Beloning Netwerk Onmiddellike vroeë-gene-uitdrukking in gemoedsversteurings (2017)

. 2017; 11: 77.

Gepubliseer aanlyn 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstract

Oor die afgelope drie dekades het dit duidelik geword dat afwykende funksie van die netwerk van onderling verbindende breinstreke wat verantwoordelik is vir beloningverwerking en gemotiveerde gedrag, onderliggend is aan 'n verskeidenheid gemoedsversteurings, insluitende depressie en angs. Dit is ook duidelik dat stresgeïnduceerde veranderinge in beloningsnetwerkaktiwiteit onderliggend aan beide normale en patologiese gedrag ook veranderinge in geenuitdrukking veroorsaak. Hier probeer ons om die beloningskring te definieer en die bekende en potensiële bydraes van aktiwiteitsafhanklike veranderinge in geenuitdrukking binne hierdie kringloop te ondersoek na stresgeïnduceerde veranderinge in gedrag wat verband hou met gemoedsversteurings, en kontrasteer sommige van hierdie effekte met dié wat deur blootstelling veroorsaak word aan dwelms van misbruik. Ons fokus op 'n reeks onmiddellike vroeë gene wat deur stres gereguleer word in hierdie stroombaan en hul verbindings, beide goed verkende en relatiewe roman, na kringfunksie en daaropvolgende beloningsverwante gedrag. Ons kom tot die gevolgtrekking dat IEG 'n belangrike rol speel in stresafhanklike hermodellering van beloningskringe, en dat hulle kan dien as inval op die molekulêre, sellulêre en baanvlak meganismes van gemoedsversteuring etiologie en behandeling.

sleutelwoorde: depressie, beloningstelsel, onmiddellike vroeë gene (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, hippocampus, gemoedsversteurings

Inleiding

Neurokringkunde het ontwikkel om gedrag te beloon wat bydra tot evolusionêre fiksheid met gevoelens van plesier, om individuele organismes te motiveer en om aksies te herhaal wat die waarskynlikheid verhoog om hul genetiese materiaal te versprei. Dit kan insluit seks, eet van sekere kosse, omgee vir nageslag, of om deel te neem aan sosiale aktiwiteite. Die moderne menslike omgewing, met volop hulpbronne en toegang tot aangename stimuli, kan egter verhoogde beloningverwerking toelaat om wanadaptiewe bedrywighede te veroorsaak, soos ooreet of verslawing aan dwelms of seks (Berridge en Kringelbach, ). Omgekeerd dra tekort aan beloningsverwerking by tot die anhedoniese simptome van gemoedsversteurings soos depressie (Nestler, ; Luking et al., ), en huidige behandeling en navorsing in gemoedsversteurings fokus op die kringloop onderliggende beloning en die meganismes wat kan bydra tot foutiewe beloningverwerking.

Beloning van gedrag word bevoordeel omdat dit versterk word. Hierdie proses vereis dat hulle: (1) aanleiding gee tot positiewe emosies (plesier), (2) leer stimuleer, en (3) addisionele verbruiksgedrag produseer (bv. Eet, kopieer, interaksie, ens.). Die beloningskring moet dus inligting uit breinstrukture integreer wat gevoelens van plesier, vorming en berging van herinneringe, besluitneming en gedragsproduksie dryf. Dit het al die afgelope twee dekades duidelik geword dat veranderinge in geentranskripsie binne hierdie beloningskringe bydra tot die ontwikkeling van gemoedsversteurings (Nestler, ). Hierdie siekteverwante veranderinge kan meganismes so uiteenlopend insluit soos histon- en DNA-modifikasie, nie-kodering-RNA-uitdrukking, en transkripsiefaktorinduksie en -aktiwiteit (Dalton et al., ; Geaghan en Cairns, ; Nestler, ). Die uitdrukking van baie transkripsiefaktore wat by hierdie prosesse betrokke is, word streng beheer deur neuronale aktiwiteit, en sulke transkripsiefaktore behoort aan 'n klas molekules wat onmiddellike vroeë gene (IEGs) genoem word. Hierdie IEG's verteenwoordig 'n besonder aantreklike meganisme vir siektes wat anhedonia insluit, aangesien beloningskring neuronale aktiwiteit verander word in baie modelle van depressie (Russo en Nestler, ; Lammel et al., ), en dus word die uitdrukking van baie IEG's gedisreguleer in dieselfde modelle (Reul, ; Nestler, ). Om die etiologie van menslike gemoedsversteurings volledig te ontrafel, is dit daarom van kritieke belang dat ons die regulering van IEG's in die beloningskring onder beide basale en siektetoestande ontbloot. Hierdie hersiening sal die vordering dek om die regulering en afwaartse teikens van IEG's binne die breinstreke wat die beloningskringe insluit, te identifiseer, en die huidige bewyse wat beloningskringe verbind, streef daarna om reaksies en gemoedsversteurings te stres.

Die cortico-basale ganglia beloning netwerk

Die sentrale kenmerk van die beloningskringloop is die vrystelling van dopamien (DA) vanaf die ventrale tegmentale area (VTA) neurone in limbiese breinstreke wat voorspelling, persepsie en verwerking van lonende stimuli beheer. VTA DA neurone het groot projeksies op die prefrontale korteks (PFC, die mesokortiese baan) en na die nucleus accumbens (NAc, die mesolimbiese baan), maar ook na hippocampus, amygdala en verskeie ander voorhoofstreke. Mesokortiese DA word vermoedelik betrokke by emosionele response en beheer van kognisie (Nestler et al., ), terwyl die mesolimbiese DA tradisioneel gekoppel is aan beloning en gemotiveerde gedrag. Mesolimbic DA-vrylating aktiveer dopamienreseptore (DR's) op NAc-medium-spinyneurone (MSNs), GABAergiese selle wat bestaan ​​uit twee grootliks afsonderlike populasies wat hoofsaaklik D1 of D2 DRs uitdruk (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1 MSNs bestaan ​​uit die "direkte" pad, wat uiteindelik thalamocortical ry, terwyl D2 MSNs die "indirekte" pad vorm, wat lei tot verminderde thalamokortiese dryf. Aangesien D1 DRs reaksie op glutamatergiese eksitasie verhoog, terwyl D2 DRs hierdie glutamaatopwindings verlaag, vergemaklik die VTA DA-vrystelling die direkte pad, terwyl die indirekte weg gebreek word, met die gekombineerde effek van verhoogde kortikale dryf.

NAc MSNs ontvang glutamatergiese insette uit verskeie kortikale en limbiese strukture, insluitend mediale en laterale afdelings van die PFC, ventrale hippokampus (vHPC), basolaterale amygdala (BLA) en mediale thalamus (Sesack and Grace, ; Floresco, ). PFC-insette op NAc reguleer doelgerigte gedrag, soos die soek en verbruik van stowwe / aktiwiteite wat met beloning verband hou, insluitende kos, seks, dwelms en sosiale interaksies (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), wat die "uitvoerende beheer" benodig vir beplanning en uitvoering van aksies om belonings te bekom. vHPC insette op NAc verskaf vermoedelik inligting rakende affektiewe valensie van plekke in die ruimte en vorige ondervinding gegenereer deur emosionele leer. Dit geld vir beide positiewe en negatiewe emosionele toestande, dit wil sê beloning- en aversiegebaseerde leer, insluitende konteks-afhanklike vreeskondisionering, voedingsgedrag, en reaksies op dwelmmisbruik van misbruik (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski and Grill, ). Terwyl algemene BLA-aktiwiteit en BLA-projeksies vir baie ander breinstreke vreesverwante leer en gedrag reguleer, verhoog glutamatergiese insette van BLA na NAc MSNs beloning wat positiewe versterking soek en ondersteun (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak en Tye, ).

