Die striatale balanseringshandeling in dwelmverslawing: onderskeidende rolle van direkte en indirekte padmedium-spierneurone (2011)

Front Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.

Lobo MK, Nestler EJ.

Bron

Fishberg Departement Neurowetenschappen, Friedman Brain Institute, Mount Sinai Skool vir Geneeskunde New York, NY, VSA.

Abstract

Die striatum speel 'n belangrike rol in die mediasie van die akute en chroniese effekte van verslawende middels, met dwelms van misbruik wat langdurige molekulêre en sellulêre veranderinge in beide dorsale striatum veroorsaak en kern accumbens (ventrale striatum). Ondanks die rykdom aan navorsing oor die biologiese optrede van mishandelde middels in striatum, het die onderskeie rolle van die striatum se twee hoofsoorte medium-stekelagtige neurone (MSN's) in dwelmverslawing tot onlangs ontwykend bly. Onlangse vooruitgang in sel-tipe spesifieke tegnologieë, insluitend fluoresserende verslagmuise, transgeniese of uitklopmuise, en virale bemiddelde geenoordrag, het die veld gevorder tot 'n meer omvattende begrip van die twee MSN-subtipes in die langtermyn-aksies van dwelms. van mishandeling. Hier kyk ons ​​na die vordering met die definiëring van die onderskeie molekulêre en funksionele bydraes van die twee MSN-subtipes in die bemiddeling van verslawing.

Inleiding

Geneesmiddels van mishandeling oefen kragtige molekulêre en sellulêre veranderinge in beide dorsale striatum (dStr) en ventrale striatum (nucleus accumbens, NAc), en baie van hierdie veranderinge vind plaas in medium spiny neurons (MSNs), die hoofprojeksie-neurone in dStr en NAc, wat rekening vir 90-95% van alle neurone in hierdie streke. Navorsers het tot dusver nie die differensiële rol van die twee MSN subtipes in verslawingverwante verskynsels duidelik kan definieer nie. Die twee MSN subtipes word gedifferensieer deur hul verryking van dopamienreseptor 1 (D1) of dopamienreseptor 2 (D2) sowel as verskeie ander gene (Gerfen en Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) en deur hul afsonderlike projeksies deur die cortico-basale ganglia-pad (die direkte kontra indirekte paaie; Gerfen, 1984, 1992). Vroeë werk het voorgestel dat dwelmmiddels die meeste invloed op die D uitoefen1+ MSNs, met die gebruik van talle dopamienreseptoragoniste en antagoniste wat belangrike insig gee in die funksionele en molekulêre rolle van elke MSN in dwelmbeloningsgedrag (Self, 2010). Egter, huidige seltipe-spesifieke metodologieë, insluitende fluorescerende verslaggewermuise wat GFP onder D uitdruk1 of D2 bakteriese kunsmatige chromosome (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), voorwaardelike muismodelle soos die gebruik van tetrasiklien-gereguleerde indueerbare transgeniese muise (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), en transgeniese muise wat Cre-rekombinase uitdruk deur D te gebruik1 of D2 BAC's, gis kunsmatige chromosome (YACs), of klopmus (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) sowel as seltipe-spesifieke virale gemedieerde geenoordrag (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) het diepgaande insig gegee in die presiese molekulêre onderbou van elke MSN subtipe en hulle regulering deur middel van misbruikmiddels (Table 1).

TABEL 1
www.frontiersin.orgTabel 1. Effekte van seltipe-spesifieke genetiese manipulasie in D1+ en D2+ MSNs in dwelmverslawingmodelle.

Onlangse bevindinge ondersteun die gevolgtrekking van 'n meer oorheersende rol vir D1+ MSNs in die vervaardiging van die versterkende en sensiserende effek van dwelmmiddels, met die meeste robuuste molekulêre veranderinge in hierdie MSNs. Byvoorbeeld, akute blootstelling aan psigostimulante veroorsaak potensieel talle seinmolekules insluitende FosB, ERK, c-Fos en Zif268 in die D1+ MSNs, terwyl herhaalde kokaïen voorkeur ΔFosB induseer en GABA-reseptore en ander ioonkanaal subeenhede in hierdie seltipe ook verander (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hoop et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Verder, ontwrig of oordruk spesifieke molekules, soos ΔFosB, DARPP-32, of Nr3c1 (die glukokortikoïede reseptor), in D1+ MSN'e tipeer gewoonlik die dwelmverwante gedrag wat waargeneem word wanneer hierdie veranderinge op 'n nie-seltipe-spesifieke manier gemaak word, terwyl sulke gene in D ontwrig word.2+ MSN'e veroorsaak dikwels 'n teenoorgestelde antwoord (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Nietemin kan ons nie 'n belangrike bydrae van die D uitsluit nie2+ MSN's in aanpassings aan dwelmmiddels van misbruik, aangesien kokaïenblootstelling geen uitdrukking in beide MSN subtipes verander nie (Heiman et al., 2008) en D2-reseptor-agoniste en antagoniste oefen kragtige effekte in gedragsassesserings uit (Self, 2010). Inderdaad, onlangse bevindinge toon dat molekulêre seinaanpassings in D2+ MSN'e verander 'n dier se gedragsreaksie op dwelmmiddels.Lobo et al., 2010). Laasgenoemde bevindings het getoon dat die verlies van TrkB (die reseptor vir BDNF) in D2+ MSNs lei tot soortgelyke gedragsreaksies op kokaïen as totale TrkB knockout uit die NAc, wat vir die eerste keer 'n selektiewe dominante rol vir 'n molekulêre weg in D toon.2+ MSNs in die bemiddeling van die effekte van dwelms van misbruik.

Laastens toon onlangse literatuur dat die twee MSN antagonistiese effekte in dwelmverwante gedrag uitoefen, waar aktivering van D1+ MSNs of inhibisie van D2+ MSNs verhoog die gevoeligheid van 'n dier vir 'n dwelmmisbruik (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Hierdie bevindings stem ooreen met die teenstrydige rolle van die twee MSNs en hul direkte kontra indirekte paaie in die basale ganglia in motoriese gedrag (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Gray Biel, 2000; Kravitz et al., 2010). Hierdie onlangse literatuur stem ooreen met die algemene idee dat dopaminerge neurotransmissie, wat geaktiveer word deur alle dwelmmiddels, glutamatergiese aktivering van D vergemaklik1+ MSNs terwyl glutamatergiese aktivering van D inhibeer word2+ MSNs deur sy optrede op D1 vs D2 dopamienreseptore (Figuur 1). In hierdie resensie word aandag gegee aan die huidige kennis van die onderskeie molekulêre seinvertoning wat deur hierdie twee MSN subtipes uitgestal word in verhouding tot hul funksionele rolle en reaksies op dwelmmiddels.

FIGUUR 1
www.frontiersin.orgFiguur 1. Alle dwelmmiddels verhoog dopamien sein in striatum, wat glutamatergiese aktiwiteit differensiaal kan moduleer in die twee MSN subtipes. In die besonder bind kokaïen aan die dopamien-vervoerder wat dopamien heropname voorkom in die terminale van VTA dopamienneurone. Aktivering van Gs/olf gekoppel D1 reseptore verhoog PKA aktiwiteit en verander Ca2+ En K+ geleidings om die glutamaat-gemedieerde "up-state" in hierdie MSN's te verbeter. Daarteenoor is die aktivering van Gi/Go D2-reseptore verminder PKA aktiwiteit en verander Ca2+, Na+, en K+ geleidings om die glutamaat gemedieerde "up-state" te verminder. Dit skuif hierdie MSNs terug na hul rustende "down-state".

Dopamienreseptor sein in D1 vs D2 MSNs

Soos reeds genoem, aktiveer alle dwelmmiddels dopaminerge insette aan die NAc en verwante limbiese breinstreke (Volkow et al., 2004; Wys, 2004; Nestler, 2005). Byvoorbeeld, psigostimulante soos kokaïen of amfetamien tree direk op die dopaminerge beloningstoets deur die dopamienvervoerder te meng: kokaïenblokke die vervoerder en amfetamien omskep die vervoerder, albei aksies wat dopamien opbou in die sinaps wat stroomaf dopamien kan aktiveer reseptore op teikenneurone (Figuur 1). Die twee MSN's word veral onderskei deur hul verryking van D1 vs D2-reseptore alhoewel enkel-sel RT-PCR studies toon dat D1+ MSN's druk lae vlakke van die D uit2-like reseptor, D3 en D2+ MSN's druk lae vlakke van die D uit1-like reseptor, D5 (Surmeier et al., 1996). Die twee MSN's vereis dat glutamatergiese innervasie neurale aktiwiteit dryf; dopamien moduleer teenstrydig hierdie funksionele reaksies deur stimulering van duidelike dopamienreseptor subtipes: deur positiewe modulering van eksitatoriese glutamatergiese insette deur D1 reseptor sein via Gs of Golf, wat adenylyl-siklas stimuleer wat tot verhoogde PKA-aktiwiteit lei, terwyl dopamien hierdie insette negatief deur D moduleer2-reseptor sein via Gi en Go wat adenylyl siklase inhibeer wat verminderde PKA aktiwiteit veroorsaak (Surmeier et al., 2007; Gerfen en Surmeier, 2011). In werklikheid oefen elke reseptor komplekse effekte op baie addisionele stroomafwaartse seinweë. In rus word die twee MSN-subtipes gewoonlik geïmmigreer. Hulle is in watter navorsers die down-state genoem het. Opwindende glutamatergiese sinaptiese aktiwiteit kan die MSN's van hierdie afwaartse toestand vrylating en verskuif na 'n meer depolariseerde toestand (die opstaat). Dopamien oppositely modulateer die opwindende glutamatergiese verskuiwing na die opstaat. D1 Aktivering van PKA verhoog Cav1 L-tipe Ca2+ kanaal aktiwiteit, verminder somatiese K+ kanaal aktiwiteit, en downregulates Cav2 Ca2+ kanale wat die aktivering van Ca beheer2+ afhanklike, kleiner geleiding K+ (SK) kanale, wat lei tot verhoogde spiking in hierdie MSNs (Surmeier et al., 2007; Gerfen en Surmeier, 2011). In teenstelling hiermee, D2 sein inhibeer die up-state oorgang, waardeur verhoogde spiking voorkom word deur reduksie van Cav1 L-tipe Ca2+ kanaal aktiwiteit en Nav1 Na+ kanaalaktiwiteit terwyl K verhoog word+ kanaalstrome (Surmeier et al., 2007; Gerfen en Surmeier, 2011; Figuur 1). Sulke teenstrydige veranderinge in die twee MSNs dui daarop dat verhoogde dopamien sein wat deur dwelms van misbruik verkry word, die glutamatergiese aktivering van D moet verbeter1+ MSNs en verminder glutamatergiese aktivering van D2+ MSNs. In werklikheid is sulke reaksies veel meer gevarieerd en kompleks vir redes wat swak verstaan ​​word. Hierdie onderwerp sal hieronder verder aangespreek word.

