Oordrukking van DeltaFosB word geassosieer met verswakte kokaïen-geïnduseerde onderdrukking van sarsininname in muise. (2009)

VOLLEDIGE STUDIE

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Bron

Departement van Neurale en Gedragswetenskappe, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

Knaagdiere onderdruk die inname van sakkara wanneer dit gepaard gaan met 'n dwelmmisbruik (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Deur die skrywers se rekening word hierdie verskynsel, waarna verwys word as beloningvergelyking, vermoedelik bemiddel deur afwagting van die belonende eienskappe van die dwelm (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Alhoewel daar nog baie te wete gekom het oor die neurale basis van beloning en verslawing, is dit bekend dat ooruitdrukking van ΔFosB geassosieer word met 'n toename in dwelmsensitiasie en aansporing. Gevolglik het die skrywers geredeneer dat ooruitdrukking van ΔFosB ook groter dwelmgeïnduceerde devaluasie van 'n natuurlike beloning moet ondersteun. Om hierdie hipotese te toets, het NSE-tTA × TetOp-FosB-muise (Chen et al., 1998) Met normale of ooruitdrukte ΔFosB in die striatum is toegang gegee tot 'n sakkara cue en dan met sout, 10 mg / kg kokaïen, of 20 mg / kg kokaïen ingespuit. In teenstelling met die oorspronklike voorspelling, was ooruitdrukking van ΔFosB geassosieer met verswakte kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van sarcharin inname. Daar word veronderstel dat die verhoging van ΔFosB nie net die beloningswaarde van dwelm verhoog nie, maar ook die beloningswaarde van die sakkara cue.

sleutelwoorde: beloning vergelyking, natuurlike belonings, transgeniese muise, GTA, inname

ΔFosB is 'n lid van die Fos-familie van transkripsiefaktore wat baie aandag gekry het as 'n moontlike molekulêre skakelaar vir die langtermyn neuronale plastisiteit waargeneem in dwelmverslawing (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB kan homodimeriseer (Jorissen et al., 2007) of heterodimeriseer met JunD (en tot 'n mindere mate, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys en Morgan, 1998) om activator proteïen-1 komplekse te vorm (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Activator proteïen-1 bind dan by die activator proteïen-1 konsensus-terrein (TGAC / GTCA) om transkripsie van verskeie gene te bevorder of te inhibeer, insluitend, maar nie beperk nie tot, die dynorfien, die AMPA glutamaat-reseptor subeenheid GluR2, siklienafhanklike kinase 5 , en kernfaktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991). In die nucleus accumbens, verhoging van ΔFosB inhibeer transkripsie van dynorfine (McClung et al., 2004, maar sien Andersson, Westin, & Cenci, 2003), maar bevorder transkripsie van GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), siklien-afhanklike kinase 5 (McClung & Nestler, 2003) en kernfaktor kappa B (Ang et al., 2001). Manipulasie van baie van hierdie gene (en / of hul produkte) is gevind om sensitiwiteit vir misbruikmiddels te beïnvloed. Byvoorbeeld, ooruitdrukking van GluR2 deur die gebruik van virale gemedieerde geenoordrag in rotte, of blokkade van dynorfine deur die K-reseptor-antagonis of BNI in muise, verhoog die respekvolle effekte van kokaïen en morfien onderskeidelik (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

'N Aantal faktore kan ΔFosB in die brein verhef, en die hoogte kan streekspesifiek wees. Chroniese stres, antipsigotiese middels, en dwelmmiddels verhoog alle ΔFosB in die dorsale (caudate-putamen) en ventrale striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). In die ventrale striatum (dws, nucleus accumbens) verhoog egter elk van hierdie faktore ΔFosB differensiaal in spesifieke seltipes. Byvoorbeeld, verhoog chroniese stres ΔFosB in die dynorphin + / substansie P + en enkefalien + subgroepe van middelswartige dopamienneurone in die ventrale striatum (Perrotti et al., 2004). Antipsigotiese middels verhoog ΔFosB in die enkefalien + dopamienneurone in die ventrale striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), en dwelmmiddels verhoog ΔFosB in die dynorphin + / substansie P + dopamienneurone in die ventrale striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Dit is hierdie laasgenoemde patroon van ΔFosB uitdrukking in die dorsale striatum en in die dynorphin + / substansie P + dopamienneurone in die nucleus accumbens wat ons na verwys as "striatale" uitdrukking in hierdie artikel (tensy anders vermeld) omdat dit hierdie uitdrukkingspatroon is wat is mees relevant vir natuurlike belonings, dwelms van misbruik en verslawing (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), en dit is hierdie patroon van uitdrukking gevind in die transgeniese muise wat in ons studies gebruik word (Kelz et al., 1999).

Interessant genoeg, vereis die verheffing van ΔFosB deur dwelmmiddels chroniese eerder as akute blootstelling (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Alhoewel akute blootstelling aan geneesmiddels vinnig baie Fos-familie-proteïene in die striatum verhoog, soos c-Fos en FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), is daar slegs 'n baie klein toename in ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). As eenmaal gegenereer is, is ΔFosB relatief stabiel en het 'n half-lewe in vivo van langer as 1-week in vergelyking met 10-12 uur vir ander Fos-proteïene (Chen et al., 1997). Hierdie stabiliteit maak voorsiening vir die stadige ophoping van ΔFosB met chroniese blootstelling aan geneesmiddel. Ander Fos-proteïene, in vergelyking, toon 'n onversoene reaksie oor tyd (Hoop et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Chroniese dwelmblootstelling laat ΔFosB toe om vlakke te bereik waarteen dit gene ekspressie kan beïnvloed en gedragsrelevant raak.

Daar is 'n groeiende literatuurstuk wat aantoon dat die verhoging van ΔFosB die waargenome beloningswaarde van dwelmmiddels verhoog. Byvoorbeeld, voorkeur vir dwelmverwante liggings, gemodelleer deur gekondisioneerde plekvoorkeur, word in muise verhoog met verhoogde ΔFosB in die striatum (Kelz et al., 1999). Verkryging en instandhouding van dwelmgedrag, sowel as motivering om dwelm te kry, word ook in muise vergroot met verhoogde ΔFosB (Colby et al., 2003). Alhoewel vordering gemaak is om die effekte van ΔFosB in talle aspekte van dwelmverslawing te verstaan, is een area wat nie ondersoek is nie, die effek van ΔFosB op dwelmgeïnduceerde devaluasie van natuurlike belonings. By mense word hierdie verskynsel gemanifesteer in verminderde motivering vir werk, vriende, familie en monetêre wins (bv. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Ons data dui daarop dat hierdie verwoestende gevolg van verslawing by mense in knaagdiere gemodelleer kan word deur gebruik te maak van die beloningvergelykingparadigma (Grigson & Twining, 2002). In hierdie paradigma word toegang tot 'n ander smaaklike sarkaribeuk gevolg deur toegang tot 'n dwelmmisbruik soos morfien of kokaïen. Onder hierdie omstandighede kom rotte en muise om die inname van die smaakbeurt te voorkom in afwagting van die toediening van die geneesmiddel (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Volgens die beloning vergelyking hipotese, word die inname van 'n natuurlike beloning cue vermy na parings met 'n dwelmmisbruik, ten minste aanvanklik (sien Wheeler et al., 2008), omdat die waarde van die gustatory stimulus in vergelyking met die sterk beloonende eienskappe van die geneesmiddel (Grigson, 1997). Hierdie siening verskil van die langdurige gekondisioneerde smaakaversie (GTA) -rekening van die data, dit wil sê, die siening verskil van die voorstel dat rotte die inname van die smaakkreet verhoed omdat dit afleidende dwelm eienskappe voorspel (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

