OPMERKINGS: Delta FosB is een van die belangrikste molekules van verslawing. Dit styg, of versamel, tydens 'n verslawingproses, wat verslawende gedrag en herbedrading van die brein versterk. Dit neem toe of die verslawing chemies of gedragsmatig is. Hierdie studie toon dat dit ophoop tydens seksuele aktiwiteit en suikerinname. Navorsers het ook bevind dat seksuele aktiwiteite die verbruik van suiker verhoog het. Delta FosB kan betrokke wees by een verslawing wat 'n ander verslawing versterk. Die vraag is: hoe beïnvloed 'oormatige verbruik' van porno Delta FosB? Aangesien dit dopamien is wat DeltaFosB inskop, hang dit alles van u brein af.
Volle studie: Die invloed van ΔFosB in die Nucleus Accumbens op Natuurlike Beloningsverwante Gedrag
J Neurosci. 2008 Oktober 8; 28 (41): 10272-10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, en Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Auteursnotas
DL Wallace se huidige adres: Helen Willis Neuroscience Institute, Universiteit van Kalifornië, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence se huidige adres: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Graham se huidige adres: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green se huidige adres: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestler se huidige adres: Departement Neurowetenskap, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstract
Die transkripsiefaktor deltaFosB (ΔFosB), geïnduceer in nucleus accumbens (NAc) deur chroniese blootstelling aan dwelmmiddels, het getoon dat sensitiewe antwoorde op hierdie middels gepaard gaan. Minder is egter bekend oor 'n rol vir ΔFosB in die regulering van reaksies op natuurlike belonings. Hier demonstreer ons dat twee kragtige natuurlike beloning gedrag, sukrose drink en seksuele gedrag verhoog vlakke van ΔFosB in die NAc. Ons gebruik dan virale gemedieerde geenoordrag om te bepaal hoe sulke ΔFosB induksie gedragsreaksies beïnvloed op hierdie natuurlike belonings. Ons demonstreer dat ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc toeneem sukrose inname en bevorder aspekte van seksuele gedrag. Daarbenewens wys ons dat diere met vorige seksuele ervaring, wat verhoogde ΔFosB-vlakke toon, ook 'n toename in sukroseverbruik toon. Hierdie werk dui daarop dat ΔFosB nie net deur die dwelms van mishandeling in die NAc geïnduseer word nie, maar ook deur natuurlike belonende stimuli. Daarbenewens wys ons bevindinge dat chroniese blootstelling aan stimuli wat ΔFosB in die NAc veroorsaak, die verbruik van ander natuurlike belonings kan verhoog.
Inleiding
ΔFosB, 'n Fos-familie transkripsiefaktor, is 'n afgeknotte produk van die fosB-geen (Nakabeppu en Nathans, 1991). Dit word op relatief lae vlakke uitgedruk in vergelyking met ander Fos-familieproteïene in reaksie op akute stimuli, maar akkumuleer na hoë vlakke in die brein na chroniese stimulasie as gevolg van sy unieke stabiliteit (Nestler, 2008). Hierdie akkumulasie vind plaas op 'n streekspesifieke wyse in reaksie op baie soorte chroniese stimulasie, insluitende chroniese toediening van dwelmmiddels, aanvalle, antidepressante middels, antipsigotiese middels, neuronale letsels en verskeie tipes stres [vir hersiening, sien Cenci (2002 ) en Nestler (2008)].
