Prefrontale kardiale kring vir depressie- en angsverwante gedrag Gedryf deur Cholecystokinin: Rol van ΔFosB (2014)

J Neurosci. 2014 Mar 12; 34 (11): 3878-3887.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014

PMCID: PMC3951691

Vincent Vialou,^1,^6,^7,⁸ Rosemary C. Bagot,¹ Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ en Eric J. Nestler¹

Skrywer inligting ► Artikel notas ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Abstract

Verminderde mediale prefrontale korteks (mPFC) neuronale aktiwiteit word geassosieer met sosiale nederlaag-geïnduseerde depressie- en angsagtige gedrag in muise. Die molekulêre meganismes wat onderliggend is aan die verminderde mPFC-aktiwiteit en sy prodepressante rol bly egter onbekend. Ons wys hier dat induksie van die transkripsiefaktor ΔFosB in mPFC, spesifiek in die prelimbiese (PrL) -gebied, die vatbaarheid vir stres bemiddel. ΔFosB induksie in PrL het selektief in vatbare muise plaasgevind ná chroniese sosiale nederlaagstres en ooruitdrukking van ΔFosB in hierdie streek, maar nie in die nabygeleë infralimbiese (IL) -gebied nie, verhoogde stres vatbaarheid. ΔFosB het hierdie effekte gedeeltelik deur induksie van die cholecystokinien (CCK) -B-reseptor: CCKB-blokkade in mPFC veroorsaak 'n veerkragtige fenotipe, terwyl CCK-toediening in mPFC die anisiese en depressiewe effekte van sosiale stres naboots. Ons het voorheen bevind dat optogenetiese stimulasie van mPFC neurone in vatbare muise omgekeer verskeie gedragsafwykings wat na chroniese sosiale nederlaagstres gesien word. Daarom het ons veronderstel dat optogenetiese stimulering van kortikale projeksies die patologiese effekte van CCK in mPFC sal red. Na CCK infusie in mPFC, het ons optogeen gestimuleerde mPFC projeksies tot basolaterale amygdala of nucleus accumbens, twee subkortikale strukture betrokke by bui regulering. Stimulering van kortikamygdala-projeksies het die anxiogene effek van CCK geblokkeer, hoewel geen effek op ander simptome van sosiale nederlaag waargeneem is nie. Omgekeerd het die stimulering van corticoaccumbens-projeksies omgekeer CCK-geïnduseerde sosiale vermyding en sukrose-voorkeurdekorte, maar nie anoksogene-agtige effekte nie. Tesame dui hierdie resultate aan dat sosiale stresgeïnduceerde gedragstekorte gedeeltelik gemedieer word deur molekulêre aanpassings in mPFC wat ΔFosB en CCK behels deur middel van kortikale projeksies na afsonderlike subkortikale teikenss.

sleutelwoorde: accumbens, amygdala, angs, CCK, depressie, mPFC

Inleiding

Verskeie anatomies en funksioneel gekoppelde limbiese breinstreke, insluitende mediale prefrontale korteks (mPFC), hippokampus, amygdala en nucleus accumbens (NAc), word geïmpliseer in die mediasie van sleutel simptome van depressie en angs (Bremner, 1999; Drevets, 2001; Keedwell et al., 2005; Mayberg et al., 2005; Bremner, 2006, 2007; Krishnan en Nestler, 2008; Feder et al., 2009). Byvoorbeeld, die afwesigheid van kortikale terugvoering na amygdala word gekorreleer met dysforiese emosies en keer terug na normale vlakke na suksesvolle behandeling. Die antidepressante effekte van diep breinstimulering van subgenetale cingulêre korteks, 'n area van mPFC, word geassosieer met die herstel van beide kortikale en subkortiese breinaktiwiteit tot normale vlakke (Mayberg et al., 2005; Nahas et al., 2010). Net so, diep brein stimulasie van NAc is antidepressant en anxiolytic en korreleer met veranderde metabolisme in NAc, amygdala, en mPFC (Schlaepfer et al., 2008; Bewernick et al., 2010; Grubert et al., 2011). Hierdie data ondersteun 'n neurale netwerk hipotese van gemoedsversteurings waarin antidepressante behandelings, ongeag meganismes, aktiwiteit normaliseer in beide onderaktiewe kortikale en ooraktiewe subkortiese bane (Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2005; Kennedy en Giacobbe, 2007; Fales et al., 2008; Fales et al., 2009; Leistedt en Linkowski, 2013).

Diere-modelle waarby chroniese blootstelling aan fisiese of sielkundige stres betrokke is, belemmer die struktuur en funksie van neurone in mPFC (Radley et al., 2006), amygdala (Akirav en Maroun, 2007), hippocampus (Surget et al., 2011), en NAc (Vialou et al., 2010; Christoffel et al., 2011). Chroniese sosiale nederlaagstres, 'n etologies-geldige model van depressie (Berton et al., 2006), verminder die neuronale aktiwiteit van mPFC soos afgelei van verminderde uitdrukking van Zif268 en c-Fos (Covington et al., 2005; Covington et al., 2010). Verder, die optogenetiese stimulering van mPFC omkeer hierdie tekorte en oefen antidepressantagtige effekte uit (Covington et al., 2010), wat die belangrikheid van mPFC in gemoedsverwante verskynsels bevestig. Thy knaagdier mPFC, soos in primate, beheer emosionele gedrag in deel deur projeksies tot basolaterale amygdala (BLA) en NAc (Vogt et al., 1992; Barbas en Blatt, 1995; Heidbreder en Groenewegen, 2003). Nietemin bly die molekulêre meganismes wat hierdie rol van mPFC bemiddel, onbekend.

Die huidige studie het aanvanklik gefokus op ΔFosB, 'n stabiele transkripsiefaktor wat in NAc geïnduseer word deur chroniese sosiale nederlaagstres waar dit stres vatbaarheid teenstaan (Vialou et al., 2010). Ons het brein-wye kartering van ΔFosB induksie uitgevoer na die verslapping van stres en gevind, soortgelyk aan vorige studies (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann en Herkenham, 2011), robuuste induksie in mPFC. Verrassend, ons het gevind dat sulke ΔFosB induksie in mPFC stres vatbaarheid bevorder. Ons het die cholecystokinin (CCK) -B-reseptor geïdentifiseer as 'n molekulêre teiken van ΔFosB in mPFC, waar CCKergic neurotransmissie betrokke was by beide anksiese en depressiewe effekte van sosiale stress (Becker et al., 2001, 2008). Ons het bevind dat CCK aktiwiteit in mPFC beide nodig en voldoende is vir die angs- en depressie-agtige effekte van sosiale stres. Verder, deur gebruik te maak van optogenetiese benaderings, demonstreer ons spesifieke aksies van CCK in mPFC subkringe: CCK in mPFC-BLA projeksies bemiddel angstimptome, terwyl CCK in mPFC-NAc projeksies depressie simptome bemiddel.

Materiaal en metodes

Eksperiment 1: breinwye kartering van ΔFosB induksie deur chroniese sosiale nederlaagstres.

Agt-week-oue C57BL / 6J manlike muise is onderworpe aan chroniese sosiale nederlaagstres vir 10 opeenvolgende dae soos voorheen beskryf (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010) (sien Tabel 1; Fig 1A). Kortliks, elke muis is blootgestel aan 'n onbekende, aggressiewe, manlike CD1 afgetrede teler muis vir 5 min per dag. Na direkte interaksie met die CD1-aggressor (5 min) is diere in 'n aangrensende kompartement van dieselfde hok geplaas vir die volgende 24 h met sensoriese, maar nie fisiese kontak nie. Beheerdiere is gehuisves in ekwivalente hokke, maar met lede van dieselfde stam. Sosiale interaksie toetse is uitgevoer 24 h na die laaste dag van die nederlaag. Sosiale vermyding van 'n onbekende CD1-manlike muis is geassesseer volgens gepubliseerde protokolle. Die tyd spandeer in die "interaksie sone" ('n 8-cm-wye gange rondom die hok) is gemeet. Segregasie van verslaan muise in vatbare en veerkragtige subpopulasies is uitgevoer soos voorheen beskryf (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Omdat die meerderheid beheermuise meer tyd spandeer om met 'n sosiale teiken te kommunikeer as met 'n leë teikenomslag, word 'n interaksieverhouding van 100 (gelyke tyd in die interaksiesone spandeer in die teenwoordigheid teenoor die afwesigheid van 'n sosiale teiken) as afsnyding gebruik: muise met tellings <100 word as "vatbaar" bestempel, en diegene met tellings ≥100 as "veerkragtig". Uitgebreide gedrags-, biochemiese en elektrofisiologiese ontledings ondersteun die geldigheid van hierdie duidelike vatbare en veerkragtige subpopulasies (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Gemiddelde getal (± SEM) van FosB-immunoreaktiewe kerne per mm² in breinareas van beheer, vatbare en veerkragtige muise 24 h na chroniese (10 d) sosiale nederlaagstres

Figuur 1.

