Dopamien ups en downs in kwesbaarheid vir verslawing: 'n neurodevelopmental model (2014)

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* en Paul Vezina, Ph.D.5,6

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neigings Pharmacol Sci

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Abstract

Verslawings word algemeen voorgestel deur probleme in kinderjare en adolessensie. Vir baie individue begin dit met die vroeë uitdrukking van impulsiewe risiko-neem, sosiale gierigheid en opposisie-gedrag. Ons stel voor dat hierdie vroeë uiteenlopende manifestasies 'n verhoogde vermoë van emosioneel opvallende stimuli weerspieël om dopamienweë te aktiveer wat gedragsbenadering bevorder. As dwelmgebruik ingestel word, kan hierdie jeugdiges wat 'n risiko loop, ook verhoogde reaksies op geneesmiddelparate kry. Deur middel van kondisionering en sensitisering deur middel van medisyne, versterk en versamel hierdie effekte, wat lei tot reaksies wat groter is as dié wat deur ander belonings ontlok word. Terselfdertyd word leidrade wat nie met medisyne gekoppel is nie, geassosieer met relatief laer dopamienvrystelling, wat die verskil tussen geneesmiddel- en nie-medisyne-voordele verder beklemtoon. Gesamentlik lei hierdie verbeterende en inhiberende prosesse 'n bestaande kwesbaarheid teenoor 'n buite verhouding tot dwelms en dwelmverwante stimuli. Implikasies vir voorkoming en behandeling word bespreek.

sleutelwoorde: Dwelmmisbruik, alkoholmisbruik, beloning, kondisionering, sensibilisering, aanmoediging, eksternalisering, allostase

'N Integratiewe neuro-ontwikkelingsmodel van substansgebruiksversteurings

Dwelmverslawing is die mees voorkomende neuropsigiatriese wanorde wat vandag die samelewing beïnvloed. Die sosiale, mediese en ekonomiese koste is enorm, en dwelmgebruik dra by tot 12% van sterftes wêreldwyd [] en die Amerikaanse regering alleen 'n geraamde $ 400 miljard per jaar kos [-].

Aangesien slegs 'n minderheid mense wat dwelms van misbruik gebruik, 'n substansgebruiksversteuring ontwikkel, is pogings aangewend om predisponerende neurobiologiese kenmerke te identifiseer. Een hipotese wat lank oorweeg is, is dat verhoogde vatbaarheid die voorafgaande pesturbasies in die mesolimbiese dopamienstelsel weerspieël []. Nog steeds gedebatteer is of hierdie versteuring uiteindelik homself uitdruk as 'n afname in dopamienaktiwiteit, soos in teenstanderproses en beloon tekortmodelle [-], of verhoogde dopamienaktiwiteit, soos in aansporings sensitiwiteitsmodelle [-]. Die huidige neuro-ontwikkelingsmodel integreer elk van hierdie kenmerke. Dit erken 'n rol vir beide hipo- en hiperaktiwiteit in mesolimbiese dopamienstelsels, en gee 'n uiteensetting van hoe elkeen veral uitgespreek kan word by individue wat 'n risiko het.

Soos hieronder opgesom, dui konvergerende bewyse uit studies by menslike adolessente, jong volwassenes en laboratoriumdiere aan dat jeugdiges wat verhoogde dopamienrespons op emosionele intense stimuli toon, 'n verhoogde vatbaarheid het om betrokke te raak in 'n wye verskeidenheid impulsiewe, beloning-soekende gedrag. Alhoewel hierdie gedrag aanvanklik verskillende nie-medisyne-stimuli kan teiken, lei die aanvang van dwelmgebruik die verhoogde dopamienreaktiwiteit teenoor geneesmiddelverwante leidrade, wat lei tot geneesmiddelkondisionering en sensitisering. Hierdie effekte verhoog die reaksie van breindopamien op die medisyne en geneesmiddelparades, en sodoende word die aandag van individue wat 'n risiko het op hierdie stimuli en die verkryging daarvan verhoog. Aangesien nie-dwelm-gekoppelde aanwysers gelyktydig geassosieer word met relatief laer dopamienresponse, is die algehele resultaat 'n vernoude gedragsrepertorium, wat die stadium vir geleidelik meer gereelde dwelmopname en 'n SUD stel.

Hierdie model verteenwoordig 'n afwyking van enkelfaktorteorieë van dwelmmisbruik (Tabel 1). Deur beide hipo- en hiper-dopamienaktiverings te inkorporeer en dit te kombineer met identifiseerbare predisponerende faktore, bied die huidige neuro-ontwikkelingsmodel 'n meer omvattende weergawe van die verslaafproses. Dit is ook ons ​​voornemens om beter geposisioneer te word om die ontwikkeling van doeltreffender terapeutiese strategieë in te lig.

Tabel 1   

Vergelyking van Reward-Deficiency and Incentive Sensitization modelle van kwesbaarheid vir die geïntegreerde model wat hier voorgestel word

Verhoogde impulsiewe beloning-soekende en dopamienresponsiwiteit voor dwelmgebruik

'N Onlangse reeks aannemings-, tweeling- en longitudinale opvolgstudies het 'n opvallende konsekwente gevolgtrekking gesteun: baie SUD's weerspieël die uitkoms van 'n' eksternaliserende 'trajek wat gekenmerk word deur riskante opwinding, sosiale groetheid en opposisie-neigings in die kinder- en adolessensie [-]. Daar word gedink dat die kernprosesse onderliggend aan hierdie predisposisies oor- en ondergevoeligheid vir belonings- en strafverwante leidrade insluit [-]. Byvoorbeeld, adolessente met hoë eksternerende eienskappe maak riskante keuses, verkies hoë frekwensiebelonings selfs wanneer die verliese hoër is [-].

Gemerkte individuele verskille in substansgebruik word ook by laboratoriumdiere gesien, en nie almal ontwikkel geredelik selfadministrasiegedrag nie.]. Een van die beste voorspellers van vatbaarheid vir selfadministrasie van dwelmmiddels is 'n groter neiging om nuwe omgewings te ondersoek [-]. Onder die diere wat dwelm-selfadministrasie verkry, sal slegs 'n deelversameling oorgaan na kompulsiewe gebruik, soos omskryf deur gewilligheid om meer vir die dwelm te werk, verdraagsaamhede te verduur om dit te bekom en voortduur in dwelmsoektogte veel langer as die gemiddelde [-]. Hierdie 'kompulsiewe' dwelmgebruikende rotte word onderskei deur 'n hoë voorkeur aan voorkoms en vorme van impulsiwiteit, soos te vroeg reageer op leidrade [].

Die gedragseienskappe wat dwelmgebruiksgedrag voorspel, verskil ook van die neiging om met ander lonende stimuli en individuele verskille in dopamienselle reaksie te reageer. By rotte, hoë dopamien-selontsteking by basislyn en vrylating in reaksie op diverse uitdagings, word groter ontdekkingsondersoeke voorspel [,], groter suikervoer [,], meer aansporingsleer [], en die vinniger verkryging van dwelm-selfadministrasie [,,-]. Die bewyse is meer as net korrelasie. Dopamien-agoniste verhoog voortydige reaksies tydens toetse van impulsiwiteit en 'n wye verskeidenheid van situasie-afhanklike beloning-soekende gedrag, insluitend dwelm-soek (Box 1).

