KOMMENTAAR: Verslaafde breine ly nie net aan verminderde sensitiwiteit vir dopamien nie, maar ook minder dopamien wat vrygestel word in reaksie op stimuli.
Nora D. Volkow, besturende direkteur; Joanna S. Fowler, PhD; Gene-Jack Wang, besturende direkteur; James M. Swanson, PhD; Frank Telang, besturende direkteur
Arch Neurol. 2007;64(11):1575-1579.
OPSOMMING
Beeldstudies het nuwe insigte verskaf oor die rol van dopamien (DA) in dwelmmisbruik en verslawing in die menslike brein. Hierdie studies het getoon dat die versterkende uitwerking van dwelmmiddels op mense nie net afhanklik is van DA-toenames per se in die striatum (insluitend die nucleus accumbens), maar van die tempo van DA-verhogings. Hoe vinniger die toenames, hoe intenser is die versterkende effekte. Hulle het ook getoon dat verhoogde vlakke van DA in die dorsale striatum betrokke is by die motivering om die dwelm te verkry wanneer die verslaafde persoon blootgestel word aan stimuli wat met die dwelm geassosieer word (gekondisioneerde stimuli). In teenstelling hiermee blyk langtermyn dwelmgebruik geassosieer te word met verminderde DA-funksie, soos blyk uit verlagings in D2 DA-reseptore en DA-vrystelling in die striatum in verslaafde vakke. Boonop word die afname in D2 DA-reseptore in die striatum geassosieer met verminderde aktiwiteit van die orbitofrontale korteks (streek betrokke by opvallende toeskrywing en motivering en met kompulsiewe gedrag) en van die cingulate gyrus (streek betrokke by inhiberende beheer en impulsiwiteit), wat impliseer deregulering van frontale streke deur DA in die verlies van beheer en kompulsiewe dwelm-inname wat verslawing kenmerk. Omdat DA-selle vuur in reaksie op opvallende stimuli en gekondisioneerde leer fasiliteer, sal hul aktivering deur dwelms as hoogs opvallend ervaar word, wat die motivering dryf om die dwelm te neem en gekondisioneerde leer verder te versterk en outomatiese gedrag (kompulsies en gewoontes) te produseer.
Syfers in hierdie artikel
Dopamien (DA) is die neurotransmitter wat klassiek geassosieer word met die versterkende effekte van dwelmmiddels en kan 'n sleutelrol speel in die aanleiding van die neurobiologiese veranderinge wat met verslawing geassosieer word. Hierdie idee weerspieël die feit dat al die dwelmmiddels die ekstrasellulêre konsentrasie van DA in die nucleus accumbens verhoog. Verhogings in DA-vlakke speel 'n belangrike rol in die kodering van beloning en voorspelling van beloning, in die motivering om die beloning te verkry, en in die fasilitering van leer.1 Daar word ook geglo dat DA kodeer nie net vir beloning nie, maar vir opvallendheid, wat, benewens beloning, aversiewe, nuwe en onverwagte stimuli insluit. Die diversiteit van DA-effekte word waarskynlik vertaal deur die spesifieke breinstreke (limbies, kortikaal en striataal) wat dit moduleer.
Hierin som ons bevindinge op van beeldstudies wat positronemissietomografie (PET) gebruik het om die rol van DA in die versterkende effekte van dwelms, die langtermyn breinveranderinge in dwelmverslaafde vakke en die kwesbaarheid vir verslawing te ondersoek. Alhoewel die meeste van die PET-studies oor verslawing op DA gefokus het, is dit duidelik dat dwelm-geïnduseerde aanpassings in ander neurotransmitters (bv. glutamaat, γ-aminobotersuur, opioïede en cannabinoïede) ook betrokke is, maar die gebrek aan radioligande het beperk. hul ondersoek.