Die rol van dopamienreseptore in dwelmmisbruik is kompleks en dikwels ontwykend (Self, 2010). Daar is 'n oorvloed van literatuur oor die rol van D1 en D2-reseptor agoniste en antagoniste in die modulerende beloonende eienskappe en selfadministrasie van misbruikmiddels. Die resultate verskil egter, afhangende van die tipe agonis / antagonis wat gebruik word, die tipe lewering (sistemiese versus breinsegment-spesifieke) en die tydsberekening van die behandeling (Self, 2010). Sulke resultate word verder beskaamd deur nie-striatale spesifieke effekte, soos die bydrae van presynaptiese D2-reseptore van die VTA of teenwoordigheid van D1 reseptore in baie ander limbiese streke, en die gebrek aan spesifisiteit van die agoniste / antagoniste wat gebruik word, sowel as die uitdrukking van D1-gelyk en D2-like reseptore in beide MSN-subtipes soos vroeër genoem. Oor die algemeen word gedink dat D1 reseptore speel 'n meer oorheersende rol in die primêre beloonende eienskappe van dwelmmiddels, terwyl D2-reseptore speel 'n rol in geneesmiddelsoekende meganismes (Self et al., 1996; Self, 2010). Studies met D1 reseptor en D2-receptor knockout-muise gee 'n mate van insig in die rol van hierdie reseptore in die twee MSN's. D1 knockout muise toon 'n stomp induksie van onmiddellike vroeë gene (IEGs) c-Fos en Zif268 in reaksie op kokaïen, 'n afname in reaksie op psigostimulerende-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, maar sonder veranderinge in kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) - 'n indirekte maatstaf van dwelm beloning, en verminderde kokaïen self-administrasie en etanol verbruik (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D2 knockout muise vertoon verminderde reuse-effekte op opiate en kokaïen sowel as verminderde etanolverbruik, maar geen vermindering in kokaïenopname nie (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Sulke data ondersteun belangrike rolle vir D1 en D2-reseptore in die twee MSN's in verskeie aspekte van dwelmmisbruik, maar die knockouts het nie streeksatale spesifisiteit nie en vind vroeg in ontwikkeling plaas. Dit kan dus nie ander breinstreke en seltipes en ontwikkelingsfaktore uitsluit om hierdie gedrag te bemiddel nie. Laastens, verminderde vlakke van D2/D3 reseptore in striatum, soos gesimboliseer deur breinbeelding, het 'n algemene merker geword van verslawing by menslike pasiënte, veral tydens periodes van onttrekking (Volkow et al., 2009). Knaagdiere wat virale-gemedieerde geen-oordrag van D ontvang2-reseptore vir die NAc-vertoning verswakte kokaïen-selfadministrasie en etanolverbruik (Thanos et al., 2004, 2008). Hierdie studies is nie op 'n seltipe-spesifieke wyse uitgevoer nie, dus kan ons nie die moontlike effek van D uitsluit nie2- reseptor ooruitdrukking beïnvloed D1+ MSNs. Hierdie versameling data beklemtoon die behoefte om na meer selektiewe benaderings te beweeg, insluitend seltipe-spesifieke, streekspesifieke en selfs tydelike spesifieke manipulasies van die dopamienreseptore om hul funksionele rolle in die twee MSN subtipes in dwelmverslawing beter te verhelder.

Laastens is daar onlangs gerapporteer dat D2-GFP homozygote BAC-transgeniese muise vertoon verhoogde uitdrukkingsvlakke van die D2-receptor in striatum en verhoogde gedragsensitiwiteit en dopamien sein na D2 agoniste. Daarbenewens vertoon beide homozygote en hemisigote 'n stomp gedragsrespons op kokaïen (Kramer et al., 2011). Hierdie studie beklemtoon die noodsaaklikheid om deeglike karakterisering van D te verrig1 en D2 fluorescerende verslaggewer en Cre-bestuurderlyne. Die meerderheid van die data wat in hierdie studie versamel is, gebruik homosigote, wat nie die ideale eksperimentele genotipe is nie aangesien 5-10% van transgenintegrasies lei tot insertionele mutasies (Meisler, 1992); daarom is die hemisgotiese genotipe die meer betroubare eksperimentele genotipe. Daarbenewens het hierdie studie nie gebruik gemaak van rommelmate-wildtipe-kontroles nie, maar gebruik kontroles op 'n soortgelyke agtergrond (Swiss Webster) verkry van Taconic, terwyl hul transgeniese lyne verkry is van GENSAT en MMRRC. Laastens het 'n ander groep normale kokaïen lokomotoriese gedragsresponse in D getoon2-GFP hemizygotes (Kim et al., 2011). Dus, toekomstige studies met behulp van behoorlike kontrole en behoorlike genotipes moet uitgevoer word om die verskillende seltipe-spesifieke transgeniese lyne wat volledig beskikbaar is, volledig te karakteriseer.

Glutamaat en GABA Sein in D1 vs D2 MSNs

Medium spinyneurone ontvang glutamatergiese insette uit verskeie breinstreke, insluitende prefrontale korteks, amygdala en hippokampus, en GABAergic-insette van plaaslike interneurone en moontlik kollaterale insette van ander MSNs. Netto opwindende en inhibitiewe regulering van MSN's is ongetwyfeld noodsaaklik vir die regulering van die dwelmverslaafde toestand, en daar is nou 'n groeiende literatuur oor die komplekse maniere waarop dwelmmiddels veral glutamatergiese neurotransmissie in die NAcPierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier en Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell en Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Alhoewel MSN's hoofsaaklik bestaan ​​in 'n geïmmuniseerde afstaat onder basale toestande met glutamaat-ryaktiwiteit van albei seltipes, bly daar beperkte inligting ten opsigte van afsonderlike regulering wat in D voorkom.1 vs D2 MSNs.

ΔFosB ooruitdrukking in D1+ MSN's (sien hieronder vir meer besonderhede) verhoog die lonende effekte van kokaïen en verhoog die vlakke van die Ca2+-impermeerbare glutamaat-reseptor subeenheid, GluR2, in NAc. Verder, virale-gemedieerde geen-oordrag van GluR2 na die NAc verhoog ook die lonende effekte van kokaïen (Kelz et al., 1999). Dit is egter nie bekend of die induksie van GluR2 gesien is in reaksie op ΔFosB ooruitdrukking in D1+ MSN's is ook spesifiek vir hierdie neurone, en die virale ooruitdrukking van GluR2 is nie seltipe-spesifiek nie. Daarom kan ons nie direkte gevolgtrekkings oor GluR2-funksie in hierdie twee MSN's in dwelmbelonings aflei nie. Heusner en Palmiter (2005) die rol van NMDA glutamatergiese geleidingsvermoë in kokaïengedrag beoordeel deur 'n NR1-subeenheid uit te druk, wat 'n mutasie in die porie bevat wat kalsiumflux verminder, selektief in D1+ MSNs. Hierdie groep het getoon dat 'n gebrek aan NMDA-geleiding in D1+ MSN's voorkom kokaïen-geïnduseerde CPP en kokaïen lokomotoriese sensitiwiteit, wat die noodsaaklikheid vir NMDA sein in D dui1+ MSN's vir die lonende en sensitiwende effekte van kokaïen (Heusner en Palmiter, 2005). Daarbenewens is onlangs gevind dat die NR1 subeenheid in D uitgeslaan word1+ MSN's verswak amfetamien sensibilisering en hierdie fenotipe is gered deur die NR1 subeenheid aan D weer te gee aan D1+ MSNs spesifiek in die NAc (Beutler et al., 2011). Uiteindelik, afsluiting van die mGluR5 subeenheid, met behulp van RNA interferensie, in D1+ MSN'e het geen effek op die aanvanklike belonende eienskappe van kokaïen nie, maar verminder die cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soekend (Novak et al., 2010). Terwyl hierdie data dwingende rolle openbaar vir glutamatergiese sein in D1+ MSNs, toekomstige werk is nodig om glutamatergiese stelsels in D te bestudeer2+ MSNs. Toekomstige navorsing moet ook evalueer hoe die modulasie van hierdie glutamaatreseptor subeenhede in die twee MSN subtipes die strukturele sinaptiese veranderinge waargeneem in NAc beïnvloed, na dwelms van misbruik (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), veral die dendritiese veranderinge wat na kokaïen blootstelling selektief in die D waargeneem word1+ MSN's (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) wat geassosieer kan word met die toename in miniatuur eksitatoriese postsynaptiese strome waargeneem in D1+ MSN's (Kim et al., 2011). Interessant genoeg, ΔFosB induksie in D1+ MSN's is direk verwant aan sulke dendritiese aanpassings na chroniese kokaïen (Maze et al., 2010).

In teenstelling met glutamaat, is daar 'n gebrek aan navorsing oor GABA-funksie in die twee MSN's in verslawingmodelle. Dit is verrassend met inagneming van etanol en bensodiasepiene, verbeter die effekte van GABA en die twee MSN's ontvang digte GABAergiese insette soos hierbo genoem. Daar is ook aansienlike bewyse wat dui op verhoogde inhibisie in die NAc ten minste na chroniese kokaïene blootstelling (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier en Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) genetiese sifting in die twee MSN's na die chroniese kokaïenblootstelling en interessant, die mees veranderde biologiese proses in die D1+ MSNs was GABA sein. In die besonder was daar sterk opregulasie van GABAA reseptor subeenhede Gabra1 en Gabra4 sowel as die GABAB reseptor subeenheid Gabrb3, en hierdie groep het bevind dat chroniese kokaïen die frekwensie van GABAergic mini-inhibitoriese postsynaptiese strome (mIPSCs) in D1+ MSN's (Heiman et al., 2008). Aan die ander kant het 'n ander groep onlangs getoon dat chroniese kokaïen 'n teenoorgestelde reaksie met 'n afname in frekwensie en amplitude van mIPSCs in die D1 + MSNs tot gevolg het (Kim et al., 2011). Laasgenoemde groep het egter verminderde membraanopwindbaarheid in die D aangetoon1+ MSN's na chroniese kokaïen, wat 'n weerspieëling van verhoogde GABA-toon kan wees en ooreenstem met die veld se beoordeling van verhoogde inhibisie in die NAc na blootstelling aan chroniese kokaïen. Verder kan sulke verskille tussen die twee groepe eenvoudig wees as gevolg van die tydsberekening van kokaïen blootstelling en onttrekking. In die algemeen is daar 'n behoefte om glutamatergiese en GABAergiese funksie in die twee MSNs te reageer in reaksie op dwelmmiddels. Die veld is nou toegerus met die hulpbronne wat so 'n seltipe- en streekspesifieke studie moontlik maak.