Box 1

Dopamien en beloning

Diere studies dui daarop dat riskante, beloningsoptrede-gedrag sterk beïnvloed word deur dopamien. Verskillende komponente van hierdie gedrag kan anatomies gedissekteer word. Die beste bestudeer is die bereidwilligheid om 'n beloning te benader en te ondersteun om 'n beloning te verkry, gedrag wat nou beïnvloed word deur dopamien-oordrag in die ventrale striatum, amygdala en anterior cingulaat [-,-]. Dopamien beïnvloed ook die neiging om voortydig te reageer op beloningswyses [], weerspieël effekte in die striatum [], die bereidwilligheid om vertraging te verdra vir 'n groter beloning, wat die gevolge in die amygdala- en orbito-frontale korteks weerspieël [-,], en uitvoerende beheer betrokkenheid by die taak, weerspieël effekte in die orbitofrontale korteks []. Die gewig van bewyse dui daarop dat dopamien nie nou verwant is aan plesier nie [,].

By mense kan individuele verskille in eksterniserende gedrag ook verband hou met verskille in dopamienresponsiwiteit. By jong gesonde volwassenes, verskil die groter striatale dopamienresponsiviteit met nuwigheid wat soek [-] en ander impulsiwiteitverwante eienskappe [-]. In fMRI studies word soortgelyke resultate gesien. Hoe groter die striatale reaksie op monetêre beloning, hoe groter is die neiging tot riskante gedrag [-]. Hoe groter die striatale reaksie op monetêre beloning afwagting, hoe hoër die positiewe affektiewe reaksie tellings []. Hoe groter die striatale reaksie op leidrade gepaard met erotiese beelde, hoe meer waarskynlik sal hierdie leidrade twee maande later gekies word []. En hoe groter die striatale reaksies op beelde van voedsel en seks, hoe groter is die gewigstoename en seksuele aktiwiteit ses maande later opgevolg [].

Daar word aanvaar dat bogenoemde assosiasies by mense oorsaaklike gevolge weerspieël, aangesien die manipulering van dopamienoordrag baie van dieselfde prosesse verander [-]. Verlaagde oordrag van dopamien ontwrig die kortikostriatale funksionele konneksie [], top-down regulasie deur die korteks en die vermoë om belange te beloon om die striatum te aktiveer [-]. Hierdie neurofisiologiese effekte word geassosieer met 'n afname in gedragstendense om voorkeur te gee aan belonings [-], en 'n afname in gewilligheid om pogings te behaal om belonings te kry, insluitende alkohol [], tabak [] en geld []. Verhoogde dopamienfunksie vergroot in vergelyking die vermoë om beloningsverwante aanwysings te gee om gedragskeuses te lei [] verminder die vermoë om te onderskei tussen hoë en lae waarde belonings [], en veroorsaak stewiger temporale verdiskontering, 'n vorm van impulsiwiteit gedefinieer deur voorkeur vir onmiddellik beskikbare klein belonings oor groter, meer distale kinders []. In kliniese bevolkings, pasiënte met skisofrenie - beskou as 'n hiperdopamien siekte - het baie hoë dosisse van substansgebruik probleme [] terwyl diegene met Parkinson se siekte, indien enigiets, verminderde dosisse van middelmisbruik []. Inderdaad, die toediening van Parkinson se pasiënte kan dopamien-agonistmedikasie 'n dysregulasiesindroom veroorsaak wat gekenmerk word deur verskeie impuls-kontroleprobleme, insluitende patologiese dobbelary, hiper seksualiteit en middelmisbruik [].

Hiper- en hipo-dopamien-aktiwiteit na aanleiding van die aanvang van dwelmgebruik

Sodra dwelmgebruik begin, kan sommige van die gevolge sensibiliseer word; dit wil sê, Voorheen ondoeltreffende lae dosisse kan nou 'n reaksie produseer en voorheen effektiewe dosisse ontlok groter antwoorde. In laboratoriumdiere kan herhaalde geneesmiddeladministrasieprosedures lei tot progressiewe toenames in dwelmgeïnduceerde gedragsaktivering, groter bereidwilligheid om pogings om dwelmbeloning te verkry, en groter dwelm-geïnduseerde dopamienafgifte [-].

Die toestande wat waarskynlik sensitiwiteit kan veroorsaak, lyk soos vroeë dwelmgebruikspatrone by mense: veelvuldige blootstelling tot matige tot hoë dosisse, dae geneem uitmekaar in die teenwoordigheid van dieselfde omgewingsprikkel. Wanneer hierdie toestande in menslike navorsing gesimuleer is, is dwelmgeïnduceerde sensitiwiteit gedemonstreer, insluitende groter dwelm-geïnduseerde dopamien vrylating en groter energiserende effekte [-]. Dit het opgemerk, selfs onder hierdie toestande, toon nie alle vakke die verbeterde antwoorde nie. By rotte is sensitiwiteit meer geneig om te ontwikkel in diegene wat hoë reaktiwiteit toon aan nuwe omgewings [,]. By mense was dopamien sensitiwiteit groter in dié met hoë nuwigheid soek tellings [].

Herhaalde geneesmiddeladministrasie kan ook lei tot gekondisioneerde effekte; dit wil sê, Omgewingsimpakte gekoppel aan die dwelm kan kom om baie van dieselfde effekte as die dwelm self te ontlok, insluitend gedragsaktivering, dopamien vrylating en beloning soekende [-]. Die optimale toestande vir die vervaardiging van hierdie gekondisioneerde effekte is dieselfde as dié vir sensitiwering. Daarbenewens is individuele verskille ook duidelik []. Uiteindelik, hoë nuwigheid ondersoek rotte meer aktief met kokaïen leidrade, en is meer vatbaar vir die cue-geïnduceerde herstel van dwelm-soek na 'n uitsterf proses [].

Ook by mense kan leidrade gekoppel aan dwelmgebruik baie van dieselfde effekte as die dwelms oplewer, insluitend verhoogde beloning [], gekondisioneerde plekvoorkeure [-], 'n groter dwelm-geïnduseerde dwelm-drang [], en dopamienwegaktivering [-]. Individuele verskille in cue-geïnduceerde dopamien [] en drangreaksies word gesien [], en sommige bewyse dui daarop dat dit 'n eienskap kan weerspieël [].

Die cue-geïnduseerde effekte blyk veral gemerk te wees in vakke wat die risiko het vir verslawing. In swaar drinkers wat die risiko vir alkoholgebruiksversteurings ondervind, veroorsaak alkoholverwante leidrade 'n verhoogde elektro-enfalogram (EEG) P300-sein, 'n indeks van motiverende saligheid []. In fMRI studies toon hoë eksternerende adolessente groter reaksies op monetêre beloningsnotifikasie as beheervakke in die ventrale striatum []. Net so, in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, vertoon vakke met 'n familiegeskiedenis van alkoholgebruiksversteurings groter reaksies op alkoholverwante leidrade in die nukleusakkompensasie en ander aspekte van die mesokortikolimbiese kring [-]. Trouens, in 'n groot studie van swaar drinkers (n = 326), hoe groter die erns van alkoholgebruiksprobleme, hoe groter die alkohol-geïnduceerde striatale aktivering [-]. Ten slotte dui intrigerende voorlopige getuienis daarop dat 'n sub-farmakologiese smaak van bier lei tot beduidende striatale dopamienresponse in deelnemers met 'n familiegeskiedenis van alkoholgebruiksversteurings, maar nie in lae-risiko drinkers nie [].

