Dopamien Reguleer Benadering-Vermyding in Menslike Sensasie-Soek (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. April 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093/ijnp/pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Hussein M2.

Abstract

Agtergrond: Sensasie-soek is 'n eienskap wat 'n belangrike kwesbaarheidsfaktor vir 'n verskeidenheid psigopatologieë met hoë sosiale koste uitmaak. Min word egter verstaan ​​óf oor die meganismes onderliggend aan motivering vir intense sensoriese ervarings óf hul neurofarmakologiese modulasie by mense.

Metodes te gebruik: Hier evalueer ons eers 'n nuwe paradigma om sensasie-soeke by mense te ondersoek. Hierdie toets ondersoek die mate waarin deelnemers kies om 'n intense tasbare stimulus (ligte elektriese stimulasie) óf te vermy óf self toe te dien, ortogonaal tot prestasie op 'n eenvoudige ekonomiese besluitnemingstaak. Vervolgens ondersoek ons ​​in 'n ander stel deelnemers of hierdie gedrag sensitief is vir manipulasie van dopamien D2-reseptore deur 'n binne-vakke, placebo-beheerde, dubbelblinde ontwerp.

Results: In beide monsters het individue met 'n hoër selfgerapporteerde sensasiesoekende 'n groter deel van ligte elektriese stimulasie-geassosieerde stimuli gekies, selfs wanneer dit die opoffering van geldelike wins behels het. Rekenkundige modelleringsanalise het bepaal dat mense wat 'n bykomende positiewe ekonomiese waarde aan ligte elektriese stimulasie-geassosieerde stimuli toegeken het, versnelling van reaksies getoon het wanneer hulle hierdie stimuli gekies het. Daarteenoor het diegene wat 'n negatiewe waarde toegeken het, vertraagde reaksies getoon. Hierdie bevindinge stem ooreen met die betrokkenheid van lae-vlak, benadering-vermydingsprosesse. Verder het die D2-antagonis haloperidol selektief die addisionele ekonomiese waarde wat aan ligte elektriese stimulasie-geassosieerde stimuli toegeken is, selektief verminder by individue wat benaderingsreaksies op hierdie stimuli onder normale toestande getoon het (gedragshoësensasiesoekers).

Gevolgtrekkings: Hierdie bevindinge verskaf die eerste direkte bewys van sensasie-soekende gedrag wat gedryf word deur 'n benadering-vermyding-agtige meganisme, gemoduleer deur dopamien, by mense. Hulle verskaf 'n raamwerk vir ondersoek van psigopatologieë waarvoor uiterste sensasiesoekery 'n kwesbaarheidsfaktor uitmaak.

sleutelwoorde:

  • sensasie-soekende
  • impulsiwiteit
  • dopamien
  • D2 antagonis
  • verslawing

Inleiding

Sensasie-soek is 'n persoonlikheidseienskap gemoeid met motivering vir "intense, ongewone en onvoorspelbare" sensoriese ervarings (Zuckerman, 1994) wat 'n belangrike en goed-gekonseptualiseerde individuele verskil uitmaak (Roberti, 2004). Betrokkenheid by verskeie sensasie-soek-tipe aktiwiteite (bv. ontspanningsdwelmverbruik, riskante bestuur en seksuele gedrag) verskil oor beide volwassenes en adolessente (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Daarbenewens het vraelys-gebaseerde maatstawwe van sensasie-soekende persoonlikheid hoë oorerflikheidskattings (40-60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) met rangorde verskille in tellings wat hoogs stabiel bly oor tyd (Terracciano et al., 2011).

Uiterste sensasie-soekery is betrokke by 'n verskeidenheid psigopatologieë met hoë sosiale koste, insluitend substans- en dobbelverslawing (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Onder individue met dwelmgebruiksversteurings word hoër sensasiesoekende telling geassosieer met vroeër ouderdom van aanvang, verhoogde polistofgebruik, meer ernstige funksionele inkorting en swakker algehele behandelingsuitkoms (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Identifikasie van meganismes onderliggend aan menslike sensasie-soeke sal dus waarskynlik hoë kliniese relevansie hê.

Ondersoeke van diermodelle van sensasie-soek het variasie in striatale dopamienfunksie geïmpliseer, veral by D2 tipes (D2/D3/D4) dopamienreseptore, in die bemiddeling van individuele voorkeure vir nuwe of sensoriese stimulasie-induserende keuse-opsies (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Aangesien die doeltreffendheid van striatale dopaminerge transmissie beskou word as betrokke by die krag van benaderingsgedrag in reaksie op opvallende stimuli (Ikemoto, 2007; Robbins en Everitt, 2007), stel een teoretiese weergawe voor dat die kernbasis vir individuele verskille in sensasie-soek is in die differensiële aktivering van dopaminerge benadering-onttrekkingsmeganismes in reaksie op nuwe en intense stimuli (Zuckerman, 1990).

In ooreenstemming met hierdie siening het genetiese en PET-bewyse verskille in funksie by D2-tipe reseptore geïmpliseer in individuele verskille in menslike sensasie-soek (bv. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Die gebrek aan gedragsparadigmas analoog aan dié in die prekliniese literatuur het egter beteken dat dit nie moontlik was om die benadering-vermyding-hipotese direk by mense te toets nie. So 'n benadering het voorheen baie vrugbaar bewys ten opsigte van ander fasette van impulsiwiteit (Winstanley, 2011; Jupp en Dalley, 2014).

Hier het ons eers 'n nuwe instrumentele taak van menslike sensasie-soekende gedrag getoets wat die geleentheid behels het om ligte (maar nie-pynlike) elektriese stimulasie (MES) self toe te dien tydens die uitvoering van 'n ekonomiese besluitnemingstaak. Hierdie taak is ontwerp om analoog te wees aan 'n onlangse operante sensasie-soekende paradigma wat vir knaagdiere ontwikkel is (Olsen en Winder, 2009). Ons het vervolgens 'n binne-vakke-ontwerp gebruik om die effekte van die D2-dopamienreseptorantagonis haloperidol op taakverrigting in 'n ander steekproef van gesonde vrywilligers te ondersoek. Ons het voorspel dat: (1) individue hoog in eienskap sensasie-soek 'n positiewe ekonomiese waarde sal toeken aan die geleentheid om so 'n "intense en ongewone" sensoriese stimulus te ervaar; (2) hierdie voorkeur sal weerspieël word in 'n benadering-agtige spoedige relatiewe reaksietyd vir hierdie stimuli; en (3) sodanige "gedrag-sensasie-soek" sal ontwrig word deur antagonisme by D2-reseptore, afhangende van die basislyn sensasie-soekende prestasie (Norbury et al., 2013).

Bestudeer 1

Metodes

Deelnemers

Vyf-en-veertig gesonde deelnemers (28 vroulik), gemiddelde ouderdom 24.3 (SD 3.55), is via internetadvertensies gewerf (vir verdere demografiese inligting, sien Tabel 1). Hierdie steekproefgrootte is gekies om ons in staat te stel om 'n matige-sterkte verhouding tussen taakverrigting en self-gerapporteerde sensasie-soekende eienskap op te spoor op grond van vorige bevindinge dat korrelasies tussen gedrags- en vraelysmaatstawwe van ander fasette van impulsiewe gedrag beskeie in sterkte is ( korrelasiekoëffisiënte tot 0.40; bv. Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). 'n A priori drywingsberekening het bepaal dat 'n steekproefgrootte van 44 nodig sou wees om 'n korrelasiekoëffisiënt van 0.40 by 'n konvensionele drywing van 80% en alfa van 0.05 op te spoor. Uitsluitingskriteria het bestaan ​​uit enige huidige of vorige neurologiese of psigiatriese siekte, of kopbesering. Alle deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming verskaf en die studie is deur die University College London Etiekkomitee goedgekeur.

Tabel 1. 

