Tendense Pharmacol Sci. Skrywersmanuskrip; beskikbaar in PMC 2015 Jun 1.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
- Neigings Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268-276.
- Gepubliseer aanlyn 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* en Paul Vezina, Ph.D.5,6
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neigings Pharmacol Sci
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
Verslawings word algemeen voorgestel deur probleme in kinderjare en adolessensie. Vir baie individue begin dit met die vroeë uitdrukking van impulsiewe risiko-neem, sosiale gierigheid en opposisie-gedrag. Ons stel voor dat hierdie vroeë uiteenlopende manifestasies 'n verhoogde vermoë van emosioneel opvallende stimuli weerspieël om dopamienweë te aktiveer wat gedragsbenadering bevorder. As dwelmgebruik ingestel word, kan hierdie jeugdiges wat 'n risiko loop, ook verhoogde reaksies op geneesmiddelparate kry. Deur middel van kondisionering en sensitisering deur middel van medisyne, versterk en versamel hierdie effekte, wat lei tot reaksies wat groter is as dié wat deur ander belonings ontlok word. Terselfdertyd word leidrade wat nie met medisyne gekoppel is nie, geassosieer met relatief laer dopamienvrystelling, wat die verskil tussen geneesmiddel- en nie-medisyne-voordele verder beklemtoon. Gesamentlik lei hierdie verbeterende en inhiberende prosesse 'n bestaande kwesbaarheid teenoor 'n buite verhouding tot dwelms en dwelmverwante stimuli. Implikasies vir voorkoming en behandeling word bespreek.
'N Integratiewe neuro-ontwikkelingsmodel van substansgebruiksversteurings
Dwelmverslawing is die mees voorkomende neuropsigiatriese wanorde wat vandag die samelewing beïnvloed. Die sosiale, mediese en ekonomiese koste is enorm, en dwelmgebruik dra by tot 12% van sterftes wêreldwyd [1] en die Amerikaanse regering alleen 'n geraamde $ 400 miljard per jaar kos [2-3].
Aangesien slegs 'n minderheid mense wat dwelms van misbruik gebruik, 'n substansgebruiksversteuring ontwikkel, is pogings aangewend om predisponerende neurobiologiese kenmerke te identifiseer. Een hipotese wat lank oorweeg is, is dat verhoogde vatbaarheid die voorafgaande pesturbasies in die mesolimbiese dopamienstelsel weerspieël [4]. Nog steeds gedebatteer is of hierdie versteuring uiteindelik homself uitdruk as 'n afname in dopamienaktiwiteit, soos in teenstanderproses en beloon tekortmodelle [5-6], of verhoogde dopamienaktiwiteit, soos in aansporings sensitiwiteitsmodelle [7-8]. Die huidige neuro-ontwikkelingsmodel integreer elk van hierdie kenmerke. Dit erken 'n rol vir beide hipo- en hiperaktiwiteit in mesolimbiese dopamienstelsels, en gee 'n uiteensetting van hoe elkeen veral uitgespreek kan word by individue wat 'n risiko het.
Soos hieronder opgesom, dui konvergerende bewyse uit studies by menslike adolessente, jong volwassenes en laboratoriumdiere aan dat jeugdiges wat verhoogde dopamienrespons op emosionele intense stimuli toon, 'n verhoogde vatbaarheid het om betrokke te raak in 'n wye verskeidenheid impulsiewe, beloning-soekende gedrag. Alhoewel hierdie gedrag aanvanklik verskillende nie-medisyne-stimuli kan teiken, lei die aanvang van dwelmgebruik die verhoogde dopamienreaktiwiteit teenoor geneesmiddelverwante leidrade, wat lei tot geneesmiddelkondisionering en sensitisering. Hierdie effekte verhoog die reaksie van breindopamien op die medisyne en geneesmiddelparades, en sodoende word die aandag van individue wat 'n risiko het op hierdie stimuli en die verkryging daarvan verhoog. Aangesien nie-dwelm-gekoppelde aanwysers gelyktydig geassosieer word met relatief laer dopamienresponse, is die algehele resultaat 'n vernoude gedragsrepertorium, wat die stadium vir geleidelik meer gereelde dwelmopname en 'n SUD stel.