Die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante aanwysings en kontekste kan die gereedheid verander om te reageer op ander gebeure [,-]. As 'n natuurlike beloning aangebied word in 'n plek wat vroeër met dwelm gepaard gaan, sal die dier 'n sterk verloofde betrokkenheid by hierdie natuurlike beloning toon [,]. Indien meer geneig is om dwelmstrokies in verband met die moontlikheid om dwelm te ontvang, word dwelm-soekende gedrag bevorder [,,]; as die geneesmiddel toegedien word, word die uitdrukking van dopamien [] en gedrags sensitiwiteit is geaktiveer [-]. Omgekeerd kan leidrade wat uitdruklik met die afwesigheid van dwelmbeloning gepaard gaan, sterk kragtige inhibitiewe effekte hê, wat daagliks dopamien vrylating verminder [], gedragsaktivering [,-,-] asook dwelmopname en herinstelling [-].

Die effekte van stimuli wat uitdruklik gepaard gaan met die afwesigheid van dwelmbeloning, word minder goed bestudeer in die mens. Nuwe bewyse dui egter daarop dat inhibitiewe prosesse verloof kan word. Byvoorbeeld, wanneer nie-afhanklike rokers met sigaretknoppies aangebied word, het dranggetalle aansienlik bo basislyn gestyg; aanbieding van leidrade uitdruklik gepaard met die afwesigheid van sigarette, in vergelyking, aansienlik verminderde drang onder die basislyn []. Bewyse van hierdie verminderde effekte kan ook in die brein gesien word. Hoërisiko-vakke wat substansgebruik begin het, vertoon kleiner EEG P300-antwoorde op positiewe nie-stofverwante leidrade soos erotika as geneesmiddelverwante leidrade []. fMRI studies ondersteun dieselfde gevolgtrekking: in vergelyking met gesonde beheermaatreëls vertoon risiko-vakke kleiner straling-limbiese reaksies op verskeie lae nie-geneesmiddelwyses, miskien veral dié met lae onmiddellike versadiging [-; CF, ].

Die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante aanwysings kan ook die gereedheid van dopamien selle beïnvloed om in mense te reageer. Byvoorbeeld, wanneer nie-afhanklike stimulante-dwelmgebruikers kokaïen in die teenwoordigheid van dwelmverwante aanwysings ingeënt het (ondergedompel in die bekende mikro-omgewing van die voorbereiding en inaseming van kokaïenpoeier)], hoe groter die leeftydgeskiedenis van stimulerende dwelmgebruik, hoe groter die dwelmgeïnduceerde striatale dopamienreaksie. In vergelyking, in nie-afhanklike stimulante gebruikers getoets in die afwesigheid van dwelm-verwante stimuli, is groter lewenslange geskiedenis van substansverbruik geassosieer met kleiner dwelmgeïnduceerde striatale dopamienreaksies [] (Figuur 1). Een interpretasie van hierdie resultate is dat die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers die dopamien sel reaktiwiteit demp (Figuur 2).

Figuur 1   

Die teenwoordigheid of afwesigheid van geneesmiddelwyses reguleer dwelm-geïnduseerde dopamien vrystelling as 'n funksie van lewenslange geskiedenis van dwelmgebruik.
Figuur 2   

Model van dopamienaktiwiteite en gedragseffekte in verslawing

Saam met die bogenoemde studies dui daarop dat lae dopamien-oordrag in die afwesigheid van dwelmverwante aanwysings kan voortspruit uit twee prosesse. Die eerste is 'n passiewe proses waarin dopamien-oordrag laag is in vergelyking met die antwoorde wat gesien word wanneer dwelmwyses teenwoordig is. Die tweede is 'n aktiewe proses wat gekondisioneerde inhibisie weerspieël (Box 2). Daarbenewens kan hierdie nie-geneesmiddelwyses nie net 'n periode van lae dopamienaktiwiteit en motivering inlewer nie, maar hul gebrek aan aantreklikheid kan nie meeding met die trek van dwelm-gepaarde aanwysers nie. Hierdie gevolge kan ook implikasies hê vir gedrag tydens onttrekking, en inderdaad die verhoogde vatbaarheid om dwelms te soek en te gebruik wanneer dit by dieselfde onttrekking kan voorkom. Net soos ontnemingstate die aansporingswaarde van natuurlike beloningswyses kan verbeter, soos kos [], dui dwingende bewyse daarop dat dwelmsoektog waargeneem tydens die onttrekking van geneesmiddels ook die verhoogde aansporingsvermoë van geneesmiddelwyses kan weerspieël eerder as vermyding van onttrekking [-]. Dus, dwelmgebruik tydens onttrekking kan elemente van positiewe eerder as negatiewe versterkingsprosesse weerspieël. Op hierdie maniere kan leidrade wat nie met dwelm verband hou nie, krities wees vir die ontwikkeling van twee oorkoepelende eienskappe van SUD: die progressiewe vernouing van belange teenoor dwelmverwante aanwysings en dwelmopname en 'n verminderde belangstelling in die nastreef van nie-dwelmverwante doelwitte wat nodig is om te floreer.

Box 2

Omgewingswyses en beloning

Stel jou voor dat jy 'n steil heuwel loop. As vorige ondervinding jou geleer het dat 'n aantreklike beloning boaan is, sal jou motivering om voort te gaan hoog wees, en leidrade wat aandui dat die loon kom, sal jou ry verhoog en volhou. Hierdie motiverende state hou nou verband met veranderinge in dopamien-oordrag; dit wil sê, beloningspaar kontekste verhoog die gereedheid van dopamien selle om te brand in reaksie op diskrete beloningspaarse leidrade [,,]. Ter vergelyking kan omgewings wat uitdruklik met die afwesigheid van beloning gepaard gaan, die eienskappe van 'n gekondisioneerde inhibeerder verkry [] en die vermoë om aktief dopamien gereedheid te inhibeer en die vermoë om te reageer op belonings en beloningsverwante aanwysings [,]. Saam lewer hierdie kombinasie van effekte sterk voorkeure vir dwelm-gepakte omgewings en leidrade, individue weg van nie-dwelmverwante aktiwiteite en gebeure.

Twee baie onlangse studies dui daarop dat vakke met 'n hoë risiko vir SUD's besonder vatbaar kan wees vir hierdie effekte (Figuur 3). Eerstens is 'n duidelike hoë dopamienreaksie by impulsiewe substansgebruikers by verhoogde risiko's vir verslawing gesien, in vergelyking met lae risiko gebruikers, wanneer hulle getoets is met dwelmknoppies teenwoordig (alkohol wat met die drank se sig, reuk, smaak en aanraking ingehaal word)]. Tweedens, en opvallend teen mekaar, is besonder lae dopamien vrylating waargeneem in impulsiewe stofgebruikers teen verhoogde risiko vir verslawing toe hulle getoets is sonder dwelmtoetse teenwoordig (d-amfetamien tablette versteek in nondescript gelcaps) []. In albei hierdie studies het die groepverskille volgehou nadat hulle vir lewenslange stofgebruik beheer het. Trouens, by hierdie hoërisikogebruikers was die dopamienreaksies in die afwesigheid van geneesmiddelverwante aanwysings aansienlik laer as dié wat in lae risikobeperkings gesien is wat ooreenstem met persoonlike geskiedenis van dwelmgebruik []. Sulke waarnemings verhoog die moontlikheid dat gekondisioneerde beheer oor die reaksie op belonings in hierdie hoërisiko-bevolkings vinniger of meer omvattend ontwikkel. Saam, die bevindings wat hier hersien word, dui daarop dat die kombinasie van geneesmiddelgeïnduceerde sensibilisering, kondisionering en individuele verskille in vatbaarheid vir hierdie effekte die risiko van die jeug kan lei tot progressief meer gereelde dwelmgebruik, wat die stadium vir 'n SUD stel.