As die beloningvergelyking hipotese korrek is, moet enige toestand of omstandigheid wat die waargenome waarde van die dwelmbeloning verhoog, die vermyding van die kleiner sarkariese kuik versterk. In ooreenstemming vertoon dwelmsensitiewe Lewis-rotte groter vermyding van 'n sarkariese kuier na sarkarien-kokaïenparings as minder sensitiewe Fischer-rotte (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-rotte vertoon ook 'n groter vermyding van 'n smaakkaartjie wat gepaard gaan met kokaïen of sukrose na 'n geskiedenis van chroniese morfienbehandeling (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Interessant genoeg het beide dwelm-naïewe Lewis-rotte en Sprague-Dawley-rotte met 'n geskiedenis van chroniese morfinebehandeling verhoogde ΔFosB in die nucleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Eksperiment 1 ondersoek meer direk die rol van ΔFosB in dwelmgeïnduceerde onderdrukking van gekondisioneerde stimulus (CS) inname deur die evaluering van kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van die inname van 'n sarkariese cue in muise wat hierdie transkripsiefaktor in die striatum oordruk.

eksperiment 1

Vorige studies het getoon dat muise die inname van 'n smaakkreet onderdruk wanneer hulle met 'n dwelmmiddel misbruik word op 'n manier wat soortgelyk is aan dié wat by rotte gesien word (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Soos die studies wat rotte behels, het hierdie studies beperkte toegang tot water en 'n voorkeur 0.15% sarkarienoplossing gebruik as die CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). In hierdie eksperimente is die inname van 'n sarkariese cue onderdruk toe die toegang tot die sarkarine gevolg is deur die inspuiting van 10 mg / kg kokaïen (in DBA / 2-muise) of 20 mg / kg kokaïen (in DBA / 2 en C57BL / 6 muise ) kokaïen (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Daarom het Experiment 1 die onderdrukking van die inname van 'n 0.15% sarkarienkoek geëvalueer wanneer dit saam met sout, 10 mg / kg kokaïen, of 20 mg / kg kokaïen in water-beroofde NSE-tTA × TetOp-FosB Line A-muise geëvalueer word. Hierdie volwasse transgeniese muise (SJL × C57BL / 6 agtergrond) demonstreer selektiewe ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum op die verwydering van doxycycline uit die water (Chen et al., 1998). Op grond van die data wat in rotte verkry is, het ons veronderstel dat die vermeerdering van ΔFosB in hierdie muise die lonende effekte van die geneesmiddel sou vermeerder en sodoende dwelmgeïnduceerde onderdrukking van die inname van die sarkariese kuier vergemaklik relatief tot ΔFosB normale beheermaatreëls.

Metode

onderwerpe

Die vakke was 60 manlike NSE-tTA × TetOp-FosB-lyn. 'N Bitsransgeenmuis. Die muise is gegenereer deur die diere fasiliteit by die Universiteit van Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Texas, en onderhou op 100 μg doxycycline / ml in die drinkwater. Hierdie benadering handhaaf volledige onderdrukking van transgeniese ΔFosB uitdrukking en maak sodoende normale ontwikkeling moontlik (soos beskryf in Chen et al., 1998). Die muise is dan na die dierefasiliteit by die Pennsylvania State University College of Medicine in Hershey, Pennsylvania, verskeep en vir 2 maande in kwarantyn gelaat. (Alle muise is tydens dooieksiklien tydens vervoer en tydens kwarantyn gehandhaaf). Met vrylating uit kwarantyn, die helfte van die muise (n = 30) het doxycycline verwyder en ΔFosB ooruitdrukking toegelaat om vir 8 weke voor toetsing voort te gaan, die tyd benodig vir maksimale ΔFosB-aksie (McClung & Nestler, 2003). Die res van die muise (n = 30) vir die duur van die studies op doxycycline gebly. Muise het geweeg tussen 31.2 g en 45.0 g aan die begin van die eksperiment en is individueel gehuisves in standaard, duidelike plastiekpanhokke in 'n temperatuurbeheerde (21 ° C) diereversorgingsfasiliteit met 'n 12-uur ligte-donker siklus (ligte aan by 7: 00 am). Alle eksperimentele manipulasies is uitgevoer 2 hr (9: 00 am) en 7 hr (2: 00 pm) in die ligfase van die siklus. Die muise is onderhou met vrye toegang tot droë Harlan Teklad-knaagdier dieet (W) 8604 en water, behalwe waar anders vermeld.

Apparaat

Alle eksperimentele manipulasies is in die huishokke uitgevoer. Gemodifiseerde Mohr gegradueerde pipette is gebruik om dH te voorsien2O en sarcharin toegang. Pipette is omskep in glascilinders deur die tapsliggende punte te verwyder. 'N Rubberprop met 'n vlekvrye staalpuit wat deur die middel ingeplaas is, is dan in die bodem van die silinder geplaas, en 'n soortgelyke rubberstop (minus die tuit) het die bokant van die silinder verseël. Inname van dH2O en sarkarine is in 1 / 10 ml aangeteken.

Prosedure

Alle vakke is een keer per dag deur die studie geweeg. Na vrystelling van kwarantyn, en soos beskryf, is die ΔFosB ooruitdrukkingsmuise (n = 30) is verwyder van 100 μg / ml doxycycline. Hierdie muise het ongehinderde dH ontvang2O vir die res van die studie, en die ander helfte van die muise (n = 30), die ΔFosB normale groepe, het voortgegaan op doxycycline. Na 8 weke van ΔFosB ooruitdrukking is baseline water inname geëvalueer. Vir baseline-metings is alle muise geplaas op 'n water-ontwrigtingskedule wat bestaan ​​uit toegang tot dH2O (met of sonder doksisiklien afhangende van die behandelingsgroep) vir 1 uur wat begin by 9: 00 en 2 uur vanaf 2: 00 pm. Basisinname en liggaamsgewig is vir 1 week aangeteken. Tydens die toets het alle muise 1 hr toegang tot 0.15% sarkarine in die oggend onmiddellik gevolg deur 'n intraperitoneale inspuiting van sout (n = 10 / sel), 10 mg / kg kokaïen (n = 10 / sel), of 20 mg / kg kokaïen (n = 10 / sel). Taste-drug pairings het elke 48 uur vir vyf proewe plaasgevind. Om hidrasie te behou, het alle vakke 2 uur toegang tot dH ontvang2O of 100 μg / ml doxycycline elke middag en 1 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke oggend tussen kondisioneringstoetse, soos gespesifiseer deur groepopdrag. Sakkarain is verkry van die Sigma Chemical Company, St. Louis, MO en kokaïen HCl wat deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik verskaf is. Die sarkarienoplossing is teen kamertemperatuur aangebied.