Hierdie model verteenwoordig 'n afwyking van enkelfaktorteorieë van dwelmmisbruik (Tabel 1). Deur beide hipo- en hiper-dopamienaktiverings te inkorporeer en dit te kombineer met identifiseerbare predisponerende faktore, bied die huidige neuro-ontwikkelingsmodel 'n meer omvattende weergawe van die verslaafproses. Dit is ook ons voornemens om beter geposisioneer te word om die ontwikkeling van doeltreffender terapeutiese strategieë in te lig.
Verhoogde impulsiewe beloning-soekende en dopamienresponsiwiteit voor dwelmgebruik
'N Onlangse reeks aannemings-, tweeling- en longitudinale opvolgstudies het 'n opvallende konsekwente gevolgtrekking gesteun: baie SUD's weerspieël die uitkoms van 'n' eksternaliserende 'trajek wat gekenmerk word deur riskante opwinding, sosiale groetheid en opposisie-neigings in die kinder- en adolessensie [9-19]. Daar word gedink dat die kernprosesse onderliggend aan hierdie predisposisies oor- en ondergevoeligheid vir belonings- en strafverwante leidrade insluit [20-22]. Byvoorbeeld, adolessente met hoë eksternerende eienskappe maak riskante keuses, verkies hoë frekwensiebelonings selfs wanneer die verliese hoër is [23-25].
Gemerkte individuele verskille in substansgebruik word ook by laboratoriumdiere gesien, en nie almal ontwikkel geredelik selfadministrasiegedrag nie.26]. Een van die beste voorspellers van vatbaarheid vir selfadministrasie van dwelmmiddels is 'n groter neiging om nuwe omgewings te ondersoek [26-29]. Onder die diere wat dwelm-selfadministrasie verkry, sal slegs 'n deelversameling oorgaan na kompulsiewe gebruik, soos omskryf deur gewilligheid om meer vir die dwelm te werk, verdraagsaamhede te verduur om dit te bekom en voortduur in dwelmsoektogte veel langer as die gemiddelde [30-31]. Hierdie 'kompulsiewe' dwelmgebruikende rotte word onderskei deur 'n hoë voorkeur aan voorkoms en vorme van impulsiwiteit, soos te vroeg reageer op leidrade [32].
Die gedragseienskappe wat dwelmgebruiksgedrag voorspel, verskil ook van die neiging om met ander lonende stimuli en individuele verskille in dopamienselle reaksie te reageer. By rotte, hoë dopamien-selontsteking by basislyn en vrylating in reaksie op diverse uitdagings, word groter ontdekkingsondersoeke voorspel [29,33], groter suikervoer [29,34], meer aansporingsleer [35], en die vinniger verkryging van dwelm-selfadministrasie [4,29,36-38]. Die bewyse is meer as net korrelasie. Dopamien-agoniste verhoog voortydige reaksies tydens toetse van impulsiwiteit en 'n wye verskeidenheid van situasie-afhanklike beloning-soekende gedrag, insluitend dwelm-soek (Box 1).
Box 1
Dopamien en beloning
Diere studies dui daarop dat riskante, beloningsoptrede-gedrag sterk beïnvloed word deur dopamien. Verskillende komponente van hierdie gedrag kan anatomies gedissekteer word. Die beste bestudeer is die bereidwilligheid om 'n beloning te benader en te ondersteun om 'n beloning te verkry, gedrag wat nou beïnvloed word deur dopamien-oordrag in die ventrale striatum, amygdala en anterior cingulaat [7-8,39-44]. Dopamien beïnvloed ook die neiging om voortydig te reageer op beloningswyses [45], weerspieël effekte in die striatum [46], die bereidwilligheid om vertraging te verdra vir 'n groter beloning, wat die gevolge in die amygdala- en orbito-frontale korteks weerspieël [42-43,47], en uitvoerende beheer betrokkenheid by die taak, weerspieël effekte in die orbitofrontale korteks [47]. Die gewig van bewyse dui daarop dat dopamien nie nou verwant is aan plesier nie [7,48].