Figuur 3   

Dopamien en die ontwikkeling van substansgebruiksversteurings in hoë eksterniserende individue

Implikasies vir voorkoming en behandeling

In teenstelling met enkele faktoriese sienings van verslawing wat fokus op hyper- of hipo-mesolimbiese dopamienaktiwiteite, kombineer die geïntegreerde model hier albei funksies, en bied dus 'n nuwe neurobiologiese vertrekpunt vir intervensiestrategieë, insluitend voorkoming (Box 3). Onlangse werk gee rede vir optimisme. Byvoorbeeld, eksterniserende adolessente wat impulsbeheersopleiding gegee het, vertoon minder probleme met die gebruik van substansies by twee jaar opvolg [].

Box 3

Dopamien en impulsiewe gedrag

Die verhouding tussen impulsiewe gedrag, verhoogde dopamien vrylating en groter vatbaarheid vir middelmisbruik kan oor generasies versprei. Bykomend tot voortplanting via erflike eienskappe, impulsiewe knaagdiere vertoon minder moederlike sorg [], wat lei tot groter impulsiwiteit, beloning sensitiwiteit, dopamien vrylating, en dwelm self-administrasie in hul nageslag [-]. In 'n natuurlike omgewing kan hierdie diere ook meer geneig wees om in aanraking te kom met nadelige gebeurtenisse. Hierdie stressors veroorsaak ook vrystelling van dopamien, en kan lei tot langdurige gedrags- en dopaminergiese kruis sensitiwasie vir dwelmmiddels [-], wat die voorafgaande tendense verder verskerp. Dieselfde effekte kan ook by mense voorkom. Inderdaad, kinders wat grootword in gesinne wat gekenmerk word deur eksterniserende gedrag, het 'n verhoogde risiko vir stres, trauma en verwaarlosing, wat hulle selfs hoër risiko vir SUDs maak [].

Dit bly spekulatief of die bogenoemde prosesse (eksterniserende eienskappe, alternatiewe hiper- en hipodopamienfunksie) relevant is sodra 'n ernstige verslawing ontwikkel het. Aan die een kant veroorsaak dwelmverwante aanwysings voortdurend striatale aktiverings in mense met huidige verslawings. Hierdie aktiverings is groter as dié wat in gesonde beheermaatreëls voorkom, en individuele verskille in die grootte van dwelm-geïnduksieerde dopamienreaksies korreleer met drang []. Op grond van hierdie waarnemings stel ons voor dat dit voortydig is om verhoogde dopamien-oordrag as 'n teiken vir behandeling te verwerp.

Terselfdertyd word individue met huidige SUD'e ook konsekwent gerapporteer dat hulle verminderde striatale dopamien vrystelling het, in vergelyking met gesonde beheermaatreëls, wanneer hulle met amfetamien uitgedaag word []. Twee punte is hier van belang. Eerstens, in alles behalwe een van hierdie studies [], was amfetamien toegedien sonder dat dwelmverwante aanwysings teenwoordig was (Box 4). Tweedens, nie alle individue met huidige SUD's vertoon verminderde amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling wanneer getoets word in die afwesigheid van dwelm-paring leidrade. Hierdie differensiële respons het kliniese betekenis: die ongeveer 50% van die vakke wat 'n normale dopamienreaksie onder hierdie toestande toon, is ook beter reageer op monetêre versterkingsgebaseerde gedragsterapieë, wat die intrigerende moontlikheid verhoog dat pasiënte wat 'n dopamienreaksie kan uitdruk in die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers is ook beter om nuwe beloningverwante gedrag te leer [-]. Dit bly onduidelik of die lae dopamien vrylating wat in die ander substans afhanklike pasiënte gesien word, weerspieël die afwesigheid van dwelmverwante aanwysers, differensiële kwesbaarheid vir neurotoksiese effekte van uitgebreide dwelmmisbruik, 'n voorafgaande eienskap, dopamien D2 pre- en post-sinaptiese reseptor super sensitiwiteit, of 'n kombinasie van hierdie faktore. Ongeag, Martinez en kollegas [] het intrigerend opgemerk dat hierdie individue 'n biomarker kan vertoon wat aandui dat hulle beter van gedragsterapieë sal baat indien hulle vooraf behandel word met middels wat presynaptiese dopamienfunksie verhoog, soos L-DOPA [].

Box 4

Dopamien en "gedragsverslawing"

Bewyse van verhoogde dopamienreaksies in die teenwoordigheid van verslawingverwante aanwysers is konsekwent gesien in mense met 'gedragsverslawing'. In vergelyking met gesonde beheermaatreëls, toon mense met nie-stofverwante 'gedragsverslawing' (Patologiese Gambling, Binge Eating Disorder) bewyse van oordrewe striatale dopamienreaksies op kos, monetêre belonings en onvervulde amfetamien tablette [-; CF, ]. Hoe groter die dopamien vrylating, hoe ernstiger die kliniese probleme [,,-]. Lae dopamien vrystelling is nie in hierdie bevolkings gerapporteer nie. Die fMRI patologiese dobbel literatuur rapporteer beide verhogings en afname in striatale aktiverings, en hierdie differensiële response blyk te weerspieël in aansienlike deel die teenwoordigheid vs. afwesigheid van eksplisiete dobbelverwante aanwysers [].

Ander dopamien gebaseerde behandeling strategieë is ook onder ontwikkeling. Dopamien D1 en D2 reseptor ligande het min effektiwiteit getoon, maar D3 reseptor antagoniste het tentatief potensiaal getoon []. Ander reseptor subtipes (D4, D5) moet nog nie ondersoek word nie. Ten slotte, aangesien verslaafdes dopamienpunte in reaksie op dwelmtoetse en -druppels ervaar wanneer die aanwysers afwesig is, kan dopamienmodulators 'n nuwe behandeling in ooreenstemming met die huidige model bied. Die stelling is dat hierdie verbindings die toenames in dopamien verminder wat dwelmversoek sal herstel sonder om alle dopamien-oordrag te ontken en 'n deurlopende belangstelling te skep [].

Slotopmerkings

Die huidige model kombineer 'n neuro-ontwikkelingsperspektief met bewys dat die teenwoordigheid vs. afwesigheid van dwelmverwante leidrade kan kom om dopamienreaktiwiteit te reguleer, motiveringsprosesse te rig en die stadium vir geleidelik meer gereelde dwelmgebruik en 'n SUD in te stel. Hierdie geïntegreerde perspektief toon belofte om vroeë intervensie voorkomende strategieë te lei en stel voor dat 'n vrugbare rigting vir nuwe farmakoterapeutiese benaderings kan wees om verbindings te ontwikkel wat die vermoë bevorder om belangstelling in nie-dwelmverwante aktiwiteite te onderhou. Versterking van die appèl van hierdie doelwitte kan help om diegene met SUDs weg te lei van dwelmverwante aanwysings en om beter by te woon vir diegene wat nodig is vir 'n gesonde lewe.