Die funksionele gevolge van ΔFosB-induksie word die beste verstaan vir dwelmmiddels, wat die proteïen die prominentste in die nucleus accumbens (NAc) induseer, 'n reaksie wat gerapporteer word vir feitlik alle soorte dwelmmiddels (Muller en Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Die NAc is deel van die ventrale striatum en is 'n belangrike neurale substraat vir die lonende optrede van misbruikte middels. Gevolglik dui toenemende bewyse daarop dat ΔFosB-induksie in hierdie streek 'n dier se sensitiwiteit vir die lonende effekte van dwelmmiddels verhoog en ook die motivering om dit te bekom, kan verhoog. Dus, ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc veroorsaak dat diere plekvoorkeure ontwikkel as kokaïen of morfien, of kokaïen self toedien teen laer dosisse, en verhoog die druk op kokaïen in 'n progressiewe verhoudingsparadigma (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
Benewens sy rol in die bemiddeling van dwelmbeloning, is die NAc betrokke by die reaksie op natuurlike belonings, en onlangse werk het ook 'n verband tussen natuurlike belonings en ΔFosB voorgestel. Vrywillige wielrigting het getoon dat ΔFosB-vlakke in die NAc verhoog word, en ooruitdrukking van ΔFosB binne hierdie breinstreek veroorsaak 'n bestendige toename in hardloop, wat vir 'n paar weke duur, in vergelyking met beheerde diere, wie se loopvlakke oor 2 weke (Werme et al ., 2002). Net so, 'n hoë vet dieet veroorsaak ΔFosB in die NAc (Teegarden en Bale, 2007), terwyl ΔFosB ooruitdrukking in hierdie streek verhoog instrumenteel reageer op voedselbeloning (Olausson et al., 2006). Daarbenewens word die fosB-geen betrokke by moederlike gedrag (Brown et al., 1996). Daar is egter min inligting beskikbaar oor die verhouding tussen ΔFosB en seksuele gedrag, een van die sterkste natuurlike belonings. Verder is minder duidelik nog die moontlike betrokkenheid van ΔFosB in meer kompulsiewe, selfs "verslawende" modelle van natuurlike beloningsgedrag. Byvoorbeeld, verskeie verslae het 'n verslawingagtige aspek in sukrose-innameparadigmas getoon (Avena et al., 2008).
Om ons kennis van ΔFosB-aksie uit te brei in natuurlike beloningsgedrag, ondersoek ons die induksie van ΔFosB in die NAc in sukrose drink- en seksuele gedragsmodelle. Ons het ook bepaal hoe ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc gedragsreaksies op hierdie natuurlike belonings verander, en of vorige blootstelling aan een natuurlike beloning ander natuurlike bevredigende gedrag kan verbeter.
Materiaal en metodes
Alle dierprosedures is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee van die Universiteit van Texas Southwestern Medical Center.
Seksuele gedrag.
Seksueel ervare manlike Sprague Dawley-rotte (Charles River) is gegenereer deur hulle toe te laat om met ontvanklike vroulike maats tot ejakulasie, ~1-2 keer per week vir 8-10 weke vir 'n totaal van 14 sessies te kommunikeer. Seksuele gedrag is geassesseer soos voorheen beskryf (Barrot et al., 2005). Beheer mans is gegenereer deur blootstelling aan dieselfde arena en beddegoed, vir dieselfde hoeveelheid tyd, as ervare mans. Wyfies is nooit by die arena met hierdie beheermanne bekendgestel nie. In 'n aparte eksperiment is 'n addisionele eksperimentele groep gegenereer: mans is bekendgestel aan 'n hormoonbehandelde vrou wat nog nie estrus ingeskryf het nie. Hierdie mans het pogings en intromissies gepoog; Omdat vroue egter nie-vatbaar was nie, is seksuele gedrag nie in hierdie groep behaal nie. Agtien uur na die laaste sessie is diere geperfumeer of oorlede, en brein is vir weefselverwerking geneem. Vir 'n ander groep diere, ~5 d na die 14th sessie, is sukrose-voorkeur getoets soos hieronder beskryf. Vir nadere besonderhede, sien aanvullende Metodes (beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Sukroseverbruik.
In die eerste eksperiment (Fig. 1a), het rotte onbeperkte toegang tot twee bottels water vir 2 d gegee, gevolg deur een bottel elk van water en sukrose vir 2 d om die sukrose konsentrasies (0.125-50%) te verhoog. 'N 6 d periode van twee bottels water het slegs gevolg, dan 2 d van een bottel water en 'n bottel 0.125% sukrose. In die tweede eksperiment (Fig 1b, c, 2), het rotte onbeperkte toegang tot een bottel elk van water en 10% sukrose vir 10 d gegee. Beheerdiere het slegs twee bottels water ontvang. Diere is geperfumeer of vinnig onthoof, en brein is versamel vir weefselverwerking.
Twee-bottel keusetoets.
'N Twee-bottel keuseparadigma is uitgevoer soos voorheen beskryf (Barrot et al., 2002). Voor die operasie om vir moontlike individuele verskille te beheer, is diere tydens die eerste 30 min van die donker fase voorgestel vir 'n twee-bottel keuseprosedure tussen water en 1% sukrose. Drie weke na virus-gemedieerde gene-oordrag (sien hieronder) en voor enige addisionele gedragstoetsing, is die diere wat slegs water gegee is, dan getoets vir 'n 30 min-twee-bottel keuseprosedure tussen water en die 1% sukrose oplossing.