ΔFosB induksie in mPFC bevorder gevoeligheid vir stres. A, Verteenwoordigende fotomikrograwe van ΔFosB immunohistochemie in mPFC 24 h na die laaste 10 sosiale nederlaag episodes. B, Induksie van ΔFosB kom nie voor in GABAergic nie ...

Direk na die sosiale interaksie toets, is muise verdoving en perfusie intracardiaal met 4% paraformaldehied / PBS. Sel tel vir ΔFosB⁺ neurone in NAc is uitgevoer soos voorheen beskryf (Vialou et al., 2010). Brein is gekrotbeskerm met 30% sukrose en koronale dele (30 μm) is op 'n vries mikrotoom gesny en verwerk vir immunohistochemie. Vry-swewende gedeeltes is voorafgekuik in 'n blokkeerbuffer wat 0.3% Triton en 3% normale boksserum bevat. ΔFosB is opgespoor met behulp van konyn polyklonale teenliggame wat in dieselfde buffer teen die N-terminale gedeelte van die proteïen (1 / 1000 Santa Cruz Biotegnologie, katalogus # sc-48) opgewek is, verwerk met biotinyleerde bok-anti-konyn-IgG teenliggaampies en avidienbiotien peroksidase komplekse metode met DAB as 'n substraat (Vector Laboratories). Diaminobenzidien inkubasietye is konstant gehou vir alle toestande (100 s). Plakke is gemonteer, dehidreer en bedek. ΔFosB-immunopositiewe selle het 'n spesifieke bruin kleuring in die kern getoon en gekwantifiseer deur 'n waarnemer wat blind was vir die behandelingsomstandighede met behulp van 'n mikroskoop (20 × vergroting). Drie geselekteerde breinafdelings wat oor elke breinarea strek, is per muis gekies vir kwantifisering. Anatomiese segregasie van elke breinstreek is uitgevoer deur die gedeelte met die Paxinos-muisbreinatlas te vergelyk. Voorwaardes vir immunohistochemie is geoptimaliseer om agtergrondvlakke tot die minimum te beperk sodat die korrekte identifikasie van ΔFosB-positiewe selle moontlik gemaak kan word. Gemiddelde waardes is vir elke dier bereken en beskou as 'n individuele waarneming vir statistiese analise. Alhoewel die teenliggaam wat gebruik word, beide ΔFosB en full-length FosB herken, weet ons deur Western blotting dat slegs ΔFosB opspoorbaar is onder die gestande toestande (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010).

Eksperiment 2: Identifikasie van sosiale stress-geïnduseerde ΔFosB neuronale fenotipe in mPFC.

Om uitdrukking van ΔFosB in kortikale GABAergiese neurone te ondersoek, het ons weefsels van GAD2-tdTomato-muise gebruik wat blootgestel is aan chroniese sosiale nederlaagstres en gekleur vir ΔFosB soos hierbo beskryf. Fig 1B). Muise is gegenereer deur teling GOCK2-Cre muise (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX-voorraadnommer 010802) (Taniguchi et al., 2011) met (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX-voorraadnommer 007908) wat floxed-stop-beheerde tdTomato (RFP-variant) dra.

Eksperiment 3: gedragseffekte van ΔFosB ooruitdrukking in die prelimbiese (PrL) en infralimbiese (IL) korteks.

Stereotaxiese chirurgie is uitgevoer op volwasse manlike muise (8 weke) om HSV-ΔFosB-GFP of HSV-GFP in die PrL- of IL-streke mPFC in te spuit. Kortliks is muise verdovende met behulp van 'n mengsel van ketamien (10 mg / kg) en xylazine (1 mg / kg) en die volgende stereotaksiese koördinate is gebruik vir virale aflewering vir PrL: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm ), -2.2 mm (dorsale / ventrale); en vir IL: 1.9 mm (anterior / posterior), 0.75 mm (laterale), -2.8 mm (dorsaal / ventraal) teen 'n hoek van 10 ° vanaf die middellyn (relatief tot bregma). 'N Totaal van 0.5 μl gesuiwerde virus is bilateraal afgelewer oor 'n 5-minperiode (0.1 μl / min) gevolg deur 5 min rus. Virale inspuitingsterreine is bevestig deur gebruik te maak van standaard histologiese metodes (sien Fig 1C). Alhoewel dit nie moontlik is om selektief PrL teenoor IL in muise te rig met perfekte akkuraatheid nie, sal die data in Figuur 1C illustreer dat dit baie haalbaar is om hoofsaaklik een streek of die ander te rig. Trouens, die verskillende gedragseffekte wat verkry word deur die twee streke te rig (sien Resultate), staaf hierdie benadering. Die eerste groep muise is uitsluitlik gebruik in 'n submaximale sosiale nederlaag eksperiment (sien Fig 1D). Drie dae na die operasie is muise op dieselfde dag twee opeenvolgende nederlae ondergaan en later vir sosiale interaksie 24 h getoets. Hierdie submaximale nederlaagprosedure is vroeër gevalideer om prosuktiwiteitsfenotipes na genetiese manipulasies te openbaar (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

'N Tweede bondel muise is gebruik om te toets vir basale angs- en depressiewe-agtige gedrag (sien Fig 1E-J). 'N Dag na die operasie is muise geabsorbeer met 'n 1% (w / v) sukrose oplossing. Die volgende dag kon muise kies tussen 'n waterbottel en 'n 1% sukrose-oplossingbottel wat daagliks aangeskakel word. Sucrose oplossing inname vir 24 h is gemeet gedurende die vierde en vyfde dag na die operasie en uitgedruk as 'n persentasie van die totale hoeveelheid vloeistof wat ingeneem is. Muise is getoets in die oop veld (dag 3), verhoogde plus doolhof (dag 4), sosiale interaksie (dag 5 more) en gedwonge swem (dag 5 middag) toetse gebaseer op gepubliseerde protokolle (Vialou et al., 2010). Ons het gevind dat, met hierdie volgorde van toetsing, die resultate op die daaropvolgende toetse nie geraak word deur vorige nie (Krishnan et al., 2007). Die aktiwiteit van muise in die oop veld is aangeteken vir 5 min met behulp van 'n videotrackstelsel (Ethovision) onder rooi ligtoestande. Die verhewe plus doolhof het bestaan uit twee reguit kruisende landings, geplaas 60 cm bokant die vloer en verdeel in twee oop en twee geslote arms. Muise is individueel in die middel van die doolhof geplaas en toegelaat om elke arm vryelik te ondersoek vir 'n tydperk van 5 min. In die oop veld- en verhoogde plus-labo-toetse is die tyd wat in die middel en oop arms spandeer is, onderskeidelik gebruik as 'n omgekeerde indeks van angsverwante antwoorde. 'N Eendag-gedwonge swemtoets is vir 'n tydperk van 5 min uitgevoer. Verhoogde tyd van onbeweeglikheid tydens die gedwonge swemtoets is geïnterpreteer as 'n propresie-agtige gedrag. Hierdie 1-dagtoets is op groot skaal in muise gebruik en geldig as 'n mate van voorspellende geldigheid, in daardie antidepressante geneesmiddels verminder immobiliteitstye.

Ten slotte is 'n aparte groep muise intra-mOFC met HSV-ΔFosB ingespuit en vir sosiale interaksie getoets na 'n submaximale nederlaag (sien Fig 1K).

HSV-vektore is verkry van Rachael Neve (Massachusetts Institute of Technology). Die gene van belangstelling (ΔFosB en GFP) is onder 'n CMV-promotor. Hierdie vektore is breedvoerig in vorige publikasies bekragtig (bv. Maze et al., 2010).