Demografiese inligting vir deelnemers

 Bestudeer 1Bestudeer 2
n (vroulik)45 (28)28 (0)
Ouderdom (jare)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Jare van onderwys16.1 (3.1) -
Raven se 12-APM-telling -9.1 (2.5)
SSS-VR totale telling (reeks)261 (46) (162-352) -
UPPS SS-telling (reeks) -23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (drankies per week)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tabak (sigarette per week)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Ander dwelmgebruik (n)
 Geen3018
 Dagga (ooit)85
 Dagga (gereeld)51
 Stimulantgebruik (ooit)24
Dobbelgedrag (n)
 nooit3917
 Verskeie kere per jaar53
 Verskeie kere per maand17
 Weekliks of meer01

  • Afkortings: Raven se 12-APM=Raven's Advanced Progressive Matrices nie-verbale IK-toets (12-item weergawe); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale weergawe V (hersien); UPPS SS, UPPS impulsiwiteitskaal sensasie-soekende subskaaltelling.

  • Ander demografiese tellings verwys na gedrag gedurende die afgelope 12 maande. Tensy anders gespesifiseer, verteenwoordig syfers gemiddelde (SD) vir elke groep.

Sensasie-soekende taak

Deelnemers het 'n nuwe sensasiesoekende taak voltooi wat ontwerp is om die presiese ekonomiese waarde (positief of negatief) te ondersoek wat hulle aan die geleentheid toegeken het om 'n "intense" sensoriese stimulus (MES) te ontvang. In die eerste deel van die taak (verkrygingsfase) het hulle bloot die puntwaardes geleer wat met verskeie verskillende abstrakte visuele stimuli (gekondisioneerde stimuli [CS'e]) geassosieer word. Agt verskillende fraktale is as CS'e gebruik, met 2 van hulle toegeken aan elk van 4 moontlike puntwaardes (25, 50, 75 of 100 punte). In elke proef is fraktale as pare aangebied, beperk om uit óf aangrensende óf gelyke puntwaarde stimuli te bestaan, wat 10 verskillende proeftipes (Figuur 1).

Figuur 1. 

Sensasie-soekende taak. In die eerste deel van die taak (verkrygingsfase) is 'n reeks gedwonge keusebesluite tussen pare abstrakte fraktale beelde aan deelnemers aangebied. Daar was 8 verskillende fraktale stimuli (gekondisioneerde stimuli [CS'e]) met 2 verskillende CS'e wat aan elk van 4 moontlike puntwaardes toegeken is (25, 50, 75 of 100 punte; met watter keuse opsie 'n spesifieke fraktaal verteenwoordig ewekansig vir elke deelnemer). Keusepare is beperk om uit óf aangrensende óf gelyke puntewaarde stimuli te bestaan, wat 10 proeftipes oplewer. Die verkrygingsfase van die taak het voortgeduur vir 'n minimum van 80 proewe totdat deelnemers 'n kriteriumvlak van prestasie bereik het, ≥80% hoër puntewaarde keuses oor die laaste 10 proewe waar 'n hoër puntewaarde keuse moontlik was. Nadat hierdie leerfase voltooi is, het deelnemers na die tweede deel van die taak (toetsfase) gevorder. Vir die toetsfase is deelnemers opdrag gegee dat alle stimuli geassosieer word met dieselfde puntewaarde as voorheen, maar dat sommige van die stimuli nou geassosieer word met die kans om 'n ligte elektriese stimulus (MES) aan hul niedominante hand te ontvang (die grootte van die MES is individueel gekalibreer om "stimulerend maar nie pynlik" te wees voordat die taak begin is). Spesifiek, die een helfte van die stimuli het as CS+s (kans van MES) aangewys en die ander helfte CS-s (geen kans op MES nie) op so 'n manier dat proewe in 1 van 3 tipes geval het: dié waar die CS+ was die laerpunte-opsie, dié waar die CS+ die hoërpunte-opsie was, en, deurslaggewend, dié waar die CS+ en CS- stimuli van gelyke puntewaarde was. Om die opvallendheid van die tasbare stimulus te verhoog, was die ontvangs van die elektriese stimulasie waarskynlik in beide voorkoms en tydsberekening. Die waarskynlikheid om die MES-gegewe seleksie van 'n CS+-stimulus te ontvang, was 0.75, met die aanvang van die MES wat lukraak tydens 'n 2500-ms interstimulus-interval (ISI) plaasgevind het, waartydens deelnemers met 'n leë skerm aangebied is.

Die verkrygingsfase het voortgegaan vir 'n minimum van 80 proewe totdat deelnemers 'n kriteriumvlak van prestasie bereik het (die keuse van die fraktaal wat verband hou met die hoër puntewaarde op 80% of meer van proewe waar dit moontlik was, oor die laaste tien proewe). Nadat hierdie leerfase voltooi is, het deelnemers na die tweede deel van die taak (toetsfase) gevorder.

In die toetsfase het die helfte van die keuse stimuli addisioneel geassosieer met die kans om 'n nie-pynlike MES aan die hand te ontvang. Daar sal voortaan na hierdie fraktale verwys word as CS+s (vir volledige besonderhede, sien Figuur 1). Die ander fraktale was nie geassosieer met elektriese stimulasie nie en word dus na verwys as CS-. Vir elke puntewaarde het een van die geassosieerde fraktale CS+ geword (kans op MES), terwyl die ander CS- was (geen kans op MES). Dit het 3 proeftipes opgelewer: dié waar CS+ die laerpunte-opsie was, dié waar CS+ die hoërpunte-opsie was, en, veral, dié waar die CS+ en CS- stimuli van gelyke puntewaarde was.

Deelnemers het dus voortgegaan om keuses tussen fraktale pare te maak, met die enigste verskil dat nou die helfte van die keuse-opsies geassosieer is met die kans om die MES te ontvang, insluitend, belangrik, op proewe waar beide fraktale van dieselfde puntewaarde was. Die sleutel eksperimentele vraag was of sommige deelnemers se keuses bevooroordeeld sou wees om die CS+ stimuli te selekteer wanneer dit van gelyke puntewaarde as, of selfs minder as, die CS- was. Die mate van vooroordeel in deelnemers se keuse teenoor of weg van CS+ stimuli, met betrekking tot die relatiewe puntewaarde van die CS+ opsie, het dus presiese berekening van die ekonomiese waarde (positief of negatief) moontlik gemaak wat elke deelnemer aan die geleentheid toegeken het om die bykomende te ontvang intense sensoriese stimulus (sien Rekenkundige modelleringsanalise).

Deelnemers het 100 toetsfase-proewe (10 per proeftipe) voltooi en is meegedeel dat hulle aan die einde 'n kontantbonus sal ontvang wat afhang van die totale aantal punte wat opgedoen is. Om die opvallendheid van die tasbare stimulus te verhoog, was die ontvangs van MES waarskynlik in beide voorkoms en tydsberekening. Die waarskynlikheid om die MES gegewe seleksie van 'n CS+ stimulus te ontvang was 0.75, met die aanvang van MES wat ewekansig tydens 'n 2500-ms interstimulus interval plaasgevind het.

Voor die aanvang van die taak, het deelnemers hul voorkeur vir elk van die fraktale wat in die paradigma gebruik moet word, op 'n gerekenariseerde visuele analoogskaal (VAS) gegradeer (wat wissel van "hou van tot "hou nie van nie"). Hierdie maatstaf is vir 'n tweede keer herhaal na voltooiing van die verkrygingsfase (dws nadat die puntewaarde wat met elke CS geassosieer is geleer is), en vir 'n derde keer aan die einde van die eksperiment (dws na die bekendstelling van die MES'e). Vir besonderhede van apparaat en stimulasie parameters wat gebruik word om die MES te lewer, sien Aanvullende inligting.

ontwerp

Na aanleiding van toestemming en taakinstruksies, is die amplitude van die elektriese stimulasie individueel vir elke deelnemer gekalibreer via 'n gestandaardiseerde opwerkprosedure. Spesifiek, deelnemers het 'n reeks enkelstimulasiepulse ontvang, wat begin by 'n baie lae amplitude (0.5 mA; wat gewoonlik deur deelnemers gerapporteer word as net-net waarneembaar) en geleidelik in stroomsterkte toegeneem het totdat die stimulasie as 6 uit 10 op 'n VAS gegradeer is. wissel van 0 (net waarneembaar) tot 10 (pynlik of onaangenaam), 'n vlak waarop deelnemers 'n beskrywing van die sensasie as "stimulerend, maar nie pynlik" onderskryf het. Hierdie prosedure is twee keer vir elke deelnemer herhaal om konsekwentheid te verseker.