ROL VAN DA OP DIE VERSTERKENDE EFFEKTE VAN DWELMS IN DIE MENSLIKE BREIN
Die uitwerking van korttermyn-middelblootstelling op ekstrasellulêre DA-konsentrasies in die menslike brein kan bestudeer word deur gebruik te maak van PET- en D2DA-reseptor radioaktiewe ligande wat sensitief is vir mededinging met endogene DA, soos raclopried gemerk met koolstof 11 (11C). Die verband tussen die uitwerking van dwelms op DA en hul versterkende eienskappe in die menslike brein (geassesseer deur selfverslae van "hoog" en "euforie") is bestudeer vir die stimulante middels metielfenidaat en amfetamien. Metielfenidaat, soos kokaïen, verhoog DA deur DA-vervoerders te blokkeer, terwyl amfetamien, soos metamfetamien, DA verhoog deur dit vanaf die terminaal via DA-vervoerders vry te stel. Binneaarse metielfenidaat (0.5 mg/kg) en amfetamien (0.3 mg/kg) het die ekstrasellulêre DA-konsentrasie van DA in die striatum verhoog, en hierdie toenames was geassosieer met toenames in selfverslae van hoë en euforie.2 In teenstelling hiermee, wanneer dit mondelings gegee word, het metielfenidaat (0.75-1 mg/kg) ook DA verhoog, maar is nie as versterkend beskou nie.3 Omdat binneaarse toediening lei tot vinnige DA-veranderinge, terwyl orale toediening DA stadig toeneem, weerspieël die versuim om die hoë met orale metielfenidaat waar te neem waarskynlik die stadige farmakokinetika daarvan. Inderdaad, die spoed waarteen dwelms van misbruik die brein binnedring, word erken dat dit hul versterkende effekte beïnvloed.4 Hierdie assosiasie is ook getoon in PET-studies wat die farmakokinetika van kokaïen geëvalueer het (met gebruik van [11C]kokaïen) en MP (met behulp van [11C]metielfenidaat) in die menslike brein, wat dokumenteer dat dit die vinnige opname van die middel in die brein was, maar nie die breinkonsentrasie op sigself wat met hoogwording geassosieer word nie.5 Die afhanklikheid van die versterkende effekte van geneesmiddels op breinfarmakokinetiese eienskappe dui op 'n moontlike assosiasie met fasiese DA-selvuur (vinnige uitbarstingsvuur by frekwensies >30 Hz), wat ook lei tot vinnige veranderinge in DA-konsentrasie en wie se funksie is om die opvallendheid uit te lig. van stimuli.6 Dit is in teenstelling met toniese DA-selvuur (stadige vuur teen frekwensies rondom 5 Hz), wat basislynbestendige-toestand DA-vlakke handhaaf en wie se funksie is om die algehele responsiwiteit van die DA-stelsel te stel. Dit het ons gelei om te spekuleer dat dwelmmiddels veranderinge in DA-konsentrasie veroorsaak wat dié wat deur fasiese DA-selvuur naboots maar oorskry.
ROL VAN DA OP DIE LANGTERMYN-EFFEKTE VAN DWELMS VAN MISBRUIK IN DIE MENSLIKE BREIN: BETROKKENHEID BY VERSLAGING
Sinaptiese toenames in DA-konsentrasie vind plaas tydens dwelmvergiftiging in beide verslaafde en nie-verslaafde vakke. 'n Kompulsiewe dryfkrag om voort te gaan om dwelms te gebruik wanneer dit aan die geneesmiddel blootgestel word, word egter nie by alle proefpersone veroorsaak nie. Aangesien dit die verlies aan beheer en die kompulsiewe dwelmgebruik is wat verslawing kenmerk, kan die korttermyn dwelm-geïnduseerde DA-vlakverhoging alleen nie hierdie toestand verklaar nie. Omdat dwelmverslawing langtermyn dwelmtoediening vereis, stel ons voor dat in kwesbare individue (as gevolg van genetiese, ontwikkelings- of omgewingsfaktore), verslawing verband hou met die herhaalde versteuring van DA-gereguleerde breinkringe wat betrokke is by beloning/opmerklikheid, motivering/dryfkrag. , inhiberende beheer/uitvoerende funksie, en geheue/kondisionering. Hierin bespreek ons bevindinge van beeldingstudies oor die aard van hierdie veranderinge.