Eksperiment 4: gevolge van chroniese sosiale spanning op CCKB-reseptor vlakke in mPFC.

By 24 h na die sosiale interaksietoets is brein vinnig verwyder en gesny, en mPFC is vinnig ontbind en op droë ys gevries. Fig 2A,B). RNA-isolasie, qPCR, en data-analise is uitgevoer soos voorheen beskryf (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). RNA is geïsoleerd met TriZol-reagens (Invitrogen) en is verder met RNAeasy-mikrokitte van QIAGEN gesuiwer. Alle RNA monsters is vasbeslote om 260 / 280 en 260 / 230 waardes ≥ 1.8 te hê. Omgekeerde transkripsie is uitgevoer met behulp van iScript (Bio-Rad). qPCR gebruik van SYBR Green (Quanta) is uitgevoer met 'n Applied Biosystems 7900HT RT PCR stelsel met die volgende siklus parameters: 2 min by 95 ° C; 40 siklusse van 95 ° C vir 15 s, 59 ° C vir 30 s, en 72 ° C vir 33 s; en gradeer verwarming na 95 ° C om dissosiasie krommes te genereer vir die bevestiging van enkele PCR produkte. Data is ontleed deur C te vergelyk_t waardes van die behandelingstoestand (vatbaar of veerkragtig teenoor beheermuise, of HSV-ΔFosB vs HSV-GFP) met die ΔΔC_t metode (Tsankova et al., 2006). qPCR primers is soos volg: ΔFosB, vorentoe, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT en omgekeerde, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, vorentoe, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC en omgekeerde, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, vorentoe, AGCGCGATACATCCAGCAG en omgekeerde, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, vorentoe, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG en omgekeerd, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figuur 2.

Blokkering van die CCKB-reseptor het 'n proresilience, antidepressant-agtige effek. A, Sosiale nederlaag verminder CCKB reseptor vlakke in mPFC slegs in veerkragtige muise (n = 8-10). *p <0.05, vergeleke met beheer (eenrigting-ANOVA). **p <0.05 ...

Eksperiment 5: effekte van ΔFosB op CCKB reseptor en cFos vlakke.

Muise is intra-PrL ingespuit met HSV-ΔFosB. By 72 h na chirurgie, op die hoogtepunt van virale ooruitdrukking, is inspuitingsterreine onder 'n fluoresserende mikroskoop dissekteer (sien Fig 2C). RNA isolasie, qPCR, en data-analise is uitgevoer soos hierbo beskryf. qPCR primers is soos volg: c-fos, vorentoe, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA en omgekeerde, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Eksperiment 6: effekte van ΔFosB blokkade op stres-geïnduseerde CCKB reseptor vlakke en veerkragtigheid.

Volwasse muise is bilateraal met HSV-GFP of HSV-ΔJunD ingespuit in PrL (sien Fig 2D-F). ΔJunD is 'n N-terminale afgeknotte mutant van JunD wat as 'n dominant-negatiewe antagonis van ΔFosB dien. Muise is twee keer daagliks onderworpe aan sosiale nederlaag vir 5 d. Hierdie versnelde sosiale nederlaag protokol, verkort om saam te val met die tydperk van maksimale HSV transgenekspressie, is voorheen gebruik en getoon om maksimum vlakke van sosiale vermyding te veroorsaak (Covington et al., 2011). Om 24 uur na die laaste stresepisode is muise onthoof sonder narkose om die effekte van narkose op neuronale proteïenvlakke te vermy. Besmette weefsel is in PBS-bevattende protease (Roche) en fosfatase (Sigma-Aldrich) -remmers verwyder met behulp van 'n 15-maat pons en onmiddellik gevries op droë ys. Monsters is deur ligte sonikasie in gemodifiseerde RIPA-buffer gehomogeniseer: 10 mm Tris-basis, 150 mm natriumchloried, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% natriumdeoksicholaat, pH 7.4, en protease- en fosfatase-inhibeerders hierbo. Na die toevoeging van Laemmli se buffer, is proteïene geskei op 4-15% polyacrylamaide gradiëntgels (Criterion System; Bio-Rad), en Western blotting is uitgevoer met behulp van die Odyssey-stelsel (Li-Cor) volgens die protokolle van die vervaardiger. Membrane is gevlek met CCKB-reseptor teenliggaam (1/1000, Acris, katalogus # AP01421PU-N). 'N Ander groep muise is met AAV-ΔJunD of AAV-GFP in PrL ingespuit en dan, 5 weke na die operasie om maksimale transgene-uitdrukking moontlik te maak, is die muise onderwerp aan die submaximale nederlaagprotokol. Hulle is 24 uur na die laaste nederlaag vir sosiale interaksie getoets.

Eksperiment 7: effekte van intra-mPFC CI-988, 'n CCKB-antagonis, op sosiale stress-geïnduseerde sosiale vermyding en anhedonia.

Bilaterale kannula (1.0 mm kanule na canuleafstand, 1.8 mm anterior, inspuiter -2.2 mm dorsale / ventrale) teikenmPFF is in vatbare muise ingeplant (sien Fig 2G,H). 'N Week na die operasie is 10 ng van CI-988 direk in mPFC toegedien, hoofsaaklik PrL. Muise is dan getoets vir hul sosiale interaksiegedrag. Suksrose voorkeur is gemeet vir die oorblywende 24 h. CI-988 (Tocris Bioscience) is in soutoplossing opgelos, gelyke en bevrore. Finale verdunning is op die dag van die eksperiment voorberei. 'N Addisionele eksperiment is uitgevoer in vatbare muise met CI-988 toegedien intraperitoneally (2 mg / kg) 30 min voor die sosiale interaksie toets.

Eksperiment 8: effekte van CCKB-agonis op vatbaarheid vir sosiale stres en omkering deur optogenetiese stimulering van mPFC-projeksies na BLA of NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP of AAV-CaMKII-EYFP is ingespuit in die regte mPFC, weer gerig op PrL (sien Fig 3A-G). Vyf weke later is optiese vesels in die korrekte NAc (1.4-anterior / posterior, 2.6-laterale, -4.7 dorsale / ventrale teen 'n hoek van 25 ° vanaf die middellyn) of BLA (-1.6 anterior / posterior, 3.1-laterale, 4.7-dorsale / ventrale sonder hoek van die middellyn). Tydens dieselfde chirurgiese prosedure is bilaterale kanne in die mPFC ingeplant (sien hierbo). Kanne en vesels is met die tandheelkundige sement aan die skedel bevestig. Muise is toe toegelaat om 1 week te herstel voor die aanvang van die gedragseksperimente. Muise is onderworpe aan submaximale nederlaag, dan 24 h later getoets vir sosiale interaksie, direk gevolg deur verhoogde plus doolhof en vir sukrose voorkeur vir die oorblywende 24 h. By 30 min voor die sosiale interaksie toets, is die helfte van die muise toegedien met CCK-8 (10 ng) in mPFC terwyl die ander helfte voertuig (sout) ontvang het. Muise is in pare getoets ('n voertuig- en 'n CCK-8-behandelde muis, met AAV-GFP of AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) is in soutoplossing opgelos, gelyke en bevrore. Finale verdunning is voorberei op die dag van die eksperiment.

Figuur 3.

CCK-8-geïnduceerde stres gevoeligheid hang af van spesifieke kortikale projeksies. A, By 24 h na submaximale sosiale nederlaag en 30 min na CCK-8 infusie, was mPFC projeksie streke laserstimuleer tydens 'n toets vir sosiale interaksie. CCK-8 infusie ...