Ander reseptor sein in D1 vs D2 MSN Subtipes

Die twee MSN's word differensieel verryk in ander G-proteïen-gekoppelde reseptore, benewens dopamienreseptore. D1+ MSNs druk hoër vlakke van die asetielcholien muskariene reseptor 4 (M4; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) en D2+ MSN's word verryk in beide adenosienreseptor 2A (A2A; Schiff Mann et al., 1991; Schiff Mann en Vanderhaeghen, 1993) en G-proteïengekoppelde reseptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M4 word gekoppel aan Gi / o, wat 'n teenoorgestelde antwoord sou lewer, in vergelyking met D1 reseptore, in D1+ MSNs deur cAMP / PKA aktiwiteit te inhibeer. Inderdaad, 'n D1+ MSN selektiewe M4 uitklop vertoon verbeterde gedrags sensitiwiteit vir kokaïen en amfetamien (Jeon et al., 2010). Verder het onlangse studies met behulp van 'n ontwerperreseptor wat uitsluitlik geaktiveer is deur 'n sintetiese middel (DREADDs), getoon dat aktivering van die DREADD Gi / o-gekoppelde mens M4 reseptor (hM4D) in D1+ MSN's verminderde gedrags sensitiwiteit vir amfetamien, met die teenoorgestelde reaksie in D2+ MSN's (Ferguson et al., 2011). Sulke data openbaar die antagoniserende rol van M4 reseptore in D1+ MSNs in dwelmmisbruik. Ook, sedert die hM4D-reseptor inhibeer hierdie MSN's sterk, die data verskaf insig in die effek van veranderde aktiwiteit van hierdie twee MSN's in dwelmmisbruik, wat verder hieronder bespreek sal word.

Beide A2A en Gpr6 is positief gekoppel aan Gs/Golf proteïene, wat hul rol in die antagonisering van die D impliseer2-reseptor in D2+ MSNs. Inderdaad, stimulering van A2A Reseptore het getoon dat beide die ontwikkeling en uitdrukking van kokaïensensitiasie verminder (Filip et al., 2006), belemmer die aanvang van kokaïen-selfadministrasie (Knapp et al., 2001), en die herstel van kokaïen op soek na kokaïen, D2-reseptor stimulasie, of kokaïen-gekondisioneerde aanwysers (Bachtell en Self, 2009). Soos Gpr6 ook in D verryk word2+ MSN's (Lobo et al., 2007), moet sy rol in gedragsfunksies van die striatum geëvalueer word. Tot op datum is dit aangetoon dat dit instrumentele leer beïnvloed (Lobo et al., 2007), maar sy rol in dwelmmisbruiksmodelle is nog onbekend.

Die kannabinoïede reseptor 1 (CB1) word alomteenwoordig deur die sentrale senuweestelsel uitgedruk (Mackie, 2008), daarom is dit moeilik om die presiese rol van spesifieke breinstreke en seltipes te onderskei om Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) verslawing te bemiddel. Onlangs het CB1 van D verwyder1+ MSNs is gevind om gedragsreaksies op THC beskeie te beïnvloed, insluitend stompe effekte in THC-geïnduseerde hipolosomotie, hipotermie en analgesie (Monory et al., 2007). Dit sal interessant wees om die kannabinoïede reseptor funksie in D te evalueer2+ MSNs aangesien hierdie MSNs endokannabinoïed-gemedieerde langtermyn-depressie (eCB-LTD) uitdruk, wat dopamien D vereis2-reseptor aktivering (Kreitzer en Malenka, 2007).

Die glukokortikoïede reseptor, Nr3c1, word ook algemeen in die SSS en periferie uitgedruk. Stres-geïnduseerde glukokortikoïedafskeiding kan wanadaptiewe gedrag insluit, insluitende dwelmverslawing (Frank et al., 2011). In die besonder, ontwrig glukokortikoïede sein in D1+ MSNs deur Nr3c1 te skrap, verminder die motivering wat hierdie muise vertoon om kokaïen self te administreer. Dit is in ooreenstemming met vorige data waar Nr3c1 van die hele brein verwyder is (Ambroggi et al., 2009). Hierdie data is in ooreenstemming met ander bevindinge wat in hierdie oorsig beskryf word, wat 'n oorheersende rol vir D toon1+ MSNs in die bemiddeling van baie van die effekte van dwelms van misbruik.

Ten slotte het ons onlangs BDNF sein in die twee MSN's ontwrig deur sy TrkB reseptor selektief uit elke MSN subtipe te verwyder. Ons het teenoorgestelde effekte op kokaïen-verwekte gedrag waargeneem: kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit en die induksie van kokaïen-CPP is verbeter na TrkB-uitvee vanaf D1+ MSNs, maar verswak na die skrapping van D2+ MSN's (Lobo et al., 2010). Interessant genoeg, die verwydering van TrkB van D2+ MSN'e naboots die effekte van totale deletie van TrkB van die NAc asook ontwrigting van BDNF sein vanaf die VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Hierdie bevindinge toon dus vir die eerste keer 'n oorheersende rol van 'n seinkas in D2+ MSN's om die effekte van 'n dwelmmisbruik te bemiddel. Die oorheersende rol van D2+ MSNs in die bemiddeling van BDNF se effekte op kokaïen-verwekte gedrag is nie verbasend nie, aangesien beide TrkB mRNA en proteïen verryk word in D2+ MSN's (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Die gedragsveranderings waargeneem in hierdie muise is vergesel van verhoogde neuronale aktiwiteit in die D2+ MSNs op 'n selektiewe uitklop van TrkB. Hierdie bevindings het daartoe gelei dat ons optogenetiese tegnologie gebruik om MSN-aktiwiteit selektief te manipuleer in kokaïenbeloning (sien hieronder).

Transkripsiefaktore in D1 vs D2 MSNs

Die mees dwingende bewyse vir die sterker rol van D1+ MSN's in dwelmmisbruik kom van literatuur wat die induksie van intrasellulêre seinmolekules evalueer. Soos hierbo genoem, veroorsaak akute dosisse psigostimulante IEG-uitdrukking, insluitend c-Fos, Zif268 (Egr1) en FosB hoofsaaklik in D1+ MSN's in NAc en dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Hierdie induksie vereis aktivering van D1 reseptore, en die seltipe-spesifisiteit van die IEG-induksie in reaksie op akute kokaïen is onlangs bevestig met D1-GFP en D2-GFP verslaggewer muise (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Interessant genoeg, die bevestiging van kokaïen se induksie van c-Fos hoofsaaklik in D1-GFP dwarsdeur striatum met 'n klein induksie in D2-GFP MSNs slegs in dStr is bevestig deur gebruik te maak van 'n konteks-afhanklike paradigma (muise is in 'n nuwe omgewing buite hul huiskas ingespuit). Verder, 'n vorige studie met behulp van on-site Hybridisering in muise het ook induksie van c-Fos in D getoon1+ en D2+ MSN's in dStr, hoewel in hierdie studie verteenwoordigende staafgrafieke 'n groter getal D toon1+ c-Fos positiewe neurone (Ferguson et al., 2006). Interessant genoeg, toon hierdie studie aansienlik verbeterde C-Fos induksie in D2+ MSNs in die dStr na die verlies van ERK1, wat ooreenstem met ons bevindings van verbeterde c-Fos induksie in D2+ MSNs spesifiek in die NAc-dop na ontwrigting van BDNF-sein wat bekend is om ERK-aktiwiteit te verbeter (Lobo et al., 2010). Daar is egter in elke studie teenoorgestelde gedragsreaksies vir kokaïen waargeneem, wat die induksie van c-Fos in D kan weerspieël2+ MSN's in dStr vs. NAc dop. Ten slotte, vorige literatuur deur gebruik te maak van on-site hibridisasie / immunohistochemie by rotte het getoon dat akute psigostimulante eweneens c-Fos kan veroorsaak in beide MSNs wanneer die geneesmiddel in 'n nuwe omgewing gegee word (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson en Robinson, 2004) en chroniese toediening van amfetamien word aangemeld om selektief c-Fos in D te induceer2+ MSN's (Mattson et al., 2007). Hierdie verskillende resultate kan 'n weerspieëling wees van die eksperimentele prosedures wat gebruik word (on-site hibridisering teen GFP-reportermuise) of selfs te danke aan die dierspesies wat gebruik word as laasgenoemde eksperimente wat rotte gebruik het.

Onlangs het navorsers geneties die kokaïen konteks-afhanklike, C-Fos-geaktiveerde neurone in rotte geprofileer met behulp van immunolabelde fluorescensie-geaktiveerde selsortering (FACS) en het getoon dat die c-Fos + neurone verryk word in 'n D1+ MSN geen, prodynorfien (Pdyn), maar het laer vlakke van D2 En A2A, beide D2+ MSN gene (Guez-Barber et al., 2011), wat daarop dui dat die c-Fos + geaktiveerde neurone hoofsaaklik uit D bestaan1+ MSNs. Verder het hierdie groep voorheen getoon dat c-Fos-uitdrukkende MSN's belangrik is vir hierdie konteks-afhanklike sensitiwiteit, aangesien ablasie van hierdie neurone hierdie gedragsfenotipe afskaf (Koya et al., 2009). Alhoewel vorige data toon dat die kokaïen konteks-afhanklike induksie van c-Fos in beide D voorkom1+ en D2+ MSNs in rotte, die meer onlangse resultate stem ooreen met bevindinge waarin selektief C-Fos uit D verwyder word1+ MSNs blokkies kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwasie in muise (Zhang et al., 2006). Verder het hierdie groep gevind dat die c-Fos in D verwyder word1+ MSNs blunts die dendritiese ruggraatveranderinge wat gewoonlik deur kokaïen in die NAc veroorsaak word, wat 'n rol vir c-Fos aandui om hierdie sinaptiese plastisiteitsveranderings te bemiddel. Laastens het die groep geen verandering in die induksie van kokaïen-CPP waargeneem nie, maar gevind dat die verlies van c-Fos in D1+ MSN's het uitsterwing van kokaïen-CPP verhoed. Sulke data illustreer 'n dinamiese rol vir c-Fos induksie in D1+ MSN's, kan egter nie die differensiële effekte op die gedragsvlak uitgesluit word nie omdat dit bemiddel word deur enige van die ander limbiese breinstreke wat die D uitdruk.1 reseptor.