Resultate en bespreking

CS inname

Intake en liggaamsgewig is geanaliseer met behulp van 2 × 3 × 5 gemengde faktoriale ontledings van variansies (ANOVAs) variërende behandeling (normale versus oordrukking van ΔFosB), geneesmiddel (sout, 10 mg / kg kokaïen, of 20 mg / kg kokaïen) proewe (1-5). Na-hoc toetse is uitgevoer, waar toepaslik, met Neuman-Keuls toetse met 'n alfa van .05. Waarneming van Figuur 1 toon dat ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum geassosieer word met 'n vermindering eerder as 'n vermeerdering van kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van die inname van die sarkariese cue.

Figuur 1 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van 0.15% sarsarien na vyf kombinasies met die intraperitoneale inspuiting van sout, 10 mg / kg kokaïen, of 20 mg / kg kokaïen in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A muise met normale (linker paneel) of verhef ...

Ondersteuning vir hierdie waarneming is verskaf deur die post-hoc-analise van 'n beduidende Behandeling × Dwelm × Proewe interaksie, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Spesifiek, die resultate van post-hoc Newman – Keuls-toetse het getoon dat hoewel die dosis 10 mg / kg kokaïen ondoeltreffend was om die CS-inname in beide behandelingsgroepe te verminder (p > .05), was die dosis van 20 mg / kg minder effektief by muise met verhoogde uitdrukking van ΔFosB (sien Figuur 1, regter paneel). Dit is, hoewel die behandeling met die 20 mg / kg dosis kokaïen aansienlik verminderde inname van die sarkariese kuier relatief tot elke groep se sout behandelde kontroles op Proewe 2-5 (ps <.05), het muise met verhoogde uitdrukking van ΔFosB aansienlik meer van die sakkarienaanwysing verbruik wat gekoppel was aan die 20 mg / kg kokaïen as wat die normale kontrolekontroles gedoen het. Hierdie gedragspatroon was betekenisvol in Proewe 3-5 ( ps <.05).

Liggaamsgewig

Nóg ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum- of dwelmblootstelling het liggaamsgewig aansienlik verander nie. Hierdie gevolgtrekking is ondersteun deur 'n onbeduidende hoof effek van behandeling, F <1, of dwelm, F(2, 53) = 1.07, p =. 35. Die belangrikste effek van proewe was beduidend, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, wat aandui dat liggaamsgewig verander het tydens opeenvolgende proewe. Ten slotte, alhoewel die herhaalde metings van 2 × 3 × 6 ANOVA 'n beduidende behandeling × Geneesmiddel × proewe-interaksie, F(10, 265) = 4.35, p <.01, was die uitslae van die post hoc-toetse onopvallend.

Môre water inname

Oggendinname van dH2O (ml / h) op die dae tussen kondisioneringsproewe (basislyn, proewe W1-W4) word aangebied in Figuur 2 (bo links en regs panele).

Figuur 2 

Gemiddelde (± SEM) inname van dH2O in die oggend (ml / 1 uur, boonste panele) en middag (ml / 2 uur, onderste panele) in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A muise met normale (linkerpanele) of verhoogde (regte panele) vlakke van ΔFosB in die striatum ...

'N 2 × 3 × 5 gemengde faktoriale ANOVA het aan die lig gekom dat geen ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum- of dwelmblootstelling beduidend die oggend dH verander het nie2O inname soos aangedui deur 'n onbeduidende Behandeling × Dwelm × Proewe interaksie (F <1). Daarbenewens is die belangrikste effek van F <1, of dwelm, F(2, 53) = 2.55, p =. 09, of die Behandeling × Dwelm-interaksie, F(8, 212) = 1.57, p =. 14, was statisties betekenisvol.

Middag water inname

Inname van dH2O vir die 2-uur toegangsperiode in die namiddag vir alle proewe word aangebied in Figuur 2 (onder links en regs panele). Die belangrikste effek van behandeling was nie beduidend nie (F <1), wat daarop dui dat ooruitdrukking van ΔFosB geen middag dH beïnvloed het nie2O inname oor die algemeen. Die belangrikste effek van dwelm het egter statistiese betekenisvolheid behaal, F(2, 53) = 7.95, p <.001, asook die interaksie met behandeling × geneesmiddel × proewe, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc-toetse van hierdie drierigting-ANOVA het daardie middag onthul dH2O-inname in die 10 mg / kg kokaïengroepe verskil nie betekenisvol van dié van die soutkontroles nie (ps> .05). Middag dH2O-inname is aansienlik toegeneem in die 20 mg / kg groepe in vergelyking met hul soutkontroles, en hierdie effek was beduidend op kondisioneringsproewe waarin muise die oggend in die sakkara-kuikens vermy het (di Proewe 3, 4 en 5 in muise met normale ΔFosB en Proewe 4 en 5 in muise met verhoogde ΔFosB, ps <.05).

eksperiment 2

Die resultate wat in Experiment 1 verkry is, is teenoor dié wat voorspel word op grond van voorheen gepubliseerde data. Muise met verhoogde uitdrukking van ΔFosB vertoon minder, eerder as groter, vermyding van 'n sarkariese cue wat herhaalde sakkara-kokaïen-parings het. Daar is 'n aantal moontlike verduidelikings vir hierdie data. Die mees voor die hand liggend, gegewe die literatuur, is dat hierdie paradigma sensitief is vir afkeer, eerder as om beloning te gee, dwelm eienskappe (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Verhoogde ΔFosB, kan dan nie net responsiwiteit verhoog vir die beloning van geneesmiddeleienskappe nie, maar kan ook die reaksie op afgryslike geneesmiddeleienskappe verminder. As dit die geval is, kan muise met verhoogde ΔFosB ook verwag word, toon kleiner LiCl-geïnduceerde GTA's as muise met normale uitdrukking van ΔFosB. Om hierdie hipotese te toets, is dieselfde muise uitgevoer in 'n standaard gekondisioneerde smaakaversieparadigma wat hulle 1 hr toegang tot 'n nuwe 0.1 M NaCl-oplossing ontvang het en onmiddellik daarna intraperitoneaal met sout, 0.018 M LiCl of 0.036 M LiCl ingespuit is.