Optiese stimulasies is uitgevoer volgens gepubliseerde protokolle (Covington et al., 2010). Optiese vesel (Thor Laboratories) is chronies ingeplant en verbind via 'n FC / PC-adapter aan 'n 473 nm blou laser diode (Crystal Lasers, BCL-473-050-M). 'N Stimulator (Agilent, # 33220A) is gebruik om blou ligimpulse te genereer. Tydens alle stimulasies is 40 ms-uitbarstings van 100 Hz (9.9 ms spykwydte) blou ligimpulse elke 3 s aan terminale streke in BLA of NAc oor die duur van die sosiale interaksietoets gelewer, om 'n borsagtige patroon van kortikale na te boots. aktiwiteit. Die intensiteit van die optiese vesellig is voor elke gebruik geverifieer, met behulp van 'n ligsensor (Thor Laboratories, S130A) en die ligintensiteit was ~15 mW. Hierdie stimuleringsprotokol, wat vroeër (elektrofisiologies) gevalideer is (Covington et al., 2010), het nie aanvalle opgedoen wat gebaseer is op gedragswaarnemings en die afwesigheid van c-Fos-uitdrukking buite optogeen gestimuleerde streke nie (Covington et al., 2010).

Eksperiment 9: effekte van CCKB-agonis op mPFC neuronale aktiwiteit soos gemeet deur c-Fos mRNA vlakke.

Bilaterale kanne is geïmpliseer op volwasse muise wat die mPFC fokus (sien Fig 3H). Na 'n week van rus was muise onderworpe aan submaximale nederlaag en later met CCK-8 24 h toegedien. mPFC-stampe is 30 min geneem na die dwelm-infusie, en monsters voorberei vir mRNA-analise soos hierbo beskryf.

Dierbehuising.

Agt-week-oue C57BL / 6J manlike muise (The Jackson Laboratory) is gebruik. Al die muise is vir minstens 1 week voor eksperimentele manipulasies by die diere fasiliteit gehuisves en by 23 ° C-25 ° C gehandhaaf op 'n 12 h lig / donker siklus (ligte aan by 7: 00 AM) met XNUMX ad libitum toegang tot kos en water. Eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne van die Vereniging vir Neurowetenschappen en die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee by die Icahn Skool vir Geneeskunde op Mount Sinai.

Statistiese ontledings.

Data vertoon word uitgedruk as gemiddelde ± SEM (voorgestel as foutbalke). Eenrigting-ANOVA's is gebruik om vergelykings tussen beheermaatreëls, vatbare en veerkragtige muise in immunohistochemiese, biochemiese en gedragsanalise te vergelyk. Eenrigting-ANOVA's is gebruik om te vergelyk tussen GFP-kontroles en ΔFosB-ooruitdrukking in PrL of IL in die oop veld, verhoogde plus-doolhof, gedwonge swem en sukrose-voorkeurtoetse. Tweerigting-ANOVA's is gebruik om te vergelyk tussen GFP-kontroles, ΔFosB-PrL en ΔFosB-IL in die sosiale interaksie toets. Tweerigting-ANOVA's is gebruik om CCK-8-effekte met of sonder optogenetiese stimulasie in alle gedragseksperimente te vergelyk, asook die effek van ΔFosB-ooruitdrukking of CI-988-infusie op sosiale vermyding. Indien toepaslik, post hoc ontledings is uitgevoer met behulp van 'n Bonferroni post hoc toets. Studente t toetse is gebruik om te vergelyk vir die effek van CI-988 infusie op sukrose voorkeur en gedwonge swem toetse, en van CCK-8 op c-Fos mRNA vlakke. Verskille tussen eksperimentele toestande is beskou as statisties betekenisvol wanneer p ≤ 0.05.

Results

Breinwye kartering van ΔFosB induksie deur chroniese sosiale nederlaagstres

Ons het eers ΔFosB-induksie ondersoek deur immunohistochemie in beheer, vatbare en veerkragtige muise, na 'n kursus van chroniese (10 d) sosiale nederlaagstres, met die fokus op voorhoof- en middelbreinstreke wat voorheen in stresreaksies betrek is. Diere is na die laaste nederlaag-episode 24 h geanaliseer. Chroniese sosiale spanning veroorsaak ΔFosB in talle breinareas met afsonderlike patrone waargeneem tussen veerkragtige en vatbare muise. Soos aangedui in Tabel 1 en Figuur 1A, IL, BLA, dentate gyrus van hippocampus, dorsale striatum en NAc-kern het voorkeuraktivering in veerkragtige muise getoon; sulke resultate in NAc stem ooreen met gepubliseerde bevindings (Vialou et al., 2010). In opvallende kontras het vatbare muise groter induksie in PrL, laterale septum en bedkern van stria terminalis getoon. Verskeie breinstreke het vergelykbare ΔFosB induksie in vatbare en veerkragtige muise getoon; Hierdie ingesluit orbitofrontale korteks (OFC, 'n ander area van PFC), NAc-dop, dorsale rafe en periaqueducale grys (PAG).

Om die neuronale subtipe te identifiseer wat ΔFosB induksie in kortikale streke toon, is GAD2-tdTomato-muise onderworpe aan chroniese sosiale nederlaagstres. ΔFosB immunoreaktiwiteit in vatbare muise was ondetectable in GABAergic neurons (Fig 1B), wat vroeëre bevindinge bevestig van spesifieke induksie van ΔFosB in kortikale piramidale neurone na ander vorme van chroniese stres (Perrotti et al., 2004). In nie-verswakte beheermouse, basislyn ΔFosB vlakke oor brein streke was soortgelyk aan dié wat in vorige studies gerapporteer is (Perrotti et al., 2004, 2008) met veel hoër basale vlakke in die NAc en dorsale striatum in vergelyking met enige ander streek, met die een uitsondering van dentate gyrus, wat vertoon vlakke vergelykbaar met dié in striatale gebiede (Tabel 1).

ΔFosB in mPFC bevorder gevoeligheid vir stres

Om hierdie bevindings op te volg, het ons gefokus op PrL omdat ons voorheen getoon het dat optogenetiese aktivering van hierdie streek antidepressante-effekte in die sosiale nederlaag-paradigma uitgeoefen het (Covington et al., 2010). Om die funksionele gevolge van ΔFosB induksie in hierdie breinstreek te toets, het ons ΔFosB in PrL van beheermuise (Fig 1C) en onderwerp hulle aan 'n submaximale verloop van sosiale nederlaagstres, wat nie sosiale vermyding in normale diere veroorsaak nie. Muise ooruitdrukking ΔFosB in PrL was meer vatbaar vir sosiale nederlaag as GFP-geïnspireerde beheermuise deurdat hulle sosiale vermydingsgedrag toon na submaximale sosiale nederlaag (Interaksie, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, hoof effek van virus, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni na-toets t = 2.447, p <0.05) (Fig 1D). Hierdie muise het ook toenemende onmobiliteit getoon in 'n 1-dag gedwonge swemtoets (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni na-toets t = 3.518, p <0.05) (Fig 1E), 'n effek teenoor dié wat deur antidepressante middels geproduseer word. In teenstelling hiermee het ΔFosB ooruitdrukking in PrL nie verskeie basislynmaatreëls van angsagtige gedrag, sukrose-voorkeur, sosiale interaksie of lokomotoriese aktiwiteit verander nie (Fig 1F-J). Saam ondersteun hierdie bevindings die hipotese dat die selektiewe induksie van ΔFosB in PrL van vatbare muise bydra tot kwesbaarheid vir stres en die nadelige gevolge daarvan. In teenstelling hiermee het ΔFosB ooruitdrukking in 'n ander streek van mPFC, IL, geen effek gehad op die basislyn emosionele gedrag of op reaksies op sosiale nederlaag stres (Fig 1D-J), terwyl ΔFosB-ooruitdrukking in mediale OFC geneig was om veerkragtigheid te bevorder tot chroniese sosiale nederlaag, hoewel hierdie effek nie statistiese betekenisvolheid bereik het nie (Interaksie, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, hoof effek van interaksietyd, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni na-toets t = 3.860, p <0.05 binne GFP-groep; t = 1.960, p <0.05 binne ΔFosB-groep; effek van virus, t = 2.447, p <0.05) (Fig 1K).