Nog 'n IEG wat omvattend in die twee MSN subtipes bestudeer is, is FosB. Akute blootstelling aan kokaïen veroorsaak FosB in D1+ MSN's (Berretta et al., 1992), terwyl chroniese blootstelling ΔFosB, 'n stabiele produk van die FosB-geen wat gegenereer word deur alternatiewe splicing, veroorsaak (Hoop et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), in D1+ MSN's (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Soortgelyke bevindings word waargeneem met baie ander dwelmmiddels sowel as met natuurlike belonings soos kos, seks en wielrigting. Byvoorbeeld, kroniese wiel hardloop, wat 'n natuurlike beloning is (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), induceer ΔFosB in D1+ MSNs maar nie D nie2+ MSN's (Werme et al., 2002). Om funksionele insig te verkry in die rol van ΔFosB in die twee MSNs, het ons groep NSE-tTa lyne genereer, genaamd 11A en 11B, wat transgenekspressie na D1+ of D2+ MSNs, onderskeidelik (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Lyn 11A-muise gekruis met 'n Tet-Op ΔFosB-lyn toon verhoogde reaksies op die lonende en lokomotoriese effekte van kokaïen (Kelz et al., 1999), wat ooreenstem met ΔFosB induksie in D1+ MSN's (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Verder toon hierdie selfde muise verhoogde morfienbeloning (geëvalueer deur CPP), sowel as verminderde morfien analgesie en verhoogde morfien toleransie, terwyl die 11B Tet-Op ΔFosB muise geen verandering in morfienbeloning toon nie. Oorgangsuitdrukking van 'n dominante negatiewe antagonis van ΔFosB oefen effekte teenoor diegene wat met ΔFosB gesien word, hoewel hierdie muismodel nie D onderskei nie1 vs D2 MSNs (Peakman et al., 2003). Saam ondersteun hierdie data die rol van ΔFosB induksie in D1+ MSNs as 'n belangrike molekulêre speler in die belonende eienskappe van dwelms van misbruik (Zachariou et al., 2006). Hierdie verskynsel word ook waargeneem in ander beloningsgedrag, veral wielrigting: 11A Tet-Op ΔFosB-muise vertoon verhoogde wielgedrag, terwyl 11B Tet-Op ΔFosB-muise verlaag wordWerme et al., 2002). Die bevinding dat ΔFosB induksie in D1 MSN's bevorder beloning is in ooreenstemming met onlangse bevindings dat sulke seltipe-selektiewe induksie ook weerstandbiedende response op chroniese stres bevorder (Vialou et al., 2010). Laastens, chroniese kokaïen-induksie van ΔFosB in D1+ MSN's is getoon om vergesel te word van robuuste langdurige toenames in dendritiese ruggraatdigtheid (Lee et al., 2006) en onlangs is ΔFosB in die NAc getoon dat dit nodig en voldoende is om die verhoogde digtheid van dendritiese stekels in hierdie breingebied te bemiddel (Maze et al., 2010). Sulke data ondersteun 'n rol vir ΔFosB in D1+ MSNs in die bemiddeling van die belonende aspekte van misbruikmiddels en natuurlike belonings asook die gepaardgaande strukturele plastisiteitsveranderings. Die data stel ook voor dat induksie van ΔFosB in D2+ MSNs verleen negatiewe gevolge vir stimulerende belonings. Aangesien ΔFosB induksie in D2+ MSN's word gesien in reaksie op chroniese stres en antipsigotiese geneesmiddelblootstelling (Hiroi en Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), is verdere studies van laasgenoemde aksies nodig.

Ander intrasellulêre seinmolekules in D1 vs D2 MSNs

Een seinmolekule wat goed bestudeer is in die twee MSN's in die konteks van dwelmmisbruik, is die proteïenkinase, ERK (ekstrasellulêre seinverwante kinase). Akute of chroniese blootstelling aan kokaïen veroorsaak gefosforileerde ERK (pERK), die geaktiveerde vorm van die proteïen, in die NAc en dStr in D1+ MSNs met behulp van D1-GFP en D2-GFP BAC transgeniese verslaggewer muise (Bertran-Gonzalez et al., 2008) en hierdie reaksie word deur D bemiddel1 reseptore (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Hierdie groep het ook getoon dat pMSK-1 (fosfa-MAP en stres geaktiveerde kinase-1) en histone H3, albei teikens van pERK-signalering, robuus geïnduseer word in pERK wat D bevat.1+ MSNs na akute kokaïenblootstelling en beskeie verhoog na chroniese kokaïen (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK word ook geïnduseer is 'n reaksie op chroniese morfien, in die besonder word pERK sterk in D geïnduseer1+ MSNs en beskeie geïnduceerd in D2+ MSN's in die NAc-dop na onttrekking in reaksie op die konteks-spesifieke assosiasie met morfien (Borgkvist et al., 2008). Die presiese funksionele rol van pERK in dwelmverslawing moet nog bepaal word. Farmakologiese behandeling met ERK-inhibeerders het getoon dat kokaïenbeloning verminder word, maar 'n knock-out van ERK1 versterk kokaïenbeloning, wat daarop dui dat ERK-inhibeerders die voorkeur kan gee aan ERK2. Onlangs het ons getoon dat optogenetiese aktivering van D1+ MSN's in die NAc, wat 'n dier se lonende reaksies op kokaïen verhoog, verminder perk1 en pERK2 sterk. Toekomstige studies wat ERK-uitdrukking op 'n seltipe-spesifieke wyse manipuleer, is nodig om die funksionele rol van ERK-signalering in die twee MSN's in dwelmmisbruik volledig te kan aanspreek.

DARPP-32 is 'n ander seinmolekule wat omvattend bestudeer is in reaksie op dwelmmiddels. Dit is algemeen bekend dat akute psigostimulante lei tot PKA-fosforilering van DARPP-32 by threonine 34 (T34), wat veroorsaak dat dit 'n sterk inhibitor van proteïenfosfatase 1 (PP-1) word wat die fosforileringstoestand van baie effektor proteïene reguleer, insluitende transkripsiefaktore, ionotropiese reseptore en ioonkanale (Greengard et al., 1999). Tot onlangs was dit egter nie duidelik watter MSN subtipe hierdie biochemiese verandering bemiddel nie. Greengard et al. (1999) gegenereerde BAC transgeniese muis modelle wat die evaluering van DARPP-32 fosforilering in D moontlik maak1+ of D2+ MSNs deur gemerkte weergawes van DARPP-32 met D te druk1 of D2 BAC's wat toelaat dat immunoprecipitatie van DARPP-32 van elke MSN subtipe. Hierdie studies het getoon dat akute kokaïenbehandeling T34-fosforilering in D verhoog1+ MSN's en induceer fosforilering van threonine 75 (T75) deur Cdk5, wat PKA sein, selektief in D inhibeer2+ MSN's (Bateup et al., 2008). Ten slotte het hierdie groep gewys dat die DARPP-32 van elke MSN subtipe verwyder word deur D te gebruik1-Cre en D2-Cre BAC-transgeniese muise lei tot die teenoorgestelde regulering van kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit (Bateup et al., 2010). Verlies van DARPP-32 van D1+ MSN's verminder die lokomotoriese effekte van kokaïen, wat naboots van vorige data wat 'n totale DARPP-32 knockout evalueer (Fienberg et al., 1998), terwyl die verlies van DARPP-32 van D2+ MSN's verbeterde kokaïen lokomotoriese response. Sulke data verskaf konkrete bewyse vir differensiële rolle van DARPP-32 in die twee MSNs in reaksie op dwelmmiddels en illustreer die belangrikheid van seltipe-spesifieke metodes om die bydrae van hierdie twee neuronale tipes in dwelmverslawing ten volle te verstaan.

Modulerende Aktiwiteit van D1 of D2 MSNs

Direkte modulering van die aktiwiteit van die twee MSN-subtipes het onlangs nuwe insig gegee in die molekulêre en funksionele rol van D1 en D2 MSNs in verslawing. Ons gebruik optogenetiese gereedskap gekombineer met 'n voorwaardelike (dws Cre-afhanklike) adeno-geassosieerde virale (AAV) vektor wat die blou lig-geaktiveerde kationkanaal, channelrhodopsin-2 (ChR2) uitdruk. Ons het die vektor, of 'n beheer, in die NAc van D ingespuit1-Cre of D2-Cre BAC transgeniese muise en dan gestimuleer die geïnspireerde gebied met blou lig om selektief D te aktiveer1+ teen D2+ MSNs in die konteks van kokaïen-CPP. Ons het gevind dat aktivering van D1+ MSNs stimuleer induksie van kokaïen-CPP, terwyl aktivering van D2+ MSN'e inhibeer hierdie induksie (Lobo et al., 2010). Soos voorheen genoem, het ons dieselfde gedragseffekte waargeneem toe TrkB selektief uit hierdie MSN subtipes verwyder is: verbeterde kokaïen-CPP en lokomotoriese aktiwiteit na TrkB-skrapping van D1+ MSN's, en verminderde kokaïen-CPP en lokomotoriese aktiwiteit na TrkB-skrapping van D2+ MSNs. Die waarskynlike algemene aksie van TrkB knockout en optogenetiese stimulasie in D2+ MSN's is hul verhoogde aktiwiteit, aangesien die verwydering van TrkB van hierdie selle hul elektriese opwinding verhoog. Soos vroeër genoem, het ons ook 'n robuuste vermindering van pERK gevind na TrkB-uitvee vanaf D1+ MSNs. pERK is 'n bekende stroomafwaartse teiken van BDNF sein, dus die gedeelde gedragseffekte waargeneem na TrkB-skrapping van D1+ MSNs en van optogenetiese aktivering van hierdie selle kan wees as gevolg van konvergerende effekte op pERK-aktiwiteit. Daar is egter toekomstige werk nodig om die presiese, gedeelde molekulêre onderbou te bepaal wat die gedragseffekte wat na die ontwrigting van BDNF sein en optogenetiese beheer van hierdie twee neuronale subtipes bepaal word, bepaal.