By mense kan individuele verskille in eksterniserende gedrag ook verband hou met verskille in dopamienresponsiwiteit. By jong gesonde volwassenes, verskil die groter striatale dopamienresponsiviteit met nuwigheid wat soek [49-50] en ander impulsiwiteitverwante eienskappe [50-52]. In fMRI studies word soortgelyke resultate gesien. Hoe groter die striatale reaksie op monetêre beloning, hoe groter is die neiging tot riskante gedrag [53-55]. Hoe groter die striatale reaksie op monetêre beloning afwagting, hoe hoër die positiewe affektiewe reaksie tellings [56]. Hoe groter die striatale reaksie op leidrade gepaard met erotiese beelde, hoe meer waarskynlik sal hierdie leidrade twee maande later gekies word [57]. En hoe groter die striatale reaksies op beelde van voedsel en seks, hoe groter is die gewigstoename en seksuele aktiwiteit ses maande later opgevolg [58].
Daar word aanvaar dat bogenoemde assosiasies by mense oorsaaklike gevolge weerspieël, aangesien die manipulering van dopamienoordrag baie van dieselfde prosesse verander [59-61]. Verlaagde oordrag van dopamien ontwrig die kortikostriatale funksionele konneksie [62], top-down regulasie deur die korteks en die vermoë om belange te beloon om die striatum te aktiveer [63-64]. Hierdie neurofisiologiese effekte word geassosieer met 'n afname in gedragstendense om voorkeur te gee aan belonings [65-67], en 'n afname in gewilligheid om pogings te behaal om belonings te kry, insluitende alkohol [68], tabak [69] en geld [70]. Verhoogde dopamienfunksie vergroot in vergelyking die vermoë om beloningsverwante aanwysings te gee om gedragskeuses te lei [65] verminder die vermoë om te onderskei tussen hoë en lae waarde belonings [71], en veroorsaak stewiger temporale verdiskontering, 'n vorm van impulsiwiteit gedefinieer deur voorkeur vir onmiddellik beskikbare klein belonings oor groter, meer distale kinders [72]. In kliniese bevolkings, pasiënte met skisofrenie - beskou as 'n hiperdopamien siekte - het baie hoë dosisse van substansgebruik probleme [73] terwyl diegene met Parkinson se siekte, indien enigiets, verminderde dosisse van middelmisbruik [60]. Inderdaad, die toediening van Parkinson se pasiënte kan dopamien-agonistmedikasie 'n dysregulasiesindroom veroorsaak wat gekenmerk word deur verskeie impuls-kontroleprobleme, insluitende patologiese dobbelary, hiper seksualiteit en middelmisbruik [60].
Hiper- en hipo-dopamien-aktiwiteit na aanleiding van die aanvang van dwelmgebruik
Sodra dwelmgebruik begin, kan sommige van die gevolge sensibiliseer word; dit wil sê, Voorheen ondoeltreffende lae dosisse kan nou 'n reaksie produseer en voorheen effektiewe dosisse ontlok groter antwoorde. In laboratoriumdiere kan herhaalde geneesmiddeladministrasieprosedures lei tot progressiewe toenames in dwelmgeïnduceerde gedragsaktivering, groter bereidwilligheid om pogings om dwelmbeloning te verkry, en groter dwelm-geïnduseerde dopamienafgifte [7-8].
Die toestande wat waarskynlik sensitiwiteit kan veroorsaak, lyk soos vroeë dwelmgebruikspatrone by mense: veelvuldige blootstelling tot matige tot hoë dosisse, dae geneem uitmekaar in die teenwoordigheid van dieselfde omgewingsprikkel. Wanneer hierdie toestande in menslike navorsing gesimuleer is, is dwelmgeïnduceerde sensitiwiteit gedemonstreer, insluitende groter dwelm-geïnduseerde dopamien vrylating en groter energiserende effekte [74-76]. Dit het opgemerk, selfs onder hierdie toestande, toon nie alle vakke die verbeterde antwoorde nie. By rotte is sensitiwiteit meer geneig om te ontwikkel in diegene wat hoë reaktiwiteit toon aan nuwe omgewings [27,33]. By mense was dopamien sensitiwiteit groter in dié met hoë nuwigheid soek tellings [74].
Herhaalde geneesmiddeladministrasie kan ook lei tot gekondisioneerde effekte; dit wil sê, Omgewingsimpakte gekoppel aan die dwelm kan kom om baie van dieselfde effekte as die dwelm self te ontlok, insluitend gedragsaktivering, dopamien vrylating en beloning soekende [77-81]. Die optimale toestande vir die vervaardiging van hierdie gekondisioneerde effekte is dieselfde as dié vir sensitiwering. Daarbenewens is individuele verskille ook duidelik [82]. Uiteindelik, hoë nuwigheid ondersoek rotte meer aktief met kokaïen leidrade, en is meer vatbaar vir die cue-geïnduceerde herstel van dwelm-soek na 'n uitsterf proses [83].