ΔFosB bevorder CCKB induksie in mPFC

'N Groot aantal bewyse ondersteun die idee dat CCK, 'n oorvloedige neuropeptide in die brein, 'n noodsaaklike rol speel in neurobiologiese meganismes van stres en angs (Rotzinger en Vaccarino, 2003). In die besonder word die vrylating van CCK in mPFC tydens sosiale stres in rotte geassosieer met angsverwante gedrag (Becker et al., 2001). Alhoewel die betrokkenheid van CCK in menslike depressie onduidelik blyk, dui onlangse bewyse op sy rol in sosiale nederlaag-geïnduseerde depressieagtige gedrag by rotte (Becker et al., 2008). Ons het dus veronderstel dat veranderinge in vlakke van CCK of CCKB (ook bekend as CCK2) reseptor in mPFC kan bydra tot verskille tussen vatbare en veerkragtige muise. By 48 h na die finale nederlaag-episode, was CCKB mRNA-vlakke slegs in mPFC van veerkragtige muise verminder (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni na-toets, t = 3.104, p <0.05 teenoor beheer; t = 5.113, p <0.01 teenoor vatbaar) (Fig 2A). Geen verskil is waargeneem in CCK mRNA vlakke in óf vatbare of veerkragtige muise (data nie getoon nie). Ons het 'n toename in Δ waargeneemFosB mRNA vlakke slegs in vatbare muise wat ooreenstem met die bogenoemde proteïen data (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni na-toets t = 3.336, p <0.05 vs vatbaar; t toets t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 teenoor beheer) (Fig 2B). Omdat ΔFosB die transkripsie van talle gene reguleer (McClung en Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), ons oorweeg die moontlikheid dat dit CCKB mRNA uitdrukking kan reguleer. Om hierdie vraag aan te spreek, het ons eers ΔFosB in PrL oordruk en gevind dat hierdie manipulasie CCKB mRNA vlakke in hierdie streek opreguleer (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 teenoor GFP) (Fig 2C). Interessant genoeg het ons ook 'n afname in gevind c-Fos mRNA vlakke na ΔFosB ooruitdrukking (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig 2C). THierdie bevindings stel verder voor dat ΔFosB induksie in PrL van vatbare muise 'n aktiewe meganisme van vatbaarheid is deurdat die onderdrukking van CCKB in veerkragtige muise voorkom word.

Om hierdie waarnemings verder te versterk, het ons ΔJunD, 'n ΔFosB bindingsvennoot wat sy transaktasiedomein ontbreek, oordruk en daarmee as 'n dominante negatiewe antagonis optree en die effek daarvan op stresgeïnduceerde CCKB-uitdrukking bepaal. Ons het bevestig dat chroniese sosiale nederlaag stres verhoogde CCKB proteïenvlakke in PrL van vatbare muise (t toets t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 teenoor beheer) (Fig 2D,E). Daarbenewens is sulke induksie heeltemal geblokkeer deur ΔJunD ooruitdrukking in hierdie streek (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni na-toets t = 3.615_, p <0.01) (Fig 2D,E), ondersteun die hipotese dat ΔFosB stres-geïnduseerde CCKB uitdrukking bemiddel. Verder bevorder blokkade van ΔFosB aktiwiteit in PrL, via plaaslike ΔJunD uitdrukking, ook veerkragtigheid om stres te versnel (t toets t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs beheer) (Fig 2F). Die meganisme wat onderliggend is aan die downregulasie van CCKB in veerkragtige muise, moet nog verduidelik word.

Rol van CCKB in veerkragtigheid en vatbaarheid vir stres

Om die rol van CCKB regulasie in PrL direk te toets om die vatbaarheid teenoor weerstandigheid te bemiddel, het ons die selektiewe CCKB-reseptor antagonis CI-988 (10 ng) direk in hierdie breinstreek van vatbare muise toegedien. CI-988 antagoniseer CCKB-reseptore effektief in vivo omdat dit nanomolêre affiniteit en hoë selektiwiteit vir die CCKB-reseptor subtipe vertoon (Noble et al., 1999). Blokkering van CCKB-aktiwiteite het sterk sosiale interaksie verbeter (Fig 2G) (interaksie, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; dwelm F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni na-toets t = 3.615_, p <0.01). CI-988-infusie het ook die tekort in sukrose-voorkeur wat by vatbare muise waargeneem is, omgekeer (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig 2H). Beide gedragsresultate dui daarop dat blokkade van CCK-aksie in PrL sterk antidepressantagtige effekte uitoefen. Interessant genoeg, was CI-988, toe dit intraperitoneaal toegedien is, ondoeltreffend om sosiale vermyding te keer (data is nie getoon nie).

Om die omgekeerde te toets, kan die aktivering van CCKB in PrL die sosiale vermyding en verminderde sukrose-voorkeur wat veroorsaak word deur chroniese sosiale nederlaagstres bemiddel, ondersoek die effek van plaaslike infusie van CCK-8 (10 ng), die oorheersende vorm van CCK in brein , oor depressie- en angsverwante gedrag. Die dosis van die middel is gekies op grond van vorige resultate in die literatuur (De Witte et al., 1987; Rotzinger en Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Muise is blootgestel aan submaximale sosiale nederlaagstres 24 h voor gedragstoetsing (Fig 3A). CCK-8, toegedien 30 min voor toetsing, was voldoende om sosiale vermyding in die sosiale interaksie-toets te bewerkstellig, asook 'n afname in tyd in die oop arms in die verhoogde doolhof (SI: BLA, interaksie, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; belangrikste effek van dwelm, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni na-toets t = 2.957_, p <0.05; NAc: interaksie, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni na-toets t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, interaksie, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni na-toets t = 2.509_, p <0.05 dwelm effek; t = 2.528, p <0.05 virus effek; NAc, t toets t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 dwelmeffek binne eYFP-groep) (Fig 3WEES, links). Geen verskille is waargeneem in sukrose voorkeur nie (Fig 3F,G, links). Ten slotte het CCK-8-infusie geen invloed gehad op die gedrag (sosiale interaksie en verhoogde plus doolhof) van naïef nie-verswakte muise in hierdie toetse (data nie getoon nie). THierdie resultate toon dat die ΔFosB-gemedieerde toename in CCKB aktiwiteit in PrL van vatbare muise, in vergelyking met veerkragtige muise, bydra tot sommige van die stresgeïnduceerde gedragstekorte wat deur hierdie diere uitgestal word.

Blokkering van CCK-geïnduseerde vatbaarheid vir stres deur aktivering van kortikale projeksies aan BLA teenoor NAc

Verminderde mPFC neurale aktiwiteit korreleer met depressie-agtige gedrag in muise, met optogenetiese stimulering van mPFC neurone van vatbare muise wat antidepressantagtige effekte veroorsaak (Covington et al., 2010). Ons het dus vermoed dat CCK in PrL kan optree deur neuronale aktiwiteit te inhibeer en sodoende depressie-agtige gedrag te veroorsaak. In ooreenstemming met hierdie hipotese het ons 'n afname in c-Fos mRNA vlakke in PrL in reaksie op CCK infusie in hierdie brein streek (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig 3H).

Ons het volgende veronderstel dat optogenetiese stimulering van mPFC sy antidepressante aksies uitoefen deur die effekte van CCK op neuronale aktiwiteit teen te werk. By die toetsing van hierdie hipotese ondersoek ons die subkortiese strukture wat die anxiogene- en prodruksie-effekte van CCK bemiddel. Piramidale neurone van die mPFC projek swaar aan die NAc en BLA, twee limbiese strukture wat betrokke is by gedragsreaksies vir stres. Veranderde aktiwiteit van beide breinstreke het getoon dat dit 'n noodsaaklike rol speel in die uitdrukking van angs- en depressie-agtige gedrag (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Ons het dus getoets of stimulasie van glutamatergiese projeksies vanaf PrL na NAc of BLA die skadelike effekte van CCK-mikroinfusie teen PrL sou weerstaan (Fig 3A). Ons het AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, of AAV-CaMKII-EYFP as 'n beheer in PrL ingespuit. Die CaMKII-promotor is bekend om virale uitdrukking aan glutamatergiese piramidale neurone in kortikale streke te rig. Ons het toe voldoende tyd (6 weke) toegelaat om die transgene na die senuweesterminale van hierdie piramidale neurone in NAc en BLA te vervoer (Fig 3I). Muise het submaximale sosiale nederlaag ontvang; 24 h later het ons CCK-8 in PrL toegedien en 30 min daarna is sosiale interaksie gemeet tydens optogenetiese stimulering van glutamatergiese terminale in NAc of BLA. Onmiddellik na die sosiale interaksie toets is muise geëvalueer in die verhoogde doolhof om angsverwante gedrag te evalueer en dan vir sukrose voorkeur om anhedonia te assesseer.