Baie radioaktiewe spoorsnyers is gebruik om veranderinge in teikens betrokke by DA neurotransmissie te bepaal (Tabel 1). Gebruik 18-N-metielspiroperidol of [11C]raclopride, het ons en ander getoon dat vakke met 'n wye verskeidenheid dwelmverslawings (kokaïen, heroïen, alkohol en metamfetamien) aansienlike afnames in D2 DA reseptor beskikbaarheid in die striatum (insluitend die ventrale striatum) het wat maande na uitgerekte voortduur. ontgifting (hersien in Volkow et al2). Ons het ook bewyse onthul van verminderde DA-selaktiwiteit by kokaïenmisbruikers. Spesifiek, ons het getoon dat die striatale verhogings in DA-vlak geïnduseer word deur binneaarse metielfenidaat (geassesseer met [11C]raklopried) in kokaïenmisbruikers was aansienlik afgestomp in vergelyking met DA-vlakverhogings in kontrolevakke (50% laer).7 Omdat DA-konsentrasieverhogings wat deur metielfenidaat geïnduseer word, afhanklik is van DA-vrystelling, 'n funksie van DA-selvuur, het ons gespekuleer dat hierdie verskil waarskynlik verminderde DA-selaktiwiteit in die kokaïenmisbruikers weerspieël. Soortgelyke bevindings is by alkoholmisbruikers aangemeld.8
Hierdie breinbeeldingstudies dui op 2 abnormaliteite in verslaafde vakke wat sal lei tot verminderde uitset van DA-kringe wat verband hou met beloning; dit wil sê, afname in D2 DA reseptore en afname in DA vrystelling in die striatum (insluitend die nucleus accumbens). Elkeen sal bydra tot die verminderde sensitiwiteit by verslaafde vakke vir natuurlike versterkers. Omdat dwelms baie kragtiger is om DA-gereguleerde beloningskringe te stimuleer as natuurlike versterkers, het ons gepostuleer dat dwelms steeds in staat is om hierdie af-gereguleerde beloningskringe te aktiveer. Die verminderde sensitiwiteit van beloningskringe sal lei tot verminderde belangstelling in daaglikse omgewingsstimuli, wat vakke moontlik geneig sal wees om dwelmstimulasie te soek as 'n manier om hierdie beloningskringe wat onderliggend is aan die oorgang van die neem van dwelms om hoog te voel na die neem van hulle te voel, tydelik te aktiveer. normaal.
Prekliniese studies het 'n prominente rol van DA in motivering getoon wat blykbaar gedeeltelik bemiddel word via 'n DA-gereguleerde stroombaan wat die orbitofrontale korteks (OFC) en die anterior cingulate gyrus (CG) behels.9 In beeldstudies in menslike proefpersone wat die radioaktiewe spoorstof fludeoxyglucose F 18 gebruik, het ons en ander verminderde aktiwiteit in die OFC en CG in verskillende klasse van verslaafde proefpersone getoon (hersien in Volkow et al.2). Verder, in beide kokaïen- en metamfetamien-verslaafde vakke, het ons getoon dat die verminderde aktiwiteit in die OFC en CG geassosieer word met verminderde beskikbaarheid van D2 DA-reseptore in die striatum (hersien in Volkow et al.7) (Figuur). Omdat die OFC en CG deelneem aan die toewysing van waarde aan versterkers as 'n funksie van konteks, kan hul ontwrigting in die misbruiker inmeng met hul vermoë om die opvallende waarde van die dwelm te verander as 'n funksie van alternatiewe versterkers, en word die hoofdryfveer motiverende gedrag . In teenstelling met die patroon van verminderde OFC- en CG-aktiwiteit wanneer dwelmvry is, toon verslaafde vakke verhoogde aktivering in hierdie streke wanneer hulle met die dwelm- of dwelmverwante stimuli aangebied word, in ooreenstemming met die verhoogde opvallendheidswaardes van dwelms of dwelmversterkers in hierdie vakke. Boonop is die verbeterde aktivering van die OFC en CG geassosieer met die intensiteit van begeerte vir die dwelm. Dit het ons gelei om te spekuleer dat die hipermetabolisme in die OFC en CG wat deur middels of dwelmaanwysers veroorsaak word, die kompulsiewe dwelm-inname onderlê, net soos dit die kompulsiewe gedrag by pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteurings onderlê.10 Hierdie dubbele effek van ontwrigting van die OFC-CG-breinkring is in ooreenstemming met die gedrag van die dwelmverslaafde, wie se dwang om die dwelm te neem, mededingende kognitiewe-gebaseerde neigings om nie die dwelm te neem, oorheers nie; net soos by pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteurings, bly die dwang voort ondanks kognitiewe pogings om die gedrag te stop.