Ook by mense kan leidrade gekoppel aan dwelmgebruik baie van dieselfde effekte as die dwelms oplewer, insluitend verhoogde beloning [84], gekondisioneerde plekvoorkeure [85-86], 'n groter dwelm-geïnduseerde dwelm-drang [87], en dopamienwegaktivering [88-89]. Individuele verskille in cue-geïnduceerde dopamien [88] en drangreaksies word gesien [21], en sommige bewyse dui daarop dat dit 'n eienskap kan weerspieël [21].
Die cue-geïnduseerde effekte blyk veral gemerk te wees in vakke wat die risiko het vir verslawing. In swaar drinkers wat die risiko vir alkoholgebruiksversteurings ondervind, veroorsaak alkoholverwante leidrade 'n verhoogde elektro-enfalogram (EEG) P300-sein, 'n indeks van motiverende saligheid [90]. In fMRI studies toon hoë eksternerende adolessente groter reaksies op monetêre beloningsnotifikasie as beheervakke in die ventrale striatum [54]. Net so, in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, vertoon vakke met 'n familiegeskiedenis van alkoholgebruiksversteurings groter reaksies op alkoholverwante leidrade in die nukleusakkompensasie en ander aspekte van die mesokortikolimbiese kring [91-93]. Trouens, in 'n groot studie van swaar drinkers (n = 326), hoe groter die erns van alkoholgebruiksprobleme, hoe groter die alkohol-geïnduceerde striatale aktivering [94-95]. Ten slotte dui intrigerende voorlopige getuienis daarop dat 'n sub-farmakologiese smaak van bier lei tot beduidende striatale dopamienresponse in deelnemers met 'n familiegeskiedenis van alkoholgebruiksversteurings, maar nie in lae-risiko drinkers nie [96].
Die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante aanwysings en kontekste kan die gereedheid verander om te reageer op ander gebeure [76,97-99]. As 'n natuurlike beloning aangebied word in 'n plek wat vroeër met dwelm gepaard gaan, sal die dier 'n sterk verloofde betrokkenheid by hierdie natuurlike beloning toon [82,100]. Indien meer geneig is om dwelmstrokies in verband met die moontlikheid om dwelm te ontvang, word dwelm-soekende gedrag bevorder [77,81,101]; as die geneesmiddel toegedien word, word die uitdrukking van dopamien [101] en gedrags sensitiwiteit is geaktiveer [102-103]. Omgekeerd kan leidrade wat uitdruklik met die afwesigheid van dwelmbeloning gepaard gaan, sterk kragtige inhibitiewe effekte hê, wat daagliks dopamien vrylating verminder [104], gedragsaktivering [97,102-103,105-106] asook dwelmopname en herinstelling [107-108].
Die effekte van stimuli wat uitdruklik gepaard gaan met die afwesigheid van dwelmbeloning, word minder goed bestudeer in die mens. Nuwe bewyse dui egter daarop dat inhibitiewe prosesse verloof kan word. Byvoorbeeld, wanneer nie-afhanklike rokers met sigaretknoppies aangebied word, het dranggetalle aansienlik bo basislyn gestyg; aanbieding van leidrade uitdruklik gepaard met die afwesigheid van sigarette, in vergelyking, aansienlik verminderde drang onder die basislyn [109]. Bewyse van hierdie verminderde effekte kan ook in die brein gesien word. Hoërisiko-vakke wat substansgebruik begin het, vertoon kleiner EEG P300-antwoorde op positiewe nie-stofverwante leidrade soos erotika as geneesmiddelverwante leidrade [90]. fMRI studies ondersteun dieselfde gevolgtrekking: in vergelyking met gesonde beheermaatreëls vertoon risiko-vakke kleiner straling-limbiese reaksies op verskeie lae nie-geneesmiddelwyses, miskien veral dié met lae onmiddellike versadiging [110-112; CF, 55].