Seksueel ervare en beheerde diere het nie 'n pretest-prosedure voor seksuele gedrag gehad nie. Vyf dae na die 14-sessie van seksuele (of beheer) gedrag, is diere tydens die eerste 1-min van hul donker lig siklus 'n twee-bottel keusetoets tussen water en 'n 30% sukrose oplossing gegee. Afsonderlike groepe seksueel ervare en beheerde diere is gebruik om ΔFosB vlakke na seksuele gedrag te meet en om die effek van seksuele gedrag op sukrose voorkeur te bestudeer.
Western blotting.
NAc disseksies verkry deur ponsdisseksie is geanaliseer deur Western blotting soos voorheen beskryf (Perrotti et al., 2004), met behulp van 'n konyn polyklonale anti-FosB antilichaam [vir antilichaam karakterisering, sien Perrotti et al. (2004)] en 'n monoklonale teenliggaam teen glyceraldehied-3-fosfaat dehidrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Navorsingsdiagnostiek), wat gedien het as 'n kontroleproteïen. ΔFosB proteïenvlakke is genormaliseer na GAPDH, en eksperimentele en kontrole monsters is vergelyk. Vir nadere besonderhede, sien aanvullende Metodes (beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Immunohistochemie.
Diere is perfused, en breinweefsels is behandel met behulp van gepubliseerde immunohistochemie-metodes (Perrotti et al., 2005). Aangesien die laaste blootstelling aan belonende stimuli 18-24 h voor ontleding plaasgevind het, het ons alle FosB-like immunoreaktiwiteit, wat met 'n pan-FosB-teenliggaam (SC-48, Santa Cruz Biotegnologie) bespeur is, oorweeg om ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Vir nadere besonderhede, sien aanvullende Metodes (beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Virale gemedieerde geenoordrag.
Chirurgie is uitgevoer op manlike Sprague Dawley rotte. Adeno-geassosieerde virus (AAV) vektore is bilateraal geïnsponeer, 1.5 μl per kant, in die NAc soos voorheen beskryf (Barrot et al., 2005). Korrekte plasing is geverifieer na eksperimente op 40 μm cresyl-violet-gekleurde afdelings. Vektore ingesluit 'n beheer wat slegs groen fluorescerende proteïen (GFP) (AAV-GFP) of 'n AAV uitdruk, wat wild tipe ΔFosB en GFP (AAV-FFB) uitdruk (Zachariou et al., 2006). Op grond van die tydsverloop van transgenekspressie binne die NAc, is diere getoets vir 3-4-weke na weke na inspuiting van AAV-vektore, wanneer transgeniese uitdrukking die maksimum is (Zachariou et al., 2006). Vir nadere besonderhede, sien aanvullende Metodes (beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal).
Statistiese analise.
Beduidendheid is gemeet aan die hand van tweefaktor-herhaalde-metings-ANOVA's sowel as Student se t-toetse, wat reggestel is waar dit vir veelvuldige vergelykings aangedui is. Data word as gemiddeld ± SEM uitgedruk. Statistiese betekenisvolheid is gedefinieer as p <0.05.
Results
Chroniese blootstelling aan sukrose veroorsaak verhoogde sukrose inname en sensitiwiteitsagtige gedrag
Ons het 'n twee-bottel keuseparadigma geïmplementeer waarin die konsentrasie van sukrose elke 2 d na 2 d van twee bottels water ongeveer verdubbel het. Die sukrose konsentrasie het begin by 0.125% en toegeneem tot 50%. Diere het nie 'n sukrose-voorkeur gewys tot 0.25% sukrose nie, en het dan meer sukrose as water by alle hoër konsentrasies gedrink. Begin met die 0.25% konsentrasie, diere het toenemende volumes sukrose gedrink totdat 'n maksimum sukrose volume bereik is by 5 en 10%. By 20% en hoër het hulle hul sukrose volume begin verminder om bestendige vlakke van totale sukroseverbruik te behou (Fig. 1a, inset). Na hierdie paradigma het diere slegs 6 d met twee bottels water deurgebring, en dan aangebied met 'n keuse van 'n 0.125% -sakkrose-bottel of water vir 2 d. Diere het meer sukrose as water by hierdie konsentrasie gedrink en het 'n beduidende sukrose-voorkeur getoon in vergelyking met die gebrek aan voorkeur wat waargeneem word na die aanvanklike blootstelling aan hierdie sukrose-konsentrasie op dag 1.