Ander groepe het verskillende instrumente gebruik om die aktiwiteit van die twee MSNs in dwelmmisbruiksmodelle te moduleer. Hikida et al. (2010) gebruik AAV vektore om tetrasiklien-repressiewe transkripsiefaktor (tTa) uit te druk met die stof P (a D1+ MSN geen) of enkefalien ('n D2+ MSN gene) promotors. Hierdie vektore is ingespuit in die NAc van muise, in watter tetanus-toksien-ligketting (TN) - 'n bakteriese toksien wat die sinaptiese vesikel-geassosieerde proteïen, VAMP2, kloof, beheer word deur die tetrasiklien-responsiewe element, om sinaptiese oordrag selektief af te skaf in elke MSN subtipe. In ooreenstemming met ons optogenetiese benadering het hierdie data 'n rol van D vertoon1+ MSN-aktiwiteit in die verbetering van kokaïen-CPP sowel as kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, aangesien die sinkaptiese oordrag in D afgeskaf word.1+ MSN'e verminder beide gedragseffekte. In teenstelling met die optogenetiese studies, het die skrywers geen veranderinge in kokaïen-CPP gevind nie, nadat die sinaptiese oordrag in D afgeskaf is.2+ MSN's, maar het verminderde kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit waargeneem in reaksie op die eerste twee kokaïene blootstelling. Interessant genoeg het hierdie groep gewys dat inaktivering van die D2+ MSN'e het 'n meer diepgaande rol gespeel in die mediating van aversive behaviors.

Soos vroeër gesê, Ferguson et al. (2011) gebruik herpes simplex virus (HSV) vektore om 'n gemanipuleerde GPCR (a Gi / o-gekoppelde menslike muskariene M4 ontwerper reseptor uitsluitlik geaktiveer deur 'n ontwerper dwelm, hM4D) wat geaktiveer word deur 'n andersins farmakologies-inerte ligand deur gebruik te maak van enkefalien- en dynorfienpromotors om selektief stil te bly D1+ of D2+ MSN's in die dStr. Die skrywers het getoon dat D tydelik ontwrig word2+ MSN aktiwiteit in dStr fasiliteer amfetamien sensibilisering, terwyl die afname van opwinding van D1+ MSN's het die volharding van amfetamien-geïnduseerde sensitiwiteit verswak. Ten slotte, afskaffing van D2+ MSN's in die NAc by volwasse ouderdomme met behulp van dipteria toksien reseptor verhoog die belonende effek van amfetamien (Durieux et al., 2009). Sulke data is in ooreenstemming met ons optogenetiese bevindings, en saam impliseer teenoorgestelde rolle van D1+ teen D2+ MSNs in dwelmverslawing, met D1+ MSN's wat beide beloning en sensitiserende antwoorde op psigostimulante bevorder en D2+ MSN's demp hierdie gedrag.

toekomstige rigtings

Die veld het geweldige vordering gemaak om die selektiewe rol van die D te verstaan1+ en D2+ MSN subtipes in NAc en dStr om die effekte van dwelms van misbruik te bemiddel. In die besonder, het onlangs ontwikkelde instrumente wat die selektiewe manipulasie van hierdie seltipes moontlik maak, 'n oorheersende rol gespeel in die verkryging van die meerderheid van hierdie inligting. Wat is die volgende stappe? Aangesien die onderliggende molekulêre aanpassings in dwelmverslawingmodelle nie staties is nie, maar baie dinamies is, is dit noodsaaklik om die vermoë te ontwikkel om seinmolekules van belang in D selektief te manipuleer.1+ teen D2+ MSNs op 'n tydelike presiese manier. DREADDs en optogenetiese gereedskap kan help met hierdie tydskaal manipulasie. DREADD ligande kan op verskillende tydskursusse regdeur dwelmgedragsparadigmas toegedien word om die selektiewe rol van seinreseptore in die twee MSNs in dwelmmodelle te verdeel. Optogenetiese gereedskap in die besonder bied 'n uiters kragtige manier om tydelik nie net neuronale aktiwiteit te reguleer nie, maar ook G-proteïen-gekoppelde reseptor sein met behulp van OptoXRs (Airan et al., 2009), glutamatergiese sein (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergiese sein, en selfs sekere intrasellulêre seinmolekules (Wu et al., 2009; Hahn en Kuhlman, 2010). Uiteindelik kan dit moontlik wees om hierdie vermoëns uit te brei na optogenetiese regulering van transkripsie-aktiwiteit. Net so maak optogenetiese gereedskap dit vir die eerste keer moontlik om die invloed van spesifieke insette op striatum te bestudeer en te bepaal of sulke insette op selektiewe maniere op D val1+ teen D2+ MSN's (Higley en Sabatini, 2010). Die vermoë om sulke sein- en molekulêre eienskappe met groot temporale resolusie te beheer sal toelaat dat groot stappe gemaak word in die rigting van 'n meer omvattende begrip van die twee MSN subtipes en ander sel subtipes in NAc en dStr, om die tydskursus en verskillende fases van dwelm te bemiddel verslawing.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Verwysings

Airan, RD, Thompson, KR, Fenno, LE, Bernstein, H., en Deisseroth, K. (2009). Tans akkurate in vivo beheer van intrasellulêre sein. Aard 458, 1025-1029.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Albin, RL, Young, AB en Penney, JB (1989). Die funksionele anatomie van basale ganglia versteurings. Neigings Neurosci. 12, 366-375.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Alexander, GE, Delong, MR, en Strick, PL (1986). Parallelle organisasie van funksioneel gesegregeerde stroombane wat basale ganglia en korteks verbind. Annu. Ds. Neurosci. 9, 357-381.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Ambroggi, F., Turiault, M., Milet, A., Deroche-Gamonet, V., Parnaudeau, S., Balado, E., Barik, J., Van Der Veen, R., Maroteaux, G., Lemberger , T., Schutz, G., Lazar, M., Marinelli, M., Piazza, PV, en Tronche, F. (2009). Stres en verslawing: glukokortikoïede reseptor in dopaminoceptiewe neurone fasiliteer kokaïen soek. Nat. Neurosci. 12, 247-249.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bachtell, RK, Choi, KH, Simmons, DL, Falcon, E., Monteggia, LM, Neve, RL en Self, DW (2008). Rol van GluR1-uitdrukking in kern veroorsaak neurone in kokaïensensitiasie en kokaïen-soekende gedrag. EUR. J. Neurosci. 27, 2229-2240.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bachtell, RK, en Self, DW (2008). Hernieude kokaïenblootstelling veroorsaak oorgangsveranderings in die AMPA-reseptor-gemedieerde gedrag. J. Neurosci. 28, 12808-12814.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bachtell, RK, en Self, DW (2009). Effekte van adenosien A2A reseptor stimulasie op kokaïen-soek gedrag by rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 206, 469-478.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Badiani, A., Oates, MM, Dag, HJ, Watson, SJ, Akil, H. en Robinson, TE (1999). Omgewingsmodulasie van amfetamien-geïnduceerde c-fos uitdrukking in D1 versus D2 striatale neurone. Behav. Brein Res. 103, 203-209.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bahi, A., Boyer, F., Chandrasekar, V., en Dreyer, JL (2008). Rol van pasiënte BDNF en TrkB in kokaïen-geïnduseerde psigomotoriese sensitiwiteit, gekondisioneerde plekvoorkeur, en herinstelling by rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 199, 169-182.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bateup, HS, Santini, E., Shen, W., Birnbaum, S., Valjent, E., Surmeier, DJ, Fisone, G., Nestler, EJ en Greengard, P. (2010). Spesifieke subklasse van medium-stekelneurone reguleer differensiaal bewegende motoriese gedrag. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 107, 14845-14850.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bateup, HS, Svenningsson, P., Kuroiwa, M., Gong, S., Nishi, A., Heintz, N. en Greengard, P. (2008). Sel tipe spesifieke regulering van DARPP-32 fosforilering deur psigostimulerende en antipsigotiese middels. Nat. Neurosci. 11, 932-939.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Baydyuk, M., Nguyen, MT en Xu, B. (2011). Chroniese ontneming van TrkB sein lei tot selektiewe laat-aanvang nigrostriatale dopaminerge degenerasie. Exp. Neurol. 228, 118-125.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Belke, TW (1997). Hardloop en reageer versterk deur die geleentheid om te hardloop: effek van versterker duur. J. Exp. Anal. Behav. 67, 337-351.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Bernard, V., Normand, E., en Bloch, B. (1992). Fenotipiese karakterisering van die ratstriatale neurone wat muskariene reseptore gene uitdruk. J. Neurosci. 12, 3591-3600.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Berretta, S., Robertson, HA en Graybiel, AM (1992). Dopamien- en glutamaat agoniste stimuleer neuron-spesifieke uitdrukking van Fos-agtige proteïen in die striatum. J. Neurophysiol. 68, 767-777.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Bertran-Gonzalez, J., Bosch, C., Maroteaux, M., Matamales, M., Herve, D., Valjent, E. en Girault, JA (2008). Teenstrydige patrone van signalering aktivering in dopamien D1 en D2 reseptor-uitdrukking van striatale neurone in reaksie op kokaïen en haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Beurrier, C., en Malenka, RC (2002). Verbeterde remming van sinaptiese oordrag deur dopamien in die nukleus tydens die gedrags sensibilisering van kokaïen. J. Neurosci. 22, 5817-5822.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Beutler, LR, Wanat, MJ, Quintana, A., Sanz, E., Bamford, NS, Zweifel, LS, en Palmiter, RD (2011). Gebalanseerde NMDA-reseptor aktiwiteit in dopamien D1-reseptor (D1R) - en D2R-uitdrukkende medium spierneurone word benodig vir amfetamien sensibilisering. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 108, 4206-4211.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Borgkvist, A., Valjent, E., Santini, E., Herve, D., Girault, JA, en Fisone, G. (2008). Vertraagde, konteks- en dopamien D1-reseptor afhanklike aktivering van ERK in morfien-sensitiseerde muise. Neuro Farmacologie 55, 230-237.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Caine, SB, Negus, SS, Mello, NK, Patel, S., Bristow, L., Kulagowski, J., Vallone, D., Saiardi, A. en Borrelli, E. (2002). Rol van dopamien D2-agtige reseptore in kokaïen-selfadministrasie: studies met D2-reseptor-mutante-muise en nuwe D2-reseptorantagoniste. J. Neurosci. 22, 2977-2988.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Caine, SB, Thomsen, M., Gabriel, KI, Berkowitz, JS, Gold, LH, Koob, GF, Tonegawa, S., Zhang, J. en Xu, M. (2007). Gebrek aan selfadministrasie van kokaïen in dopamien D1-reseptor-uitklopmuise. J. Neurosci. 27, 13140-13150.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Cardin, JA, Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., Tsai, LH en Moore, CI (2010). Gerigte optogenetiese stimulering en opname van neurone in vivo deur gebruik te maak van sel-tipe-spesifieke uitdrukking van channelrhodopsin-2. Nat. Protokol. 5, 247-254.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Cenci, MA, Campbell, K., Wictorin, K., en Bjorklund, A. (1992). Striatale c-fos induksie deur kokaïen of apomorfien kom verkieslik voor in uitsetneurons wat na die substantia nigra in die rot uitsteek. EUR. J. Neurosci. 4, 376-380.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Chausmer, AL, Elmer, GI, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK en Katz, JL (2002). Kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en kokaïen diskriminasie in dopamien D2 reseptor mutante muise. Psigofarmakologie (Berl.) 163, 54-61.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Chen, J., Kelz, MB, Zeng, G., Sakai, N., Steffen, C., Shockett, PE, Picciotto, MR, Duman, RS en Nestler, EJ (1998). Transgeniese diere met induceerbare, geteikende genexpressie in die brein. Mol. Pharmacol. 54, 495-503.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Conrad, KL, Tseng, KY, Uejima, JL, Reimers, JM, Heng, LJ, Shaham, Y., Marinelli, M. en Wolf, ME (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Aard 454, 118-121.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Crawford, CA, Drago, J., Watson, JB, en Levine, MS (1997). Effekte van herhaalde amfetamienbehandeling op die lokomotoriese aktiwiteit van die dopamien D1A-deficiënte muis. Neuroreport 8, 2523-2527.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Crooks, KR, Kleven, DT, Rodriguiz, RM, Wetsel, WC, en Mcnamara, JO (2010). TrkB-signalering word benodig vir gedragsensensitiasie en gekondisioneerde plekvoorkeur wat veroorsaak word deur 'n enkele inspuiting van kokaïen. Neuro Farmacologie 58, 1067-1077.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Cunningham, CL, Howard, MA, Gill, SJ, Rubinstein, M., Low, MJ, en Grandy, DK (2000). Etanol-gekondisioneerde plekvoorkeur word verminder in dopamien D2-reseptor-defekte muise. Pharmacol. Biochem. Behav. 67, 693-699.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Deroche-Gamonet, V., Sillaber, I., Aouizerate, B., Izawa, R., Jaber, M., Ghozland, S., Kellendonk, C., Le Moal, M., Spanagel, R., Schutz, G., Tronche, F., en Piazza, PV (2003). Die glukokortikoïed-reseptor as 'n potensiële teiken om kokaïenmisbruik te verminder. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Dietz, DM, Dietz, KC, Nestler, EJ, en Russo, SJ (2009). Molekulêre meganismes van psigostimulerende-geïnduseerde strukturele plastisiteit. Pharmacopsychiatry 42 (Suppl. 1), S69-S78.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Drago, J., Gerfen, CR, Westphal, H., en Steiner, H. (1996). D1 dopamien-reseptor-deficiënte muis: kokaïen-geïnduceerde regulering van onmiddellike vroeë gene en substansie P uitdrukking in die striatum. Neurowetenskap 74, 813-823.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Durieux, PF, Bearzatto, B., Guiducci, S., Buch, T., Waisman, A., Zoli, M., Schiffmann, SN, en De Kerchove D'Exaerde, A. (2009). D2R striatopallidale neurone inhibeer beide lokomotoriese en dwelmbeloningsprosesse. Nat. Neurosci. 12, 393-395.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