Metode

onderwerpe

Die vakke was 58 (29 oordrukte ΔFosB en 29 normale ΔFosB) manlike NSE-tTA × TetOp-FosB Line A-muise wat in Experiment 1 gebruik is. Muise is gebalanseer om die voorkoms van sakkaraine-sout of sarkarien-kokaïen onder die groepe eweredig te verdeel. Tydens die toets het muise in die eksperimentele groep oor ekspressie van ΔFosB in die striatum gehad vir ongeveer 17 weke, en alle muise het aan die begin van die eksperiment tussen 31.7 en 50.2 geweeg. Hulle is individueel gehuisves en onderhou soos hierbo beskryf.

Apparaat

Die apparaat was dieselfde as wat Eksperiment 1 beskryf het.

Prosedure

Alle vakke is een keer per dag deur die studie geweeg. Vir baseline metings is alle muise geplaas op die waterbeskadigingskedule wat hierbo beskryf is (1 hr am en 2 pm), met of sonder doxycycline soos per groepopdrag. Basislyniname en liggaamsgewig is vir 1-week aangeteken. Tydens die toets het alle muise 1 hr toegang tot 0.1 M NaCl in die oggend onmiddellik gevolg deur 'n intraperitoneale inspuiting van sout (n = 9 / sel), 0.018 M LiCl (n = 10 / sel), of 0.036 M LiCl (n = 10 / sel). By rotte is die onderdrukkende effek van 'n 0.009 M dosis LiCl ooreenstem met dié van 10 mg / kg dosis kokaïen (Grigson, 1997). Maar gegewe die vorige ervaring van die muise in Experiment 1 en bewyse wat toon dat sodanige vorige ervaring die ontwikkeling en / of uitdrukking van 'n volgende CS-onvoorsiene stimulus (US) vereniging kan vertraag (Twining et al., 2005), het ons effens hoër dosisse LiCl (0.018 M en 0.036 M) gebruik. Taste-drug pairings het elke 48 uur vir vyf proewe plaasgevind. Alle vakke ontvang 2 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke middag en 1 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke oggend tussen kondisioneringstoetse. NaCl is verkry uit Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl is verkry van die Sigma Chemical Company, St Louis, MO. Die NaCl-oplossing is teen kamertemperatuur aangebied.

Resultate en bespreking

CS inname

Die inname is geanaliseer met behulp van 'n 2 × 3 × 5 gemengde faktorêre ANOVA-wisselende behandeling (normale versus oordrukking van ΔFosB), geneesmiddel (sout, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl) en proewe (1-5). Na-hoc toetse is uitgevoer, waar toepaslik, met Neuman-Keuls toetse met 'n alfa van .05. Die effek van ooruitdrukking van ΔFosB op LiCl GTA leer word getoon in Figuur 3.

Figuur 3 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van 0.1 M NaCl na vyf koppelings met die intraperitoneale inspuiting van sout, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A muise met normale ) of verhef (regter paneel) ...

Die resultate van die ANOVA het 'n beduidende dwelm × proef-interaksie geopenbaar, F(8, 204) = 5.08, p <.001, wat getoon het dat alle muise, ongeag ΔFosB-uitdrukking, die inname van die NaCl CS vermy het wat gekoppel is aan die siektetoestandmiddel LiCl in verhouding tot die soutbehandelde proefpersone. Anders as die kokaïengegewens hierbo beskryf, het die drie-rigting ANOVA nie die statistiese betekenisvolheid benader nie (F <1). Daarbenewens was daar geen beduidende effek van behandeling nie (dws doxy of water; F <1), Behandeling × Proefinteraksie (F <1), of behandeling × interaksie tussen geneesmiddels (F <1). Nietemin, waarneming van die gegewens in Figuur 3 stel voor dat die onderdrukkende effek van LiCl, soos dié van kokaïen, moontlik kleiner was in die ooruitdrukkende ΔFosB-muise. So het ons die behandelingsgroepe afsonderlik geanaliseer met behulp van 3 × 5 gemengde faktoriaal ANOVAs wisselende geneesmiddels en proewe. Die resultate van hierdie ANOVAs het 'n beduidende dwelm × proef-interaksie bevestig vir beide die normale, F(8, 100) = 3.48, p <.001, en die uitgedrukte, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB muise. Post hoc-toetse het 'n beduidende afname in CS-inname getoon deur die hoër dosis LiCl op proewe 3-5 vir die normale muise en op proewe 3 en 4 vir die ooruitdrukkende muise (ps <.05).

Ten spyte van 'n relatief hoë steekproefgrootte, is die LiCl-data meer veranderlik as die kokaïendata in Experiment 1. Die veranderlikheid wat getoon word in Figuur 3 waarskynlik verband hou met die geskiedenis van sout- of kokaïenbehandeling in Experiment 1. In 'n poging om hierdie hipotese te toets, het ons die LiCl GTA-data heranaliseer met behulp van 'n 2 × 2 × 3 × 5 gemengde faktoriaal ANOVA-wisselende geskiedenis (sout vs. kokaïen), behandeling (normale versus oordrukking van ΔFosB), geneesmiddel (sout, 0.018 M LiCl, of 0.036 M LiCl), en proewe (1-5). Ter wille van eenvoud het die kokaïen-geskiedenis 'n gemiddelde van die data van muise weerspieël met 'n geskiedenis van ervaring met die 10 mg / kg en die 20 mg / kg dosis kokaïen. Soortgelyk aan die resultate van die aanvanklike analise, het die vierweg-interaksie ook nie statistiese betekenisvolheid bereik nie, F(8, 180) = 1.34, p =. 22. 'N Geskiedenis van sakkaraine-sout of sarkarien-kokaïenparings dra dan waarskynlik by tot die veranderlikheid in die data, maar die impak is nie eenvormig nie en die insluiting van die geskiedenisfaktor help nie statistiese beduidende verskille in die grootte van die LiCl- geïnduseerde GTA tussen die normale ΔFosB muise en die muise met 'n ooruitdrukking van ΔFosB. Samengevat onderdruk LiCl inname van die NaCl CS, en hoewel daar 'n effense afname in die ooruitdrukkende ΔFosB-muise is, het die verskil tussen behandelingsgroepe nie statistiese betekenisvol benader nie.