Baie van hierdie NAc-glutamatergiese insetstreke projekteer ook na mekaar, en NAc MSNs stuur en ontvang GABAergic projeksies van en na die VTA. Dit lei tot 'n komplekse cortico-basale ganglia beloning netwerk (Sesack and Grace, ; Floresco, ), 'n vereenvoudigde weergawe van wat hier aangebied word (Figuur (Figure1A) .1A). Die uiteindelike funksie van hierdie netwerk is om kortikale / limbiese glutamatergiese seine te reguleer en te integreer wat uitvoerende beheer, geheue en emosie verteenwoordig met dopaminerge beloningverwerking om die thalamokortiese uitsette wat gedrag bestuur, te beheer. Kritiek ondergaan baie van die streke wat in hierdie kring betrokke is, langtermynveranderinge in geenuitdrukking, en selfunksie, dikwels as gevolg van stresblootstelling, wat gemoedsverwante versteurings kan veroorsaak, en hierdie veranderinge lei gedeeltelik tot afwykende uitdrukking en funksie van IEGs. Dit is veral duidelik in stres-geïnduseerde veranderinge in die struktuur van beloningsnetwerkneurone.

Figuur 1  

Cortico-basale ganglia beloning netwerk. (A) Die nucleus accumbens (NAc) integreer glutamatergiese insette (rooi) wat ruimtelike (ventrale hippokampus, vHPC), emosionele (basolaterale amygdala, BLA) en uitvoerende (prefrontale korteks, PFC) gedrag, reguleer en ...

Chroniese sosiale nederlaagstres, 'n knaagdiermodel van depressie, veroorsaak 'n toename in dendritiese ruggraatdigtheid in NAc MSNs (Figuur (Figure1B) .1B). MSN dendritiese stekels is die strukturele korrelaat van glutamatergiese insette, en die getal en vorm van stekels verteenwoordig die aantal en sterkte van daardie individuele insette. Die verhoogde ruggraatdigtheid wat in die NAc na chroniese sosiale nederlaagstres (CSDS) waargeneem word, is hoofsaaklik te wyte aan 'n toename in die aantal stolletige stekels, wat onvolwasse is, en daar is geen verandering in volwasse sampioenvormige stekels nie (Christoffel et al. ). Stompige stekels word geassosieer met kleiner postsynaptiese digthede (PSD's) en swakker reaksies op glutamaat, maar die toename in hul digtheid na stres kan 'n toename in glutamatergiese sein na die NAc voorstel, en dit word inderdaad gepaard met 'n toename in die getal (maar nie amplitude) van miniatuur opwekkende postsynaptiese potensiale (mEPSPs; Christoffel et al., ). Benewens stresparadigmas soos CSDS, verhoog die administrasie van psigostimulante soos kokaïen dendritiese ruggraatdigtheid, hoofsaaklik as gevolg van 'n toename in die aantal dunne stekels (Robinson en Kolb, ; Russo et al., ), 'n vorm ook beskou as onvolwasse. In teenstelling met stres verhoog die stimulerende geneesmiddeladministrasie dendritiese ruggraatkompleksiteit in NAc MSNs, met baie stekels wat vertakking met verskeie koppe (Robinson en Kolb, ; Figuur Figure1B) .1B). Hierdie toename in kompleksiteit kan 'n herorganisasie en toename in sinaptiese seinverandering verteenwoordig, wat 'n verandering in kringfunksie aandui na dwelmondervinding. Baie geneprodukte kan betrokke wees by die regulering van dendritiese stekels in die gestresste en dwelm-blootgestelde toestande, insluitende verskeie van die IEG's hieronder bespreek (bv. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). 'N beter begrip van die skakels tussen IEG uitdrukking en strukturele en funksionele plastisiteit van die beloning netwerk is van kritieke belang vir die ontwikkeling van ons begrip van bui en verslawing patologieë.

cAMP reaksie element-bindende proteïen (CREB)

CREB is 'n transkripsiefaktor wat aan die kanoniese cAMP reaksie element (CRE) in DNA bind in reaksie op aktivering van seinweë wat cAMP, Ca betref.2+/ kalmodulien, of verskeie groeifaktore en / of sitokiene. CREB aktivering van teikengene transkripsie (Figuur (Figure2) 2) word beheer deur fosforilering by serine 133 deur proteïenkinase A (PKA, stroomaf van cAMP), Ca2+/ kalmodulien-afhanklike proteïenkinase IV (CaMKIV, stroomaf van Ca2+), en / of MAP kinase sein (stroomaf van groeifaktore en sitokiene; Kida en Serita, ). Ser133 fosforilering bevorder interaksie met CREB-bindende proteïen (CBP), 'n kritieke stap vir transkriptionele aktivering (Chrivia et al., ). Die vroegste en omvangrykste studies oor die rol van CREB in neuronale funksies, het gefokus op die beheer van gentranskripsie onderliggend aan die langtermynversterking van sinapse en geheuevorming. CREB is van kritieke belang vir geheue en sinaptiese plastisiteit in die ongewerwelde seeslak Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) en vrugtevlieg (Yin et al., ), en die langtermyngeheue is aangetas in CREB-verlies-van-funksie-muise, maar verbeter in CREB-wins-van-funksie-muise, hoofsaaklik as gevolg van sy rol in die hippokampus (opgesom in Kida en Serita, ).

Figuur 2  

Signaalpaaie wat lei tot CREB-aktivering. Ekstracellulêre seine en veranderinge in membraanpotensiaal aktiveer reseptore en kanale, insluitend: G-proteïengekoppelde reseptore (GPCR), NMDA-tipe glutamaatreseptore (NMDAR), spanning-gated Ca2+ kanale (VGCC), ...

CREB word gestimuleer in NAc deur blootstelling aan verskeie stressors, en die aktivering daarvan in NAc is gekoppel aan 'n verskeidenheid emosionele reaksies. Die algemene konsensus is dat chroniese aktivering van CREB in NAc lei tot anhedonia terwyl inhibisie van CREB-funksie in NAc bevorder beloning bevorder (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). Daarbenewens blyk dat verminderde CREB-aktiwiteit in NAc antidepressantagtige effekte in verskeie stresmodelle het (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), wat daarop dui dat stresgeïnduceerde CREB-aktivering in NAc kan bydra tot die etiologie van depressie. Die teenoorgestelde bly egter waar met betrekking tot angsagtige gedrag, aangesien verhoogde NAc CREB-aktiwiteit anxiolities voorkom terwyl inhibisie van NAc CREB angs bevorder (Barrot et al., , ; Wallace et al., ), wat aandui dat manipulasie van NAc CREB-aktiwiteit nie 'n eenvoudige terapeutiese inboorweg kan wees vir die behandeling van gemoedsversteurings nie.