A, Beelde van D2 dopamienreseptore (raklopried gemerk met koolstof 11) en van breinglukosemetabolisme (fludeoksiglukose), wat gebruik word as 'n aanduiding van breinfunksie in 'n kontrolepersoon en 'n kokaïenmisbruiker. Kokaïenmisbruikers het laer D2 dopamienreseptor beskikbaarheid in die striatum en laer metabolisme in die orbitofrontale korteks (OFC) as kontrolepersone. B, Korrelasies tussen D2 dopamien (DA) reseptore en orbitofrontale korteks (OFC) metabolisme in ontgiftigde kokaïen misbruikers en ontgiftigde metamfetamien misbruikers. Let daarop dat die vakke met die laagste mate van D2 DA reseptor beskikbaarheid die laagste metabolisme in die OFC het.
Die CG en die OFC is ook betrokke by inhiberende beheer, wat ons gelei het om te postuleer dat ontwrigte DA-modulasie van die OFC en CG ook bydra tot die verlies van beheer oor dwelm-inname deur dwelmverslaafde vakke.10 Inhiberende beheer is ook afhanklik van die dorsolaterale prefrontale korteks, wat ook in verslawing geraak word (hersien in Volkow et al.2). Abnormaliteite in die dorsolaterale prefrontale korteks sal na verwagting prosesse beïnvloed wat betrokke is by uitvoerende beheer, insluitend gestremdhede in selfmonitering en gedragsbeheer, wat 'n belangrike rol speel in die kognitiewe veranderinge wat dwelmselfadministrasie voortduur.10
Stroombane onderliggend aan geheue en leer, insluitend gekondisioneerde-aansporingsleer, gewoonte-leer en verklarende geheue (hersien in Vanderschuren en Everitt11), is voorgestel om betrokke te wees by dwelmverslawing. Die uitwerking van dwelms op geheuestelsels dui op maniere waarop neutrale stimuli versterkende eienskappe en motiverende opvallendheid kan verkry, dit wil sê deur gekondisioneerde-aansporingsleer. In navorsing oor terugval was dit belangrik om te verstaan waarom dwelmverslaafde proefpersone 'n intense begeerte na die dwelm ervaar wanneer hulle blootgestel word aan plekke waar hulle die dwelm geneem het, aan persone met wie vorige dwelmgebruik voorgekom het, en aan toebehore wat gebruik is om die dwelm toe te dien. dwelm. Dit is klinies relevant omdat blootstelling aan gekondisioneerde leidrade (stimuli wat met die geneesmiddel geassosieer word) 'n sleutelbydraer tot terugval is. Omdat DA betrokke is by die voorspelling van beloning (hersien in Schultz9), het ons veronderstel dat DA gekondisioneerde reaksies kan onderlê wat drange veroorsaak. Studies in laboratoriumdiere ondersteun hierdie hipotese: wanneer neutrale stimuli met 'n geneesmiddel gepaar word, sal hulle, met herhaalde assosiasies, die vermoë verkry om DA in die nucleus accumbens en dorsale striatum te verhoog, wat gekondisioneerde leidrade word. Verder word hierdie neurochemiese reaksies geassosieer met dwelm-soekende gedrag (hersien in Vanderschuren en Everitt11). In mense, PET-studies met [11C]raclopride het onlangs hierdie hipotese bevestig deur te wys dat dwelm-aanwysers (kokaïen-cue video van tonele van proefpersone wat kokaïen neem) DA in die dorsale striatum aansienlik verhoog het, by kokaïenmisbruikers en dat hierdie toenames geassosieer word met kokaïen-drang.12- 13 Omdat die dorsale striatum by gewoonte-leer betrokke is, weerspieël hierdie assosiasie waarskynlik die versterking van gewoontes namate die chronisiteit van verslawing vorder. Dit dui daarop dat 'n basiese neurobiologiese ontwrigting in verslawing 'n DA-geaktiveerde gekondisioneerde reaksie kan wees wat lei tot gewoontes wat lei tot kompulsiewe dwelmverbruik. Dit is waarskynlik dat hierdie gekondisioneerde response aanpassings in kortikostriatale glutamatergiese weë weerspieël wat DA-vrystelling reguleer (hersien in Vanderschuren en Everitt11).