Optogenetiese stimulasie van PrL glutamatergiese projeksies na NAc het die sosiale vermyding geïnduseer deur intra-PrL CCK-8 (interaksie, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, geen geneesmiddeleffek in die ChR2-groep nie) (Fig 3C). In teenstelling het sulke PrL na NAc stimulasie geen effek op angsagtige gedrag soos gemeet in die verhoogde plus doolhof nie (Fig 3E); sulke stimulasie het egter sukrose-voorkeur vergeleke met ongestimuleerde muise (interaksie, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni na-toets t = 2.998_, p <0.05 stimulasie-effek by CCK-8 behandelde diere) (Fig 3G).

'N Baie verskillende gedragspatroon is gesien met optogenetiese stimulering van PrL glutamatergiese projeksies na BLA. Sulke stimulasie het nie verhoed dat die sosiale vermyding geïnduceerd deur intra-PrL CCK-8 infusie (interaksie, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; belangrikste effek van dwelm, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; geen effek in gestimuleerde groep nie, t toets t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig 3B). Die stimulering van BLA afferente het egter 'n anxiolytiese effek uitgeoefen soos aangedui deur verhoogde tyd in die oop arms van die verhoogde doolhof (interaksie, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni na-toets t = 2.528, p <0.05 viruseffek binne CCK-8 behandelde groepe) (Fig 3D). Stimulering van glutamatergiese projeksies na BLA het geen wesenlike effek op sukrose-voorkeur gehad nie (interaksie, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig 3F).

Bespreking

Resultate van die huidige studie verskaf bewyse van molekulêre aanpassings wat voorkom in PrL wat die vatbaarheid vir sosiale spanning onderlê. Ons toon induksie van ΔFosB in hierdie mPFC substreek na chroniese sosiale nederlaagstres, waar ΔFosB ooruitdrukking stres gevoeligheid bevorder. Ons het die CCKB-reseptor geïdentifiseer as een teiken-gen wat deur ΔFosB in PrL gereguleer word, wat glo CCKB-proteïen in vatbare muise veroorsaak en die afregulering van CCKB-uitdrukking voorkom wat selektief in veerkragtige muise voorkom. Ons het verder gewys dat die infusie van 'n CCK-agonis in PrL depressie- en angsagtige gedragsafwykings bevorder in reaksie op sosiale stres, terwyl blokkade van CCKB-reseptoraktiwiteit in hierdie streek van vatbare muise hierdie effekte blokkeer. Ons het volgende gebruik optogenetiese gereedskap om die mikrokringloop wat betrokke is by die proanxiety- vs propresie-agtige aksies van CCK in PrL te identifiseer. Alhoewel cortico-NAc-glutamatergiese projeksies bemarkingsbelemmerings meebring wat deur sosiale vermyding en verminderde sukrose-voorkeur getoon word, beïnvloed hierdie mikrokringloop nie die anxiogene effekte van CCK wat in PrL geïnfused is nie. Aan die ander kant, kortikale projeksies aan BLA bemiddel die manifestasie van angs-verwante gedrag, maar het geen effek op sosiale stres-geïnduseerde sosiale vermyding of sukrose voorkeur tekorte. Saam toon hierdie data dat veranderinge in PrL-funksie na chroniese sosiale nederlaagstremming talle gedragsgebreke bemiddel via spesifieke subkortiese projeksies.

ΔFosB: kartering van 'n limbiese stres netwerk en rol in mPFC

ΔFosB immunohistochemie identifiseer neurone wat deur chroniese stres geraak word met enkel-sel resolusie en is gebruik vir die kartering van stres-gereguleerde neuronale stroombane (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann en Herkenham, 2011). Ons het hierdie metodologie gebruik om te wys dat chroniese sosiale nederlaagstres ΔFosB in verskeie breinareas induseer met duidelike patrone tussen veerkragtige en vatbare groepe. Sommige gebiede toon slegs induksie in veerkragtige muise, ander slegs in vatbare muise en nog ander onder beide toestande (Tabel 1). Vorige werk het getoon dat ΔFosB induksie in NAc of ventrale PAG bevorder veerkragtigheid vir chroniese stres en dra by tot antidepressante response (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Induksie van ΔFosB in PrL van vatbare muise, tesame met vorige bevindings dat optogenetiese stimulering van hierdie streek antidepressante effekte uitoefen. (Covington et al., 2010), het ons gevra om die invloed van ΔFosB in hierdie kortikale streek te bestudeer. Teenoor bevindings in NAc en ventrale PAG het ons bevind dat ΔFosB in PrL vatbaarheid vir chroniese sosiale nederlaagstres bevorder en prodressie-effek in die gedwonge swemtoets lewer sonder om angsagtige gedrag of sukrose-voorkeur te beïnvloed. In teenstelling met PrL, het ons geen effek van ΔFosB ooruitdrukking in die nabygeleë IL aangetref nie. 'N Onlangse studie het verhoogde vlakke van ΔFosB in IL in veerkragtige muise gevind en het hierdie subregie in veerkragtigheid tot sosiale spanning betrek (Lehmann en Herkenham, 2011). Verdere studies is dus nodig om differensiële rolle vir hierdie twee mPFC subregio's aan te spreek, wat getoon is om teenoorgestelde effekte in ander gedragsdomeine te lewer (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Richard en Berridge, 2013). Ons het voorheen berig dat depressiewe mense laer vlakke van ΔFosB in NAc ondersoek postmortem toon (Vialou et al., 2010), whieras hoër vlakke van ΔFosB is getoon in dorsolaterale PFC (Brodmann area 46) van depressiewe mense (Teyssier et al., 2011). Ander kortikale streke is nie in laasgenoemde studie ondersoek nie. In elk geval ondersteun hierdie bevindinge ook streekspesifieke abnormaliteite in ΔFosB-uitdrukking in menslike depressie, waar die transkripsiefaktor baie verskillende effekte op spanningsprobleme uitoefen. Dit sal interessant wees in toekomstige studies om die invloed van ΔFosB in talle ander breinstreke waar dit geïnduseer word, te ondersoek (Tabel 1) oor stresresponse.

Een meganisme waardeur ΔFosB induksie in PrL kan bydra tot depressie-agtige gedrag is via onderdrukking van PrL aktiwiteit. ΔFosB het getoon dat AMPA glutamaatreaksies onderdruk word, en c-Fos uitdrukking, in die NAc-medium, skerp neurone (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Net so het ons 'n afname in gevind c-Fos uitdrukking na ΔFosB ooruitdrukking in PrL. Dus, ΔFosB induksie in PrL kan verantwoordelik wees vir verminderde neuronale aktiwiteit wat in hierdie streek gesien word na chroniese sosiale nederlaagstres. Sodanige afname toon van PrL oor sy subkortikale teikens, soos BLA en NAc, sal verwag word om vreesuitdrukking te verbeter en die onvermoë om emosionele reaksies op stres te blus (Fales et al., 2008, 2009). Daarbenewens veroorsaak mPFC-letsels sensitiwêre stresresponse en tekorte in vreesuitwissing (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad and Quirk, 2002), wat daarop dui dat stresgeïnduceerde inkorting van mPFC, gedeeltelik bemiddel deur ΔFosB induksie, kan bydra tot depressie en ander stresverwante afwykings (Choi et al., 2012).

Rol van CCK in stres kwesbaarheid

Ons bied bewyse dat die CCKB-reseptor 'n teiken van ΔFosB is, sodat ΔFosB induksie in PrL van vatbare muise slegs een meganisme is, waardeur ΔFosB sy prodrup-agtige effekte in hierdie streek uitoefen. Alhoewel die spesifieke aksies van CCK in mPFC-kringe onduidelik bly, word CCK in knaagdiere CCK gelokaliseer binne GABAergic interneurons (Somogyi et al., 1984). Daar word vermoed dat die aktiwiteit van kortikale piramidale neurone onderdruk word deur plaaslike GABA-vrystelling te versterk en direk op CCKB-reseptore wat deur piramidale neurone uitgedruk word (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Peres de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Dus, CCKergic neurotransmission kan bydra tot die verminderde PrL aktiwiteit hierbo genoem.