In teenstelling met sy funksie in NAc, veroorsaak CREB-aktivering in hippokampus 'n antidepressante effek (Chen et al., ), en dit word inderdaad in die hippocampus geïnduceerd deur 'n verskeidenheid antidepressante behandelings (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Een van die baie geïdentifiseerde teikengene van CREB is breinverwante neurotrofiese faktor (BDNF), en BDNF word ook in hippokampus deur antidepressante geïnduceer (Nibuya et al., ) en dit is 'n belangrike transducer van antidepressante effekte (Björkholm en Monteggia, ). Hierdie CREB-BDNF-pad is gepostuleer om hippocampale neurogenese as 'n belangrike stap in antidepressante aksie (Duman, ; Carlezon et al., ). Dit volg dus dat disfunksie van CREB in hippokampus beide depressie en sommige van die kognitiewe disfunksie gekoppel kan wees aan chroniese stres wat dikwels met gemoedsversteurings voorkom (Bortolato et al., ). Dit is ook van kritieke belang om daarop te let dat CREB die uitdrukking van baie ander IEG's wat verband hou met stresresponse en depressie, insluitend FosB, c-fos en Arc (sien hieronder) reguleer. Dit kan ook optree as 'n meesterreguleerder van die aktiwiteitsafhanklike transkripsionele reaksie op stres regdeur die beloningskring.

AP-1 proteïene-c-fos, FosB / ΔFosB, Jun

Activator proteïen 1 (AP1) is 'n kompleks wat bestaan ​​uit heterodimers tussen Fos familie proteïene, Jun familie proteïene, Jun dimerisasie proteïene, en / of aktiverende transkripsiefaktor (ATF) proteïene wat as sterk en spesifieke reguleerders van geen transkripsie optree. 'N Tipiese AP1-kompleks bestaan ​​uit Fos-Jun heterodimers wat leucien-ritsse gebruik in beide proteïene vir dimerisasie en 'n basiese streek wat met DNA in wisselwerking is. Die Fos-familie van transkripsiefaktore bestaan ​​uit c-fos, FosB (en sy splytvariante, ΔFosB en Δ2ΔFosB), Fra1, en Fra2, wat almal deur neuronale aktiwiteit geïnduseer word. c-fos word oorgedra en sterk geïnduseer, met 'n halfleeftyd van minute tot 'n paar uur (Sheng en Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ), en word veronderstel om 'n wye verskeidenheid gene wat verband hou met seldifferensiasie, sel- en sinapsontwikkeling, sinaptiese plastisiteit en leer (Alberini, ; Wes en Greenberg, ). Die duidelike verband met sellulêre aktiwiteit het gelei tot die gebruik daarvan as 'n aanduiding van breingebiedaktivering in 'n verskeidenheid gedrags- en fisiologiese toestande. Daar is egter nog nie bewys gelewer vir die c-fos-spesifieke geen teikens nie, en die direkte rol daarvan in neuronale funksie bly duister. Dit word dwarsdeur die beloningskring veroorsaak deur feitlik alle emosionele opvallende stimuli (Kovács, ; Cruz et al., ; Nestler, ), maar sy funksionele rol in gemoedsversteurings en antidepressante response is nie goed verstaan ​​nie.

FosB word deur die FosB geen en ken baie eienskappe met c-fos: FosB het 'n lae basale uitdrukking en word oorgedra en sterk geïnduseer deur neuronale aktiwiteit (Nestler et al., ), met 'n soortgelyke kort halfleeftyd in selle as dié van c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Splice variasie van FosB geen transkripsies produseer 'n voortydige stopkodon wat lei tot die afgeknotte ΔFosB proteïen, wat twee c-terminale degron domeine ontbreek wat uitleen, het dit verhoogde stabiliteit (Carle et al., ). Die meeste ander IEG's het 'n halfuur van 'n paar uur, terwyl ΔFosB 'n ongewone lang halwe lewe het, tot 7 dae in vivo (Hoop et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), maak dit 'n merker van chroniese neuronale aktiwiteit. ΔFosB word dwarsdeur die beloningsbaan veroorsaak deur chroniese stres (Perrotti et al., ) en chroniese antidepressante blootstelling (Vialou et al., ), en soos CREB (wat noodsaaklik is vir ΔFosB induksie, Vialou et al., ), verskil die gedragseffekte van sy uitdrukking deur breinstreke. In die NAc word ΔFosB veroorsaak deur chroniese sosiale nederlaagstres, en die induksie daarvan is groter in diere veerkragtig vir die gedragseffekte van stres as in diegene wat vatbaar is vir die depressie-agtige fenotipe (Vialou et al., ). Verder bevorder ΔFosB induksie in NAc veerkragtigheid vir chroniese stres en is dit nodig vir die antidepressante effekte van SSRIs soos fluoksetien (Vialou et al., ), blykbaar deur modulasie van AMPA reseptor subeenheid uitdrukking en epigenetiese regulering van CaMKIIα uitdrukking (Vialou et al., ; Robison et al., ). Die induksie deur stres in veerkragtige muise verskyn spesifiek vir D1-tipe MSNs in NAc, terwyl 'n laer vlak van induksie gesien word in D2-tipe MSN's van vatbare muise (Lobo et al., ). Inderdaad, die spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB in D1 MSNs blyk antidepressante effekte te hê (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ), en dit verander die struktuur van glutamatergiese sinapse op hierdie spesifieke neurone. ΔFosB bevorder die uitdrukking van onvolwasse dun en stompdendritiese stekels en 'n gepaardgaande toename in stille sinapse, in D1, maar nie D2 MSNs nie (Grueter et al., ), wat daarop dui dat dit selektief verander glutamatergiese insette op NAc direkte pad uitset neurone, direk modulerende beloning verwerking.

In die mediale PFC word ΔFosB selektief geïnduceer in muise wat vatbaar is vir chroniese sosiale nederlaagstres (Vialou et al., ). Verder, in direkte teenstelling met die effekte daarvan in NAc D1 MSN, bevorder ΔFosB inhibisie in mPFC neurone veerkragtigheid teenoor chroniese stres, terwyl ΔFosB ooruitdrukking die gevoeligheid dryf, ten minste gedeeltelik deur induksie van die cholecystokinin-B-reseptor (Vialou et al., ). Die effek blyk te wees bemiddel deur ΔFosB uitdrukking in mPFC neurone wat na NAc projekteer, en beklemtoon die kritiese aard van aktiwiteitsafhanklike genexpressie binne die beloning van beloning. Ons het onlangs berig dat ΔFosB uitdrukking in hippokampus krities is vir verskeie vorme van leer (Eagle et al., ), maar die rol van hippocampal ΔFosB in stresreaksies en gemoedsversteurings, beide plaaslik en in projeksies na NAc of PFC, bly onbekend.