El Ghundi, M., George, SR, Drago, J., Fletcher, PJ, Fan, T., Nguyen, T., Liu, C., Sibley, DR, Westphal, H. en O'Dowd, BF (1998). Ontwrigting van dopamien D1-reseptor-gene-uitdrukking verswak alkohol-soekende gedrag. EUR. J. Pharmacol. 353, 149-158.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Elmer, GI, Pieper, JO, Rubinstein, M., Laag, MJ, Grandy, DK en Wise, RA (2002). Mislukking van intraveneuse morfien om as 'n effektiewe instrumentale versterker in dopamien D2-reseptor-uitklopmuise te dien. J. Neurosci. 22, RC224.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y., Roth, BL en Neumaier, JF (2011). Verbygaande neuronale inhibisie openbaar opponerende rolle van indirekte en direkte weë in sensibilisering. Nat. Neurosci. 14, 22-24.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Ferguson, SM, Fasano, S., Yang, P., Brambilla, R., en Robinson, TE (2006). Knockout van ERK1 verhoog kokaïen-ontlokte onmiddellike vroeë gene uitdrukking en gedragsplastisiteit. Neuropsigofarmakologie 31, 2660-2668.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Ferguson, SM, en Robinson, TE (2004). Amfetamien-uitgespreek gene-uitdrukking in striatopallidale neurone: regulering deur kortikostriatale afferente en die ERK / MAPK sein-kaskade. J. Neurochem. 91, 337-348.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Fienberg, AA, Hiroi, N., Mermelstein, PG, Song, W., Snyder, GL, Nishi, A., Cheramy, A., O'Callaghan, JP, Miller, DB, Cole, DG, Corbett, R. , Haile, CN, Cooper, DC, Onn, SP, Grace, AA, Ouimet, CC, White, FJ, Hyman, SE, Surmeier, DJ, Girault, J., Nestler, EJ en Greengard, P. (1998) . DARPP-32: reguleerder van die effektiwiteit van dopaminerge neurotransmissie. Wetenskap 281, 838-842.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Filip, M., Frankowska, M., Zaniewska, M., Przegalinski, E., Muller, CE, Agnati, L., Franco, R., Roberts, DC en Fuxe, K. (2006). Betrokkenheid van adenosien A2A en dopamienreseptore in die lokomotoriese en sensiserende effekte van kokaïen. Brein Res. 1077, 67-80.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Frank, MG, Watkins, LR, en Maier, SF (2011). Stres- en glukokortikoïed-geïnduseerde priming van neuro-inflammatoriese response: potensiële meganismes van stresgeïnduceerde kwesbaarheid vir dwelmmiddels. Brein Behav. IMMUNOLOGIE. 25, S21-S28.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gerfen, CR (1984). Die neostriatale mosaïek: kompartementalisering van kortikostriatale insette en striatonigrale uitsetstelsels. Aard 311, 461-464.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gerfen, CR (1992). Die neostriatale mosaïek: verskeie vlakke van kompartementele organisasie in die basale ganglia. Annu. Ds. Neurosci. 15, 285-320.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gerfen, CR, Engber, TM, Mahan, LC, Susel, Z., Chase, TN, Monsma, FJ Jr., en Sibley, DR (1990). D1 en D2 dopamienreseptor-gereguleerde geenuitdrukking van striatonigrale en striatopallidale neurone. Wetenskap 250, 1429-1432.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gerfen, CR, en Surmeier, DJ (2011). Modulasie van striatale projeksiestelsels deur dopamien. Annu. Ds. Neurosci. 34, 441-466.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gerfen, CR en Young, WS III. (1988). Verspreiding van striatonigrale en striatopallidale peptidergiese neurone in beide pleister- en matriksvakke: 'n in situ-hibridisasie histochemie en fluorescerende retrograde-traceringsstudie. Brein Res. 460, 161-167.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gong, S., Doughty, M., Harbaugh, CR, Cummins, A., Hatten, ME, Heintz, N. en Gerfen, CR (2007). Teiken Cre rekombinasie vir spesifieke neuronbevolkings met bakteriese kunsmatige chromosoomkonstrukte. J. Neurosci. 27, 9817-9823.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gong, S., Zheng, C., Doughty, ML, Losos, K., Didkovsky, N., Schambra, UB, Nowak, NJ, Joyner, A., Leblanc, G., Hatten, ME en Heintz, N . (2003). 'N Geen-ekspressie atlas van die sentrale senuweestelsel gebaseer op bakteriese kunsmatige chromosome. Aard 425, 917-925.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Graham, DL, Edwards, S., Bachtell, RK, Dileone, RJ, Rios, M. en Self, DW (2007). Dinamiese BDNF-aktiwiteit in kernklemme met kokaïengebruik verhoog selfadministrasie en terugval. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Graham, DL, Krishnan, V., Larson, EB, Graham, A., Edwards, S., Bachtell, RK, Simmons, D., Gent, LM, Berton, O., Bolanos, CA, Dileone, RJ, Parada , LF, Nestler, EJ en Self, DW (2009). Tropomyosienverwante kinase B in die mesolimbiese dopamienstelsel: streekspesifieke effekte op kokaïenbeloning. Biol. Psigiatrie 65, 696-701.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Gray Biel, AM (2000). Die basale ganglia. Kur. Biol. 10, R509-R511.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Greengard, P., Allen, PB, en Nairn, AC (1999). Beyond die dopamienreseptor: die DARPP-32 / proteïenfosfatase-1-kaskade. Neuron 23, 435-447.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Guez-Barber, D., Fanous, S., Golden, SA, Schrama, R., Koya, E., Stern, AL, Bossert, JM, Harvey, BK, Picciotto, MR en Hope, BT (2011). FACS identifiseer unieke kokaïen-geïnduseerde gene regulasie in selektief geaktiveerde volwasse striatale neurone. J. Neurosci. 31, 4251-4259.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Hahn, KM, en Kuhlman, B. (2010). Hou my styf LOV. Nat. metodes 7, 595-597.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Heiman, M., Schaefer, A., Gong, S., Peterson, JD, Dag, M., Ramsey, KE, Suarez-Farinas, M., Schwarz, C., Stephan, DA, Surmeier, DJ, Greengard, P., en Heintz, N. (2008). 'N Vertaalprofielbenadering vir die molekulêre karakterisering van CNS-seltipes. Cell 135, 738-748.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Heusner, CL, Beutler, LR, Houser, CR, en Palmiter, RD (2008). Skrapping van GAD67 in dopamienreseptor-1-uitdrukkende selle veroorsaak spesifieke motoriese tekorte. Genesis 46, 357-367.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Heusner, CL, en Palmiter, RD (2005). Uitdrukking van mutante NMDA reseptore in dopamien D1 reseptor-bevattende selle verhoed kokaïensensitiasie. J. Neurosci. 25, 6651-6657.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Higley, MJ, en Sabatini, BL (2010). Mededingende regulering van sinaptiese Ca2 + instroming deur D2 dopamien- en A2A-adenosienreseptore. Nat. Neurosci. 13, 958-966.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Hikida, T., Kimura, K., Wada, N., Funabiki, K., en Nakanishi, S. (2010). Duidelike rolle van sinaptiese transmissie in direkte en indirekte striatale paaie om beloning en aversiewe gedrag te beloon. Neuron 66, 896-907.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Hiroi, N. en Graybiel, AM (1996). Atipiese en tipiese neuroleptiese behandelings veroorsaak afsonderlike programme van transkripsiefaktoruitdrukking in die striatum. J. Comp. Neurol. 374, 70-83.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Hoop, BT, Nye, HH, Kelz, MB, Self, DW, Iadarola, MJ, Nakabeppu, Y., Duman, RS en Nestler, EJ (1994). Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron 13, 1235-1244.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Horger, BA, Iyasere, CA, Berhow, MT, Messer, CJ, Nestler, EJ en Taylor, JR (1999). Verbetering van lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde beloning vir kokaïen deur breinverwante neurotrofiese faktor. J. Neurosci. 19, 4110-4122.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Ince, E., Ciliax, BJ, en Levey, AI (1997). Differensiële uitdrukking van D1- en D2 dopamien- en m4 muskariene asetielcholien-reseptor proteïene in geïdentifiseerde striatonigrale neurone. Sinaps 27, 357-366.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Iversen, IH (1993). Tegnieke vir die opstel van skedules met wiel wat as versterking in rotte hardloop. J. Exp. Anal. Behav. 60, 219-238.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Jeon, J., Dencker, D., Wortwein, G., Woldbye, DP, Cui, Y., Davis, AA, Levey, AI, Schutz, G., Sager, TN, Mork, A., Li, C. , Deng, CX, Fink-Jensen, A., en Wess, J. (2010). 'N Subpopulasie van neuronale M4 muskariene asetielcholienreseptore speel 'n kritieke rol in die modulering van dopamien-afhanklike gedrag. J. Neurosci. 30, 2396-2405.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kalivas, PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kelz, MB, Chen, J., Carlezon, WA Jr., Whisler, K., Gilden, L., Beckmann, AM, Steffen, C., Zhang, YJ, Marotti, L., Self, DW, Tkatch, T ., Baranauskas, G., Surmeier, DJ, Neve, RL, Duman, RS, Picciotto, MR en Nestler, EJ (1999). Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard 401, 272-276.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kim, J., Park, BH, Lee, JH, Park, SK, en Kim, JH (2011). Seltipe-spesifieke veranderinge in die kern wat deur herhaalde blootstelling aan kokaïen voorkom. Biol. Psigiatrie 69, 1026-1034.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Knapp, CM, Foye, MM, Cottam, N., Ciraulo, DA en Kornetsky, C. (2001). Adenosienagoniste CGS 21680 en NECA inhibeer die aanvang van kokaïen selfadministrasie. Pharmacol. Biochem. Behav. 68, 797-803.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kourrich, S., Rothwell, PE, Klug, JR, en Thomas, MJ (2007). Kokaïen-ervaring beheer bidireksionele sinaptiese plastisiteit in die kernklem. J. Neurosci. 27, 7921-7928.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Koya, E., Golden, SA, Harvey, BK, Guez-Barber, DH, Berkow, A., Simmons, DE, Bossert, JM, Nair, SG, Uejima, JL, Marin, MT, Mitchell, TB, Farquhar, D., Ghosh, SC, Mattson, BJ, en Hope, BT (2009). Gerigte ontwrigting van kokaïen-geaktiveerde nukleone sluit neurone in om konteksspesifieke sensitiwiteit te voorkom. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kramer, PF, Christensen, CH, Hazelwood, LH, Dobi, A., Bock, R., Sibley, DR, Mateo, Y. en Alvarez, VA (2011). Dopamien D2 reseptor ooruitdrukking verander gedrag en fisiologie in Drd2-EGFP muise. J. Neurosci. 31, 126-132.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kravitz, AV, Freeze, BS, Parker, PR, Kay, K., Thwin, MT, Deisseroth, K., en Kreitzer, AC (2010). Regulering van parkinsoniese motoriese gedrag deur optogenetiese beheer van basale ganglia-kringe. Aard 466, 622-626.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Kreitzer, AC, en Malenka, RC (2007). Endocannabinoïed-gemedieerde redding van striatal BPK en motoriese tekorte in modelle van Parkinson se siekte. Aard 445, 643-647.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Le Moine, C., Normand, E., en Bloch, B. (1991). Fenotipiese karakterisering van die ratstriatale neurone wat die D1-dopamien-reseptegen uitdruk. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 88, 4205-4209.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Le Moine, C., Normand, E., Guitteny, AF, Fouque, B., Teoule, R., en Bloch, B. (1990). Dopamienreseptore-gene-uitdrukking deur enkefalienneurone in die voorval van die rat. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 87, 230-234.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lee, KW, Kim, Y., Kim, AM, Helmin, K., Nairn, AC, en Greengard, P. (2006). Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 103, 3399-3404.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lemberger, T., Parlato, R., Dassesse, D., Westphal, M., Casanova, E., Turiault, M., Tronche, F., Schiffmann, SN, and Schutz, G. (2007). Uitdrukking van Cre rekombinase in dopaminoceptiewe neurone. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4