Saam met die resultate van eksperimente 1 en 2 blyk dat muise met verhoogde ΔFosB aansienlik meer van 'n sakkarbon CS na sakkarine-kokaïen-parings verbruik en meer NaCl CS na NaCl-LiCl-parings verbruik. Die neiging om meer van die geneesmiddelverwante SS'e (veral in Eksperiment 1) te verbruik, kan die gevolg wees van 'n toename in sensitiwiteit vir die lonende eienskappe van die sakkarine en / of die NaCl CS, aangesien verhoogde vlakke van ΔFosB bekend is om geassosieer te word met 'n toename in responsiwiteit teenoor ander natuurlike belonings soos voedselpellets (Olausson et al., 2006) en wiel hardloop (Werme et al. 2002). Eksperiment 3 toets of hierdie muise met verhoogde striatale vlakke van ΔFosB meer reageer op die belonende eienskappe van 'n reeks konsentrasies sukrose en sout in twee-bottel inname toetse met water.

eksperiment 3

Eksperiment 3 is ontwerp om die hipotese te ondersoek dat die verlaagde onderdrukking van CS-inname deur die ooruitdrukkende ΔFosB-muise in Experiment 1 die gevolg was van die vermeerdering van die waargenome beloningswaarde van nie net die dwelm van misbruik nie, maar ook die natuurlike sakkara-beloning. Om hierdie hipotese te evalueer, gebruik ons ​​een- en twee-bottel inname toetse om die effek van ooruitdrukking van ΔFosB op die inname van 'n lonende (sukrose) stimulus te ondersoek. Aangesien die neiging dat hierdie muise die NaCl CS na NaCl-LiCl-koppelings in Experiment 2 oorskat, gebruik ons ​​ook een- en twee-bottel inname toetse om die effek van verhoogde ΔFosB op die inname van 'n reeks konsentrasies van die meer "neutrale" NaCl oplossings. Drie konsentrasies van NaCl (0.03 M, 0.1 M, en 0.3 M) en sukrose (0.01 M, 0.1 M, en 1.0 M) is ondersoek. Daar is veronderstel dat indien die verhoging van ΔFosB die belonende waarde van natuurlike belonings toeneem, moet die inname van sukrose groter wees in die eksperimentele muise as in vergelyking met kontrole.

Metode

onderwerpe

Die vakke was 28 (14 oordrukte ΔFosB en 14 normale ΔFosB) manlike NSE-tTA × TetOp-FosB Line A-muise wat in Experiment 1 gebruik is. Tydens die toets het muise in die eksperimentele groep ooruitdrukking van ΔFosB in die striatum gehad vir ongeveer 25 weke. Daarbenewens het muise vorige ondervinding met sakkara-sukrose-parings in 'n onsuksesvolle antitatoriese kontras eksperiment (die parameters wat ondersteunende kontras in muise ondersteun word steeds ondersoek). Muise het geweeg tussen 31.5 en 54.5 g aan die begin van die eksperiment. Hulle is gehuisves en onderhou soos voorheen beskryf.

Apparaat

Die apparaat was dieselfde as wat in Experiment 1 beskryf is.

Prosedure

Alle vakke is een keer per dag geweeg. Gedurende die 4-dag-opwarmingsperiode het elke muis 1-uur toegang tot dH ontvang2O in die oggend en 2 uur toegang in die namiddag. Gedurende die eksperiment het muise met verhoogde ΔFosB (n = 14) ontvang dH2O om elke middag te hidreer, en muise met normale ΔFosB (n = 14) het 100 μg / ml doxycycline ontvang. Drie konsentrasies van NaCl (0.03 M, 0.1 M, en 0.3 M) en sukrose (0.01 M, 0.1 M, en 1.0 M) is as die smaakmiddels gebruik. Elke konsentrasie is gedurende die oggend 1-uur periode vir 3 opeenvolgende dae aan die muise voorgelê. Die eerste 2-dae was een-bottel aanbiedings van die smaakster en die 3rd-dag het bestaan ​​uit 'n twee-bottelaanbieding van die smaak en dH2O. Die posisie van die bottels was teenwaarts, links en regs, binne groepe en oor twee-bottel toets sessies. Die oplossings is in 'n stygende volgorde aangebied, en inname van NaCl is voor sukrose getoets. Twee dH2Onaangepaste toetse is uitgevoer tussen NaCl en sukrose toets. Inname is op elke dag gemeet na die naaste 1 / 10 ml.

Data-analise

Die data is geanaliseer met behulp van t toetse met 'n alfa van .05.

Resultate en bespreking

Die data van die twee-bottel toetse was baie insiggewend en word dus hier aangebied (sien Figuur 4). Basislyn een-bottel waterinname word ook as 'n verwysingspunt getoon.

Figuur 4 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van 'n reeks konsentrasies NaCl (boonste panele) en sukrose (onderste panele) teenoor dH2O in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-lyn 'n Muise met normale (linkerpanele) of verhoogde (regte panele) vlakke van ΔFosB ...

NaCl voorkeur

Oor die algemeen het die geskiedenis van GTA na die 0.1 M NaCl-oplossing na parings met die relatief lae dosisse LiCl verhinder dat die uitdrukking van voorkeur-aversie-funksies nie die konsentrasies van NaCl verhoog wanneer dit in die inname toets ondersoek word nie. In muise met normale ΔFosB (boonste linkerpaneel) het die inname van die twee laagste konsentrasies NaCl (0.03 M en 0.1 M) nie verskil van die inname van dH2O in die twee-bottel toetse (ps> .05). Die hoogste konsentrasie NaCl (0.3 M) was egter beduidend minder verkieslik as dH2O (p <.0001), in ooreenstemming met die aversiewe aard van hierdie konsentrasie (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). In die muise met verhoogde ΔFosB (bo regs paneel), was 'n soortgelyke patroon duidelik met die 0.3 M konsentrasie van NaCl (p <.01), wat aandui dat die verhoging van ΔFosB nie die reaksie op hierdie aversiewe stimulus betekenisvol verander het nie. 'N Ander patroon het egter voorgekom met die laer konsentrasies NaCl. Spesifiek, rotte met verhoogde uitdrukking van ΔFosB het 'n voorkeur getoon vir die laer 0.03 M en 0.1 M konsentrasies NaCl relatief tot dH2O in die twee-bottel toetse (ps <.03). Die verhoging van ΔFosB kan dan die voorkeur vir laer konsentrasies NaCl van neutraal na verkieslik verskuif.

Suksrose voorkeur

Ontleed met behulp van t toetse vir afhanklike monsters het aangetoon dat in muise met normale ΔFosB die inname van die laagste konsentrasie sukrose (0.01 M) nie betekenisvol verskil van dH2O (p =. 82). In teenstelling hiermee was die 0.1 M en 1.0 M sukrose konsentrasies aansienlik verkieslik vir dH2O (ps <.0001). By die muise met verhoogde ΔFosB is sukrose beduidend verkies bo dH2O oor alle konsentrasies getoets (ps <.02). Hierdie bevinding ondersteun die gevolgtrekking dat die verhoging van ΔFosB die voorkeur vir natuurlike belonings verhoog.