Serum-responsfaktor (SRF)

SRF is 'n transkripsiefaktor wat spesifiek bind aan die serumresponselement wat in die promotors van baie ander IEG's en 'n aantal hartspesifieke gene (Knöll and Nordheim, ). In die volwasse brein word SRF benodig vir aktiwiteitsgeïnduceerde geenuitdrukking en sinaptiese plastisiteit, maar nie vir neuronale oorlewing nie (Ramanan et al., ). Deur middel van sy bemiddeling van die uitdrukking en funksie van sitoskeletaal-geassosieerde proteïene, lyk SRF instrumenteel in die omskakeling van sinaptiese aktiwiteit in plastisiteitsverwante strukturele veranderinge in neuronale stroombane (Knöll en Nordheim, ), wat dit 'n potensiële speler in die aktiwiteitsafhanklike geenuitdrukking onderliggend aan stresgeïnduceerde veranderinge in beloningskringe maak. Inderdaad, SRF word geïnduceer in die NAc van veerkragtige muise na chroniese sosiale nederlaag stres, en dit bind aan die FosB promotor en verhoog transkripsie van die geen (Vialou et al., ). Die daaropvolgende SRF-afhanklike stresinduksie van ΔFosB is van kritieke belang vir die veerkragtige fenotipe, en in teenstelling met die kokaïenafhanklike induksie van ΔFosB, verskyn onafhanklik van CREB-aksies by die FosB promotor (Vialou et al., , ).

Vroeë groeireaksie proteïen-1 (Egr-1)

Egr-1, ook bekend as sinkvinger proteïen 268, is 'n aktiwiteitsafhanklike neuronale transkripsiefaktor wat DNA verbind via drie afsonderlike sinkvingerdomeine. Dit blyk 'n rol in neuronale plastisiteit te speel (Knapska en Kaczmarek, ), miskien deur die regulering van die uitdrukking van sinaptobrevin II (Petersohn en Thiel, ). Egr-1 word in hippokampus geaktiveer deur akute spanning, soos gedwonge swem in rotte, deur die aktivering van 'n komplekse epigenetiese meganisme wat voortspruit uit die hippocampale glukokortikoïede reseptor (GR) aktivering (opgesom in Reul, ). MAPK-signalering stroomaf van GR's dryf MSK1 en Elk-1-aktiwiteit, 'n pad ook stroomop van CREB en c-fos induksie. Dit bevorder Ser10-fosforilering en Lys14-asetilering van histoon 3 by die Erg-1-genpromotor, wat lei tot ontspanne chromatienverpakking, veranderinge in DNA-metilering en Erg-1-uitdrukking (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Hierdie effek duur ten minste dae in die brein, en kan verantwoordelik wees vir die daaropvolgende veranderende reaksie op gedwonge swem, miskien onderliggende langtermynstres-geïnduseerde wanhoop, 'n kenmerk van gemoedsversteurings. Inderdaad, Egr-1-uitdrukking word in beide hippokampus en PFC verminder deur sosiale isolasie (Ieraci et al., ), wat aandui dat dit kan bydra tot langtermynveranderinge in bui as gevolg van langdurige stres. In die toekoms sal dit krities wees om vas te stel of die effekte van Egr-1 uitdrukking in hippokampus voorkom as gevolg van die verandering van hippocampale projeksies na of van ander beloningskringkomponente, soos NAc.

Egr-3, wat saam met Egr-1 komokaliseer en ook op 'n aktiwiteitsafhanklike manier geïnduseer word, is onlangs by verskeie gemoedsversteurings betrek. Egr-3 se vele teikens sluit in Arc (Li et al., ), hieronder bespreek, sowel as NMDA- en GABA-reseptor subeenhede (Roberts et al., ; Kim et al., ), wat daarop dui dat dit kan bydra tot opwindende / inhibitiewe balans in beloningskringe. Aanvanklike studies met SNP's in die Egr-3-gen het 'n potensiële assosiasie met kinderbipolêre versteuring gevind (Gallitano et al., ). 'N Meer onlangse studie het grootskaalse mikroarray-data gebruik en gevind dat Erg-3 'n kritieke rol kan speel in dysregulering van PFC transkripsionale netwerke by pasiënte met bipolêre depressie (Pfaffenseller et al. ). Daarbenewens dui knaagdierstudies daarop dat Egr-3 sommige van die effekte van klozapien kan begryp in die behandeling van beide psigose en bipolêre simptome (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al., ), wat daarop dui dat verdere studie van Egr-3 kritiese insigte kan lewer in die etiologie van gemoedsversteurings.

NPAS4

Neuronale PAS-domein proteïen 4, of NPAS4, is 'n aktiwiteitsafhanklike transkripsiefaktor wat uitsluitlik in neurone uitgespreek word. Dit is nodig vir normale ontwikkeling van inhibitiewe interneurone sowel as neuronale plastisiteit in reaksie op ondervinding (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). Aangesien NPAS4 geïnduceer word in beide opwekkerende en inhibitiewe neurone en inisieer afsonderlike kaskades in elke seltipe (Spiegel et al., ), word dit gedink om opwindende en inhibitiewe balans binne stroombane te reguleer (Bloodgood et al., ). Geïdentifiseerde stroomafwaartse teikens van NPAS4 sluit in brein-afgeleide neurotrofe faktor (BDNF) in opwekkerende neurone, en FERM en PDZ-domeinbevattende proteïen 3 (Frmpd3) in remmende neurone (Spiegel et al., ).

In HPC vereis NPAS4 induksie deur beide sinaptiese potensiasie en depressieprotokolle MAPK en PI3K-weë (Coba et al., ), wat 'n skakel na die aktivering van ander IEG's voorstel, soos CREB. Stres direk bemiddel NPAS4 aktivering, aangesien agonist gebinde glukokortikoïed reseptor bind aan die NPAS4 promotor om sy uitdrukking tydens akute spanning te reguleer (Furukawa-Hibi et al., ). Na chroniese stres, is NPAS4 mRNA aansienlik afgeneem in die hippokampus van jongmuise, en hierdie NPAS4-defensiewe jeugdiges het kognitiewe tekorte in volwassenheid ontwikkel (Ibi et al., ; Yun et al., ; Coutellier et al., ). Hierdie langtermynveranderinge kan ontstaan ​​deur middel van epigenetiese regulering, aangesien die NPAS4-promotor verskeie CpG-eilande het, en stres verhoog die meting op hierdie plekke (Furukawa-Hibi et al., ). Verskeie dierestamme, insluitend SERT knockout rotte en die Flinders Sensitive Line, het getoon korrelasies tussen lae NPAS4 uitdrukking, depressiewe-agtige gedrag en antidepressante weerstand (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Baie van hierdie werk is in HPC gedoen, en verdere studies is nodig om die rol van NPAS4 in NAc en ander beloningskringgebiede in die konteks van dieselfde depressiemodelle te karakteriseer. Daarbenewens word NPAS4 opgerig in NAc na blootstelling aan dwelmmiddels (Guo et al., ), maar is 'n rol in dwelmresponse of gedrag wat onderliggende verslawing bly, is onbekend.

Aktiwiteitsreguleerde sitoskelet-geassosieerde proteïen (Arc)

Arc is 'n buigsame, modulêre, multidomain-proteïen wat wissel met baie vennote (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Deur hierdie interaksies dien Arc om die fosforilering van die aktiendepolymerisasiefaktor kofilien te handhaaf en sodoende die onaktiewe vorm te bewaar, en bevoordeel dit dus die polimerisasie van aktien (Messaoudi et al., ). Op hierdie manier bevorder Arc die induksie van dun, onvolwasse dendritiese stekels, 'n funksie gedeel met ΔFosB (sien hierbo). Die belangrikste is dat Arc ook gelokaliseer word na die postsynaptiese digtheid, waar dit 'n kritieke rol speel in die internalisering van AMPA-reseptore (Chowdhury et al., ) en bevorder die vorming van onvolwasse dendritiese stekels (Peebles et al., ) en depressie op lang termyn (LTD; Bramham et al., ).