Die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante aanwysings kan ook die gereedheid van dopamien selle beïnvloed om in mense te reageer. Byvoorbeeld, wanneer nie-afhanklike stimulante-dwelmgebruikers kokaïen in die teenwoordigheid van dwelmverwante aanwysings ingeënt het (ondergedompel in die bekende mikro-omgewing van die voorbereiding en inaseming van kokaïenpoeier)113], hoe groter die leeftydgeskiedenis van stimulerende dwelmgebruik, hoe groter die dwelmgeïnduceerde striatale dopamienreaksie. In vergelyking, in nie-afhanklike stimulante gebruikers getoets in die afwesigheid van dwelm-verwante stimuli, is groter lewenslange geskiedenis van substansverbruik geassosieer met kleiner dwelmgeïnduceerde striatale dopamienreaksies [114] (Figuur 1). Een interpretasie van hierdie resultate is dat die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers die dopamien sel reaktiwiteit demp (Figuur 2).
Saam met die bogenoemde studies dui daarop dat lae dopamien-oordrag in die afwesigheid van dwelmverwante aanwysings kan voortspruit uit twee prosesse. Die eerste is 'n passiewe proses waarin dopamien-oordrag laag is in vergelyking met die antwoorde wat gesien word wanneer dwelmwyses teenwoordig is. Die tweede is 'n aktiewe proses wat gekondisioneerde inhibisie weerspieël (Box 2). Daarbenewens kan hierdie nie-geneesmiddelwyses nie net 'n periode van lae dopamienaktiwiteit en motivering inlewer nie, maar hul gebrek aan aantreklikheid kan nie meeding met die trek van dwelm-gepaarde aanwysers nie. Hierdie gevolge kan ook implikasies hê vir gedrag tydens onttrekking, en inderdaad die verhoogde vatbaarheid om dwelms te soek en te gebruik wanneer dit by dieselfde onttrekking kan voorkom. Net soos ontnemingstate die aansporingswaarde van natuurlike beloningswyses kan verbeter, soos kos [116], dui dwingende bewyse daarop dat dwelmsoektog waargeneem tydens die onttrekking van geneesmiddels ook die verhoogde aansporingsvermoë van geneesmiddelwyses kan weerspieël eerder as vermyding van onttrekking [117-119]. Dus, dwelmgebruik tydens onttrekking kan elemente van positiewe eerder as negatiewe versterkingsprosesse weerspieël. Op hierdie maniere kan leidrade wat nie met dwelm verband hou nie, krities wees vir die ontwikkeling van twee oorkoepelende eienskappe van SUD: die progressiewe vernouing van belange teenoor dwelmverwante aanwysings en dwelmopname en 'n verminderde belangstelling in die nastreef van nie-dwelmverwante doelwitte wat nodig is om te floreer.
Box 2
Omgewingswyses en beloning
Stel jou voor dat jy 'n steil heuwel loop. As vorige ondervinding jou geleer het dat 'n aantreklike beloning boaan is, sal jou motivering om voort te gaan hoog wees, en leidrade wat aandui dat die loon kom, sal jou ry verhoog en volhou. Hierdie motiverende state hou nou verband met veranderinge in dopamien-oordrag; dit wil sê, beloningspaar kontekste verhoog die gereedheid van dopamien selle om te brand in reaksie op diskrete beloningspaarse leidrade [44,98,115]. Ter vergelyking kan omgewings wat uitdruklik met die afwesigheid van beloning gepaard gaan, die eienskappe van 'n gekondisioneerde inhibeerder verkry [99] en die vermoë om aktief dopamien gereedheid te inhibeer en die vermoë om te reageer op belonings en beloningsverwante aanwysings [76,104]. Saam lewer hierdie kombinasie van effekte sterk voorkeure vir dwelm-gepakte omgewings en leidrade, individue weg van nie-dwelmverwante aktiwiteite en gebeure.