Figuur 1.
Twee-bottel sukrose-keuse-paradigmas toon toenemende sukroseverbruik. a, Toenemende konsentrasies sukrose lei tot 'omgekeerde U-vorm'-inname, tesame met terugvalagtige en sensitisasie-agtige gedrag na 'n periode van onttrekking [beduidende verskil tussen inname van water en sukrose per 2 d by elke konsentrasie van 0.25% en daaropvolgende blootstelling aan sukrose (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, reggestel vir veelvuldige vergelykings)]. Inlaat, inname verteenwoordig as totale gram sukrose wat by elke konsentrasie gedurende 2 d ingeneem word, wat dui op gestabiliseerde inname by hoër konsentrasies. b, Diere op 10 d van die twee-bottel-keuse-paradigma toon toenemende hoeveelhede sukrose-inname oor dag 1 (inname slegs vir een dag getoon). Twee-faktor herhaalde metings ANOVA onthul 'n hoofeffek van dag (F (3,27) = 42.3; p <0.001), sukrose (F (1,9) = 927.2; p <0.001) en sukrose × dag (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / groep). c, Verhoogde gewigstoename in vergelyking met kontrole (slegs water) diere met blootstelling aan sukrose. Twee-faktor herhaalde metings ANOVA toon 'n beduidende hoofeffek van dag (F (5,70) = 600; p <0.001) waardeur beide groepe mettertyd gewig optel en 'n beduidende interaksie tussen sukrose en dag (F (5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / groep), wat daarop dui dat die sukrose-groep mettertyd meer gewig kry.
Aangesien maksimum volume inname bereik is met 'n 10% konsentrasie, is naïefdiere 'n keuse gegee tussen een bottel water en een bottel 10% sukrose vir 10 d en vergelyk met 'n kontrole groep wat slegs twee bottels water gegee het. Sukrose diere gebou op hoër vlakke van sukrose inname per dag 10 (Fig. 1b). Hulle het ook aansienlik meer gewig verkry nadat die sukrose blootgestel is in vergelyking met beheerde diere, met die verskil in gewig wat oor tyd toeneem (Figuur 1c).
Sucrose drink verhoog ΔFosB vlakke in die NAc
Ons het hierdie diere op die 10% -sakrose-paradigma vir vlakke van ΔFosB in die NAc ontleed deur gebruik te maak van Western blotting (Fig. 2a) en immunohistochemie (Fig. 2b). Albei metodes het die induksie van ΔFosB proteïen in hierdie breinstreek in sukrose geopenbaar in vergelyking met beheerde diere. Omdat die hele ΔFosB-proteïenvolgorde binne die van FosB-volletjies voorkom, herken antistowwe wat gebruik word om FosB-agtige immunoreaktiwiteit op te spoor, beide proteïene (Perrotti et al., 2004, 2005). Wes-blotting het egter aan die lig gebring dat slegs ΔFosB beduidend geïnduseer is deur sukrose drink. Dit dui aan dat die verskil in sein waargeneem deur immunohistochemie ΔFosB verteenwoordig. Die toename waargeneem in Figuur 2b is gevind in die NAc kern en dop, maar nie dorsale striatum (data nie getoon nie).
Figuur 2.
Sukroseverbruik en seksuele gedrag verhoog ΔFosB-uitdrukking in die NAc. a, Chroniese verbruik van 10% sukrose in 'n twee-bottel keuse paradigma, sowel as seksuele gedrag, verhoog ΔFosB uitdrukking in die NAc deur Western blot (sukrose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; seksuele gedrag, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Mans vir reukbeheermaatreëls verskil nie beduidend van mans sonder kontrole nie-geslag (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Nie-betekenisvol. b, Breinafdelings van sukrose-ervare diere toon verhoogde ΔFosB immunoreaktiwiteit in vergelyking met kontrolediere in die NAc deur immunohistochemie. Foto's (10 ×) is verteenwoordigend van verskeie breinseksies van ses rotte in elke behandelingsgroep. AC, voorste kommissie. c, Breinafdelings van seksueel ervare diere toon verhoogde ΔFosB immunoreaktiwiteit in vergelyking met kontrole eweknieë in die NAc deur immunohistochemie. Prente (10 ×) is verteenwoordigend van verskeie breinseksies van ses tot agt rotte in elke behandelingsgroep.