Onlangse bewyse dui daarop dat die uitdrukking en funksie van die boog gekoppel kan word aan verskeie aspekte van depressie. In 'n verskeidenheid rat- en muisparadigmas word Arc konstant deur die korteks en hippocampus geïnduseer deur akute spanning, maar dit kan op- of af gereguleer word deur chroniese stressors, afhangende van die paradigma (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Daarbenewens dui die oorgrote meerderheid van die studies daarop dat chroniese antidepressantbehandeling booguitdrukking dwarsdeur knaagdier-korteks en hippokampus veroorsaak, en dat stres-geïnduseerde booguitdrukking in spesifieke breinstreke blykbaar die latere gevolge van spanning op kognitiewe funksie voorspel (saamgevat in Li et al. , ). Dit wil dus voorkom asof die boog wat deur stres of antidepressant veroorsaak word, van kritieke belang kan wees vir die hermodellering van beloningsstroomkringe, miskien in glutamatergiese insette na NAc of verbindings tussen ander streke van die kortikale en basale ganglia, maar verdere studie sal nodig wees om die presiese vas te stel bydrae van Arc-uitdrukking tot stresreaksies en gemoedsversteurings.

Homer1a

Homer1 proteïene dien hoofsaaklik as steierwerk wat die interaksies en lokalisering van ander neuronale proteïene bemiddel, insluitend metabotropiese glutamaatreseptore (bv. MGluR1 en mGluR5), IP3 reseptore, Shank, en ander. Die kort spleetvariant van Homer1, Homer1a, word veroorsaak deur neuronale aktiwiteit en dien as 'n dominante negatief om interaksies van die lang, konstitutief aktiewe splitsingsvariante (Homer1b en Homer1c) te blokkeer met hul normale ligande via kompetisie om EVH1-bindingsplekke. Daar is byvoorbeeld getoon dat Homer1a mGluR-reseptore van die stroomafseine afkoppel (Tu et al., ) asook die afname in die grootte en digtheid van dendritiese stekels veroorsaak (Sala et al., ) via remming van Shank-gerig op sinapse. Die Homer1 geen word geïmpliseer in die patogenese van ernstige depressie deur genoomwye assosiasie sowel as neuro-beeldingstudies (Rietschel et al., ). In 'n herhaalde gedwonge swemmuismodel van depressie word Homer1a in die korteks verminder, en dit word omgekeer deur blootstelling aan antidepressante (Sun et al., ). Interessant genoeg word Homer1b en 1c deur HPC veroorsaak deur sosiale nederlaagstres (Wagner et al., ), en die verhoging van hul vlakke in verhouding tot Homer1a kan optree as 'n meganisme van veerkragtigheid. Dit is omdat die te veel uitdrukking van Homer1a by HPC van die muis vatbaarheid vir sosiale nederlaagstres bevorder, met ooruitdrukking van diere wat verhoogde wanhoop en minder aktiewe hanteringsgedrag toon (Wagner et al., ). In die klante word Homer1a geïnduseer deur antipsigotiese middels wat op dopamienreseptore werk (hersien in Iasevoli et al., ), maar enige rol van Homer1a in die bemiddelde gedragsreaksies op stres en dwelmmisbruik moet nog ontbloot word.

Uitstaande vrae en toekomstige aanwysings

Ten spyte van die versameling van bewyse van IEG-induksie in beloningskringe in knaagdiermodelle en pasiënte met gemoedsversteurings, verstaan ​​ons steeds nie die bydrae van IEG's om stroombaanfunksie en patologiese gedrag te beloon nie. 'N Kritieke volgende stap is om IEG's in spesifieke neurale bane te teiken. Dit was moeilik om klassieke tegnieke met so 'n benadering te gebruik, maar onlangse vordering met seletikettering en sel- en stroombaan-spesifieke manipulasie bied opwindende maniere om enkele kritieke uitstaande vrae aan te spreek.

Is daar verskillende rolle vir IEG's in spesifieke neuronale subtipes?

Verrig IEG's dieselfde funksies in alle neuronale seltipes? Omdat sommige IEG's yl veroorsaak word vergeleke met ander (bv. NPAS4), kan die relevansie van IEG-uitdrukking vir gemoedsversteurings gekoppel word aan die induksie daarvan in spesifieke selpopulasies. Transgeniese muislyne wat selektiewe ooruitdrukking of uitkloping van IEG's in neurone moontlik maak wat spesifieke neuro-oordragstowwe produseer (dws DAT-Cre of GAD-Cre) of spesifieke reseptore uitdruk (dws D1-Cre of D2-Cre), sal 'n kritieke hulpmiddel wees in toekomstige studies . Boonop sal die koppeling van hierdie lyne met Cre-afhanklike virale vektore die rol van IEG's in individuele neuronale subtipes aanspreek met ruimtelike en temporele spesifisiteit.

Wat is die rol van IEG's in spesifieke breinkringe?

Alhoewel IEG's in baie breinstreke geaktiveer kan word in reaksie op stres of medisyne, is die relevansie daarvan in kringe onderliggend aan verslawing en depressiegedrag nie heeltemal verstaan ​​nie. Om die bydrae van geaktiveerde IEG-suites binne mesolimbiese en kortikale stroombane tot selfunksie en gedrag van diere te beoordeel, sal nuwe retrograde virale vektorbenaderings van kritieke belang wees. Deur byvoorbeeld 'n retrograde virus wat Cre ingespuit word in 'n teikengebied soos NAc te kombineer met 'n virus wat plaaslik uitdrukking gee en 'n IEG van belang op 'n Cre-afhanklike manier wat in ventrale HPC ingespuit word, uitdruk, kan 'n mens die gevolge van die IEG op die funksie meet van HPC neurone wat spesifiek na NAc projekteer, asook die daaropvolgende gedrag van die dier (Figuur (Figure3A) .3A). As alternatief, deur retrograde uitdrukking van die Cas9-ensiem te kombineer met 'n plaaslike uitdrukking van gids-RNA, kan CRISPR-gemedieerde redigering van 'n IEG gebruik word om die kring se spesifieke rol te bepaal (Figuur (Figure3B), 3B), 'n benadering wat tans deur ons groep en ander geloods word. Natuurlik kan hierdie tegnieke gekombineer word met transgeniese Cre-bestuurderlyne wat hierbo beskryf word, om die seltipe moontlik te maak en kringspesifieke manipulasie van IEG's, kritieke stappe vir die begrip van hul rol in die patofisiologie van psigiatriese siektes.

Figuur 3  

Potensiële metodes vir kringspesifieke ondervraging van IEG-funksie. (A) Skematiese voorstelling van die kombinasie van 'n retrograde Cre-virus (groen) wat in 'n teikengebied soos NAc ingespuit word met 'n plaaslike virus wat 'n IEG op 'n Cre-afhanklike manier uitdruk ...

Wat is die gene-teikens vir IEG's in spesifieke seltipes en stroombane?