Twee baie onlangse studies dui daarop dat vakke met 'n hoë risiko vir SUD's besonder vatbaar kan wees vir hierdie effekte (Figuur 3). Eerstens is 'n duidelike hoë dopamienreaksie by impulsiewe substansgebruikers by verhoogde risiko's vir verslawing gesien, in vergelyking met lae risiko gebruikers, wanneer hulle getoets is met dwelmknoppies teenwoordig (alkohol wat met die drank se sig, reuk, smaak en aanraking ingehaal word)120]. Tweedens, en opvallend teen mekaar, is besonder lae dopamien vrylating waargeneem in impulsiewe stofgebruikers teen verhoogde risiko vir verslawing toe hulle getoets is sonder dwelmtoetse teenwoordig (d-amfetamien tablette versteek in nondescript gelcaps) [114]. In albei hierdie studies het die groepverskille volgehou nadat hulle vir lewenslange stofgebruik beheer het. Trouens, by hierdie hoërisikogebruikers was die dopamienreaksies in die afwesigheid van geneesmiddelverwante aanwysings aansienlik laer as dié wat in lae risikobeperkings gesien is wat ooreenstem met persoonlike geskiedenis van dwelmgebruik [114]. Sulke waarnemings verhoog die moontlikheid dat gekondisioneerde beheer oor die reaksie op belonings in hierdie hoërisiko-bevolkings vinniger of meer omvattend ontwikkel. Saam, die bevindings wat hier hersien word, dui daarop dat die kombinasie van geneesmiddelgeïnduceerde sensibilisering, kondisionering en individuele verskille in vatbaarheid vir hierdie effekte die risiko van die jeug kan lei tot progressief meer gereelde dwelmgebruik, wat die stadium vir 'n SUD stel.
Implikasies vir voorkoming en behandeling
In teenstelling met enkele faktoriese sienings van verslawing wat fokus op hyper- of hipo-mesolimbiese dopamienaktiwiteite, kombineer die geïntegreerde model hier albei funksies, en bied dus 'n nuwe neurobiologiese vertrekpunt vir intervensiestrategieë, insluitend voorkoming (Box 3). Onlangse werk gee rede vir optimisme. Byvoorbeeld, eksterniserende adolessente wat impulsbeheersopleiding gegee het, vertoon minder probleme met die gebruik van substansies by twee jaar opvolg [129].
Box 3
Dopamien en impulsiewe gedrag
Die verhouding tussen impulsiewe gedrag, verhoogde dopamien vrylating en groter vatbaarheid vir middelmisbruik kan oor generasies versprei. Bykomend tot voortplanting via erflike eienskappe, impulsiewe knaagdiere vertoon minder moederlike sorg [121], wat lei tot groter impulsiwiteit, beloning sensitiwiteit, dopamien vrylating, en dwelm self-administrasie in hul nageslag [122-124]. In 'n natuurlike omgewing kan hierdie diere ook meer geneig wees om in aanraking te kom met nadelige gebeurtenisse. Hierdie stressors veroorsaak ook vrystelling van dopamien, en kan lei tot langdurige gedrags- en dopaminergiese kruis sensitiwasie vir dwelmmiddels [125-127], wat die voorafgaande tendense verder verskerp. Dieselfde effekte kan ook by mense voorkom. Inderdaad, kinders wat grootword in gesinne wat gekenmerk word deur eksterniserende gedrag, het 'n verhoogde risiko vir stres, trauma en verwaarlosing, wat hulle selfs hoër risiko vir SUDs maak [128].
Dit bly spekulatief of die bogenoemde prosesse (eksterniserende eienskappe, alternatiewe hiper- en hipodopamienfunksie) relevant is sodra 'n ernstige verslawing ontwikkel het. Aan die een kant veroorsaak dwelmverwante aanwysings voortdurend striatale aktiverings in mense met huidige verslawings. Hierdie aktiverings is groter as dié wat in gesonde beheermaatreëls voorkom, en individuele verskille in die grootte van dwelm-geïnduksieerde dopamienreaksies korreleer met drang [76]. Op grond van hierdie waarnemings stel ons voor dat dit voortydig is om verhoogde dopamien-oordrag as 'n teiken vir behandeling te verwerp.