CCK is 'n aanvallende middel, met sistemiese toediening van CCKB-agoniste wat paniekaanvalle veroorsaak in gesonde vrywilligers. Pasiënte wat aan paniekaanvalle blootgestel word, word hipersensitiewe na CCK-blootstelling (die Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Verskeie studies het CCK se angstige effekte by knaagdiere bevestig (Rotzinger en Vaccarino, 2003). CCK vrylating in mPFC tydens nederlaag stres in rotte word geassosieer met angsverwante gedrag (Becker et al., 2001); PrL en IL subregio's is nie in hierdie studie onderskei nie. Meer onlangs het sistemiese, chroniese blokkade van CCKB met CI-988 antidepressantagtige effekte by rotte uitgeoefen (Becker et al., 2008). CI-988 genormaliseerde onbestendigheidstyd in die gedwonge swemtoets. Dit het ook hipotalamus-pituïtêre-adrenale as hiperaktiwiteit, verminderde hippocampale volume en sel proliferasie verhoed, en verminderde sukrose voorkeur wat gewoonlik deur sosiale nederlaag veroorsaak word. Hier bevestig ons hierdie resultate deur 'n antidepressantagtige effek van CI-988 in PrL van vatbare muise te toon, hoewel 'n enkele sistemiese inspuiting hierdie effek nie naboots nie.

Benewens die akute aksies van CCK in PrL, het ons afgekeurde vlakke van CCKB mRNA in veerkragtige muise geïdentifiseer, wat 'n molekulêre aanpassing onderliggend veerkragtigheid kan wees. Inderdaad, veranderinge in CCKergic toon, spesifiek CCKB vlakke, is 'n belangrike meganisme vir die uitdrukking van angs. Transgeniese muise wat CCKB in voorkoms uitdruk, toon verhoogde angs en vreesresponse (Chen et al., 2006). Ons bevinding van veranderde CCKB-vlakke tussen veerkragtige en vatbare muise kan bydra tot die fenotipiese verskille in angs en depressiewe gedrag. Hier demonstreer ons die PrL as 'n kritieke anatomiese substraat vir die angstige en prodepressante effekte van CCK in die konteks van sosiale spanning. Nietemin is verskeie ander breinstreke betrokke by CCK se gedragsaksies, insluitend BLA, hippocampus, NAc en PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble en Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Ons het ook 'n toename in CCKB proteïenvlakke aangetref, maar nie mRNA vlakke, in mPFC van vatbare diere nie. Hierdie bevindinge onderstreep dat, hoewel mRNA vlakke dikwels korreleer met proteïenvlakke, dit nie noodwendig die geval is nie (Gygi et al., 1999).

Ons optogenetiese eksperimente toon dat toenemende aktiwiteit van glutamatergiese projeksies vanaf PrL na NAc of BLA die effekte van CCK in PrL antagoniseer. Verdere studies is nodig om vas te stel dat hierdie effek van optogenetiese stimulasie bemiddel word deur dieselfde PrL neurone wat deur CCK beheer word. Interessant genoeg toon ons data afsonderlike rolle van hierdie twee mikrokringe om verskillende domeine van gedragsafwykings te bemiddel. Die cortico-NAc projeksie beheer anhedonia en beloning; die feit dat dit sosiale vermyding reguleer, bevestig dat hierdie simptoom meer weerspieël word van verminderde motivering en beloning vir sosiale gedrag en nie van verhoogde sosiale angs nie. Hierdie gevolgtrekking is in ooreenstemming met die onvermoë van bensodiasepiene om hierdie abnormaliteit reg te stel (Berton et al., 2006), en met die onlangse demonstrasie dat mPFC stimuleer van NAc verhoog beloning en motivering vir dwelms van misbruik (Britt et al., 2012). In teenstelling hiermee beheer die cortico-BLA projeksie angsverwante simptome, in ooreenstemming met 'n groot literatuur in knaagdiere en mense (sien hierbo).

Ten slotte, resultate van die huidige studie identifiseer 'n patroon van limbiese breinstreke wat in vatbare en veerkragtige diere geïmpliseer word, en wys veranderinge in PrL wat vatbaarheid bevorder. Hierdie veranderinge behels die induksie van ΔFosB en die induksie van die CCKB-reseptor. In teenstelling hiermee, blokkade van CCK-aksies in PrL bevorder antidepressante- en anxiolytiese-effekte. Ons vestig ook die subkortikale teikens van hierdie kortikale piramidale neurone wat hierdie aksies bemiddel, met 'n cortico-NAc-kring wat noodsaaklik is vir depressieverwante gedrag en 'n cortico-BLA-kring wat noodsaaklik is vir angsverwante gedrag. Terwyl kliniese studies van CCKB-antagoniste in depressiewe pasiënte in die 1990s nie belowende resultate opgelewer het nie, dui die huidige bevindinge daarop dat die terapeutiese potensiaal van sulke middels in subgroepe van pasiënte blootgestel word aan hoë vlakke van spanning, herwaardeer.

voetnote

Hierdie werk is ondersteun deur die National Institute of Mental Health (EJN) en die Brain & Behavior Research Foundation National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV.

Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

Verwysings

Akirav I, Maroun M. Die rol van die mediale prefrontale korteks-amygdala-kring in stres-effekte op die uitwissing van vrees. Neural Plast. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Barbas H, Blatt GJ. Topografies spesifieke hippocampale projeksies fokus op funksioneel duidelike prefrontale areas in die rhesus aap. Hippokampus. 1995; 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Kruisverwysing]
Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Verbeterde kortikale ekstrasellulêre vlakke van cholecystokinienagtige materiaal in 'n model van afwagting van sosiale nederlaag in die rot. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Herhaalde sosiale nederlaag-geïnduseerde depressie-agtige gedrags- en biologiese veranderinge in rotte: betrokkenheid van cholecystokinien. Mol Psigiatrie. 2008; 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Kruisverwysing]
Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asimmetrie in gedragsreaksies op cholecystokinien mikroinjected in rat nucleus accumbens en amygdala. Neuro Farmacologie. 1994; 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Kruisverwysing]
Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, wat by beide GABAA- en GABAB-reseptore optree, inhibeer die vrylating van cholecystokinienagtige materiaal vanaf die rat rugmurg in vitro. Brein Res. 1992; 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Kruisverwysing]
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van BDNF in die mesolimbiese dopamienweg in sosiale nederlaagstres. Wetenskap. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kruisverwysing]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induksie van δFosB in die periaqueductale grys deur stres bevorder aktiewe hanteringsreaksies. Neuron. 2007; 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Kruisverwysing]
Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nukleus verleen diep brein stimulasie verminder graderings van depressie en angs in behandeling-weerstandige depressie. Biolpsigiatrie. 2010; 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Kruisverwysing]
Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Verhoogde sensitiwiteit vir cholecystokinin tetrapeptied in paniekversteuring: kliniese en gedragsbevindinge. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Kruisverwysing]
Bremner JD. Stres skade die brein? Biolpsigiatrie. 1999; 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Kruisverwysing]
Bremner JD. Traumatiese stres: effekte op die brein. Dialogue Clin Neurosci. 2006; 8: 445-461. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bremner JD. Neuroimaging in posttraumatiese stresversteuring en ander stresverwante afwykings. Neuroimaging Clin North Am. 2007; 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Sinaptiese en gedragsprofiel van veelvoudige glutamatergiese insette aan die nucleus accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbiese en infralimbiese neurone signaleer afsonderlike aspekte van aptitiewe instrumentale gedrag. PLoS One. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Verhoogde kolecystokinergiese toon is 'n belangrike molekulêre / neuronale meganisme vir die uitdrukking van angs in die muis. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006; 103: 3881-3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbiese BDNF- en TrkB-seinreguleer die konsolidasie van beide aptitiewe en aversive emosionele leer. Vertaalpsigiatrie. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB kinase reguleer sosiale nederlaag stres-geïnduseerde sinaptiese en gedragsplastisiteit. J Neurosci. 2011; 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Kort sosiale stresstres: langdurige effekte op kokaïen wat tydens 'n binge en zif268 mRNA uitdrukking in die amygdala en prefrontale korteks gebruik word. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Kruisverwysing]
Covington HE, 3, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressante effek van optogenetiese stimulasie van die mediale prefrontale korteks. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Covington HE, 3rd, Maze I, Son H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. 'N Rol vir onderdrukkende histoonmetilering in kokaïen-geïnduceerde kwesbaarheid vir stres. Neuron. 2011; 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
die Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptide veroorsaak paniekagtige aanvalle by gesonde vrywilligers: voorlopige bevindinge. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Kruisverwysing]
De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Oorkoepelende effekte van cholecystokininoktapeptied (CCK-8) en tetrapeptied (CCK-4) na inspuiting in die caudale gedeelte van die nucleus accumbens of in sy rostrale deel en die serebrale ventrikels. Neurochem Int. 1987; 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Kruisverwysing]
Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Die rol van die mediale prefrontale korteks (cingulate gyrus) in die regulering van hipotalamus-pituïtêre-adrenale response op stres. J Neurosci. 1993; 13: 3839-3847. [PubMed]
Drevets toilet. Neuroimaging en neuropatologiese studies van depressie: implikasies vir die kognitiewe-emosionele eienskappe van gemoedsversteurings. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Kruisverwysing]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Veranderde emosionele interferensieverwerking in affektiewe en kognitiewe beheer breinbane in groot depressie. Biolpsigiatrie. 2008; 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepressante behandeling normaliseer hipoaktiwiteit in dorsolaterale prefrontale korteks tydens emosionele interferensieverwerking in groot depressie. J beïnvloed disord. 2009; 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psigobiologie en molekulêre genetika van veerkragtigheid. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Kortikale bronne van CRF, NKB en CCK en hul effekte op piramidale selle in die neocortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Kruisverwysing]
Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neuropsigologiese veiligheid van nukleus verleen diep brein stimulasie vir groot depressie: effekte van 12-maand stimulasie. Wêreld J Biol Psigiatrie. 2011; 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Kruisverwysing]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduleer die kern direkteur en indirekte padfunksie differensiaal. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Korrelasie tussen proteïen en mRNA oorvloed in gis. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720-1730. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Die mediale prefrontale korteks in die rot: bewyse vir 'n dorso-ventrale onderskeiding gebaseer op funksionele en anatomiese eienskappe. Neurosci Biobehav Eerw. 2003; 27: 555-579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Kruisverwysing]
Holson RR. Mesiale prefrontale kortikale letsels en skurfte in rotte: I. Reaktiwiteit vir aversive stimuli. Physiol Behav. 1986; 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Kruisverwysing]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Die neurale korrelate van anhedonia in hoof depressiewe versteuring. Biolpsigiatrie. 2005; 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Kruisverwysing]
Kennedy SH, Giacobbe P. Behandeling weerstandbiedende depressie: vooruitgang in somatiese terapieë. Ann Clin Psychiatry. 2007; 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Kruisverwysing]
Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Veranderinge in plaaslike brein glukose metabolisme gemeet met positron emissie tomografie na paroksetine behandeling van groot depressie. Is J Psigiatrie. 2001; 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Kruisverwysing]
Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Molekulêre aanpassings onderliggend aan vatbaarheid en weerstand teen sosiale nederlaag in breinbeloningsgebiede. Sel. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kruisverwysing]
Krishnan V, Nestler EJ. Die molekulêre neurobiologie van depressie. Aard. 2008; 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Lehmann ML, Herkenham M. Omgewingsverryking gee stresvryheid aan sosiale nederlaag deur 'n infralimbiese korteksafhanklike neuroanatomiese weg. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Leistedt SJ, Linkowski P. Brain, netwerke, depressie, en meer. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Kruisverwysing]
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Diep brein stimulasie vir behandeling-weerstandige depressie. Neuron. 2005; 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Kruisverwysing]
Maze I, Covington HJ, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Meganiese M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruisverwysing]
Milad MR, Quirk GJ. Neurone in mediale prefrontale korteksseingeheue vir vreesuitwissing. Aard. 2002; 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Kruisverwysing]
Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilaterale epidurale prefrontale kortikale stimulasie vir behandeling-weerstandige depressie. Biolpsigiatrie. 2010; 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langdurige verandering in mesokortikolimbiese strukture na herhaalde sosiale nederlaagstres in rotte: tydsverloop van mu-opioïede reseptor mRNA en FosB / DeltaFosB immunoreaktiwiteit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Noble F, Roques BP. CCK-B reseptor: chemie, molekulêre biologie, biochemie en farmakologie. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Kruisverwysing]
Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Internasionale Unie van Farmakologie: XXI. Struktuur, verspreiding en funksies van cholecystokinin reseptore. Pharmacol Eerw. 1999; 51: 745-781. [PubMed]
Peres de la Mora M, Hernandez-Gomez AM, Mendez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 verhoog K (+) - ontlok [³H] gamma-aminobutuursuur-vrystelling in snye uit verskillende breinareas. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Kruisverwysing]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van δFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kruisverwysing]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Herhaalde stremming veroorsaak dendritiese ruggraatverlies in die ratmediale prefrontale korteks. Cereb Cortex. 2006; 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Kruisverwysing]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HU, 3, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB bemiddel epigenetiese desensibilisering van die c-fos-gen na chroniese amfetamienblootstelling. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin en GABA interaksie in die dorsale hippokampus van rotte in die verhoogde plus-doolhof toets van angs. Physiol Behav. 2005; 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Kruisverwysing]
Richard JM, Berridge KC. Prefrontale korteks moduleer begeerte en vrees wat gegenereer word deur nucleus accumbens glutamaat ontwrigting. Biolpsigiatrie. 2013; 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokinin reseptor subtipes: rol in die modulasie van angsverwante en beloningsverwante gedrag in diermodelle. J Psigiatrie Neurosci. 2003; 28: 171-181. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Die diep breinstimulasie om krings te beloon, verlig anhedonia in refraktêre groot depressie. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Kruisverwysing]
Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissociable rolle van prelimbic en infralimbic cortices, ventrale hippocampus, en basolaterale amygdala in die uitdrukking en uitwissing van gekondisioneerde vrees. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Silva MG, Boyle MA, Vinger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Gedragsgevolge van groot en klein letsels van die rat mediale frontale korteks. Exp Brain Res. 1986; 65: 176-181. [PubMed]
Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Verskillende populasies van GABAergiese neurone in die visuele korteks en hippokampus van kat bevat somatostatien- of cholecystokinienimmunoreaktiewe materiaal. J Neurosci. 1984; 4: 2590-2603. [PubMed]
Surge A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R. Belzung C. Antidepressante werf nuwe neurone aan om stresresponsregulering te verbeter. Mol Psigiatrie. 2011; 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Taniguchi H, Hy M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. 'N Hulpbron van Cre-bestuurslijnen vir genetiese fokus op GABAergic neurone in serebrale korteks. Neuron. 2011; 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Linier JC, Trojak B, Bonin B. Aktivering van 'n DeltaFOSB-afhanklike gene-ekspressiepatroon in die dorsolaterale prefrontale korteks van pasiënte met ernstige depressiewe versteuring. J beïnvloed disord. 2011; 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Kruisverwysing]
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Volgehoue hippocampal chromatin regulasie in 'n muis model van depressie en antidepressante aksie. Nat Neurosci. 2006; 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Kruisverwysing]
Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala-stroombaan wat mediasie omkeerbare en tweerigtingbeheer van angs veroorsaak. Aard. 2011; 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres en antidepressante reaksies. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funksionele heterogeniteit in cingulêre korteks: die anterior uitvoerende en posterior evaluerende streke. Cereb Cortex. 1992; 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Kruisverwysing]
Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Imipraminebehandeling en veerkragtigheid vertoon soortgelyke chromatienregulering in die muskernkern accumbens in depressiemodelle. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra die verdraagsaamheid teenoor kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kruisverwysing]
Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Gaan VL. Vrystelling van cholecystokinien uit die serebraal serebrale korteks in die vivo: rol van GABA en glutamaatreceptorstelsels. Brein Res. 1987; 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Kruisverwysing]
Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr. Sistemiese en intra-dorsale periaqueductale grys inspuitings van cholecystokinien-gesulfateerde oktapeptied (CCK-8s) veroorsaak 'n paniekagtige respons in rotte wat aan die verhoogde T-doolhof voorgelê word. Peptiede. 2004; 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / jpeptides.2004.06.016. [PubMed] [Kruisverwysing]