’n Uitdagende vraag in die neurobiologie van dwelmmisbruik is hoekom sommige individue meer kwesbaar is as ander om aan dwelms verslaaf te raak. Beeldstudies dui daarop dat bestaande verskille in DA-kringe een meganisme kan wees wat die variasie in reaksie op dwelmmiddels onderlê. Daar is spesifiek getoon dat basislynmaatreëls van striatale D2 DA-reseptore in nie-verslaafde vakke subjektiewe reaksies op die versterkende effekte van binneaarse metielfenidaatbehandeling voorspel; individue wat die ervaring as aangenaam beskryf het, het aansienlik laer vlakke van D2 DA-reseptore gehad in vergelyking met dié wat metielfenidaat as onaangenaam beskryf (hersien in Volkow et al.7). Dit dui daarop dat die verhouding tussen DA-vlakke en versterkende reaksies 'n omgekeerde U-vormige kurwe volg: te min is nie optimaal vir versterking nie, maar te veel is afkeer. Hoë D2 DA-reseptorvlakke kan dus beskerm teen dwelm self-toediening. Ondersteuning hiervoor is verskaf deur prekliniese studies wat getoon het dat opregulering van D2 DA-reseptore in die nucleus accumbens alkohol-inname dramaties verminder het by diere wat voorheen opgelei is om alkohol self toe te dien14 en deur kliniese studies wat toon dat vakke wat, ten spyte van 'n digte familiegeskiedenis van alkoholisme, nie alkoholiste was nie, aansienlik hoër D2 DA-reseptore in die striatum gehad het in vergelyking met individue sonder sulke familiegeskiedenis.15 In hierdie vakke, hoe hoër die D2 DA-reseptore, hoe hoër is die metabolisme in die OFC en CG. Ons postuleer dus dat hoë vlakke van D2 DA-reseptore teen alkoholisme kan beskerm deur frontale stroombane te moduleer wat betrokke is by opvallende toeskrywing en inhiberende beheer.
Beeldstudies het die rol van DA in die versterkende effekte van dwelmmiddels by mense bevestig en het tradisionele sienings van DA-betrokkenheid by dwelmverslawing uitgebrei. Hierdie bevindinge suggereer multikomponent strategieë vir die behandeling van dwelmverslawing wat strategieë insluit om (1) die beloningswaarde van die dwelm van keuse te verlaag en die beloningswaarde van nie-dwelmversterkers te verhoog, (2) gekondisioneerde dwelmgedrag te verswak, (3) die motivering te verswak. dryf om die dwelm te neem, en (4) versterk frontale inhiberende en uitvoerende beheer (Tabel 2).
korrespondensie: Nora D. Volkow, MD, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Executive Blvd, Kamer 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-pos beskerm]).
Aanvaar vir publikasie: Januarie 17, 2007.
Skrywer Bydraes:Bestudeer konsep en ontwerp: Volkow. Verkryging van data: Volkow, Wang, Swanson en Telang. Ontleding en interpretasie van data: Volkow, Fowler, Wang en Telang. Opstel van die manuskrip: Volkow en Swanson. Kritiese hersiening van die manuskrip vir belangrike intellektuele inhoud: Volkow, Fowler, Wang, Swanson en Telang. Statistiese analise: Volkow. Befondsing verkry: Volkow, Fowler en Wang. Administratiewe, tegniese en materiële ondersteuning: Volkow, Fowler, Wang en Telang. Studiebegeleiding: Volkow, Wang en Telang.
Finansiële Openbaarmaking: Geen berig.
Befondsing / Support: Hierdie studie is gedeeltelik ondersteun deur die binnemuurse program van die Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme; verleen DA 06891, DA 09490, DA 06278 en AA 09481 van die National Institutes of Health; en die Amerikaanse Departement van Energie, Kantoor vir Biologiese en Omgewingsnavorsing.
Verwysings
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed
PubMed