Deelnemers het ook verskeie selfrapporteringsmaatreëls voltooi: 'n hersiene maatstaf van die Sensation-Seeking Scale weergawe V (Zuckerman, 1994; Gray en Wilson, 2007); 'n mate van hedoniese toon, die Snaith-Hamilton Anhedonia-skaal (Snaith et al., 1995); en die eienskapskaal van die staat-eienskap-angs-inventaris (Spielberger et al., 1970). Laasgenoemde 2 maatreëls is ingesluit om die moontlikheid te toets dat individuele verskille in MES-voorkeur verband kan hou met eienskap-angs of huidige toestand (an)hedonia eerder as om gedryf te word deur sensasie-soekende persoonlikheid per se. Demografiese inligting rakende jare se opvoeding, sigaret- en alkoholverbruik, ontspanningsdwelmgebruik en frekwensie van betrokkenheid by dobbelverwante aktiwiteite is ook ingesamel.

Rekenaarmodelleringsanalise

Vir toetsfasedata is aanvaar dat 'n keuse tussen 2 CS'e, A en B (waar A die CS+ stimuli is en B die CS- is), voorgestel kan word as:

VA= RA+ θ
VB= RB,

waar RX is die puntwaarde van stimulus X, θ is die bykomende waarde (in punte) toegeken aan die geleentheid om die MES te ontvang (positief of negatief), en VX verteenwoordig die algehele waarde van elke opsie.

Hierdie model is dan oor alle toetsfasekeusedata vir elke deelnemer ingepas via 'n sigmoïdale keuse (softmax) funksie:

P(kies A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Waardes van die vrye parameters θ en β (die softmax temperatuur parameter, 'n maatstaf van keuse stogastisiteit) is op 'n onderwerp-vir-vak basis by die data gepas deur gebruik te maak van log-waarskynlikheidmaksimering.

Results

Individuele verskille in voorkeur vir addisionele intense sensoriese stimulasie

In die algemeen het deelnemers die MES-geassosieerde stimulus (CS+) op 20.4% (SD 17.6) van die proewe gekies waar dit die laerpunte-opsie verteenwoordig het, 68.9% (24.8) van die proewe waar hulle die hoërpuntopsie was, en 45.2% ( 19.9) van proewe waar CS+ en CS- stimuli gelyk in puntewaarde was. Daar was 'n beduidende effek van proeftipe op proporsionele keuse van CS+ stimuli (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t toetse het aan die lig gebring dat deelnemers die CS+ opsie aansienlik minder gereeld gekies het op laer punt proewe as gelyke punt proewe, en aansienlik meer dikwels op hoër punt proewe as gelyke punt proewe (t 44=-11.997, P<.001; t 44=-8.102, P<.001, onderskeidelik).

Wat belangrik is, was dat daar aansienlike variasie in voorkeur vir die MES-geassosieerde opsie was op proewe waar CS+ en CS- opsies gelyk in puntewaarde was. Gemiddelde proporsionele keuse van CS+ stimuli het gewissel van 7.5% tot 92.5% (Figuur 2A; relatiewe CS+ waarde van 0). 'n Skatting van aansienlik bevooroordeelde keuse op hierdie proewe kan gemaak word deur die binomiale verspreiding te steekproef; vir 40 proewe en 'n alfa van 0.05 is hierdie drempel ongeveer 26/40 (0.65) vir aansienlik hoë keuse en 13/40 (0.35) vir aansienlik lae keuse. Gebaseer op hierdie drempels, het 8/45 (of 18%) van deelnemers 'n aansienlik hoë proporsie CS+-stimuli gekies, met ander woorde, het die MES aansienlik gesoek, en 13/45 (29%) van deelnemers het die CS+-opsies aansienlik vermy.

Figuur 2. 

Interindividuele variasie in taakverrigting. (A) Individuele psigometriese funksies vir die waarskynlikheid om die ligte elektriese stimulasie (MES; CS+ of MES-geassosieerde) opsie te kies as 'n funksie van sy relatiewe punte (monetêre) waarde, gegenereer vir elke deelnemer uit keusedata oor alle proeftipes (swart sirkels dui werklike aan proporsionele keuse vir elke proeftipe). Die links/regs-translasie van elke funksie verteenwoordig die invloed van MES-waarde (of θ) op keuse, met die gradiënt van die funksie wat bepaal word deur die softmax-temperatuurparameter β ('n maatstaf van die stogastisiteit van deelnemers se keuse). 'n Linkswaartse verskuiwing in die funksie weerspieël 'n positiewe effek van geleentheid vir intense tasbare stimulasie op keuse, dit wil sê, groter keuse van die MES-geassosieerde opsies as wat verwag sou word van punte-gebaseerde keuse alleen. (B) Die waarde wat 'n individu toegeken het aan die geleentheid om die MES (θ) te ontvang, het hul verskil in keuse-reaksietye (RT's) na CS+ vs CS- stimuli (mediaan RT) sterk voorspelCS+ – mediaan RTKS; r =-0.690, P<.001). Die geleentheid vir ekstra sensoriese stimulasie het die keuse van hierdie opsies vertraag by deelnemers vir wie dit aversief was (lae proporsionele keuse van die CS+; regs onder kwadrant), maar die keuse versnel by deelnemers vir wie dit aptyt was (hoë keuse van die CS+; bo linkerkwadrant, oranje skakering). Swart stippellyne dui 95% vertrouensintervalle aan. n=45.

Konsekwent hoë keuse van MES-geassosieerde stimuli is waargeneem in 'n subset van deelnemers, selfs op proeftipes waar die CS+ die laer puntewaarde-opsie was, dit wil sê, opoffering van ekonomiese waarde (Figuur 2A, relatiewe CS+ waarde van 25).

Om te toets of die deelnemers se keuse van die MES-geassosieerde stimuli aansienlik gevarieer het in die loop van die taak (dws of voorkeur verander het met dalende stimulusnuutheid), is toetsfaseproewe in 4 afdelings ingedeel. 'n Herhaalde-metings ANOVA met die binne-vakke faktor van tyd (4 vlakke) het geen bewyse gevind vir 'n hoofeffek van tyd-op-taak op proporsionele keuse van CS+ stimuli oor alle vakke nie (p>.1). Algehele keuse van CS+ stimuli was ook nie verwant aan die aantal proewe wat geneem is om kriteriumprestasie of proporsie korrekte response te bereik (hoër puntwaarde keuse op proewe waar dit moontlik was) tydens die verkrygingsfase (P>.1), wat daarop dui dat voorkeur vir MES-geassosieerde stimuli nie geassosieer is met die aanleer van die puntewaardes tydens die eerste deel van die taak nie. MES-voorkeur was ook nie verwant aan huidige amplitude nie (P>.1).

Die berekeningsmodelleringsanalise wat die waarde (in punte) beskryf wat deelnemers aan geleentheid toegeken het om die MES (θ) te ontvang, het 'n goeie weergawe van taakverrigting verskaf (vir besonderhede, sien Aanvullende inligting). Figuur 2B toon individuele psigometriese kurwes vir die waarskynlikheid om die MES-geassosieerde opsie (CS+) te kies as 'n funksie van sy relatiewe punte (monetêre) waarde, gegenereer deur die model te pas by die keuse van data oor alle proeftipes vir elke deelnemer.

Verwantskap tussen ekonomiese waarde toegeken aan geleentheid om intense sensoriese stimulasie te ontvang en reaksietyd vir MES vs nie-MES-geassosieerde stimuli

Individuele θ waardes was sterk negatief gekorreleer met verskil in keuse reaksie tyd (RT) vir CS+ vs CS- stimuli (r=-0.690, P<.001) (Figuur 2B). Spesifiek, deelnemers wat 'n groter deel van MES-geassosieerde stimuli gekies het, was vinniger om hierdie stimuli te kies (wat dui op gekondisioneerde benadering). Daarteenoor was deelnemers wat geneig was om CS+ stimuli te vermy, stadiger om hulle te kies (wat dui op gekondisioneerde onderdrukking) (Pearce, 1997). Dit was nie 'n tyd-op-taak-effek nie (bv. as gevolg van 'n neiging om beide gemiddelde RT en keuse van die CS+ in die loop van die taak te verminder), aangesien hierdie verhouding sterk beduidend gebly het wanneer proewe van slegs die laaste helfte van die toetsfase (eerste helfte van proewe r=-0.692, tweede helfte van proewe r=-0.625, albei P<.001).