CrossRef Volledige teks

Lett, BT, Grant, VL, Byrne, MJ en Koh, MT (2000). Pairings van 'n kenmerkende kamer met die nasateffek van die wielbewerking, lewer gekondisioneerde plekvoorkeur. Aptyt 34, 87-94.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lobo, MK, Covington, HE III, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D., Dietz, DM, Zaman, S., Koo, JW, Kennedy, PJ, Mouzon, E ., Mogri, M., Neve, RL, Deisseroth, K., Han, MH, en Nestler, EJ (2010). Seltipe-spesifieke verlies van BDNF-signalering simuleer optogenetiese beheer van kokaïenbeloning. Wetenskap 330, 385-390.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lobo, MK, Cui, Y., Ostlund, SB, Balleine, BW, en Yang, XW (2007). Genetiese beheer van instrumentale kondisionering deur striatopallidale neuronspesifieke S1P-receptor Gpr6. Nat. Neurosci. 10, 1395-1397.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lobo, MK, Karsten, SL, Gray, M., Geschwind, DH, en Yang, XW (2006). FACS-skikking profilering van striatale projeksie neuron subtipes in jong en volwasse muis brein. Nat. Neurosci. 9, 443-452.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Lu, L., Koya, E., Zhai, H., Hope, BT, en Shaham, Y. (2006). Rol van ERK in kokaïenverslawing. Neigings Neurosci. 29, 695-703.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Mackie, K. (2008). Kannabinoïde reseptore: waar hulle is en wat hulle doen. J. Neuroendocrinol. 20 (Suppl. 1), 10-14.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Maldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., Samad, TA, Roques, BP, en Borrelli, E. (1997). Afwesigheid van opiaatbelonende effekte by muise wat nie dopamien D2 reseptore het nie. Aard 388, 586-589.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Mattson, BJ, Crombag, HS, Mitchell, T., Simmons, DE, Kreuter, JD, Morales, M. en Hope, BT (2007). Herhaalde amfetamienadministrasie buite die huiskas verhoog dwelmgeïnduceerde Fos-uitdrukking in rotkern-accumbens. Behav. Brein Res. 185, 88-98.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Maze, I., Covington, HE III, Dietz, DM, Laplant, Q., Renthal, W., Russo, SJ, Mechanic, M., Mouzon, E., Neve, RL, Haggarty, SJ, Ren, Y. , Sampath, SC, Hurd, YL, Greengard, P., Tarakhovsky, A., Schaefer, A. en Nestler, EJ (2010). Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap 327, 213-216.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Meisler, MH (1992). Insetlike mutasie van "klassieke" en nuwe gene in transgeniese muise. Trends Genet. 8, 341-344.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Miner, LL, Drago, J., Chamberlain, PM, Donovan, D., en Uhl, GR (1995). Behoue ​​kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur in D1-reseptor-gebrek aan muise. Neuroreport 6, 2314-2316.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Monory, K., Blaudzun, H., Massa, F., Kaiser, N., Lemberger, T., Schutz, G., Wotjak, CT, Lutz, B. en Marsicano, G. (2007). Genetiese disseksie van gedrags- en outonome effekte van Delta (9) -tetrahidkanabinol in muise. PLoS Biol. 5, e269. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269

