PI3K-Akt-pad en verminderde grootte van VTA dopamienneurone. Hierdie effekte is nie waargeneem deur ERK- of PLCγ-seinverandering te verander nie, wat weer dui op die belangrikheid van IRS-PI3K-Akt sein vir hierdie verskynsel. Toekomsstudies sal die relevansie van BDNF- en IRS-PI3K-Akt-paaie aanspreek in die eskalasie van opiaat selfadministrasie, 'n meer klinies relevante paradigma om verslawing te meet. 'N Beter begrip van die stroomopwaartse veranderinge in neurotrofe faktore of hul reseptore en stroomafwaartse teikens van Akt sal die spesifieke meganismes van die opiaatbeloningverdraagsaamheid in verslawingmodelle aanspreek. Verder sal dit belangrik wees om die rol van BDNF-sein in die regulering van VTA-funksie binne 'n neurale kringkonteks te verstaan. In hierdie opsig is dit interessant om daarop te let Pu et al. (2006) het getoon dat die volgende onttrekking van herhaalde kokaïenblootstelling, opwekkende sinapse op dopamienneurone in die VTA, meer reageer op potensiering deur swak presynaptiese stimuli, 'n effek wat endogene BDNF-TrkB-seinwerk vereis.

7. Rol van ander neurotrofe faktore in dwelmgeïnduceerde strukturele en gedragsplastisiteit

Terwyl die bogenoemde bespreking fokus op BDNF en sy sein-kaskades, is daar bewyse dat verskeie ander neurotrofe faktore en hul stroomafwaartse seinweë ook gedrags- of biochemiese reaksies op dwelmmiddels beïnvloed. NT3, soos BDNF, is getoon om sensitiewe antwoorde op kokaïen op die vlak van die VTA te bevorder (Pierce en Bari, 2001; Pierce et al., 1999). Chroniese toediening van morfien of kokaïen reguleer die glial sellyn-afgeleide neurotrofiese faktor (GDNF) sein in die VTA-NAc kring, wat weer die gedragseffekte van hierdie middels van misbruik onderdruk.Messer et al., 2000). Amfetamien induceer basiese fibroblast groeifaktor (bFGF) in die VTA-NAc kring en bFGF knockout muise het 'n stomp reaksie op lokomotoriese sensitiwiteit geïnduceerd deur herhaalde amfetamien inspuitings (Flores et al., 2000; Flores en Stewart, 2000). Die sitokien, ciliêre neurotrofe faktor (CNTF), wat direk in die VTA toegedien word, verhoog die vermoë van kokaïen om biochemiese aanpassings in hierdie breinstreek te bewerkstellig; kokaïen verhoog intrasellulêre sein-kaskade deur Janus-kinase (JAK) en seintransdueerders en aktiveerders van transkripsie (STATs), 'n effek wat gekweek word deur 'n akute infusie van CNTF (Berhow et al., 1996a). Daar is ook bewyse dat chroniese morfien vlakke van insulienagtige groeifaktor 1 (IGF1) in die VTA en ander breinstreke verander (Beitner-Johnson et al., 1992). Hierdie geïsoleerde bevindinge dui aan dat 'n verskeidenheid van neurotrofe meganismes die VTA-NAc-funksie beheer om plastisiteit op dwelmmiddels op komplekse maniere te reguleer en die behoefte aan baie toekomstige navorsing op hierdie gebied te beklemtoon.

8. gevolgtrekkings

Oor die afgelope dekade het ons ons begrip uitgebrei van hoe dwelms van mishandeling neurotrofe seinweë reguleer en die morfologie van diverse neuronale bevolkings regdeur die brein se beloningskring. Onlangse vooruitgang in virale geen-oordrag maak voorsiening vir manipulasies van spesifieke stroomafwaartse neurotrofiese seinproteïene binne 'n gegewe breinstreek van belang van volwasse ontwikkelde volwasse diere om die verhoudings tussen dwelmmisbruik, neuronale morfologie en gedragsplastisiteit te bestudeer. Met nuwe bikistroniese virusvektore, is dit moontlik om 'n proteïen uit te druk wat neurotrofe seinweë manipuleer, asook 'n fluoresserende proteïen om neuronale morfologie te visualiseer (Clark et al., 2002). Dus, met verbeterde immunohistochemiese tegnieke om spesifieke neuronale populasies te benoem, is dit moontlik om dwelmgeïnduceerde morfologiese veranderinge en gepaardgaande biochemiese aanpassings in neurotrofe sein op 'n seltipe-spesifieke wyse te assesseer en verskaf dus belangrike inligting vir dwelmgeïnduceerde regulering van heterogene brein beloning streke. Met behulp van multidissiplinêre benaderings met gedrags-, fisiologiese, biochemiese en morfologiese eindpunte, sal dit toenemend moontlik wees om die verslawingsmeganismes met veel groter akkuraatheid te definieer, insluitend die presiese rol van neurotrofiese faktore sein in ervaringafhanklike plastisiteit en die verslawingproses. Hierdie kennis kan lei tot die ontwikkeling van nuwe mediese ingrypings om die wanadaptiewe plastisiteit wat veroorsaak word deur dwelms van misbruik in breinbeloningsgebiede te normaliseer en sodoende die verslaafsproses by mense te keer.

voetnote

Verwysings