â € <   

Hooftrekke

  1. Verslawing word algemeen voorgestel deur probleemgedrag in die kinderjare
  2. Aanneembaarheid kan die verhoogde dopamienreaksies weerspieël vir belangrike gebeure
  3. Geneesmiddels kap dopamienreaksies, wat gedrag verkieslik teenoor dwelms rig
  4. Nie-dwelmgebeure word minder opvallend, en minder in staat om dopamien te aktiveer
  5. Beperkte belange ontwikkel, wat die verhoog stel vir gereelde dwelmgebruik en verslawings

Bedankings

Hierdie hersiening is moontlik gemaak deur toekennings van die Kanadese Instituut vir Gesondheidsnavorsing (MOP-36429 en MOP-64426, ML) en die National Institutes of Health (DA09397, PV).

voetnote

 

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

 

Verwysings

1. WIE Bestuur van misbruikmisbruik: die globale las. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/
2. Harwood H. Opdateer ramings van die ekonomiese koste van alkoholmisbruik in die Verenigde State: Ramings, opdaterings en data. Amerikaanse Departement van Gesondheid en Menslike Dienste, Amerikaanse Openbare Gesondheidsdiens, Nasionale Instituut van Gesondheid, Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme; Rockville, MD: 2000. Kantoor van Nasionale Dwelmbeheerbeleid. Die ekonomiese koste van dwelmmisbruik in die Verenigde State, 1992-1998. Uitvoerende Kantoor van die President; Washington, DC: 2001.
3. Verenigde State Departement van Justisie Die ekonomiese impak van onwettige dwelmgebruik op die Amerikaanse gemeenskap. 2011 Ontsluit van http://www.justice.gov/ndic.
4. Piazza PV, et al. Dopaminerge aktiwiteit word in die prefrontale korteks verminder en toegeneem in die nukleusbolletjies van rotte wat beset is om amfetamien-selfadministrasie te ontwikkel. Brein Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
6. Blum K, et al. "Liking" en "wanting" wat verband hou met die beloning van tekortsindroom (RDS): hipotesering van differensiële responsiwiteit in breinbeloningskringe. Kur. Pharmaceut. Des. 2012; 18: 113-118. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Robinson TE, Berridge KC. Die aansporing sensibilisering teorie van verslawing: sommige huidige kwessies. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Vezina P. Sensitisering van mid-brain dopamienneuronreaktiviteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulerende middels. Neurosci. Biobehav. Ds, 2004; 27: 827-839. [PubMed]
9. Conrod PJ, et al. Validasie van 'n stelsel om vroue-misbruikers te klassifiseer op grond van persoonlikheid en motiveringsrisikofaktore vir dwelmmisbruik. Psychol. Verslaafde. Behav. 2000; 14: 243-256. [PubMed]
10. Tarter RE, et al. Neurobehaviorale disinhibisie in die kinderjare voorspel vroeë ouderdom by die aanvang van substansgebruiksversteuring. Am. J. Psigiatrie. 2003; 160: 1078-1085. [PubMed]
11. Kendler KS, et al. Genetiese en familiale omgewingsinvloede op die risiko vir dwelmmisbruik: 'n nasionale Sweedse aannemingsstudie. Boog. Gen. Psychiatrie. 2012; 69: 690-697. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Kendler KS, et al. Afmetings van Ouerlike Alkoholgebruik / Probleme en Afstamming Temperament, Eksterne Behandelings en Alkoholgebruik / Probleem. Alkohol: Kliniek. Exp. Res. 2013 [Epub voor druk] [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Moffitt TE, et al. 'N verloop van die kinderjare selfbeheersing voorspel gesondheid, rykdom en openbare veiligheid. PNAS VSA. 2011; 108: 2693-2698. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Hicks BM, et al. Genetiese en Omgewingsinvloede op die Familiale Transmissie van Uitwisselingsversteurings in Adoptiewe en Tweeling Nakomelinge. JAMA Psigiatrie. 2013a; 70: 1076-1083. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Hicks BM, et al. Identifisering van kinderjareienskappe wat onderpresteer risiko vir stofgebruiksversteurings: sosialisering en vrymoedigheid. Dev. Psigopatologie. 2013b; 26: 1-17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Pingault JB, et al. Kindertremore van onoplettendheid, hiperaktiwiteit en opposisie-gedrag en voorspelling van middelmisbruik / -afhanklikheid: 'n 15-jaar longitudinale bevolkingsgebaseerde studie. Mol. Psigiatrie. 2013; 18: 806-812. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Dick DM, et al. Adolessente alkoholgebruik word voorspel deur kinderjare temperament faktore voor ouderdom 5, met bemiddeling deur persoonlikheid en eweknieë. Alc: Clin. Exp. Res. 2013; 37: 2108-2117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Leyton M. Is verslawingsiektes of keuses? J. Psigiatrie Neurosci. 2013; 38: 219-221. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Rutter M. Ontwikkelingspsigopatologie: 'n paradigmaskuif of net 'n herbenaming? Dev Psychopathology. 2013; 25: 1201-1213. [PubMed]
20. Newman JP, Lorenz AR. Responsmodulasie en emosieverwerking: Implikasies vir psigopatie en ander disregulerende psigopatologie. In: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, redakteurs. Handboek van affektiewe wetenskappe. Oxford University Press; Oxford: 2002. pp. 1043-1067.
21. Mahler SV, die Wit H. Cue-reaktors: individuele verskille in die kou-geïnduseerde drang na voedsel of rookafstoting. PLAAS EEN. 2010; 5: e15475. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Bohbot VD, et al. Caudate-kern-afhanklike navigasiestrategieë word geassosieer met verhoogde gebruik van verslawende middels. Hippokampus. 2013; 23: 973-984. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Lane SD, Cherek DR. Risiko neem deur adolessente met wanadaptiewe gedragsgeskiedenis. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 74-82. [PubMed]
24. Séguin JR, et al. Response-volharding in adolessente seuns met stabiele en onstabiele geskiedenis van fisiese aggressie: die rol van onderliggende prosesse. J. Child. Psychol. Psigiatrie. 2002; 43: 481-494. [PubMed]
25. Fairchild G. Die ontwikkelingspsigopatologie van motivering in adolessensie. Dev. Rat. Neurosci. 2011; 1: 414-429. [PubMed]
26. Piazza PV, et al. Faktore wat individuele kwesbaarheid vir amfetamien-selfadministrasie voorspel. Wetenskap. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
27. Pierre PJ, Vezina P. Voorspelling om amfetamien self te administreer: die bydrae van reaksie op nuwigheid en vorige blootstelling aan die dwelm. Psigofarmakologie. 1997; 129: 277-284. [PubMed]
28. Suto N, et al. Lokomotoriese reaksie op nuwigheid voorspel 'n rot se geneigdheid om self nikotien te administreer. Psigofarmakologie. 2001; 158: 175-180. [PubMed]
29. Marinelli M. Die baie fasette van die lokomotoriese reaksie op 'n nuwe omgewingstoets: teoretiese kommentaar op Mitchell, Cunningham, en Mark (2005) Behav. Neurosci. 2005; 1194: 1144-1151. [PubMed]
30. Deroche-Gamonet V, et al. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Reaksies op nuwigheid en kwesbaarheid vir kokaïenverslawing: bydrae van 'n multi-simptomatiese diermodel. Koue Lente Harb. Perspect. Med. 2012; 2: a011940. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Hake MS, et al. Sensitisering en individuele verskille in IP-amfetamien, kokaïen of kafeïen na herhaalde intrakraniale amfetamien-infusies. Ann. NY Acad. Sci. 1992; 654: 444-447. [PubMed]