Alhoewel dit van kritieke belang is om die rolle van IEG's in spesifieke seltipes, neuronale ensembles en spesifieke stroombane te begryp, stel baie IEG's onwaarskynlike farmakologiese teikens vir die behandeling van psigiatriese siektes, aangesien dit dikwels 'n belangrike rol speel in breinstreke wat nie aan die siekte verband hou nie. weefsel. Die onthulling van die gene-teikens van IEG-transkripsiefaktore, soos Fos-familieproteïene of NPAS4, kan egter kritiese bemiddelaars van patofisiologie onthul wat meer geneig is tot farmakologiese manipulasie. Nuwe vooruitgang in die profilering van geenuitdrukking, soos die vertaling van ribosomale affiniteitssuiwering (TRAP; Heiman et al., ), voldoende buigsaam en robuust is om toegepas te word op Cre-afhanklike sel- en kringspesifieke benaderings hierbo beskryf (Lobo, ; McCullough et al., ), en voorberei vir gebruik in Cre-afhanklike ensemble-spesifieke benaderings (Sakurai et al., ). Deur gebruik te maak van Cre-afhanklike reportermuislyne wat GFP-gemerkte ribosome uitdruk in kombinasie met retrograde Cre-virusse, sal stroombaan-spesifieke TRAP-profilering van geenuitdrukking moontlik gemaak word (Figuur (Figure3C) .3C). Deur so 'n benadering te kombineer met muise wat vir 'n spesifieke IEG vloei, sal dit die bydrae van daardie IEG tot kringspesifieke geenuitdrukking in die konteks van spanning of geneesmiddels moontlik maak. Ons voorspel dat sulke tegnieke nuwe geneprodukte sal onderliggend onderliggend aan gemoeds- of substansgebruikversteurings wat farmakologies toeganklike teikens vir nuwe behandelings kan wees.

Gevolgtrekkings

Dit is duidelik dat blootstelling aan stresvolle gebeure in die lewe die risiko vir gemoedsversteurings verhoog, en die talle prekliniese en minder nadoodse studies wat hier opgesom is, dui daarop dat dit deels kan spruit uit die stres-geïnduseerde hermodellering van die beloningskringloop wat deur IEG-uitdrukking aangedryf word. Vir sommige van hierdie IEG's, soos CREB, Homer1a en ΔFosB, is daar baie bewyse vir hul rolle in stresreaksies, veelvuldige aspekte van gemoedsversteurings, dwelmverslawing en selfs antidepressante, en die uitdaging lê nou in die integrering van hul funksies in die breinstreke. en seltipes betrokke en die bepaling van hul stroomaf teikens om potensiële nuwe geneesmiddeldoelwitte te ontdek. Vir ander IEG's, soos Egr-1, NPAS4, en Arc, maak die induksie daarvan deur stres hulle molekules wat van belang is in navorsing oor gemoedsversteuring, maar oorsaaklike verbande met depressie-verwante gedrag is nog nie ontbloot nie, en is voortgegaan om hul rol in die beloningskringloopfunksie is nodig. In alle gevalle het dit duidelik geword dat stresafhanklike hermodellering van die beloningskringloop, en veral glutamatergiese insette na NAc, 'n kritieke komponent is in die ontwikkeling van depressie- en verslawing-verwante fenotipes, en dat IEG's 'n belangrike rol speel in hierdie proses en kan 'n weg bied na die molekulêre, sellulêre en kringvlak-meganismes van etiologie en behandeling van gemoedsversteuring.

Skrywer bydraes

CM, EW en AR het die manuskrip nagevors, geskryf en geredigeer.

Befondsing

Hierdie werk is befonds deur toekennings aan AR van die National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) en die Whitehall-stigting (2013-08-43).

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Notes

Hierdie vraestel is ondersteun deur die volgende toekenning (s):

Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall-stigting10.13039/100001391 2013-08-43.