Verwantskap tussen Taakprestasie en Selfverslagmaatstawwe

Individuele θ-waardes was beduidend positief verwant aan self-gerapporteerde sensasie-soekende telling, sodat deelnemers wat hoër eienskap sensasie-soek gerapporteer het, 'n groter waarde toegeken het aan geleentheid om die MES te ontvang (r= 0.325, P=. 043) (Figuur 3A).

Figuur 3. 

Verwantskap tussen taakverrigting en selfverslagmaatstawwe. (A) Totale selfgerapporteerde sensasie-soekende telling was beduidend positief verwant aan die waarde wat deelnemers toegeken is aan geleentheid om ligte elektriese stimulasie (MES) te ontvang (r= 0.325, P<.05). (B) Daar was 'n positiewe verband tussen waarde toegeken aan die ontvangs van die intense sensoriese stimulasie (θ) en gemiddelde verandering in visuele analoog skaal (VAS) "laaik" gradering van MES-geassosieerde (CS+) stimuli na die bekendstelling van die bykomende elektriese stimulasie (r= 0.368, P<.05). Gestreepte lyne dui 95% vertrouensintervalle aan. n =45.

Theta-waarde was nie verwant aan eienskap-angs, self-gerapporteerde hedoniese toon, huidige amplitude, of jare van opvoeding (alles) P>.1). Nieparametriese toetse is gebruik om taakverrigting in verband te bring met selfgerapporteerde alkohol- en tabakgebruik, aangesien hierdie data wesenlik positief skeefgetrek was. Onafhanklike steekproefmediaantoetse het aan die lig gebring dat individue wat 'n positiewe waarde toegeken het aan die geleentheid om die MES te ontvang (dws θ>0, n =17) aansienlik meer sigarette per week gerook het (Fisher's P=.006) en het 'n nie-beduidende neiging getoon om meer alkoholiese drankies per week te gebruik (P=.098) as individue wat geneig was om die MES te vermy (dws, θ<0, n=28) (gemiddelde sigarette per week 6.7±10.4 vs 2.5±9.9; gemiddelde drankies per week 4.2±3.9 vs 3.4±4.9). Daar was geen beduidende verskil in gemiddelde θ-waarde tussen individue wat vs nie (n=15 vs n=30) enige ontspanningsmiddelgebruik behalwe alkohol of tabak gedurende die afgelope 12 maande aangemeld het nie (onafhanklike monsters) t toets, P>.1) (Tabel 1). Daar was geen verskil in gemiddelde θ-waarde tussen manlike en vroulike deelnemers nie (onafhanklike steekproewe t toets, P>.1).

MES-waarde (θ) was ook beduidend positief verwant aan gemiddelde verandering in VAS "laaik" gradering vir CS+ stimuli na die bekendstelling van die MES (dws tussen gradering sessies 2 en 3; r= 0.368, P=.013) (Figuur 3B). Deelnemers wat positiewe MES-waardes toegeken het, was geneig om hul voorkeurgradering van MES-geassosieerde stimuli te verhoog, terwyl deelnemers met negatiewe waardes geneig was om hul graderings te verlaag.

Waardes van die modelparameter-indekseringskeuse stogastisiteit (β; 'n maatstaf van die mate waartoe deelnemers se keuse beïnvloed is deur die verskil in waarde tussen die 2 opsies) was nie verwant aan beide self-gerapporteerde sensasie-soekende eienskap en θ waardes (P>.1), wat daarop dui dat hoër sensasie-soekende of MES-soekende individue nie minder waardegedrewe was in hul keusegedrag as hul laer sensasie-soekende eweknieë nie.

Bestudeer 2

Metodes

Deelnemers

Deelnemers was 30 gesonde mans, gemiddelde ouderdom 22.3 (SD 2.74) (Tabel 1). Potensiële effekte van haloperidol by vroulike vrywilligers wat swanger kan wees, het die gebruik van die middel by vroue in hierdie studie uitgesluit. Monstergrootte (n=30) is gebaseer op die sterkte van die MES-waarde/RT-effek-verwantskap wat ons in Studie 1 waargeneem het. Daar is bereken dat 'n steekproef van 29 deelnemers ons moet toelaat om te repliseer (en enige effekte van haloperidol op) 'n ware effek grootte van r=0.50 by 'n mag van 80% en 'n alfa van 0.05. Uitsluitingskriteria het bestaan ​​uit enige huidige ernstige siekte, huidige of historiese voorval van psigiatriese siekte, en/of geskiedenis van kopbesering. Alle proefpersone het ingeligte skriftelike toestemming gegee en die studie is deur die University College London Etiekkomitee goedgekeur.

ontwerp

Die studie is uitgevoer volgens 'n binne-vakke, dubbelblinde, placebo-beheerde ontwerp. Op die eerste sessie het deelnemers ingeligte toestemming gegee en die sensasie-soek taak voltooi om die impak van enige praktyk-effekte op prestasie oor die daaropvolgende 2 sessies (onder placebo of dwelm) te verminder. Hulle het toe die UPPS impulsiwiteitsvraelys voltooi (Whiteside en Lynam, 2001), wat subskale van sensasie-soek, en 3 ander faktoranalise-afgeleide impulsiwiteitsfasette het. Hierdie maatstaf is gekies om die selektiwiteit van die verhouding tussen taakverrigting en sensasie-soek te evalueer in vergelyking met ander soorte impulsiwiteit. Die sensasie-soekende subskaal van die UPPS is oorwegend afgelei van items van die SSS-V, en daarom is tellings op die 2 mates sterk interkorreleer (Whiteside en Lynam, 2001). ’n Gestandaardiseerde, nieverbale maatstaf van verstandelike vermoë is ook toegepas (Raven se 12-item Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Op die tweede en derde sessies het deelnemers in die oggend opgedaag en is óf 2.5mg haloperidol óf 'n placebo toegedien (geneesmiddel en placebo was nie onderskeibaar nie). 'n Dosis van 2.5 mg haloperidol is gekies om groter te wees as dié wat in 'n vorige studie gegee is waar inkonsekwente geneesmiddeleffekte waargeneem is (2mg; Frank en O'Reilly, 2006), maar minder as dié wat in ander gedragstudies gebruik is waar beduidende negatiewe effekte van haloperidol op bui of affek opgespoor is (3mg; Zack en Poulos, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Toetsing het 2.5 uur na die inname van die tablet begin om die geneesmiddelplasmavlakke die maksimum konsentrasie te bereik (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Na hierdie opnameperiode het deelnemers VAS-maatstawwe van bui, affek, potensiële fisiese newe-effekte en kennis van die dwelm/placebo-manipulasie voltooi. Die Verslawing Navorsingsentrum Inventaris van psigoaktiewe dwelm-effekte (ARCI; Martin et al., 1971) is ook toegedien, aangesien dit voorheen bewys is dat dit sensitief is vir haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Deelnemers het verder 1 van 2 ekwivalente vorms van die letter-syfer-vervangingstoets (LDST; van der Elst et al., 2006), 'n eenvoudige potlood-en-papiertoets van algemene psigomotoriese en kognitiewe prestasie. Arteriële hartklop en bloeddruk is gemonitor voor en na-medikasietoediening.

Die sensasiesoekende taak was soos beskryf vir Studie 1. Vir hierdie studie het deelnemers 'n bykomende stel VAS-graderings aan die einde van die taak voltooi om leer van CS+/CS- (MES-geassosieerde vs nie-MES-geassosieerde) gebeurlikhede te toets . Vir elke CS het deelnemers beoordeel hoe sterk hulle geglo het die keuse van daardie stimulus was geassosieer met die kans om elektriese stimulasie te ontvang ("geen kans op skok" tot "kans op skok"). Die geïndividualiseerde opwerkprosedure is op elke sessie herhaal om te verseker dat subjektiewe intensiteit (in teenstelling met werklike stroomamplitude) oor sessies ooreenstem. Dwelm-/plasebo-bestelling is oor die vakke gebalanseer, met 'n minimum van 'n 1-week-uitwasperiode tussen die 2 toetssessies (die gemiddelde tyd tussen besoeke was 18 dae).