34. Sills TL, Crawley JN. Individuele verskille in suikerverbruik voorspel amfetamien-geïnduceerde dopamien-oorloop in kernklemme. EUR. J. Pharmacol. 1996; 303: 177-181. [PubMed]
35. Flagel SB, et al. 'N Selektiewe rol vir dopamien in stimulus-beloning leer. Aard. 2011; 469: 53-59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Sills TL, Vaccarino FJ. Individuele verskille in suiker inname voorspel die lokomotoriese reaksie op akute en herhaalde amfetamien toediening. Psigofarmakologie. 1994; 116: 1-8. [PubMed]
37. Zocchi A, et al. Parallelle spanning-afhanklike effek van amfetamien op lokomotoriese aktiwiteit en dopamien vrystelling in die nukleus-accumbens: 'n in vivo-studie in muise. Neuroscience. 1998; 82: 521-528. [PubMed]
38. Marinelli M, White FJ. Verbeterde kwesbaarheid vir kokaïen-selfadministrasie word geassosieer met verhoogde impuls-aktiwiteit van midbrain dopamienneurone. J. Neurosci. 2000; 20: 8876-8885. [PubMed]
39. Taylor JR, Horger BA. Verbeterde reaksie vir gekondisioneerde beloning deur intra-accumbens amfetamien word versterk na kokaïen sensibilisering. Psigofarmakologie. 1999; 142: 31-40. [PubMed]
40. Schweimer J et al. Betrokkenheid van katecholamienneurotransmissie in die rat anterior cingulaat in pogingverwante besluitneming. Gedragswetenskappe. 2005; 119: 1687-1692. [PubMed]
41. Salamone JD, et al. Dopamien, gedragsekonomie en moeite. Grense in Gedragswetenskappe. 2009; 3: 1-12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Winstanley CA, et al. Kontrasterende rolle van basolaterale amygdala en orbitofrontale korteks in impulsiewe keuse. J. Neuroscience. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amygdala-prefrontale kortikale kringe reguleer inspanningsgebaseerde besluitneming. Cereb. Korteks. 2007; 17: 251-260. [PubMed]
44. Howe MW, et al. Langdurige dopamien sein in striatum dui op nabyheid en waarde van verre voordele. Aard. 2013; 500: 575-579. [PMC gratis artikel] [PubMed]
45. Van Gaalen MM, et al. Gedragsversteuring vereis dopamienreseptoraktivering. Psigofarmakologie. 2006; 187: 73-85. [PubMed]
46. Pattij T, et al. Betrokkenheid van dopamien D1- en D2-reseptore in die kernklem-kern en dop in inhibitiewe responsbeheer. Psigofarmakologie (Berl) 2007; 191: 587-598. [PubMed]
47. Winstanley CA, et al. Dopaminerge modulasie van die orbitofrontale korteks beïnvloed aandag, motivering en impulsiewe reaksie op rotte wat die vyf-keuse seriële reaksietyd-taak uitvoer. Behav. Brein Res. 2010; 210: 263-272. [PubMed]
48. Leyton M. Die neurobiologie van begeerte: dopamien en die regulering van gemoedstoestand en motiveringstoestande by mense. In ML Kringelbach & KC Berridge (red.), Pleasures of the Brain. New York: Oxford University Press, Ch. 2009; 13
49. Leyton M, et al. Amfetamien-geïnduceerde toenames in ekstrasellulêre dopamien, dwelm wil, en nuwigheid soek: 'n PET / [11C] raklopride studie by gesonde mans. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
50. Buckholtz JW, et al. Dopaminerge netwerk verskille in menslike impulsiwiteit. Wetenskap. 2010a; 329: 532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Buckholtz JW, et al. Mesolimbiese dopamienbeloningstelsel hipersensitiwiteit by individue met psigopatiese eienskappe. Nat. Neurosci. 2010b; 13: 419-421. [PMC gratis artikel] [PubMed]
52. Cherkasova MV, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling by behandelings naïef volwassenes met ADHD: 'n PET / [11C] raklopride studie. Neuropsychopharmacology. 2013 [Epub voor druk]
53. Galvan A, et al. Risikobepaling en die adolessente brein: wie is in gevaar? Dev. Wetenskap. 2007; 10: F8-F14. [PubMed]
54. Bjork JM, et al. Incentief-verwekte mesolimbiese aktivering en eksterniserende simptomatologie by adolessente. J. Kinderpsigologie Psigiatrie. 2010; 51: 827-837. [PMC gratis artikel] [PubMed]
55. Bjork JM, et al. Psigososiale probleme en werwing van stimulerende neurokringkunde: verkenning van individuele verskille in adolessente in gesondheid. Dev. Rat. Neurosci. 2011; 1: 570-577. [PMC gratis artikel] [PubMed]
56. Wu CC, et al. Affektiewe eienskappe skakel na verwante merkers van aansporingsvooruitsig. Neuro Image. 2014; 84: 279-289. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Chumbley JR, et al. Dodelike aantrekkingskrag: ventrale striatum voorspel duur keuse foute in die mens. Neuro Image. 2013 [Epub voor druk] [PubMed]
58. Demo's KE, et al. Individuele verskille in die kern van die aktiwiteit tot voedsel en seksuele beelde, voorspel gewigstoename en seksuele gedrag. J. Neurosci. 2012; 32: 5549-5552. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Leyton M. Toestande en sensitiewe reaksies op stimulerende middels by mense. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psigiatrie. 2007; 31: 1601-1613. [PubMed]
60. Dagher A, Robbins TW. Persoonlikheid, verslawing, dopamien: insigte van Parkinson se siekte. Neuron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
61. Trifilieff P, Martinez D. Imaging verslawing: D2 reseptore en dopamien sein in die striatum as biomerkers vir impulsiwiteit. Neuro Farmacologie. 2013 [Epub voor druk] [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Nagano-Saito A, et al. Dopamien fasiliteer fronto-striatale funksionele konnektiwiteit tydens 'n set-shifting taak. J. Neurosci. 2008; 28: 3697-3706. [PubMed]
63. Nagano-Saito A, et al. Van afwagting tot aksie, die rol van dopamien in perseptuele besluitneming: 'n fMRI-tyrosien uitputting studie. J. Neurophysiol. 2012; 108: 501-512. [PubMed]
64. Bjork JM, et al. Dieet tyrosien / fenielalanien uitputting effekte op gedrags- en brein handtekeninge van menslike motivering verwerking. Neuropsychopharmacology. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Epub voor druk] [PMC gratis artikel] [PubMed]
65. Frank MJ, et al. Deur wortel of stok: kognitiewe versterkingsleer in Parkinsonisme. Wetenskap. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
66. Leyton M, et al. Kokaïen drang, euforie, en selfadministrasie: 'n Voorlopige studie van die effek van katecholamien voorgangeruitputting. Behav. Neuroscience. 2005; 119: 1619-1627. [PubMed]
67. Leyton M, et al. Moodverhogende effekte van d-amfetamien en prikkelbaarheid: Die effek van akute dopamien voorgangeruitputting. J. Psigiatrie Neurosci. 2007; 32: 129-136. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Barrett SP, et al. Die rol van dopamien in alkohol selfadministrasie by mense: Individuele verskille. EUR. Neuropsychopharmacology. 2008; 18: 439-447. [PubMed]
69. Venugopalan VV, et al. Akute fenielalanien / tyrosien uitputting verminder motivering om sigarette te rook oor die stadiums van verslawing. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2469-2476. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Cawley EI, et al. Dopamien en lig: Dissekteer effekte op gemoedstoestand en motiveringstoestande by vroue met sub-sindromale seisoenale affektiewe versteuring. J. Psigiatrie en neurowetenskap. 2013; 38: 388–397. [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Simioni AC, et al. Dissekteer die effekte van siekte en behandeling op impulsiwiteit in Parkinson se siekte. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012; 18: 942-951. [PubMed]