Seksuele gedrag verhoog ΔFosB vlakke in die NAc
Ons het die gevolge van chroniese seksuele gedrag ondersoek na die induksie van ΔFosB in die NAc. Seksueel ervare manlike rotte was onbeperkte toegang met 'n ontvanklike vroulike vrou tot ejakulasie vir 14 sessies oor 'n 8-10 week tydperk. Dit is belangrik dat beheermiddels nie beheermaatreëls was nie, maar eerder gegenereer is deur soortgelyke hantering op toetsdae en blootstelling aan die oop veld-arena en beddegoed waarin copulasie plaasgevind het vir dieselfde hoeveelheid tyd, maar sonder blootstelling aan 'n ontvanklike vroulike vrou wat beheer het vir vervloeiings- en hanteringseffekte. Met behulp van Western blotting, het ons gevind dat seksuele ervaring aansienlik verhoogde vlakke van ΔFosB in vergelyking met die kontrolegroep (Fig. 2a), met geen waarneembare vlakke van FosB in volle lengte waargeneem. In ooreenstemming met hierdie data, het immunohistochemie 'n toename in ΔFosB-kleuring in beide die kern en die dop van die NAc (Fig. 2c), maar nie dorsale striatum, vertoon nie (data nie getoon nie).
Om te verseker dat die toename in ΔFosB waargeneem in die seksueel ervare diere nie toegeskryf kan word aan sosiale interaksie of enige ander nie-paringverwante stimulus, het ons nie-matige mans, wat aan hormoonbehandelde vroue blootgestel is, gegenereer, maar nie toegelaat om te kopieer nie. Hierdie mannetjies het geen verskil in ΔFosB vlakke getoon in vergelyking met 'n afsonderlike stel vervaag-arena beheer diere (Figuur 2a), wat daarop dui dat ΔFosB induksie plaasvind in reaksie op seksuele gedrag en nie sosiale of nie-matige leidrade.
Ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc verhoog sukrose inname
Met behulp van 'n virale bemiddelde ooruitdrukkingstelsel, wat die stabiele uitdrukking van ΔFosB oor 'n paar weke moontlik maak (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), het ons die invloed van hoër vlakke van ΔFosB, spesifiek gerig op die NAc, op sukrose drink, ondersoek. gedrag (Fig. 3b). Ons het eers verseker dat daar geen verskille was in die sukrose-gedrag van die basislyn voor die operasie met 'n voortoets vir sukrose-inname (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / groep; p> 0.80). Drie weke na die operasie, toe die ΔFosB-uitdrukking gedurende ~ 10 d stabiel was, is die sukrose-toets na chirurgie aan diere gegee. Die AAV-ΔFosB-groep het aansienlik meer sukrose gedrink as die AAV-GFP-kontrolegroep (Fig. 3b). Daar was geen verskil in die hoeveelheid waterinname tussen die twee groepe nie (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / groep; p> 0.15), wat daarop dui dat die effek van ΔFosB is spesifiek vir sukrose.
Figuur 3.
Ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc reguleer aspekte van natuurlike beloning. a, Afbeelding van NAc-teikengebied deur bilaterale virale gemedieerde genetiese oordrag en voorbeeld van ΔFosB-uitdrukking, opgespoor deur immunohistochemie, na AAV-ΔFosB-inspuiting. b, Injectie van AAV-ΔFosB in die NAc lei tot verhoogde sukrose inname in vergelyking met AAV-GFP-geïnjecteerde kontroles (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / groep). Net so, 10 weke seksuele gedrag, vergeleke met seksueel naïewe kontroles, verhoog die sukrose inname (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB ooruitdrukking verminder die aantal intromissies wat nodig is om ejakulasie by seksueel-naïewe diere te bereik in vergelyking met GFP kontroles (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15-17) en lei tot 'n neiging vir verminderde postjakulasie interval t (30) = 1.916; # p = 0.065; n = 15-17).