CrossRef Volledige teks

Moratalla, R., Robertson, HA en Graybiel, AM (1992). Dinamiese regulering van NGFI-A (zif268, egr1) gene uitdrukking in die striatum. J. Neurosci. 12, 2609-2622.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Moratalla, R., Vallejo, M., Elibol, B. en Graybiel, AM (1996). D1-klas dopamienreseptore beïnvloed kokaïen-geïnduseerde aanhoudende uitdrukking van Fos-verwante proteïene in striatum. Neuroreport 8, 1-5.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Nestler, EJ (2005). Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat. Neurosci. 8, 1445-1449.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Nestler, EJ (2008). Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van DeltaFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Nestler, EJ, Barrot, M. en Self, DW (2001). DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 98, 11042-11046.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Novak, M., Halbout, B., O'Connor, EC, Rodriguez Parkitna, J., Su, T., Chai, M., Crombag, HS, Bilbao, A., Spanagel, R., Stephens, DN, Schutz, G., en Engblom, D. (2010). Aansporingsleer onderliggend aan kokaïen-soek vereis mGluR5-reseptore wat op dopamien D1-reseptoruitdrukkende neurone geleë is. J. Neurosci. 30, 11973-11982.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Numano, R., Szobota, S., Lau, AY, Gorostiza, P., Volgraf, M., Roux, B., Trauner, D., en Isacoff, EY (2009). Nanosculpting omgekeerde golflengte sensitiwiteit in 'n foto-verwisselbare iGluR. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 106, 6814-6819.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Nye, HE, Hoop, BT, Kelz, MB, Iadarola, M., en Nestler, EJ (1995). Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum- en nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. En daar. 275, 1671-1680.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Parkitna, JR, Engblom, D., en Schutz, G. (2009). Genereer van Cre rekombinase-drukende transgeniese muise deur bakteriese kunsmatige chromosome te gebruik. Metodes Mol. Biol. 530, 325-342.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Peakman, MC, Colby, C., Perrotti, LI, Tekumalla, P., Carle, T., Ulery, P., Chao, J., Duman, C., Steffen, C., Monteggia, L., Allen, MR, Stock, JL, Duman, RS, Mcneish, JD, Barrot, M., Self, DW, Nestler, EJ, en Schaeffer, E. (2003). Inducible, brein-streekspesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brein Res. 970, 73-86.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Volke, LL, Uzwiak, AJ, Guyette, FX, en Wes, MO (1998). Toniese remming van enkelkerns volg neurone in die rat: 'n oorheersende maar nie-eksklusiewe ontstekpatroon wat deur kokaïen-selfadministrasie sessies geïnduseer word. Neurowetenskap 86, 13-22.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Perrotti, LI, Hadeishi, Y., Ulery, PG, Barrot, M., Monteggia, L., Duman, RS en Nestler, EJ (2004). Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J. Neurosci. 24, 10594-10602.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Pierce, RC, Bell, K., Duffy, P., en Kalivas, PW (1996). Herhaalde kokaïen versterk die opwekkerende aminosuur-oordrag in die kern slegs by rotte wat gedragsensensitiasie ontwikkel het. J. Neurosci. 16, 1550-1560.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Risinger, FO, Freeman, PA, Rubinstein, M., Low, MJ, and Grandy, DK (2000). Gebrek aan operante etanol self-toediening in dopamien D2 reseptor knockout muise. Psigofarmakologie (Berl.) 152, 343-350.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Robertson, HA, Paul, ML, Moratalla, R. en Graybiel, AM (1991). Uitdrukking van die onmiddellike vroeë geen c-fos in basale ganglia: induksie deur dopaminerge middels. Kan. J. Neurol. Sci. 18, 380-383.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC, en Nestler, EJ (2010). Die verslaafde sinaps: meganismes van sinaptiese en strukturele plastisiteit in kernklemme. Neigings Neurosci. 33, 267-276.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Schiff Mann, SN, Libert, F., Vassart, G., en Vanderhaeghen, JJ (1991). Verspreiding van adenosien A2 reseptor mRNA in die menslike brein. Neurosci. Lett. 130, 177-181.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Schiff Mann, SN, en Vanderhaeghen, JJ (1993). Adenosien A2-reseptore reguleer die gene-uitdrukking van striatopallidale en striatonigrale neurone. J. Neurosci. 13, 1080-1087.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Self, DW (2010). "Dopamienreseptor subtipes in beloning en terugval," in Die Dopamien Receptors, ed. KA Neve (New York, NY: Humana Press), 479-523.

Self, DW, Barnhart, WJ, Lehman, DA, en Nestler, EJ (1996). Teenoorgestelde modulasie van kokaïen-soekende gedrag deur D1- en D2-agtige dopamienreseptoragoniste. Wetenskap 271, 1586-1589.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Surmeier, DJ, Ding, J., Day, M., Wang, Z., en Shen, W. (2007). D1 en D2 dopamien-reseptormodulasie van striatale glutamatergiese sein in striatale medium spiny neurons. Neigings Neurosci. 30, 228-235.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Surmeier, DJ, Song, WJ, en Yan, Z. (1996). Gekoördineerde uitdrukking van dopamienreseptore in neostriatale medium-spierneurone. J. Neurosci. 16, 6579-6591.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Thanos, PK, Michaelides, M., Umegaki, H., en Volkow, ND (2008). D2R-DNA-oordrag na die kernkwaliteit verminder kokaïen-selfadministrasie by rotte. Sinaps 62, 481-486.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Thanos, PK, Taintor, NB, Rivera, SN, Umegaki, H., Ikari, H., Roth, G., Ingram, DK, Hitzemann, R., Fowler, JS, Gatley, SJ, Wang, GJ en Volkow. , ND (2004). DRD2-genoordrag in die kernkern van die alkohol-voorkeur- en nie-voorkomende rotte verswak alkohol drink. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 720-728.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Thomas, MJ, Beurrier, C., Bonci, A., en Malenka, RC (2001). Langdurige depressie in die kernklem: 'n neurale korrelaat van gedragsensensitiasie vir kokaïen. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Uslaner, J., Badiani, A., Dag, HE, Watson, SJ, Akil, H., en Robinson, TE (2001a). Omgewingskonteks modulateer die vermoë van kokaïen en amfetamien om c-fos mRNA uitdrukking in die neocortex, caudate kern en nucleus accumbens te veroorsaak. Brein Res. 920, 106-116.

CrossRef Volledige teks

Uslaner, J., Badiani, A., Norton, CS, Dag, HE, Watson, SJ, Akil, H. en Robinson, TE (2001b). Amfetamien en kokaïen veroorsaak verskillende patrone van c-fos mRNA uitdrukking in die striatum en subthalamiese kern, afhangende van die omgewingskonteks. EUR. J. Neurosci. 13, 1977-1983.

CrossRef Volledige teks

Valjent, E., Bertran-Gonzalez, J., Herve, D., Fisone, G., en Girault, JA (2009). Soek BAC by striatale signalering: sel-spesifieke analise in nuwe transgeniese muise. Neigings Neurosci. 32, 538-547.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Valjent, E., Corvol, JC, Pages, C., Besson, MJ, Maldonado, R., en Caboche, J. (2000). Betrokkenheid van die ekstrasellulêre seinreguleerde kinasaskaskade vir kokaïenbelonende eienskappe. J. Neurosci. 20, 8701-8709.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Vialou, V., Robison, AJ, Laplant QC, Covington, HE III, Dietz, DM, Ohnishi, YN, Mouzon, E., Rush, AJ III, Watts, EL, Wallace, DL, Iniguez, SD, Ohnishi, YH, Steiner, MA, Warren, BL, Krishnan, V., Bolanos, CA, Neve, RL, Ghose, S., Berton, O., Tamminga, CA en Nestler, EJ (2010). DeltaFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres en antidepressante reaksies. Nat. Neurosci. 13, 745-752.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Volgraf, M., Gorostiza, P., Numano, R., Kramer, RH, Isacoff, EY, en Trauner, D. (2006). Allosteriese beheer van 'n ionotropiese glutamaatreseptor met 'n optiese skakelaar. Nat. Chem. Biol. 2, 47-52.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., en Telang, F. (2009). Imaging dopamien se rol in dwelmmisbruik en verslawing. Neuro Farmacologie 56 (Suppl. 1), 3-8.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, en Swanson, JM (2004). Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Mol. Psigiatrie 9, 557-569.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Welter, M., Vallone, D., Samad, TA, Meziane, H., Usiello, A. en Borrelli, E. (2007). Afwesigheid van dopamien D2 reseptore ontmasker 'n inhibitiewe beheer oor die breinbane wat deur kokaïen geaktiveer word. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 104, 6840-6845.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Werme, M., Messer, C., Olson, L., Gilden, L., Thoren, P., Nestler, EJ en Brene, S. (2002). Delta FosB reguleer wielrigting. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Wit, FJ, Hu, XT, Zhang, XF en Wolf, ME (1995). Herhaalde toediening van kokaïen of amfetamien verander neuronale reaksies op glutamaat in die mesoaccumbens dopamienstelsel. J. Pharmacol. Exp. En daar. 273, 445-454.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

Wys, RA (2004). Dopamien, leer en motivering. Nat. Ds. Neurosci. 5, 483-494.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Wolf, ME (2010). Regulering van AMPA-reseptorhandel in die nukleusbalk deur dopamien en kokaïen. Neurotox. Res. 18, 393-409.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Wu, YI, Frey, D., Lungu, OI, Jaehrig, A., Schlichting, I., Kuhlman, B. en Hahn, KM (2009). 'N Geneties gekodeerde fotoaktiveerbare ras beheer die beweeglikheid van lewende selle. Aard 461, 104-108.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Young, ST, Porrino, LJ, en Iadarola, MJ (1991). Kokaïen veroorsaak stralatiese c-fos-immunoreaktiewe proteïene via dopaminerge D1-reseptore. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 88, 1291-1295.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Zachariou, V., Bolanos, CA, Selley, DE, Theobald, D., Cassidy, MP, Kelz, MB, Shaw-Lutchman, T., Berton, O., Sim-Selley, LJ, Dileone, RJ, Kumar, A., en Nestler, EJ (2006). 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat. Neurosci. 9, 205-211.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Zhang, J., Zhang, L., Jiao, H., Zhang, Q., Zhang, D., Lou, D., Katz, JL, en Xu, M. (2006). c-Fos fasiliteer die verkryging en uitsterwing van kokaïen-geïnduseerde aanhoudende veranderinge. J. Neurosci. 26, 13287-13296.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks | CrossRef Volledige teks

Zhang, XF, Hu, XT, en White, FJ (1998). Heel-sel plastisiteit in kokaïenonttrekking: verminderde natriumstrome in kernkerns neurone. J. Neurosci. 18 488-498.

Pubmed Abstract | Pubmed Volledige teks

sleutelwoorde: medium spiny neurons, verslawing, kern accumbens, sel-tipe-spesifieke, D1+ MSNs, D2+ MSNs, kokaïen, dopamien

aanhaling: Lobo MK en Nestler EJ (2011) Die striatale balanseringshandeling in dwelmverslawing: duidelike rolle van direkte en indirekte padmedium-spierneurone. Front. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041

ontvang: 12 Mei 2011; Papier hangende gepubliseer: 31 Mei 2011;
aanvaar: 05 Julie 2011; Gepubliseer aanlyn: 18 Julie 2011.

Geredigeer deur:

Emmanuel Valjent, Université Montpellier 1 & 2, Frankryk

Nagesien deur:

Bruce Thomas Hoop, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, VSA
John Neumaier, Universiteit van Washington, VSA

Copyright: © 2011 Lobo en Nestler. Hierdie is 'n oop-toegangartikel onderhewig aan 'n nie-eksklusiewe lisensie tussen die outeurs en Frontiers Media SA, wat gebruik, verspreiding en reproduksie in ander forums toelaat, mits die oorspronklike skrywers en bron gekrediteer word en ander Frontiers-voorwaardes nagekom word.

* Korrespondensie: Eric J. Nestler, Departement Neurowetenschappen, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1065, New York, NY 10029-6574, VSA. e-pos: [e-pos beskerm]