72. Pine A, et al. Dopamien, tyd en impulsiwiteit in die mens. J. Neurosci. 2010; 30: 8888-8896. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Regier DA, et al. Komorbiditeit van geestesversteurings met alkohol en ander dwelmmisbruik. Resultate van die studie van Epidemiologiese Opvanggebied (ECA). JAMA. 1990; 264: 2511-2518. [PubMed]
74. Boileau I, et al. Modellerings sensitiwasie vir stimulante in die mens: 'n [11C] raclopride / PET studie in gesonde vrywilligers. Boog. Gen. Psychiatrie. 2006; 63: 1386-1395. [PubMed]
75. O'Daly OG, et al. Ondersoek na die amfetamien sensibiliseringsmodel van skisofrenie by gesonde manlike vrywilligers. Boog. Gen. Psychiatrie. 2011; 68: 545-554. [PubMed]
76. Leyton M, Vezina P. Striatale ups en downs: Hulle rolle in kwesbaarheid vir verslawings by mense. Neurosci. Biobehav. Eerw. 2013; 37: 1999-2014. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Stewart J, Eikelboom R. Voorwaarde geneesmiddel effekte. In: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, redakteurs. Handboek van Psigofarmakologie. Plenum Press; New York: 1987. pp. 1-57.
78. Aragona BJ, et al. Streekspesifisiteit in die real-time ontwikkeling van fasiese dopamien-oordragpatrone tydens die verkryging van 'n cue-cocaine-assosiasie by rotte. EUR. J. Neurosci. 2009; 30: 1889-1899. [PMC gratis artikel] [PubMed]
79. Di Ciano P et al. Gevorderde veranderinge in dopamien oksidasie strome in die kern accumbens van rotte deur stimuli gepaard met self-administrasie of yoked-administrasie van d-amfetamien. EUR. J. Neurosci. 1998; 10: 1121-1127. [PubMed]
80. Ito R, et al. Dissosiasie in gekondisioneerde dopamien vrylating in die kernklem se kern en dop in reaksie op kokaïenwyses en tydens kokaïen-soekende gedrag by rotte. J. Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
81. Weiss F, et al. Beheer van kokaïen-soekende gedrag deur middel van geneesmiddelverwante stimuli by rotte: effekte op herstel van blus operante reaksie en ekstrasellulêre dopamienvlakke in amygdala en nucleus accumbens. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 2000; 97: 4321-4326. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Robinson TE, et al. Oor die motiverende eienskappe van beloningswyses: individuele verskille. Neuro Farmacologie. 2014; 76: 450-459. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Flagel SB, et al. 'N Diere-model van genetiese kwesbaarheid vir gedragsversteuring en responsiwiteit vir beloningverwante aanwysings: implikasies vir verslawing. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388-400. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Panlilio LV, et al. Menslike kokaïen-soekende gedrag en sy beheer deur dwelmverwante stimuli in die laboratorium. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 433-443. [PubMed]
85. Childs E, de Wit H. Amfetamien-geïnduseerde plekvoorkeur by mense. Biol. Psigiatrie. 2009; 65: 900-904. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Mayo LM, et al. Voorwaarde vir 'n metamfetamienverwante kontekstuele leidraad in mense. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 921-929. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Childs E, die Wit H. Kontekstuele kondisionering verhoog die psigostimulerende en aansporingseienskappe van d-amfetamien by mense. Addiction Biology. 2013; 18: 985-992. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Boileau I, et al. Toediening van dopamien vrystelling by mense: 'n PET [11C] raklopried studie met amfetamien. J. Neuroscience. 2007; 27: 3998-4003. [PubMed]
89. Tang DW, et al. Voedsel- en dwelmtoetse aktiveer soortgelyke breinstreke: 'n meta-analise van funksionele MRI-studies. Fisiologie Gedrag. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
90. Bartholow BD, et al. Spesifisiteit van P3 gebeurtenisverwante potensiële reaktiwiteit vir alkoholwyses by individue met 'n lae alkohol-sensitiwiteit. Psych. Verslawende Gedrag. 2010; 24: 220-228. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Kareken DA, et al. Alkoholverwante olfaktoriese leidrade aktiveer die nucleus accumbens en ventrale tegmentale area in hoërisiko-drinkers: voorlopige bevindinge. Alkohol: Kliniek. Exp. Res. 2004; 28: 550-557. [PubMed]
92. Kareken DA, et al. Gesinsgeskiedenis van alkoholisme bemiddel die frontale reaksie op alkoholiese drank reuke en alkohol by risiko-drinkers. Neuro Image. 2010; 50: 267-276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Dager AD, et al. Invloed van alkoholgebruik en familiegeskiedenis van alkoholisme op neurale respons op alkoholwyses in kollege drinkers. Alkohol: Kliniek. Exp. Res. 2013; 37 (Suppl 1): E161-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Claus ED, et al. Identifisering van neurobiologiese fenotipes wat verband hou met alkoholgebruiksversteurings erns. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2086-2096. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Filbey FM, et al. Blootstelling aan die smaak van alkohol veroorsaak die aktivering van die mesokortikolimbiese neurokringkunde. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1391-1401. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Oberlin BG, et al. Bier geur veroorsaak striatale dopamien vrystelling in manlike drinkers: bemiddeling deur familiegeskiedenis van alkoholisme. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1617-1624. [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Holland PC. Geleentheidsinstelling in Pavlovian-kondisionering. In: Medin DL, redakteur. Die sielkunde van leer en motivering. Akademiese pers; San Diego, CA: 1992. pp. 69-125.
98. Grace AA, et al. Regulering van die afbrand van dopaminerge neurone en beheer van doelgerigte gedrag. Blikke. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
99. Vezina P, Leyton M. Gekondigde leidrade en die uitdrukking van stimulans sensitiwiteit by diere en mense. Neuro Farmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 160-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. Mitchell JB, Stewart J. Fasilitering van seksuele gedrag in die manlike rat in die teenwoordigheid van stimuli wat voorheen gepaard gegaan het met sistemiese inspuitings van morfien. PBB. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
101. Duvauchelle CL, et al. Toestande verhoogde gedragsaktiwiteit en dopamienvlakke wat deur intraveneuse kokaïen vervaardig word. Behav. Neurosci. 2000; 114: 1156-1166. [PubMed]
102. Stewart J, Vezina P. Conditioning and behavioral sensitization. In: Kalivas PW, Barnes CD, redakteurs. Sensitisering in die senuweestelsel. Telford pers; Caldwell, New Jersey: 1988. pp. 207-224.
103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensitisering van die psigomotoriese stimulerende effekte van amfetamien: modulasie deur assosiatiewe leer. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. [PubMed]
104. Guillory AM, et al. Effekte van gekondisioneerde inhibisie op neurotransmitter oorloop in die kernkampus. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.
105. Stewart J, Vezina P. Uitwissing prosedures afgeskaf gekondisioneerde stimulus beheer, maar spaar sensitief reageer op amfetamien. Behav. Farmakologie. 1991; 2: 65-71. [PubMed]