Ooruitdrukking van ΔFosB in die NAc beïnvloed seksuele gedrag
Vervolgens ondersoek ons of ΔFosB ooruitdrukking in die NAc seksuele gedrag van naïef en ervare diere reguleer. Alhoewel ons geen verskille in parameters van seksuele gedrag tussen AAV-ΔFosB- en -GFP-behandelde ervare diere gevind het nie (sien aanvullende Tabel S1, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal), ooruitdrukking van ΔFosB in naïefdiere het die aantal intromissies wat nodig is om ejakulasie te bereik vir die eerste seksuele gedragservaring aansienlik verminder. (Fig. 3c). Daar was ook 'n tendens vir 'n afname in die postjakulatoriese interval vir die ΔFosB groep na die eerste seksuele ervaring (Fig. 3c). In teenstelling hiermee is geen verskille waargeneem in latensies vir mounts, intromissies of ejakulasie in die naïewe of ervare diere nie (sien aanvullende Tabel S1, beskikbaar by www.jneurosci.org as aanvullende materiaal). Net so is geen verskil vir die intromissiesverhouding waargeneem nie [aantal intromissies / (aantal intromissies + aantal skroewe)], alhoewel dit kan wees as gevolg van die hoë veranderlikheid in die aantal skroewe in elke groep.
Seksuele ervaring verhoog sukrose inname
Aangesien ons 'n toename in ΔFosB vlakke in die NAc gevind het nadat beide sukrose drink en seksuele ondervinding en ΔFosB ooruitdrukking gedragsreaksies op beide belonings beïnvloed, was dit van belang om te verken of vorige blootstelling aan een van die belonings beduidende gedragsreaksies aan die ander beïnvloed het . Voor seksuele ondervinding is naïefdiere ewekansig aan beheer- of geslagsvoorwaardes toegewys. Diere is dan blootgestel aan seksuele ervarings of beheermaatreëls, soos voorheen beskryf, oor 8-10 weke. Vyf dae na die laaste geslagsessie was diere onderworpe aan 'n 30 min-twee-bottel keuseparadigma tussen een bottel water en een van sukrose. Ons het bevind dat die seksueel ervare diere aansienlik meer sukrose as kontroles gedrink het (Fig. 3b). Geen verskil tussen seksueel ervare en beheerde diere is waargeneem met waterinname (beheer, 1.21 ± 0.142 ml, seks ervaar, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), wat daarop dui dat die effek spesifiek vir sukrose is.
Bespreking
Hierdie studie gebruik 'n vorige gaping in die literatuur om die rol van ΔFosB in natuurlike beloningsgedrag in verband met seks en sukrose te verduidelik. Ons het eers bepaal of ΔFosB ophoop in die NAc, 'n belangrike breinbeloningstreek, na chroniese blootstelling aan natuurlike belonings. 'N Belangrike kenmerk van hierdie werk was om die diere 'n keuse te gee in hul gedrag, in analogie met die selfdadigende paradigmas. Dit was om te verseker dat enige effek op ΔFosB vlakke verband hou met vrywillige verbruik van die beloning. Die sukrose model (Fig. 1) demonstreer aspekte van verslawing-agtige gedrag in vergelyking met ander sukrose-inname modelle: 'n keuse tussen beloning en beheer, 'n omgekeerde U-vormige dosis-respons kurwe, 'n sensitiewe respons na onttrekking en oormatige inname. Hierdie model veroorsaak ook verhoogde gewigstoename, wat nie in ander modelle gesien word nie, soos die daaglikse intermitterende suikermodel (Avena et al., 2008).
Ons data bepaal vir die eerste keer dat twee sleutel tipes natuurlike belonings, sukrose en seks, beide die ΔFosB vlakke in die NAc verhoog. Hierdie toenames is waargeneem deur Western blotting en immunohistochemistry; Die gebruik van beide metodes verseker dat die waargenome proteïenproduk inderdaad ΔFosB is en nie die volle lengte FosB nie, 'n ander produk van die fosB-geen. Die selektiewe induksie van ΔFosB deur sukrose en geslag is soortgelyk aan die selektiewe induksie van ΔFosB in die NAc na chroniese toediening van feitlik alle tipes dwelmmiddels (sien Inleiding). Van nota is egter die waarneming dat die graad van ΔFosB induksie in die NAc waargeneem word in reaksie op natuurlike belonings kleiner is as wat vir dwelmvoordele gesien word: sukrose drink en seksuele gedrag het 'n 40-60% toename in ΔFosB vlakke in kontras na die meervoudige induksie gesien met baie dwelmmiddels (Perrotti et al., 2008).