Analise

Rekenkundige modelleringsanalise van die sensasiesoekende taak was soos beskryf vir Studie 1. 'n Herhaalde-metings ANOVA met die binne-subjekte faktor van geneesmiddel (haloperidol vs placebo), en die tussen-subjekte faktor van geneesmiddelorde (eerste vs tweede toetssessie ) is gebruik om sleutelafhanklike veranderlikes uit toetssessiedata te ontleed. Spesifiek, dit was deelnemer-bepaalde stroomamplitude, modellering parameters wat MES waarde (θ) en keuse stogastisiteit (β), gemiddelde keuse RT en individuele RT effek (mediaan RT beskryf)CS+ – mediaan RTKS). Alle gerapporteerde eenvoudige effekte-ontledings is deur paarsgewyse vergelyking met die Bonferroni-aanpassing vir veelvuldige vergelykings.

Mates van algemene en subjektiewe geneesmiddeleffekte (VAS, ARCI, LDST-tellings en kardiovaskulêre maatreëls) is vergelyk tussen toetssessies via gepaarde steekproef t toetse. Een deelnemer kon nie 'n finale toetssessie bywoon nie en daarom is sy data uitgesluit van die ontleding. Nog 'n deelnemer het nie daarin geslaag om kriteriumvlakprestasie in die verkrygingstadium van die taak op beide toetssessies te bereik nie, en dus is sy data ook uitgesluit, wat 'n finale n van 28 opgelewer het.

Alle statistiese ontledings is uitgevoer in SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), behalwe die berekeningsmodelleringsanalise, wat in Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA) geïmplementeer is.

RESULTATE

Basislyn-afhanklike effekte van haloperidol op gedragsensasiesoekende

Die hoofbevindinge van Studie 1 is in die basislynsessiedata van ons tweede steekproef van deelnemers herhaal (beduidende verwantskappe in die verwagte rigtings tussen θ-waardes en beide individuele RT-effek en self-gerapporteerde sensasie-soeke) (Aanvullende figuur 1). 'n Konkordansie-analise tussen data van basislyn- en placebo-sessies het ook 'n redelike tot goeie betroubaarheid van skattings van θ-waarde oor sessies getoon (sien Aanvullende inligting), wat die geldigheid van ons gebruik van 'n herhaalde-maatreëls-ontwerp ondersteun.

By die oorweging van data van die 2 toets (dwelm/plasebo) sessies, oor die algemeen, het deelnemers weer die skok-geassosieerde stimulus (CS+) aansienlik meer dikwels gekies op hoër punte as gelyke punte proewe, en op gelyke in vergelyking met laer punte proewe, op beide placebo en dwelmsessies (hoofeffek van proeftipe; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; verskil tussen tipes almal P<.001; gemiddelde (± SD) keuse op placebo was onderskeidelik 0.806±0.19, 0.398±0.17 en 0.126±0.13 vir hierdie proeftipes, terwyl dit op haloperidol 0.744±0.19, 0.399±0.15 en 0.158±0.15 was.

Daar was geen betekenisvolle algehele effekte van haloperidolbehandeling op huidige amplitude, puntewaarde toegeken aan die MES (θ), keuse stogastisiteit (β), gemiddelde RT, of relatiewe RT vir MES vs nie-MES-geassosieerde stimuli (almal) P>.1). Geneesmiddelvolgorde (aktiewe voorbereiding op eerste vs tweede toetssessie) was nie 'n beduidende tussen-vakke faktor vir enige van die afhanklike veranderlikes (P>.1), en daar was geen algehele geneesmiddel*geneesmiddelorde-interaksie nie (P>.1). Daarom is dwelmbestelling van die model weggegooi vir daaropvolgende ontledings om sensitiwiteit te maksimeer.

Die sterk verband tussen die puntewaarde wat deelnemers toegeken is aan die ontvangs van die MES en relatiewe keuse RT vir MES-geassosieerde vs nie-MES-geassosieerde stimuli wat in Studie 1 waargeneem is, is in die tweede monster onder placebo-toestande herhaal (r=-0.602, P=.001), maar, interessant genoeg, nie onder haloperidol nie (r=-0.199, P>.1) (Figuur 4A).

Figuur 4. 

Effekte van haloperidol op die waarde wat aan intense sensoriese stimulasie toegeken word. (A) In 'n tweede steekproef van gesonde vrywilligers was die waarde wat aan intense sensoriese stimulasie (ligte elektriese stimulasie [MES]) toegeken is beduidend verwant aan relatiewe keuse reaksietyd (RT) vir MES vs nie-MES-geassosieerde stimuli op placebo (r=-0.602, P=.001), maar nie onder haloperidol nie (P>.1; beduidende afname in regressiekoëffisiënt, P<.05). Gestreepte lyne dui 95% vertrouensintervalle aan. (B) Indien proefpersone verdeel is in diegene wat die geleentheid vir die intense sensoriese stimulasie onder placebo genader het (getoon spoed relatiewe RT's na, n=8) en diegene wat die geleentheid vir die intense sensoriese stimulasie onder placebo vermy het (getoon vertraagde relatiewe RT's teenoor, n=20) tussen sensasie-soekende groep en effek van dwelm (P<.01). Haloperidol het die ekonomiese waarde wat aan die MES toegeken is, slegs verminder in daardie deelnemers wat benaderingsreaksies teenoor MES-geassosieerde stimuli onder normale toestande getoon het (hoësensasiesoekers [HSS]; cf lae-sensasie soekers [LSS]). Foutstawe verteenwoordig SEM. **P=.01, ns P>.10, dwelm vs placebo. n=28.

'n Posthoc-analise het aan die lig gebring dat daar inderdaad 'n beduidende verswakking van hierdie verhouding onder haloperidol was (Fisher) r-to-Z getransformeerde Pearson-Filon-toets vir afname in korrelasiekoëffisiënt; Z=-1.735, P=.041, 1-stert; Raghunathan et al., 1996). Dit het dus geblyk dat haloperidol behandeling die benadering-vermyding effek ten opsigte van relatiewe voorkeur vir die intense sensoriese stimulus afskaf. Net so, alhoewel self-gerapporteerde sensasie-soekende telling beduidend en selektief positief gekorreleer was met MES waarde (θ) op placebo (r= 0.391, P=.040; alle ander UPPS impulsiwiteit subskaal tellings wat nie verband hou met MES voorkeur nie, P>.1), was dit nie die geval onder haloperidol nie (r=-0.127, P>.1; Steiger s'n Z vir beduidende verskil in korrelasiekoëffisiënt tussen geneesmiddeltoestande=2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Gebaseer op bogenoemde bevinding, in samewerking met ons vorige waarneming dat die effekte van 'n D2-ergiese middel kan afhang van basislyn sensasie-soek (Norbury et al., 2013), is 'n verdere analise uitgevoer om na te gaan vir basislyn-afhanklike geneesmiddeleffekte wat moontlik in die groepvlak-analise gemasker is. Om te ontdek wat die verswakking van die RT-effek onder dwelmmiddels dryf, is deelnemers gegroepeer volgens of hulle gekondisioneerde benadering (versnelde RT na CS+ vs CS- stimuli, dws individuele RT-effek <0, N=8) of gekondisioneerde onderdrukking getoon het ( vertraag RT na CS+ vs CS- stimuli, dws individuele RT effek >0, n=20) van hul response teenoor die intense sensoriese stimulasie onder placebo toestande.

Wanneer hierdie benadering of vermy groepering by die model gevoeg is as 'n tussen-subjekte faktor, was daar 'n beduidende interaksie tussen geneesmiddelbehandeling en groep op waarde wat aan die MES toegeken is (beduidende dwelm*groep interaksie op θ waarde; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interaksie op β-waarde P>.1). Eenvoudige effekte-analise het 'n beduidende afname in MES-waarde in die benaderingsgroep op haloperidol vs placebo getoon (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Daarenteen was daar geen effek van geneesmiddel op MES-waarde in die vermydingsgroep nie (P>.1) (Figuur 4B). Dit het dus geblyk dat haloperidol MES-waarde selektief verswak by individue wat benaderingsgedrag teenoor die intense sensoriese stimulus onder basislyntoestande getoon het.