106. Anagnostaras SG, et al. Geheue prosesse wat amfetamien-geïnduseerde psigomotoriese sensitiwiteit beheer. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 703-715. [PubMed]
107. Cortright JJ, et al. Vorige blootstelling aan nikotien verhoog die aansporingsmotiveringseffekte van amfetamien via nikotien-geassosieerde kontekstuele stimuli. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2277-2284. [PMC gratis artikel] [PubMed]
108. Neugebauer NM, et al. Blootstelling aan nikotien verhoog die daaropvolgende self-toediening: bydrae van nikotien-geassosieerde kontekstuele stimuli. Behav. Brein Res. 2014; 260: 155-161. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Wray JM, et al. Die omvang en betroubaarheid van cue-spesifieke hunkering by nie-afhanklike rokers. Dwelm alkohol afhang. 2013 [Epub voor druk] [PubMed]
110. Andrews MM, et al. Individue se familiegeskiedenis positief vir alkoholisme toon funksionele resonansiebeeldverskille in beloningsensitiwiteit wat verband hou met impulsiwiteitsfaktore. Biol. Psigiatrie. 2011; 69: 675-683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Schneider S, et al. Risiko neem en die beloningstelsel vir adolessente: 'n moontlike algemene skakel met dwelmmisbruik. Am. J. Psigiatrie. 2012; 169: 39-46. [PubMed]
112. Yau W-YW, et al. Nucleus accumbens reageer op stimulasie-stimuli-afwagting by kinders van alkoholiste: verhoudings met voorlopige gedragsrisiko en lewenslange alkoholgebruik. J. Neurowetenskap. 2012; 32: 2544-2551. [PMC gratis artikel] [PubMed]
113. Cox SM, et al. Striatale dopamien reaksies op intranasale kokaïen self toediening by mense. Biol. Psigiatrie. 2009; 15: 846-850. [PubMed]
114. Casey KF, et al. Verlaagde dopamienrespons op amfetamien by persone met 'n baie hoë risiko vir verslawing. Biol. Psigiatrie. 2013 Okt 16; 2013. [Epub voor druk] [PubMed]
115. Schultz W. Die opdatering van dopamienbeloningseine. Kur. Opin. Neurobiol. 2013; 23: 229-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
116. Toates F. Motiveringsisteme. Cambridge University Press; Cambridge, die Verenigde Koninkryk: 1986.
117. Stewart J, Wise RA. Herstel van heroïne selfadministrasiegewoontes: morfienaanwysings en naltrexon ontmoedig hernieude reaksie na uitwissing. Psigofarmakologie. 1992; 108: 79-84. [PubMed]
118. Hutcheson DM, et al. Die rol van onttrekking in heroïenverslawing: verhoog die beloning of bevorder vermyding? Nat. Neurosci. 2001; 4: 943-947. [PubMed]
119. Minhas M, Leri F. Die effek van heroïne-afhanklikheid van hervatting van heroïne-self-toediening by rotte. Geneesmiddel Alc. Afhang. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]
120. Setiawan E, et al. Differensiële reaksies op diopamien na orale alkohol by individue met 'n wisselvallige risiko vir afhanklikheid. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 Epub voor druk. [PubMed]
121. Lovic V, et al. Impulsiewe rotte is minder moederlik. Dev. Psychobiol. 2011; 53: 13-22. [PubMed]
122. Kosten TA, et al. Verbeterde verkryging van self-toediening van kokaïen by volwasse rotte met ondervinding van neonatale isolasiestres. Breinavorsing. 2000; 875: 44-50. [PubMed]
123. Meaney MJ, et al. Omgewingsregulering van die ontwikkeling van mesolimbiese dopamienstelsels: 'n neurobiologiese meganisme vir kwesbaarheid vir dwelmmisbruik? Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 127-138. [PubMed]
124. Lomanowska AM, et al. Onvoldoende vroeë sosiale ervaring verhoog die aansporing van die beloning-verwante leidrade in volwassenheid. Behav. Brein Res. 2011; 220: 91-99. [PubMed]
125. Antelman SM, et al. Uitruilbaarheid van stres en amfetamien in sensibilisering. Wetenskap. 1980; 207: 329-331. [PubMed]
126. Leyton M, Stewart J. Vooruit blootstelling aan herhaalde voetschok sensitiseer die lokomotoriese aktiwiteit van sistemiese morfien en intra-kern accumbens amfetamien. PBB. 1990; 37: 303-310. [PubMed]
127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-oordrag in die inisiëring en uitdrukking van geneesmiddel- en stres-geïnduseerde sensitisering van motoriese aktiwiteit. Brein Res. Ds 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
128. Nelson EC, et al. Seksuele mishandeling van kinders en risiko's vir wettige en onwettige dwelmverwante uitkomste: 'n Tweelingstudie. Psychol. Med. 2006; 36: 1473-1483. [PubMed]
129. Conrod PJ, et al. Doeltreffendheid van 'n selektiewe, persoonlikheidsgerigte voorkomingsprogram vir gebruik en misbruik van alkohol deur adolessente: 'n groep gerandomiseerde beheerde proef. JAMA Psigiatrie. 2013; 70: 334-342. [PubMed]
130. Volkow ND, et al. Toename in dopamien in striatum ontlok nie die begeerte by kokaïne-misbruikers nie, tensy dit tesame met kokaïne-leidrade is. Neuro Image. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
131. Steeves TDL, et al. Verhoogde vrystelling van striatale dopamien in Parkinson-pasiënte met patologiese dobbelary: 'n [11C] raclopride PET-studie. Brein. 2009; 132: 1376-1385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
132. Joutsa J, et al. Mesolimbiese dopamienvrystelling hou verband met die erns van simptome in patologiese dobbelary. Neuro Image. 2012; 60: 1992-1999. [PubMed]
133. Wang GJ, et al. Verbeterde vrystelling van diopamien by dipamien tydens voedselstimulasie in 'n binge eetversteuring. Vetsug. 2011; 19: 1601-1608. [PMC gratis artikel] [PubMed]
134. Boileau I, et al. In vivo bewyse vir groter amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling in patologiese dobbelary: 'n positron-emissie-tomografie-studie met [11C] - (+) - PHNO. Mol. Psigiatrie. 2013 doi: 10.1038 / sm.2013.163. [PubMed]
135. Broft A, et al. Striatale dopamien in bulimia nervosa: 'n PET-beeldingstudie. Int. J. Eet. Disord. 2012; 45: 648-656. [PMC gratis artikel] [PubMed]
136. Linnet J, et al. Dopamien vrygestel in ventrale striatum van patologiese dobbelaars wat geld verloor. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010; 122: 326-333. [PubMed]
137. Linnet J, et al. Inverse verband tussen dopaminergiese neurotransmissie en Iowa-dobbeltaakprestasie by patologiese dobbelaars en gesonde kontroles. Scand. J. Sielkunde. 2011; 52: 28-34. [PubMed]
138. Martinez D, et al. Beeldvorming van dopamien in kokaïenafhanklikheid: skakel tussen neurochemie en reaksie op behandeling. Am. J. Psigiatrie. 2011; 168: 634-641. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Wang GJ, et al. Verminderde dopamienaktiwiteit voorspel terugval by methamfetamien misbruikers. Mol. Psigiatrie. 2012; 17: 918-925. [PMC gratis artikel] [PubMed]
140. Schmitz JM, et al. Gebeurlikheidsbestuur en levodopa-karbidopa vir kokaïenbehandeling: 'n vergelyking van drie gedragsdoelwitte. Exp. Clin. Psigofarmakologie. 2010; 18: 238-244. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Le Foll B, Boileau I. Buspiron herbeur vir behandeling van dwelmverslawing. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 251-253. [PubMed]
142. Steensland P, et al. Die monoamienstabilisator (-) - OSU6162 verswak vrywillige etanolinname en etanol-geïnduseerde dopamienuitset in nucleus accumbens. Biol. Psigiatrie. 2012; 72: 823-831. [PubMed]