Die tweede doel van hierdie studie was om die funksionele gevolg van ΔFosB induksie in die NAc op natuurlike beloningsverwante gedrag te ondersoek. Baie van ons vorige werk oor die invloed ΔFosB op dwelmbeloning het gebruik gemaak van induceerbare bitransgeenmuise, waarin ΔFosB-uitdrukking gerig is op die NAc en dorsale striatum. Hierdie ΔFosB-ooruitdrukkende muise toon verbeterde gedragsreaksies vir kokaïen en opiate, sowel as verhoogde wielhardloop en instrumentele reaksie op voedsel (sien Inleiding). In hierdie studie het ons 'n meer onlangs ontwikkelde virale gemedieerde geen-oordragstelsel gebruik om ΔFosB stabiel oorbeklemtoon in geteikende breinstreke van manlike rotte (Zachariou et al., 2006). Ons het hier gevind dat ΔFosB ooruitdrukking sukrose-inname toegeneem het in vergelyking met beheerde diere, met geen verskille in waterinname tussen die twee groepe nie.
Ons het ook ondersoek ingestel na hoe ΔFosB seksuele gedrag beïnvloed. Ons het getoon dat ΔFosB ooruitdrukking in die NAc verminder die aantal intromissies wat nodig is vir ejakulasie by seksueel-naïewe diere. Dit het nie ooreenstem met ander verskille in naïef seksuele gedrag nie, insluitend veranderinge in die berg, intromissie of ejakulasie latensies. Daarbenewens het ΔFosB ooruitdrukking nie enige aspek van seksuele gedrag in seksueel ervare diere beïnvloed nie. Die vermoë van 'n manipulasie in die NAc om seksuele gedrag te beïnvloed, is nie verbasend nie, gegewe die groeiende bewyse dat hierdie breinbeloningstreek seksuele gedrag reguleer (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). Die ΔFosB-geïnduceerde afname in die aantal intromissies kan 'n verbetering van seksuele gedrag weerspieël, aangesien naïefdiere met ΔFosB ooruitdrukking in die NAc meer soos ervare diere optree. Byvoorbeeld, in toetse van herhaalde seksuele ervaring, benodig diere minder intravasies om ejakulasie te bereik (Lumley en Hull, 1999). Daarbenewens weerspieël die neiging vir 'n afname in die postjakulatoriese interval met ΔFosB ooruitdrukking ook gedrag wat in meer seksueel gemotiveerde ervare mans (Kippin en van der Kooy, 2003) waargeneem word. Tesame dui hierdie bevindinge aan dat ΔFosB ooruitdrukking in naïefdiere seksuele gedrag kan fasiliteer deur naïefdiere te laat lyk soos meer ervare of seksueel gemotiveerde diere. Aan die ander kant het ons nie 'n beduidende effek van ΔFosB ooruitdrukking op ervare seksuele gedrag waargeneem nie. Meer komplekse gedragstudies van seksuele gedrag (bv. Gekondisioneerde plekvoorkeur) kan die moontlike effekte van ΔFosB beter diskrimineer.
Laastens het ons ondersoek ingestel na hoe vorige blootstelling aan een natuurlike beloning gedragsreaksies op 'n ander beïnvloed. Ons het spesifiek die effek van vorige seksuele ervaring op sukrose-inname bepaal. Alhoewel beide diere wat seksueel ervare is, 'n sterk voorkeur vir sukrose het, het die seksueel ervare diere baie meer sukrose gedrink, sonder verandering in die waterverbruik. Dit is 'n interessante bevinding deurdat dit suggereer dat vorige blootstelling aan een beloning die lonende waarde van 'n ander lonende stimulus kan verhoog, soos verwag sou word as daar 'n gedeeltelik gedeelde molekulêre basis (bv. ΔFosB) van beloningsensitiwiteit was. Soortgelyk aan hierdie studie, het vroulike hamsters wat voorheen aan seksuele gedrag blootgestel is, verhoogde sensitiwiteit vir die gedragseffekte van kokaïen vertoon (Bradley en Meisel, 2001). Hierdie bevindings ondersteun die idee van plastisiteit in die brein se beloningskring, deurdat die waargenome waarde van huidige belonings gebaseer is op blootstelling aan die verlede.
Samevattend lewer die werk wat hier aangebied word bewyse dat, benewens dwelmmiddels, natuurlike belonings ΔFosB-vlakke in die NAc veroorsaak. Net so reguleer ooruitdrukking van ΔFosB in hierdie breinstreek die gedrag van 'n dier op natuurlike belonings, soos voorheen waargeneem vir dwelmbelonings. Hierdie bevindings dui daarop dat ΔFosB 'n meer algemene rol speel in die regulering van beloningsmeganismes, en kan help om die kruisgevoeligheid wat in baie soorte medisyne en natuurlike belonings waargeneem word, te bemiddel. Ons resultate verhoog ook die moontlikheid dat ΔFosB-induksie in die NAc nie net sleutelaspekte van dwelmverslawing kan bemiddel nie, maar ook aspekte van sogenaamde natuurlike verslawing wat kompulsiewe verbruik van natuurlike belonings insluit.
voetnote
• Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid en Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik en van die Nasionale Alliansie vir Navorsing in Skisofrenie en Depressie.
• Korrespondensie moet gerig word aan Carlos A. Bolanos by bogenoemde adres. [e-pos beskerm]
• Kopiereg © 2008 Vereniging vir Neurowetenskap 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Vorige afdeling
Verwysings
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Bewyse vir suikerverslawing: gedrags- en neurochemiese effekte van intermitterende, oormatige suiker inname. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour MY,
2. Yu L,
3. Koel LM
(2004) Seksuele gedrag en seksverwante omgewingswyses aktiveer die mesolimbiese stelsel in manlike rotte. Neuropsigofarmacologie 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) CREB aktiwiteit in die nucleus accumbens dop beheer gateer van gedragsreaksies op emosionele stimuli. Proc Natl Acad Sci VSA 99: 11435-11440.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Regulering van angs en inisiasie van seksuele gedrag deur CREB in die kernklem. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 8357-8362.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Seksuele gedragsinduksie van c-Fos in die nucleus accumbens en amfetamien-gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit word sensitief gemaak deur vorige seksuele ervaring in vroulike Siriese hamsters. J Neurosci 21: 2123-2130.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
6. ↵
1. Bruin JR,
2. Julle H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) 'n Gebrek in die koestering in muise wat die onmiddellike vroeë gene fosB ontbreek. Sel 86: 297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Transkripsiefaktore betrokke by die patogenese van L-DOPA-geïnduseerde dyskinesie in 'n rotmodel van Parkinson se siekte. Aminosure 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci 23: 2488-2493.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Seksuele gedrag in manlike knaagdiere. Horm Behav 52: 45-55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beck Mann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Natuur 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. Van der Kooy D
(2003). Excitotoksiese letsels van die tegmentale pedunculopontine-kern verswak die samestelling in naïef manlike rotte en sluit die belonende effekte van kopulasie in ervare manlike rotte. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Effekte van 'n D1-antagonis en van seksuele ervaring op kopulasie-geïnduseerde Fos-like immunoreaktiwiteit in die mediale preoptiese kern. Brein Res 829: 55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Graham-LP,
3. Napier TC
(2006) Metamfetamien-geïnduceerde sensibilisering verander differensieel pCREB en DeltaFosB deur die limbiese kring van die soogdierbrein. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) D1 dopamienreseptore moduleer deltaFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) 'n Natuurlik voorkomende afgeknotte vorm van FosB wat Fos / Jun transkripsie-aktiwiteit inhibeer. Sel 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB in die nucleus accumbens reguleer voedselversterkte instrumentele gedrag en motivering. J Neurosci 26: 9196 – 9204.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese spanning. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB versamel in 'n GABAergiese selpopulasie in die posterior stert van die ventrale tegmentale area na psigostimulante behandeling. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Doolhof Ek,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Spesifieke patrone van DeltaFosB induksie in brein deur dwelmmiddels. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Effekte van spanning op dieetvoorkeur en inname is afhanklik van toegang en stresgevoeligheid. Biol Psigiatrie 61: 1021 – 1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB reguleer wielloop. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy-LP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) 'n Noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern van die morfienwerking. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
CrossRefMedline
;