Algemene Bespreking

Die data in hierdie artikel toon dat die verhoging van ΔFosB in die striatum geassosieer word met verswakte kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van sarcharin inname. Hierdie bevinding strook met ons oorspronklike voorspelling dat sulke verhogings die onderdrukkende effekte van kokaïen moet fasiliteer. Spesifiek verhoog die verhoging van ΔFosB die belonende waarde van dwelmmiddels van misbruik (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), en diere met 'n verslawing-geneig fenotipe of met geskiedenis van behandeling met chroniese morfien (albei produseer verhogings van ΔFosB) toon groter dwelmgeïnduceerde onderdrukking van sarcharininname relatief tot kontroles (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Dit is egter belangrik om daarop te let dat vakke in die vorige eksperimente nie net verhoogde ΔFosB besit het nie, maar ook die veelvoudige neuronale aanpassings wat voortspruit uit blootstelling aan misbruikmiddels of die verslawing-geneigde fenotipe (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Hierdie addisionele aanpassings het ongetwyfeld bygedra tot gedrag en bied 'n moontlike konfrontering aan wanneer hulle probeer om die rol van ΔFosB, per se, in dwelmgeïnduceerde onderdrukking van CS-inname te interpreteer. Hierdie konfrontering is in hierdie eksperimente beheer (dws alle vakke was dieselfde met die uitsondering van elevasies in ΔFosB), wat 'n meer direkte interpretasie van die rol van ΔFosB in die verskynsel moontlik maak. Soos hierbo genoem, toon die huidige data dat kokaïengeïnduceerde onderdrukking van sarcharininname voorkom in die teenwoordigheid van verhoogde striatale ΔFosB, maar die effek word verswak in verhouding tot kontrole. Verhoging van ΔFosB in die striatum dien dan eerder om kokaïen-geïnduseerde onderdrukking van sarcharin inname te verbeter.

Daar is verskeie interpretasies van die verswakte effek wat redelik vinnig uitgesluit kan word. Eerstens is dit moontlik dat die verhogings in ΔFosB die belonende waarde van kokaïen verminder. Dit blyk 'n onwaarskynlike verduideliking gegewe die uitgebreide literatuur wat verhoogde ΔFosB verbind tot 'n toename in die waargenome beloningswaarde van kokaïen en ander dwelms van misbruik (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Tweedens kan die verswakking spesiesverskille weerspieël in dwelmgeïnduceerde onderdrukking en die gedragseffekte van ΔFosB. Weereens ondersteun die letterkunde nie hierdie moontlikheid nie, omdat rotte en muise soortgelyke tendense toon in dwelmgeïnduceerde onderdrukking van CS-inname (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) en gedrags sensibilisering deur ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Laastens is dit moontlik dat 'n verheffing van ΔFosB 'n algemene assosiatiewe tekort kan skep wat kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van sarcharin inname sou verminder. Hierdie moontlikheid blyk ook onwaarskynlik omdat ontwrigting van hierdie aard nie gesien word in die leer of uitvoering van operante gedrag nie (Colby et al., 2003), en die verkryging van die LiCl-geïnduseerde GTA het nie betekenisvol verskil as 'n funksie van ΔFosB-uitdrukking in Eksperiment 2 nie. Die ΔFosB ooruitdrukkende muise tree ook normaalweg op in die Morris water doolhof en in gekondisioneerde plekvoorkeur (Kelz et al., 1999).

Nog 'n moontlikheid word verkry deur 'n tradisionele GTA-interpretasie van die data in Experiment 1. Dit wil sê, as die kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van die inname van die sarkariese kuikens deur middel van aversiewe geneesmiddeleienskappe gedryf word, sou mens tot die gevolgtrekking kom dat verhoogde ΔFosB verminder, ten minste gedeeltelik, die impak van hierdie aversiewe geneesmiddel eienskappe. Trouens, daar is bewyse dat dwelmmiddels oorvloedige eienskappe het. Kokaïen is getoon om paniek soos vlugresponse te versterk (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) en verdedigende gedrag (Blanchard & Blanchard, 1999) in muise. Tog het die meeste bewyse voorgestel dat dwelms van mishandeling CS-inname onderdruk deur middel van beloning dwelm eiendomme (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Byvoorbeeld, letsels van die gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky en Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson en Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatory thalamocorticol lus (Geddes, Han, & Grigson, 2007), en insulêre korteks (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) versteur die onderdrukking van 'n sarkarienstok deur sukrose en dwelmmiddels, maar nie deur LiCl nie. Net so, selektiewe rat stamme demonstreer differensiële onderdrukking vir 'n dwelm van mishandeling of sukrose US, maar nie vir 'n LiCl VSA (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Soortgelyke dissosiasies is getoon met manipulasies van ontnemingstoestand (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) en by rotte met 'n kroniese morfien geskiedenis (Grigson et al., 2001). Daarbenewens het die verhoging van ΔFosB in Eksperimente 3 en 2 geen effek gehad op óf die ongekondisioneerde of die gekondisioneerde respons op aversive stimuli nie. So, relatief tot die normale muise, het muise met verhoogde ΔFosB 'n soortgelyke afkeer van die sterk 0.3 M NaCl oplossing in Experiment 3 en 'n statisties soortgelyke afkeer van die LiCl-geassosieerde CS in Experiment 2 vertoon.

Hierdie bewyse ter syde, in 'n onlangse studie het ons bewyse getoon dat kokaïen-geïnduceerde onderdrukking van die inname van 'n sarkariese cue geassosieer word met die aanvang van 'n gekondisioneerde aversive toestand (Wheeler et al., 2008). Ons veronderstel dat die aversive toestand bemiddel word, hoofsaaklik deur die ontwikkeling van cue-geïnduceerde onttrekking (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Die moontlikheid kan dan oorweeg word dat die toename in ΔFosB in die striatum lei tot minder vermyding van die geneesmiddelverwante kuier omdat die geneesmiddel die ontwikkeling van minder cue-geïnduceerde onttrekking ondersteun. Alhoewel dit moontlik is, lyk hierdie gevolgtrekking ook moeilik om te aanvaar, aangesien by rotte meer afkeer van die CS (gemeet deur 'n toename in aversive smaakreaktiwiteitsgedrag) verband hou met 'n toename in responsiefheid teenoor die geneesmiddel (Wheeler et al., 2008). Dus, met behulp van hierdie logika, sou ons gedwing moet word om te besluit dat muise met verhoogde ΔFosB meer reageer op die beloonende eienskappe van die geneesmiddel, soos getoon is, maar ook minder kougeïnduceerde drang of onttrekking toon. Dit lyk onwaarskynlik.

'N Meer heuristiese verduideliking vir die verswakte effek in die huidige data is dat hoewel die verhoging van ΔFosB die lonende effekte van kokaïen in hierdie muise verhoog het, het dit ook die waargenome belonende waarde van sakkarine verhoog. As ΔFosB ook die absolute beloningswaarde van sakkarine en kokaïen verhoog, sal die waargenome toename in die beloningswaarde van sakkari groter wees (in vergelyking met kokaïen) soos deur Weber se wet bepaal (dws sensitiwiteit vir 'n waargenome verandering hang omgekeerd af van die absolute sterkte van die stimuli ; Weber, 1846). So 'n toename in relatiewe CS smaaklikheid sou die relatiewe verskil tussen die belonings verminder en die beloning vergelyking effek verminder (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky en Krauss, 1994). Hierdie interpretasie word verder ondersteun deur die literatuur wat toon dat die verhoging van ΔFosB reageer op natuurlike belonings. Byvoorbeeld, wiel hardloop (Werme et al., 2002) en motivering vir voedselpellets (Olausson et al., 2006) word albei verhoog met die hoogte van ΔFosB. Daarbenewens demonstreer die data wat in Experiment 3 verkry is, ook dat die verhoging van ΔFosB die voorkeur vir sukrose (0.03 M, 0.1 M en 0.3 M) verhoog en vir laer konsentrasies van NaCl (0.01 en 0.1 M) in twee-bottel toetse met water.

Die doel van hierdie eksperiment was om die effek van verhoogde ΔFosB in die beloningvergelykingparadigma te evalueer, 'n prosedure wat gedink het om dwelmgeïnduceerde devaluasie van natuurlike belonings menslike verslaafdes te modelleer (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Verslawing het 'n komplekse gedragsfenotipe, en baie faktore is betrokke by die gedragsuitdrukking van verslawing. Op grond van die huidige literatuur blyk egter dat die verheffing van ΔFosB veroorsaak deur chroniese blootstelling aan dwelmmiddels 'n rol speel in die sensibilisering van die lonende effekte wat die dwelm (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) en in toenemende reaksie op natuurlike belonings (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Hierdie artikel lig lig op die effek van ΔFosB in die interaksie van hierdie belonings. Die verheffing van ΔFosB blyk nie nodig vir dwelm-geïnduseerde devaluasie van die sarkariese koek nie. Trouens, beheermuise onderdruk die inname van die sakkara cue toepaslik. Ons data dui eerder daarop dat die verheffing van ΔFosB in striatum hierdie verskynsel teenstaan ​​deur die waargenome verskil in beloningswaarde tussen natuurlike belonings en dwelmmiddels te verminder. Sodoende kan muise met hierdie fenotipe eintlik beter beskerm word teen dwelm wanneer dit met lewensvatbare natuurlike belonings aangebied word. Ter ondersteuning van toegang tot sakkarin word die kern van die dopamienreaksie aan die aanvanklike inspuiting van morfien in Sprague-Dawley-rotte gebring (Grigson & Hajnal, 2007) en kort daaglikse toegang tot 'n smaaklike sukrose oplossing verminder die gewig se bereidwilligheid om vroeg in die verkryging van kokaïen te werk (Twining, 2007) Alhoewel die verheffing van ΔFosB rottings en muise aan dwelm-gedrag kan voordoen in die afwesigheid van alternatiewe belonings, kan dit die onderwerp beskerm teen dwelmgedrag in die teenwoordigheid van 'n lewensvatbare alternatiewe natuurlike beloning.

Erkennings

Hierdie navorsing is ondersteun deur Openbare Gesondheidsdiens Subsidies DA09815 en DA024519 en deur die PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

Verwysings

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tydsverloop van striatale DeltaFosB-agtige immunoreaktiwiteit en prodynorfiene mRNA vlakke na die staking van chroniese dopaminomimetiese behandeling. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Induksie van kernfaktor-kappaB in nukleusbome deur chroniese kokaïenadministrasie. Blaar van Neurochemistry. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Streek-spesifieke induksie van deltaFosB deur herhaalde toediening van tipiese teenoor atipiese antipsigotiese middels. Sinaps. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Vrywillige verbruik van NaCl-, KCl-, CaCl2- en NH4Cl-oplossings deur 28-muisstamme. Gedragsgenetika. 2002; 32: 445-457. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Versoeter voorkeur van C57BL / 6ByJ en 129P3 / J muise. Chemiese Sense. 2001; 26: 905-913. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokaïen versterk defensiewe gedrag wat verband hou met vrees en angs. Neurowetenskap en biogedragsresensies. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokaïen produseer paniekagtige vlugresponse in muise in die muis verdedigingstoetsbattery. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hoop BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chroniese Fos-verwante antigene: Stabiele variante van deltaFosB word in die brein geïnduceerd deur chroniese behandelings. Blaar van Neurowetenskap. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeniese diere met induceerbare, geteikende genexpressie in die brein. Molekulêre Farmakologie. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hoop BT, et al. Regulering van delta FosB en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe aanval en kokaïenbehandelings. Molekulêre Farmakologie. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. Blaar van Neurowetenskap. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos en Jun: Die AP-1-verbinding. Sel. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akute en chroniese kokaïenadministrasie verander differasioneel striatale opioïede en kern transkripsiefaktor mRNAs. Sinaps. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Beide produkte van die fosB-geen, FosB en sy kort vorm, FosB / SF, is transkriptionele aktiveerders in fibroblaste. Molekulêre en Sellulêre Biologie. 1991; 11: 5470-5478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Opeenvolgende, gelyktydige en verwagtende kontras in die verbruik van sakkarienoplossings. Tydskrif van eksperimentele sielkunde: Dieregedragprosesse. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relatiewe hedoniese waarde moduleer antisiperende kontras. Fisiologie en gedrag. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustool-insulêre kortekslesings ontwrig dwelmgeïnduceerde, maar nie litiumchloried-geïnduceerde, onderdrukking van gekondisioneerde stimulus inname. Gedragswetenskappe. 2008; 122: 1038-1050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lesies van die gustatory thalamocorticol lus blok dwelm-geïnduseerde devaluasie van 'n natuurlike sakkara beloning cue, terwyl die instrumentale reageer vir die dwelm ongeskonde. Aptyt. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokaïen-geïnduceerde gekondisioneerde smaak aversies: Vergelykings tussen effekte in LEW / N en F344 / N rat stamme. Psigofarmakologie (Berlyn) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Die effek van gegradeerde monetêre beloning op kognitiewe gebeurtenisverwante potensiaal en gedrag by jong gesonde volwassenes. Internasionale Tydskrif vir Psigofisiologie. 2006; 62: 272-279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Gekompromitteerde sensitiwiteit vir monetêre beloning in huidige kokaïengebruikers: 'n ERP-studie. Psychophysiology. 2008; 45: 705-713. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde smaak aversies in rotte. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Voorbeelde smaak aversions en dwelms van misbruik: 'n herinterpretasie. Gedragswetenskappe. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Dwelms van misbruik en beloning vergelyking: 'n Kort oorsig. Aptyt. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Soos medisyne vir sjokolade: aparte belonings wat deur algemene meganismes gemoduleer word? Fisiologie en gedrag. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Die onderdrukkende effekte van sukrose en kokaïen, maar nie litiumchloried, is groter in Lewis as in Fischer-rotte nie. Bewys vir die vergelyking hipotese. Gedragswetenskappe. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Een keer is te veel: Gekondigde veranderinge in accumbens dopamien na aanleiding van 'n enkele sakkarin-morfienpaar. Gedragswetenskappe. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterale letsels van die gustatory thalamus versteur morfien- maar nie LiCl-geïnduceerde inname onderdrukking by rotte nie. Bewyse teen die gekondisioneerde smaakaversie hipotese. Breinnavorsing. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Waterontneming voorkom morfien-, maar nie LiCl-geïnduseerde, onderdrukking van sukrose-inname nie. Fisiologie en gedrag. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokaïen-geïnduseerde onderdrukking van sarcharininname: 'n Model van dwelmgeïnduceerde devaluasie van natuurlike belonings. Gedragswetenskappe. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Geneesmiddel-geïnduseerde onderdrukking van gekondisioneerde stimulusinname: Beloning, afkeer en verslawing. In: Reilly S, Schachtman T, redakteurs. Voorbeelde smaakaversie: Gedrags- en neurale prosesse. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chroniese morfienbehandeling oordryf die onderdrukkende effekte van sukrose en kokaïen, maar nie litiumchloried nie, op sakkarininname in Sprague-Dawley-rotte. Gedragswetenskappe. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Koste TA. Differensiële gedragsreaksies op kokaïen word geassosieer met dinamika van mesolimbiese dopamienproteïene in Lewis- en Fischer 344-rotte. Sinaps. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipiese en tipiese neuroleptiese behandelings veroorsaak afsonderlike programme van transkripsiefaktoruitdrukking in die striatum. Tydskrif van vergelykende neurologie. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Noodsaaklike rol van die fosB-geen in molekulêre, sellulêre en gedragsaksies van chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle. Blaar van Neurowetenskap. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hoop B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulering van onmiddellike vroeë gene-ekspressie en AP-1 binding in die ratkern as gevolg van chroniese kokaïen. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe, VSA. 1992; 89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Die ekonomiese koste van alkoholverwante afwesigheid en verminderde produktiwiteit onder die werkende bevolking van Nieu-Seeland. Verslawing. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerisering en DNA-bindende eienskappe van die transkripsiefaktor DeltaFosB. Biochemie. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n Molekulêre skakelaar onderliggend aan langtermyn neurale plastisiteit. Huidige Advies in Neurologie. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viscerale korteks letsels sluit gekondisioneerde smaak aversies veroorsaak deur morfien. Farmakologie Biochemie en Gedrag. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Natuur Neurowetenskap. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n Molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Breinnavorsing Molekulêre Breinnavorsing. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Netwerkvlak veranderinge in die uitdrukking van induceerbare Fos-Jun proteïene in die striatum tydens chroniese kokaïen behandeling en onttrekking. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkoholaversie in die rot: Gedragsevaluering van skadelike geneesmiddel-effekte. Wetenskap. 1970 Junie 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Swart MM, Schuler M, Keane V, Sneeu L, Rigney BA, et al. Risikofaktore vir ontwrigting in primêre versorging onder babas van stof wat vroue misbruik. Kindermishandeling en -verwaarlosing. 1997; 21: 1039-1051. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. 'N natuurlik voorkom verkorte vorm van FosB wat Fos / Jun transkripsie aktiwiteit inhibeer. Sel. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekulêre basis van verslawende state. Neurowetenskaplike. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekulêre basis van langtermyn-plastisiteit onderliggende verslawing. Natuur Resensies Neurowetenskap. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekulêre neurobiologie van verslawing. Amerikaanse Tydskrif oor Verslawing. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekulêre en sellulêre basis van verslawing. Wetenskap. 1997 Oktober 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe, VSA. 2001; 98: 11042-11046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: 'n Molekulêre mediator van langtermyn neurale en gedragsplastisiteit. Breinnavorsing. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hoop BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum- en nucleus accumbens. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induksie van chroniese Fos-verwante antigene in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Molekulêre Farmakologie. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in die kernkwaliteit reguleer voedselversterkte instrumentele gedrag en motivering. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme word vergesel deur aanhoudende uitdrukking van 'n delta-FosB-agtige proteïen in dopaminerge weë. Breinnavorsing: Molekulêre Breinnavorsing. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. Blaar van Neurowetenskap. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Brein transkripsiefaktor uitdrukking: Effekte van akute en chroniese amfetamien en inspuitingstres. Breinnavorsing: Molekulêre Breinnavorsing. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Vloeibare thalamus letsels in die rot: II. Aversive en appetitiewe smaak kondisionering. Gedragswetenskappe. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Gekookte smaakaversies: 'n Gedragsindeks van toksisiteit. Annale van die New York Academy of Sciences. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Conditioning tastant en die verkryging van gekondisioneerde smaak vermyding van dwelms van misbruik in DBA / 2J muise. Psigofarmakologie (Berlyn) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Voedingsbeoordeling van dwelmverslaafdes. Dwelm- en Alkoholafhanklikheid. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustator-funksies, natrium-aptyt, en gekondisioneerde smaakaversie oorleef eksitotoksiese letsels van die thalamiese smaakarea. Gedragswetenskappe. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktore wat bydra tot individuele verskille in reaksie op kokaïen en natuurlike belonings in 'n beloningvergelykingparadigma. Die Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rol van gustatory thalamus in afwagting en vergelyking van belonings oor tyd met rotte. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Die regulering en funksie van c-fos en ander onmiddellike vroeë gene in die senuweestelsel. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Muis smaak voorkeur toetse: Hoekom net twee bottels? Chemiese Sense. 2003; 28: 315-324. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  71. Twining RC. Die ontwikkeling van 'n nuwe knaagdiermodel van geneesmiddelinduceerde devaluasie van natuurlike belonings en die relevansie daarvan vir die eienskappe van dwelmverslawing. Die Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lesies van die ventrale tegmentale area ontwrig dwelmgeïnduceerde eetlusstimulerende effekte, maar spaarbeloning vergelyking. Internasionale Tydskrif van Vergelykende Sielkunde. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, redakteur. Handworterbuch der Fisiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Duitsland: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reguleer wielrigting. Blaar van Neurowetenskap. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Gedrags- en elektrofisiologiese indices van negatiewe invloed voorspel kokaïen-selfadministrasie. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Jen J, Wysheid RM, Tratner I, Verma IM. 'N Alternatiewe gesplete vorm van FosB is 'n negatiewe reguleerder van transkripsionele aktivering en transformasie deur Fos proteïene. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe, VSA. 1991; 88: 5077-5081. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Natuur Neurowetenskap. 2006; 9: 205-211. [PubMed]