Verwysings

  • Alberini CM (2009). Transkripsiefaktore in langtermyngeheue en sinaptiese plastisiteit. Physiol. Ds 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterale amygdala neurone vergemaklik beloning-soekende gedrag deur opwindende nucleus accumbens neurone. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Tydsverloop van striatale ΔFB-agtige immunoreaktiwiteit en prodynorfien-mRNA-vlakke na staking van chroniese dopaminomimetiese behandeling. EUR. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). CREB-aktiwiteit in die nucleus accumbens-dop beheer die hek van gedragsreaksies op emosionele stimuli. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulering van angs en inisiëring van seksuele gedrag deur CREB in die nucleus accumbens. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Plesiestelsels in die brein. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetika en energieke middels in ventrale hippocampus bemiddel vinnige antidepressante werking: implikasies vir weerstand teen behandeling. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - 'n belangrike omskakelaar van antidepressante effekte. Neurofarmakologie 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Die aktiwiteitsafhanklike transkripsiefaktor NPAS4 reguleer domeinspesifieke remming. Aard 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitiewe disfunksie in hoof depressiewe versteuring: 'n nuutste kliniese oorsig. CNS Neurol. Disord. Dwelmteikens 13, 1804-1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippokampale en gedragsafwykings in 'n muismodel van omgewingsstres: normalisering deur agomelatien. Vert. Psigiatrie 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). Die boog van sinaptiese geheue. Exp. Brein Res. 200, 125-140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Proteasoom-afhanklike en onafhanklike meganismes vir FosB destabilisering: identifikasie van FosB degron domeine en implikasies vir ΔFosB stabiliteit. EUR. J. Neurosci. 25, 3009-3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ (2005). Die baie gesigte van CREB. Neigings Neurosci. 28, 436-445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Uitdrukking van die cAMP reaksie element bindende proteïen (CREB) in hippokampus lewer 'n antidepressante effek. Biol. Psigiatrie 49, 753-762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc / Arg3.1 interaksie met die endositiese masjinerie om AMPA-reseptorhandel te reguleer. Neuron 52, 445-459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB kinase reguleer sosiale nederlaag stres-geïnduseerde sinaptiese en gedragsplastisiteit. J. Neurosci. 31, 314-321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lam N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforyleerde CREB bind spesifiek aan die kernproteïen CBP. Natuur 365, 855-859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase-netwerke integreer profiele van N-metiel-D-aspartaat-reseptor-gemedieerde geen-uitdrukking in hippokampus. J. Biol. Chem. 283, 34101-34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Conti AC, Kryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP-reaksie element-bindende proteïene is noodsaaklik vir die opregulering van breinafledende neurotrofiese faktor transkripsie, maar nie die gedrags- of endokriene reaksies op antidepressante middels nie. J. Neurosci. 22, 3262-3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4-tekort verhoog kwesbaarheid vir jeugspanning in muise. Behav. Brein Res. 295, 17-25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). 'N Rol vir onderdrukkende histoonmetilering in kokaïen-geïnduceerde kwesbaarheid vir stres. Neuron 71, 656-670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hoop BT (2015). Gebruik c-fos om neuronale ensembles in kortikostriatale kringe van verslawing te bestudeer. Brein Res. 1628, 157-173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dalton VSA, Kolhus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetika en depressie: terugkeer van die onderdrukte. J. Affect. Disord. 155, 1-12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Inspuiting van die cAMP-responsiewe element in die kern van Aplyse sensoriese neurone blokke langtermyn fasilitering. Natuur 345, 718-721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Beide produkte van die fosB-geen, FosB en sy kort vorm, FosB / SF, is transkriptionele aktiveerders in fibroblaste. Mol. Sel. Biol. 11, 5470-5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Effekte van striatale ΔFosB ooruitdrukking en ketamien op sosiale nederlaag stres-geïnduseerde anhedonia in muise. Biol. Psigiatrie 76, 550-558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Duman RS (2004). Depressie: 'n geval van neuronale lewe en dood? Biol. Psigiatrie 56, 140-145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Ondervinding-afhanklike induksie van hippocampal ΔFosB beheer leer. J. Neurosci. 35, 13773-13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Elizalde N., Pastoor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulering van merkers van sinaptiese funksie in muismodelle van depressie: chroniese ligte stres en verminderde uitdrukking van VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302-1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fanselow MS (2000). Kontekstuele vrees, gestale herinneringe, en die seekoei. Behav. Brein Res. 110, 73-81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ferrara P., Ander Marcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). Die strukturele determinante wat verantwoordelik is vir c-Fos proteïen proteasomale afbraak verskil volgens die uitdrukkingsvoorwaardes. Onkogene 22, 1461-1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Floresco SB (2015). Die kern sluit aan: 'n koppelvlak tussen kognisie, emosie en aksie. Annu. Eerw. Psychol. 66, 25-52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Spanning verhoog DNA-metilering van die neuronale PAS-domein 4 (Npas4) geen. Neuroreport 26, 827-832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transkripsionele onderdrukking van die neuronale PAS-domein 4 (Npas4) geen deur stres via die binding van agonist-gebonde glukokortikoïede reseptor aan die promotor. J. Neurochem. 123, 866-875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Gesinsgebaseerde assosiasie studie van vroeë groei reaksie geen 3 met kind bipolêre I versteuring. J. Affect. Disord. 138, 387-396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Muise wat die onmiddellike vroeë gene ontbreek, Egr3 reageer op die anti-aggressiewe effekte van klozapien, maar is relatief bestand teen die sedatiewe effekte daarvan. Neuropsigofarmacologie 33, 1266-1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MikroRNA en posttranscriptionele disregulasie in psigiatrie. Biol. Psigiatrie 78, 231-239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Die kern is 'n skakelbord vir doelgerigte gedrag. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / joernaal.pone.0005062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB moduleer die kern direkteur en indirekte roete funksie. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 110, 1923-1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Ontwikkelingsinvloed van die serotonienvervoerder op die uitdrukking van npas4- en GABAergiese merkers: modulasie deur middel van antidepressante behandeling. Neuropsigofarmacologie 37, 746-758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Opregulasie van Npas4 proteïen ekspressie deur chroniese toediening van amfetamien in rat kern accumbens in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210-214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Langdurige gedragsreaksies op stres behels 'n direkte interaksie van glukokortikoïedreseptore met ERK1 / 2-MSK1-Elk-1-sein. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 108, 13806-13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Sel-tipe spesifieke mRNA suiwering deur die translasie van ribosoomaffiniteitsuiwering (TRAP). Nat. Protokol. 9, 1282-1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., die Bartolomeis A. (2009). Dopamienreseptor subtipes bydra tot Homer1a induksie: insig in antipsigotiese molekulêre aksie. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie 33, 813-821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Sosiale isolasie-opbrengs-geïnduseerde inkorting van die hippocampale neurogenese word geassosieer met tekorte in ruimtelike geheue en emosieverwante gedrag in jongmuise. J. Neurochem. 105, 921-932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sosiale isolasie stres veroorsaak angstig-depressief-agtige gedrag en veranderinge van neuroplastisiteitsverwante gene in volwasse manlike muise. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Van stroombane tot gedrag in die amygdala. Natuur 517, 284-292. 10.1038 / nature14188 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kandel ER (2012). Die molekulêre biologie van geheue: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, en CPEB. Mol. Brein 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampus-bydraes tot voedselinname beheer: mnemoniese, neuroanatomiese en endokriene meganismes. Biol. Psigiatrie 81, 748-756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kida S., Serita T. (2014). Funksionele rolle van CREB as 'n positiewe reguleerder in die vorming en verbetering van geheue. Brein Res. Bull 105, 17-24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Brein-afgeleide neurotrofe faktor gebruik CREB en Egr3 om NMDA-reseptorvlakke in kortikale neurone te reguleer. J. Neurochem. 120, 210-219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). 'N Geen vir neuronale plastisiteit in die soogdierbrein: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183-211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funksionele veelsydigheid van transkripsiefaktore in die senuweestelsel: die SRF-paradigma. Neigings Neurosci. 32, 432-442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos as transkripsiefaktor: 'n stresvolle (weer) aansig vanaf 'n funksionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kovács KJ (1998). Uitgenooi hersiening c-Fos as transkripsiefaktor: 'n stresvolle (her) aansig van 'n funksionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287-297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Vordering om stemmingsversteurings te verstaan: optogenetiese disseksie van neurale stroombane. Genes Brein Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Die neuroplastisiteit-geassosieerde booggen is 'n direkte transkripsionele teiken van vroeë groeireaksie (Egr) transkripsiefaktore. Mol. Selbiol. 25, 10286-10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). 'N Kritiese evaluering van die aktiwiteitsgereguleerde sitoskelet-geassosieerde proteïen (Arc / Arg3.1) se vermeende rol in die regulering van dendritiese plastisiteit, kognitiewe prosesse en bui in diermodelle van depressie. Voorkant. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Aktiwiteitsafhanklike regulering van inhibitoriese sinapsontwikkeling deur Npas4. Natuur 455, 1198-1204. 10.1038 / nature07319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK (2009). Molekulêre profilering van striatonigrale en striatopallidale medium spinaal neurone verby, hede en toekoms. Int. Eerw. Neurobiol. 89, 1-35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB induksie in striatale medium spiny neuron subtipes in reaksie op chroniese farmakologiese, emosionele en optogeniese stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Beloningsverwerking en risiko vir depressie oor ontwikkeling. Neigings Cogn. Sci. 20, 456-468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap 327, 213-216. 10.1126 / science.1179438 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Oorbrugging van die gaping: na 'n sel-tipe spesifieke begrip van neurale stroombane onderliggend aan vreesgedrag. Neurobiol. Leer. Mem. 135, 27-39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., Silva B., et al. . (2007). Volgehoue ​​Arc / Arg3.1 sintese beheer langtermyn potensieringskonsolidasie deur regulering van plaaslike aktienpolimerisasie in die dentate gyrus in vivo. J. Neurosci. 27, 10445-10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Depressie-geneigde muise met verminderde glukokortikoïede reseptor uitdrukking toon 'n veranderde stresafhanklike regulering van breinafleide neurotrofiese faktor en aktiwiteitsgereguleerde sitoskelet-geassosieerde proteïene. J. Psychopharmacol. 24, 595-603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2012). ΔFosB verhoog die lonende effekte van kokaïen terwyl die pro-depressiewe effekte van die kappa-opioïed-reseptor-agonis U50488 verminder word. Biol. Psigiatrie 71, 44-50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arc is 'n buigsame modulêre proteïen wat in staat is om omkeerbare self-oligomerisasie. Biochem. J. 468, 145-158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ (2015a). Rol van die brein se beloningskringe in depressie: transkripsiemeganismes. Int. Ds Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: 'n transkripsionele reguleerder van stres- en antidepressante reaksies. EUR. J. Pharmacol. 753, 66-72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekulêre Neurofarmakologie: 'n Stigting vir Kliniese Neurowetenskap, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Onderwys, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: 'n molekulêre mediator van langtermyn neurale en gedragsplastisiteit. Brein Res. 835, 10-17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Inhibisie van CAMP-reaksie element-bindende proteïen of dynorfine in die nukleusakkapentale produseer 'n antidepressantagtige effek. J. Neurosci. 22, 10883-10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulering van BDNF en trkB mRNA in rotbrein deur chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle en antidepressante geneesmiddelbehandelings. J. Neurosci. 15, 7539-7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Chroniese antidepressante toediening verhoog die uitdrukking van cAMP reaksie element bindende proteïen (CREB) in rathippocampus. J. Neurosci. 16, 2365-2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc beheer ruggraat morfologie en handhaaf netwerk stabiliteit in vivo. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 107, 18173-18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rol van sinkvinger proteïene Sp1 en zif268 / egr-1 in transkripsionele regulering van die menslike sinaptobrevin II geen. EUR. J. Biochem. 239, 827-834. 10.1111 / J.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Differensiële uitdrukking van transkripsionele regulerende eenhede in die prefrontale korteks van pasiënte met bipolêre versteuring: potensiële rol van vroeë groeireaksie gene 3. Vert. Psigiatrie 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Veranderde responsiwiteit vir kokaïen en verhoogde onstabiliteit in die gedwonge swemtoets wat geassosieer word met verhoogde cAMP-reaksie element-bindende proteïen uitdrukking in nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Die neuronale pas-domein proteïen 4 (Npas4) word benodig vir nuwe en heraktiveerde vrees herinneringe. PLUIS EEN 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reguleer 'n transkripsieprogram in CA3 wat benodig word vir kontekstuele geheueformasie. Wetenskap 334, 1669-1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF bemiddel aktiwiteitsgeïnduceerde geenuitdrukking en sinaptiese plastisiteit, maar nie neuronale lewensvatbaarheid nie. Nat. Neurosci. 8, 759-767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Reul JM (2014). Herinneringe van stresvolle gebeure: 'n reis langs epigenetiese, geen transkripsie, en seinroetes. Front. Psigiatrie 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genoom-wye assosiasie-, replikasie- en neuroimagingstudie impliseer HOMER1 in die etiologie van hoof depressie. Biol. Psigiatrie 68, 578-585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3 stimulering van GABRA4 promotor aktiwiteit as 'n meganisme vir beslaglegging-geïnduceerde up-regulering van GABA (A) receptor alpha4 subeenheid uitdrukking. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 102, 11894-11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die kernklem en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. EUR. J. Neurosci. 11, 1598-1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robison AJ, Vialou V., Son H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetine epigeneties Verander die CaMKIIa-promotor in kernakkumulators om ΔFosB binding te reguleer en antidepressant effekte. Neuropsigofarmacologie 39, 1178-1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Die brein beloon krings in gemoedsversteurings. Nat. Ds. Neurosci. 14, 609-625. 10.1038 / nrn3381 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Die verslaafde sinaps: meganismes van sinaptiese en strukturele plastisiteit in kernklemme. Neigings Neurosci. 33, 267-276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Die opneem en manipulasie van geaktiveerde neuronale ensembles met CANE bepaal 'n hipotalamiese sosiale vreeskring. Neuron 92, 739-753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibisie van dendritiese ruggraat morfogenese en sinaptiese oordrag deur aktiwiteit-induceerbare proteïen Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327-6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Stres-geïnduseerde gene-uitdrukking en -gedrag word beheer deur DNS-metilering en metiel donor beskikbaarheid in die dentate gyrus. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 113, 4830-4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basale ganglia beloning netwerk: microcircuitry. Neuropsigofarmacologie 35, 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Die regulering en funksie van c-fos en ander onmiddellike vroeë gene in die senuweestelsel. Neuron 4, 477-485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Toenemende sel-intrinsieke opwinding veroorsaak sinaptiese veranderinge in nuwe neurone in die volwasse dentate gyrus wat Npas4 benodig. J. Neurosci. 33, 7928-7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Sak CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reguleer opwekkerende remmende balans binne neurale stroombane deur sel-tipe spesifieke gene programme. Sel 157, 1216-1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Opwindende oordrag vanaf die amygdala na die nucleus accumbens vergemaklik beloning soek. Natuur 475, 377-380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Toename in kortikale piramidale sel opgewondenheid vergesel depressie-agtige gedrag in muise: 'n transkraniale magnetiese stimulasie studie. J. Neurosci. 31, 16464-16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Surmeier DJ, Ding J., Dag M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 en D2 dopamien-reseptormodulasie van striatale glutamatergiese sein in striatale medium spiny neurons. Neigings Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). cAMP respons element-gemedieerde geen transkripsie word opgestel deur chroniese antidepressante behandeling. J. Neurosci. 20, 4030-4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer bind 'n nuwe prolinierige motief en verbind groep 1 metabotropiese glutamaatreseptore met IP3-reseptore. Neuron 21, 717-726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulering van ΔFosB stabiliteit deur fosforilering. J. Neurosci. 26, 5131-5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforilering van ΔFosB bemiddel sy stabiliteit in vivo. Neurowetenskap 158, 369-372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Omgewingspesifieke kruis sensibilisering tussen die lokomotoriese aktiverende effekte van morfien en amfetamien. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581-584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontale kortikale baan vir depressie- en angsverwante gedrag wat deur cholecystokinien gemedieer word: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Serum-responsfaktor en cAMP reaksie element bindende proteïen word albei benodig vir kokaïen induksie van ΔFosB. J. Neurosci. 32, 7577-7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Serum-responsfaktor bevorder weerstand teen chroniese sosiale stres deur die induksie van ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres- en antidepressante reaksies. Nat. Neurosci. 13, 745-752. 10.1038 / nn.2551 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Differensiële induksie van FosB isoforme dwarsdeur die brein deur fluoksetien en chroniese stres. Neurofarmakologie 99, 28-37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wagner KV, Hart Mann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Homer1 / mGluR5 aktiwiteit modereer kwesbaarheid vir chroniese sosiale stres. Neuropsigofarmacologie 40, 1222-1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB regulering van kern accumbens opgewondenheid bemiddel sosiale isolasie-geïnduseerde gedragstekorte. Nat. Neurosci. 12, 200-209. 10.1038 / nn.2257 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wes-AE, Greenberg ME (2011). Neuronale aktiwiteit-gereguleerde geen transkripsie in synaps ontwikkeling en kognitiewe funksie. Koue Lente Harb. Perspect. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Verlaagde vlakke van serotonien 2A-reseptore onderlê weerstand van Egr3-defekte muise tot lokomotoriese onderdrukking deur clozapine. Neuropsigofarmacologie 37, 2285-2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Induksie van 'n dominante negatiewe CREB transgeen blokkeer langtermyngeheue in Drosophila. Sel 79, 49-58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Chroniese selfbeheersing stremmende neurogenese en hippocampus-afhanklike vrees geheue in muise: moontlike betrokkenheid van 'n breinspesifieke transkripsiefaktor Npas4. J. Neurochem. 114, 1840-1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturele basis van boog bindend tot sinaptiese proteïene: implikasies vir kognitiewe siektes. Neuron 86, 490-500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]