Benaderings- en vermydingsgroepe het nie verskil in ouderdom, gewig, beraamde IK of selfbepaalde stroomintensiteit nie (onafhanklike monsters t toetse, almal P>.1), maar het verskil in UPPS-sensasiesoekende telling (t 26= 2.261, P=.032, aansienlik hoër gemiddelde telling in die benaderingsgroep; 40.9±8.1 teenoor 32.9±8.5). Soortgelyk aan Studie 1, het onafhanklike steekproewe mediaantoetse aan die lig gebring dat individue in die benaderingsgroep aansienlik meer sigarette per week gerook het as die vermyde groep (Fisher's P=.022) en het 'n nie-beduidende neiging tot groter weeklikse alkoholverbruik getoon (P=.096; gemiddelde sigarette per week 20±25 vs 3.9±13; gemiddelde drankies per week 12±13 vs 3.5±3.9).

Die effek van haloperidol op θ-waarde (verskil in waarde tussen dwelm- en placebo-sessies) was nie verwant aan ouderdom, gewig, beraamde IK, dwelm-effek op algehele bui of waaksaamheid VAS-graderings, dwelm-effek op die sedasie- of disforieskale van die ARCI, of dwelm effek op algemene psigomotoriese funksie (LDST telling; alle P>.1). Daar was ook geen beduidende verband tussen effek van dwelm op θ-waarde en aantal alkoholiese drankies wat in 'n gemiddelde week verbruik of sigarette gerook is nie (Spearman's ρ<0.25, P>.1). Vakke wat gehad het/nie gehad het nie (n=10 vs n =18) (Tabel 1) betrokke by enige ontspanningsdwelmgebruik behalwe alkohol of tabak gedurende die afgelope 12 maande het nie verskil in die effek van haloperidol op θ-waarde nie (onafhanklike monsters t toets, P>.1).

Subjektiewe en algemene psigomotoriese geneesmiddeleffekte

Bogenoemde bevindinge kon nie verklaar word deur generiese effekte van geneesmiddelbehandeling nie. In die algemeen was daar geen beduidende effekte van haloperidol op VAS-graderings van bui, affekte of potensiële fisiese newe-effekte nie (16 skale, almal P>.1) (sien vir besonderhede Aanvullende Tabel 1). Daar was ook geen effek van haloperidol op enige ARCI subskaal telling (MBG euforie, PCAG sedasie, LSD disforiese en psigotomimetiese effekte, BG en A stimulant-agtige effekte skale, almal P>.1) of kardiovaskulêre maatreëls (bloeddruk en hartklop, P>.1). Daar was geen effek van dwelmbehandeling op deelnemersgraderings of hulle geglo het dat hulle op die dwelm- of placebo-sessie was nie (P>.1). Laastens was daar geen effek van haloperidol op algemene psigomotoriese funksie soos geïndekseer deur LDST prestasie nie (P>.1).

Effekte van dwelms op leer

Laastens het ons die hipotese ondersoek dat die waargenome effekte van haloperidol te wyte kan wees aan verskille in leer tussen dwelm- en placebo-sessies. Ons het geen effek van haloperidol gevind op die aantal proewe wat nodig is om kriteriumprestasie in die eerste fase van die taak te bereik nie (P>.1). Deelnemers se gemiddelde "skokkennis"-graderings vir CS+ en CS- stimuli (graderings op 'n VAS wat wissel van kans op skok [+300] tot geen kans op skok [-300]) is in 'n herhaalde-metingsmodel ingevoer met die binne- onderwerp faktore van geneesmiddel (haloperidol vs placebo) en CS tipe (CS+ vs CS-), wat 'n beduidende hoofeffek van CS tipe (F) openbaar1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; gemiddelde [± SEM] gradering van CS+ stimuli 146±18.2, gemiddelde gradering van CS-stimuli -150±19.1), maar geen effek van geneesmiddelbehandeling nie (P>.1) of dwelm*CS tipe interaksie (P>.1) oor eksplisiete kennis van MES-verenigings. Toe benadering vs vermy groep by die model gevoeg is as 'n tussen-vakke faktor, was daar geen verskil tussen groepe in die effek van geneesmiddel op skokkennisgraderings nie (dwelm*groep, P>.1), of die effek van geneesmiddel afhangende van CS tipe (geneesmiddel*CS tipe*groep, P=.09).

Bespreking

Ons het ondersoek hoe die geleentheid om 'n intense sensoriese stimulus (MES) te ervaar gedrag tydens 'n eenvoudige ekonomiese besluitnemingstaak beïnvloed het, en, vervolgens, hoe hierdie gedragsindeks van sensasiesoekery deur die D2 dopamienreseptorantagonis haloperidol beïnvloed is. Bo toevallige keuse van stimuli geassosieer met intense tasbare stimulasie het by sommige deelnemers betroubaar plaasgevind, selfs wanneer hierdie keuse die opoffering van geldelike gewin behels het. Hierdie bevinding stem ooreen met die intense sensoriese stimulasie wat by hierdie individue as aptytwekkend beskou word. Ter ondersteuning van hierdie interpretasie het deelnemers wat 'n groter proporsie van MES-geassosieerde stimuli gekies het, hoër selfgerapporteerde sensasie-soekende tellings gehad, hul "hou"-graderings van hierdie stimuli verhoog na die bekendstelling van die MES'e, en 'n positiewe ekonomiese waarde toegeken aan die geleentheid om die addisionele sensoriese stimulasie te ontvang in 'n goed gepaste berekeningsmodel van taakuitvoering.

Wat belangrik is, was dat daar 'n hoogs beduidende verband was tussen voorkeur vir die intense sensoriese stimulus en keuse-RT's, in ooreenstemming met die idee dat die MES motiverende betekenis vir deelnemers gehad het. In beide monsters het deelnemers wat 'n groter proporsie MES-geassosieerde stimuli gekies het, 'n relatiewe spoed van hul reaksies getoon wanneer hulle hierdie stimuli gekies het, met die teenoorgestelde effek waargeneem by mense wat geneig was om dit te vermy. In samehang met vorige waarnemings dat individue oor die algemeen vinnige reaksietye vir aptytstimuli toon, maar stadiger is om aversiewe stimuli te benader (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), dui dit daarop dat die geleentheid vir intense sensoriese stimulasie deelnemers se keuse beïnvloed het via 'n benadering-vermyding-agtige meganisme.

Kritiek, hierdie effek was nie sigbaar onder die invloed van 'n D2 reseptor antagonis nie. Dit was as gevolg van 'n selektiewe afname in die ekonomiese waarde wat aan die ontvangs van die intense sensoriese stimulus toegeken is by deelnemers wat verminderde relatiewe RT's teenoor (of benaderingsreaksies op) die MES getoon het onder placebo-toestande (gedragshoësensasiesoekers).

Die resultate wat hier aangebied word, stem ooreen met 'n breër agtergrond van bewyse van beide mense en diere wat eienskappe-sensasie-soek in verband bring met variasie in dopaminerge neurotransmissie, veral in striatale streke (Hamidovic et al., 2009; Olsen en Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). 'n Kombinasie van bewyse van genetiese en PET-radioligandverplasingsstudies dui daarop dat individue hoër in sensasie-soekende persoonlikheid beide hoër endogene dopamienvlakke en groter dopaminergiese reaksies op leidrade van komende beloning in die striatum kan hê (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Volgens een invloedryke model van die rol van dopamien in striatale funksie (Frank, 2005), in die normale toestand kan dit bydra tot verhoogde inhibisie van "NoGo" (aksie-inhibisie)-wegneurone via verhoogde stimulasie van inhiberende postsinaptiese D2-reseptore. Dit sal op sy beurt lei tot groter algehele thalamiese disinhibisie of "Gaan"-vooroordeel (wat aksie-uitdrukking bevoordeel) by hoësensasiesoekers, veral in die teenwoordigheid van beloningswyses.

Haloperidol is 'n stil D2-reseptorantagonis (blokkeer endogene dopamiensein via D2-reseptore; Cosi et al., 2006), en D2-antagoniste is voorheen getoon om striatale funksie by voorkeur te beïnvloed (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Daarom is dit moontlik dat onder haloperidol die reaksies van hoër sensasiesoekers genormaliseer kan word (toename in ooreenkoms met laer sensasiesoekers) deur verhoogde NoGo-weguitset toe te laat. Dit sal ons bevinding van 'n selektiewe afname in eetlusreaksies op die intense sensoriese stimulasie in die hoër sensasie-soekende (benaderingsgroep) individue verduidelik.

Ons bevinding van 'n beduidende effek van haloperidol op keuse, in die afwesigheid van enige invloed op leer, stem ooreen met onlangse werk wat daarop dui dat D2-antagoniste sterk effekte kan hê op die keuse van lonende-voorspellende stimuli terwyl hulle leer ongeskonde laat (Eisenegger et al., 2014). Dit is egter belangrik om daarop te let dat die vermeende meganisme hierbo voorgestel 'n oorwegend postsinaptiese effek van haloperidol (Frank en O'Reilly, 2006). Ten spyte van ons poging om beduidende postsinaptiese reseptorbinding te verseker deur gebruik te maak van 'n groter dosis as die voorheen aangehaalde studie (waar gemeen is dat gemengde pre- en postsinaptiese D2-ergiese effekte waargeneem is), kan ons geen direkte bewys hiervan verskaf nie. Verder is afleidings oor die breinstreke wat by ons bevindings betrokke is, spekulatief en sal in verdere werk getoets moet word, byvoorbeeld wat funksionele beelding behels.

Die studies wat hier aangebied word, het sekere beperkings. Eerstens, aangesien sensasie-soekende gedrag in die werklike wêreld baie verskillende vorme kan aanneem, kan dit verbasend voorkom dat die gebruik van 'n enkele, tasbare sensoriese stimulus (MES) in staat is om sensasie-soekende gedrag in alle individue voldoende vas te lê. Ons bevindinge stem egter ooreen met 'n vorige studie wat duidelike fisiologiese reaksieprofiele op elektriese skok in lae en hoë self-gerapporteerde sensasie-soekers rapporteer (De Pascalis et al., 2007). Ons wil nie probeer beweer dat prestasie op ons taak al die sensasie-soekende persoonlikheid vasvang nie, aangesien dit 'n komplekse multidimensionele eienskap is, maar dit kan operasionele sensasie-soekende-agtige gedrag in ten minste 'n subset van hoë-sensasie-soekende individue aanwend. , waardeur ons die onderliggende neurale meganismes in die laboratorium kan ondersoek (bv. met farmakologiese manipulasies). Op 'n soortgelyke wyse is daar bewyse dat oënskynlik ongelyksoortige operasionalisering van diere van sensasiesoekende gedrag ten minste gedeeltelik oorvleuelende neurale stroombane kan tik (bv. Parkitna et al., 2013).

Van kardinale belang, in beide ons studies, is gevind dat die keuse van MES-geassosieerde stimuli selektief korreleer met totale self-gerapporteerde sensasie-soekende tellings, wat verskeie klasse van sensasie-soek-tipe gedrag ondersoek. Alhoewel hierdie verhoudings slegs van matige sterkte was, moet daarop gelet word dat hierdie bevindinge aan die hoër kant van die reeks is van dié wat algemeen gevind word tussen gedrags- en vraelysmaatstawwe van impulsiewe gedrag (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Ons het ook 'n paar bewyse gevind van groter ontspanningsmiddelverbruik onder individue wat 'n positiewe waarde toegeken het aan geleentheid om die MES te ervaar, wat aandui dat taakverrigting kan verband hou met werklike betrokkenheid by sensasie-soekende gedrag.

Tweedens, aangesien ons geneesmiddelbevinding gebaseer is op 'n beduidende afname in waarde in een (voorheen hoër gemiddelde waarde) subgroep, is 'n alternatiewe verduideliking van ons bevindinge uit Studie 2 dat dit bloot 'n regressie na die gemiddelde effek verteenwoordig. Teen hierdie interpretasie het ons egter bewyse gevind van billike-tot-goeie betroubaarheid van θ-waardes gegenereer deur dieselfde deelnemers oor verskeie sessies van ons nuwe paradigma (Aanvullende inligting).

Verder is die subgroepering vir Studie 2 gebaseer op individuele verskil in relatiewe keuse RTs eerder as θ waardes per se (alhoewel die 2 beduidend gekorreleer is). Ons het ook ons ​​skatting van RT-effek van die tweede of derde toetssessie (placebo-sessie) aan groepdeelnemers gebruik, 'n strategie wat voorheen aangevoer is om te help waak teen regressie tot die gemiddelde effekte (Barnett et al., 2005). Saamgevat, sou ons beweer dat hierdie faktore argumenteer teen 'n suiwer triviale effek van haloperidol op MES-waarde in die benadering of hoë-sensasie-soekende individue.

Derdens, alhoewel haloperidol as 'n selektiewe D2-reseptorantagonis beskou word (dit bind >15 keer sterker aan D2 as D1-reseptore in rot- en menslike gekloonde selle; Arnt en Skarsfeldt, 1998), het dit ook getoon dat dit 'n beskeie affiniteit vir die α-1 adrenoreseptor en die serotonien 2A reseptor in nadoodse menslike breine (Richelson en Souder, 2000). Daarom kan ons nie heeltemal seker wees oor die meganisme onderliggend aan ons dwelm-effekte nie. Daar is voorheen berig dat haloperidol hoë vlakke van brein-D2-reseptorbesetting by relatief lae orale dosisse veroorsaak (60-70% by 3mg en 53-74% by 2mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), is ons vol vertroue dat die dosis wat in ons studie (2.5mg) gebruik is, voldoende was om sentrale D2-reseptore in ons deelnemers te antagoniseer. Nog 'n potensiële beperking is die moontlikheid dat die gedragseffekte wat ons waargeneem het, te wyte is aan 'n algemene effek van haloperidol-behandeling, byvoorbeeld, verhoogde negatiewe invloed by sommige deelnemers. Die effek van geneesmiddel op MES-waarde was egter nie verwant aan verskille in bui, affek, sedasie of disforie-graderings nie, of ons maatstaf van algemene psigomotoriese funksie tussen dwelm- en placebo-sessies.

Samevattend blyk dit dat die nuwe paradigma wat hier bekendgestel word, 'n dimensie van bereidwilligheid om intense en ongewone sensoriese stimulasie self toe te dien, tesame met gepaardgaande gedragsversterking te ontgin. Vir deelnemers wat verkies om eerder hierdie soort stimulasie te benader as om te vermy, stel ons voor dat dit intrinsiek lonend is en dat, soortgelyk aan analoge bevindings uit die diereliteratuur, hierdie aptytlike reaksie die D2-reseptor dopamienstelsel behels. Hierdie bevindinge kan die ondersoek van verskeie psigopatologieë aanhelp waarvoor meer ekstreme sensasie-soekende tellings 'n kwesbaarheidsfaktor uitmaak.

Rentestaat

JPR is 'n konsultant vir Cambridge Cognition en het as 'n betaalde spreker aan 'n media-adviesraad vir Lundbeck deelgeneem. Alle ander skrywers het geen finansiële belange om bekend te maak nie.

Bedankings

Hierdie werk is ondersteun deur die Wellcome Trust (toekenning 098282 aan MH) en die Britse Mediese Navorsingsraad.

Hierdie is 'n Oop Toegang artikel wat versprei word onder die bepalings van die Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), wat onbeperkte hergebruik, verspreiding en voortplanting in enige medium toelaat, mits die oorspronklike werk behoorlik aangehaal word.

Verwysings

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Het nuwe antipsigotika soortgelyke farmakologiese eienskappe? 'n Oorsig van die getuienis. Neuropsigofarmakologie 18:63–101.

  2. ↵
    1.  
    2. Bal SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensasiesoek, dwelmmisbruik en psigopatologie by behandelingsoekende en gemeenskapskokaïenmisbruikers. J Raadpleeg 62:1053–1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psigobiologie van nuwigheid soek en dwelm soek gedrag. Behav Brain Res 77:23–43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regressie tot die gemiddelde: wat dit is en hoe om dit te hanteer. Int J Epidemiol 34:215–220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stempel JA

    (2009) Die HR/LR-model: verdere bewyse as 'n diermodel van sensasiesoek. Neurosci Biobehav Ds 33:1145–1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor ONS

    (1985) Gelyktydige gebruik van sigarette, alkohol en koffie by gesonde, gemeenskapslewende mans en vroue. Gesondheids Psychol 4:323–335.

  7. ↵
    1.  
    2. Kos C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Gedeeltelike agonistiese eienskappe van die antipsigotika SSR181507, aripiprazole en bifeprunox by dopamien D2-reseptore: G-proteïenaktivering en prolaktienvrystelling. Eur J Pharmacol 535:135–144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Versoening van die rol van serotonien in gedragsinhibisie en afkeer: akute triptofaan-uitputting skaf straf-geïnduseerde inhibisie by mense af. J Neurosci 29:11993–11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neurotisme-angs, impulsiewe sensasie soek en outonome reaksies op somatosensoriese stimuli. Int J Psychophysiol 63:16–24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Rol van dopamien D2-reseptore in menslike versterkingsleer. Neuropsigofarmakologie 39:2366–2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dinamiese dopamienmodulasie in die basale ganglia: 'n neuro-rekenaarrekening van kognitiewe tekorte in medisinale en nie-medisinale Parkinsonisme. J Cogn Neurosci 17:51–72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) 'n Meganistiese weergawe van striatale dopamienfunksie in menslike kognisie: psigofarmakologiese studies met kabergolien en haloperidol. Behav Neurosci 120:497–517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Omgekeerde-U-vormige korrelasie tussen dopamienreseptor beskikbaarheid in striatum en sensasie soek. Proc Natl Acad Sci 107:3870–3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Grys ​​JM
    3. Wilson MA

    (2007) 'n Gedetailleerde ontleding van die betroubaarheid en geldigheid van die sensasiesoekende skaal in 'n Britse steekproef. Persoonlike individu verskil 42:641–651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skool A
    5. Palmer AA
    6. die Wit H

    (2009) Evaluering van genetiese veranderlikheid in die dopamienreseptor D2 in verhouding tot gedragsinhibisie en impulsiwiteit / sensasie soek: 'n verkennende studie met d-amfetamien by gesonde deelnemers. Exp Clin Psychopharmacol 17:374–383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Jong SN
    4. Pihl RO

    (1995) Assessering van maatreëls van impulsiwiteit by gesonde manlike vrywilligers. Persoonlike individu verskil 19:927–935.

  17. ↵
    1.  
    2. Liefie GD
    3. Suggeling J
    4. Zelaya F
    5. Lang C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Bruin J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminerge geneesmiddeleffekte op fisiologiese konnektiwiteit in 'n menslike kortiko-striato-talamiese stelsel. Brein 126:1767–1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopamienbeloningkringe: twee projeksiestelsels van die ventrale middelbrein na die nucleus accumbens-olfaktoriese tuberkelkompleks. Brain Res Rev 56:27–78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Gedragsendofenotipes van dwelmverslawing: etiologiese insigte uit neuroimaging studies. Neuro Farmacologie 76, Deel B:487–497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Riet K
    8. Houle S

    (1997) Die verband tussen D2-reseptorbesetting en plasmavlakke op lae dosis orale haloperidol: 'n PET-studie. Psigofarmakologie (Berl) 131:148–152.

  21. ↵
    1.  
    2. Koning KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Mede-voorkoms van seksuele risikogedrag en dwelmgebruik oor ontluikende volwassenheid: bewyse vir staat- en eienskapvlak-assosiasies. Verslawing 107:1288–1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) 'n Meerveranderlike genetiese analise van sensasie soek. Gedra Genet 25:349–356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Effekte van antipsigotiese middels op ekstrasellulêre dopamienvlakke in rot mediale prefrontale korteks en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288:774–781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Verskille in groot vyf persoonlikheidseienskappe tussen alkohol- en polydwelmmisbruikers: implikasies vir behandeling in die terapeutiese gemeenskap. Gesondheidsverslaafde 11:682–692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Grys ​​FA
    4. de Visser SJ
    5. Frans KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psigomotoriese en kognitiewe effekte van 'n enkele orale dosis talnetant (SB223412) by gesonde vrywilligers in vergelyking met placebo of haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24:73–82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fisiologiese, subjektiewe en gedragseffekte van amfetamien, metamfetamien, efedrien, fenmetrasien en metielfenidaat by die mens. Clin Pharmacol Ther 12:245–258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Intervakvariasie in die farmakokinetika van haloperidol en verminderde haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9:98–104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Mates van impulsiwiteit by sigaretrokers en nie-rokers. Psigofarmakologie (Berl) 146:455–464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Hussein M

    (2013) Dopamien moduleer risiko-neming as 'n funksie van basislyn sensasie-soekende eienskap. J Neurosci 33:12982–12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Tydsverloop van D2-dopamienreseptorbesetting ondersoek deur PET na enkele orale dosisse haloperidol. Psigofarmakologie (Berl) 106:433–438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Operante sensasie soek betrek soortgelyke neurale substrate as operante dwelm soek in C57 muise. Neuropsigofarmakologie 34:1685–1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-geïnduseerde striatale dopamienvrystelling in Parkinson se siekte-geassosieerde impulsief-kompulsiewe gedrag. Brein 134:969–978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Nuwigheid-soekende gedrag en die eskalasie van alkoholdrinking na onthouding by muise word beheer deur metabotropiese glutamaatreseptor 5 op neurone wat dopamien D1-reseptore uitdruk. Biolpsigiatrie 73:263–270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentele kondisionering. In: Diere leer en kognisie: 'n inleiding. 2de uitgawe. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Josef JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Prefrontale korteks en dwelmmisbruik kwesbaarheid: vertaling na voorkoming en behandeling intervensies. Brain Res Rev 65:124–149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Vergelyking van gekorreleerde maar nie-oorvleuelende korrelasies. Sielkundige metodes 1:178–183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psigomotoriese, kognitiewe, ekstrapiramidale en affektiewe funksies van gesonde vrywilligers tydens behandeling met 'n atipiese (amisulpried) en 'n klassieke (haloperidol) antipsigotiese middel. J Clin Psychopharmacol 19:209–221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Geslagsverskille in amfetamien-geïnduseerde verplasing van [18F] Fallypride in striatale en ekstrastriatale streke: 'n PET-studie. Is J Psigiatrie 163:1639–1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Binding van antipsigotiese middels aan menslike breinreseptore: fokus op nuwer generasie verbindings. Life Sci 68:29–39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Evert B

    (2007) 'n Rol vir mesenfaliese dopamien in aktivering: kommentaar op Berridge (2006). Psigofarmakologie (Berl) 191:433–437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) 'n Oorsig van gedrags- en biologiese korrelate van sensasiesoek. J Res Persoonlik 38:256–279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetamientoediening in die ventrale striatum fasiliteer gedragsinteraksie met ongekondisioneerde visuele seine by rotte. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) 'n Skaal vir die assessering van hedoniese toon die Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psigiatrie 167:99–103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Die toestand-eienskap-angs-inventaris: toetshandleiding vir vorm X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Moet persoonlikheidseienskappe in ag geneem word wanneer dwelmmisbruik behandelingsprogramme verfyn word? Dwelm Alkohol Ds 26:17–23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Toetse om elemente van 'n korrelasiematriks te vergelyk. Psychol Bull 87:245–251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetiese analise van sensasiesoek met 'n uitgebreide tweelingontwerp. Gedra Genet 36:229–237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Meta-analise van genoomwye assosiasiestudies identifiseer algemene variante in CTNNA2 wat verband hou met opwinding-soek. Vertaalpsigiatrie 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Die Lettersyfervervangingstoets. J Clin Exp Neuropsychol 28:998–1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Die vyffaktormodel en impulsiwiteit: die gebruik van 'n strukturele model van persoonlikheid om impulsiwiteit te verstaan. Persoonlike individu verskil 30:669–689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Die nut van rotmodelle van impulsiwiteit in die ontwikkeling van farmakoterapieë vir impulsbeheerafwykings. Br J Pharmacol 164:1301–1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Benadering-vermydingsprosesse dra by tot dissosieerbare impakte van risiko en verlies op keuse. J Neurosci 32:7009–7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) 'n D2-antagonis verhoog die lonende en primerende effekte van 'n dobbelepisode by patologiese dobbelaars. Neuropsigofarmakologie 32:1678–1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Die psigofisiologie van sensasie soek. J Pers 58:313–345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Gedragsuitdrukkings en biososiale basisse van sensasiesoek. Cambridge University Press.

Kyk opsomming