Terselfdertyd word individue met huidige SUD'e ook konsekwent gerapporteer dat hulle verminderde striatale dopamien vrystelling het, in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, wanneer hulle met amfetamien uitgedaag word [61]. Twee punte is hier van belang. Eerstens, in alles behalwe een van hierdie studies [130], was amfetamien toegedien sonder dat dwelmverwante aanwysings teenwoordig was (Box 4). Tweedens, nie alle individue met huidige SUD's vertoon verminderde amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling wanneer getoets word in die afwesigheid van dwelm-paring leidrade. Hierdie differensiële respons het kliniese betekenis: die ongeveer 50% van die vakke wat 'n normale dopamienreaksie onder hierdie toestande toon, is ook beter reageer op monetêre versterkingsgebaseerde gedragsterapieë, wat die intrigerende moontlikheid verhoog dat pasiënte wat 'n dopamienreaksie kan uitdruk in die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers is ook beter om nuwe beloningverwante gedrag te leer [138-139]. Dit bly onduidelik of die lae dopamien vrylating wat in die ander substans afhanklike pasiënte gesien word, weerspieël die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers, differensiële kwesbaarheid vir neurotoksiese effekte van uitgebreide dwelmmisbruik, 'n voorafgaande eienskap, dopamien D2 pre- en post-sinaptiese reseptor super sensitiwiteit, of 'n kombinasie van hierdie faktore. Ongeag, Martinez en kollegas [138] het intrigerend opgemerk dat hierdie individue 'n biomarker kan vertoon wat aandui dat hulle beter van gedragsterapieë sal baat indien hulle vooraf behandel word met middels wat presynaptiese dopamienfunksie verhoog, soos L-DOPA [140].
Box 4
Dopamien en "gedragsverslawing"
Bewyse van verhoogde dopamienreaksies in die teenwoordigheid van verslawingverwante aanwysers is konsekwent gesien in mense met 'gedragsverslawing'. In vergelyking met gesonde beheermaatreëls, toon mense met nie-stofverwante 'gedragsverslawing' (Patologiese Gambling, Binge Eating Disorder) bewyse van oordrewe striatale dopamienreaksies op kos, monetêre belonings en onvervulde amfetamien tablette [131-134; CF, 135]. Hoe groter die dopamien vrylating, hoe ernstiger die kliniese probleme [132,134,136-137]. Lae dopamien vrystelling is nie in hierdie bevolkings gerapporteer nie. Die fMRI patologiese dobbel literatuur rapporteer beide verhogings en afname in striatale aktiverings, en hierdie differensiële response blyk te weerspieël in aansienlike deel die teenwoordigheid vs. afwesigheid van eksplisiete dobbelverwante aanwysers [76].
Ander dopamien gebaseerde behandeling strategieë is ook onder ontwikkeling. Dopamien D1 en D2 reseptor ligande het min effektiwiteit getoon, maar D3 reseptor antagoniste het tentatief potensiaal getoon [141]. Ander reseptor subtipes (D4, D5) moet nog nie ondersoek word nie. Ten slotte, aangesien verslaafdes dopamienpunte in reaksie op dwelmtoetse en -druppels ervaar wanneer die aanwysers afwesig is, kan dopamienmodulators 'n nuwe behandeling in ooreenstemming met die huidige model bied. Die stelling is dat hierdie verbindings die toenames in dopamien verminder wat dwelmversoek sal herstel sonder om alle dopamien-oordrag te ontken en 'n deurlopende belangstelling te skep [142].
Slotopmerkings
Die huidige model kombineer 'n neuro-ontwikkelingsperspektief met bewys dat die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante leidrade kan kom om dopamienreaktiwiteit te reguleer, motiveringsprosesse te rig en die stadium vir geleidelik meer gereelde dwelmgebruik en 'n SUD in te stel. Hierdie geïntegreerde perspektief toon belofte om vroeë intervensie voorkomende strategieë te lei en stel voor dat 'n vrugbare rigting vir nuwe farmakoterapeutiese benaderings kan wees om verbindings te ontwikkel wat die vermoë bevorder om belangstelling in nie-dwelmverwante aktiwiteite te onderhou. Versterking van die appèl van hierdie doelwitte kan help om diegene met SUDs weg te lei van dwelmverwante aanwysings en om beter by te woon vir diegene wat nodig is vir 'n gesonde lewe.
Hooftrekke
- Verslawing word algemeen voorgestel deur probleemgedrag in die kinderjare
- Aanneembaarheid kan die verhoogde dopamienreaksies weerspieël vir belangrike gebeure
- Geneesmiddels kap dopamienreaksies, wat gedrag verkieslik teenoor dwelms rig
- Nie-dwelmgebeure word minder opvallend, en minder in staat om dopamien te aktiveer
- Beperkte belange ontwikkel, wat die verhoog stel vir gereelde dwelmgebruik en verslawings
Bedankings
Hierdie hersiening is moontlik gemaak deur toekennings van die Kanadese Instituut vir Gesondheidsnavorsing (MOP-36429 en MOP-64426, ML) en die National Institutes of Health (DA09397, PV).
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings