Imaging Dopamine's Roll in Drug Abuse and Addiction (2009)

Opmerkings: Een van die nuutste en beste resensies oor die rol van dopamien in verslawing. Volkow is een van die premierskenners in verslawing, en die huidige hoof van NIDA.


Neuro Farmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Gepubliseer aanlyn 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler, en F. Telang

Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neuro Farmacologie

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Dopamien is betrokke by dwelmversterking, maar sy rol in verslawing is minder duidelik. Hier beskryf ons PET-beeldstudies wat dopamien se betrokkenheid by dwelmmisbruik in die menslike brein ondersoek. By mense word die versterkende effekte van dwelmmiddels geassosieer met groot en vinnige toenames in ekstrasellulêre dopamien, wat diegene wat deur fisiologiese dopamien-selontbranding geïmpliseer word, naboots, maar is meer intens en uitgerekte. Aangesien dopamien selle brand in reaksie op belangrike stimuli, word suprafisiologiese aktivering deur dwelms as hoogs waargeneem (aandag, opwekking, gekondisioneerde leer en motivering) en met herhaalde dwelmgebruik kan die drempels wat nodig is vir aktivering en signalering van dopamien sel, verhoog. Inderdaad, imaging studies toon dat dwelm misbruikers gemerk afname in dopamien D2 reseptore en in dopamien vrylating. Hierdie afname in dopamienfunksie word geassosieer met verminderde streeksaktiwiteit in orbitofrontale korteks (betrokke by die toewysing van die sielkunde; die ontwrigting daarvan lei tot kompulsiewe gedrag), cirulate gyrus (betrokke by inhibitiewe beheer; die ontwrigting daarvan impulsiwiteit) en dorsolaterale prefrontale korteks (betrokke by uitvoerende beamptes funksie; die ontwrigting daarvan lei tot verswakte regulering van opsetlike aksies). Terselfdertyd lei kondisionering veroorsaak deur dwelms tot verhoogde dopamien sein wanneer dit blootgestel word aan gekondisioneerde leidrade, wat dan die motivering dryf om die geneesmiddel te verkry, gedeeltelik deur aktivering van prefrontale en striatale streke. Hierdie bevindings impliseer tekortkominge in dopamienaktiwiteit - ingeval met prefrontale en striatale deregulasie - in die verlies van beheer en kompulsiewe dwelminname wat uitloop wanneer die verslaafde die dwelms neem of blootgestel word aan gekondisioneerde leidrade. Die verminderde dopamienfunksie in verslaafde individue verminder ook hul sensitiwiteit vir natuurlike versterkers. Terapeutiese intervensies wat daarop gemik is om die breindopaminergiese toon te herstel en die aktiwiteit van kortikale projeksiegebiede te verbeter, kan prefrontale funksie verbeter, inhibeerende beheer verhoog en impulsiwiteit en kompulsiewe geneesmiddeladministrasie bemoeilik terwyl die verslaafde persoon gemotiveer word om betrokke te raak by nie-dwelmverwante gedrag.

sleutelwoorde: Positron-emissie tomografie, Orbitofrontale korteks, Cingulate gyrus, Dorsolaterale prefrontale korteks, Dopamien D2-reseptore, Beloning, Voorspoed, Salience, Raclopride, Fluoro-deoksiglukose

Spring na:

1. Inleiding

Geneesmiddels van misbruik veroorsaak groot toenames in ekstrasellulêre dopamien (DA) in limbiese streke (insluitend nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988), wat met hul versterkende effekte geassosieer word. Hierdie effekte mimiek, maar oorskry die DA, verhoog sekondêr tot fasiese DA-selontbranding wat 'n fisiologiese rol speel in kodering vir saligheid en beloning (Schultz et al., 2000). Alhoewel sommige dierstudies bevraagteken het oor die mate waarin DA in NAc toeneem, word dit met beloning geassosieer (Drevets et al., 2001; Dag et al., 2007), het menslike beeldstudies getoon dat dwelmgeïnduceerde toenames in DA in die striatum (insluitend die ventrale striatum, waar die NAc geleë is) gepaard gaan met subjektiewe beskrywers van beloning (hoog, euforie) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Nietemin is dit ook duidelik dat die vuurkoers van DA-selle koördineer, nie net beloon nie (Tobler et al., 2007) en verwagting van beloning (Volkow et al., 2003b) maar ook die opvallend van 'n gegewe gebeurtenis of stimulus (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Die bevrediging van 'n gebeurtenis word óf gedryf deur sy onverwagte, sy nuwigheid, sy gekondisioneerde verwagtinge of sy versterkende effekte (positief sowel as negatief) (Volkow et al., 2003, 2006b). Vuur van DA selle, wat gepaard gaan met die gebruik van die geneesmiddel, sal ook die konsolidasie van geheue spore wat met die geneesmiddel verband hou, fasiliteer. Dit sal op sy beurt DA-selle skiet met toekomstige blootstelling aan stimuli wat verband hou met die dwelm (in verwagting van die beloning) (Waelti et al., 2001). As gevolg van DA se rol in motivering, verhoog die DA verband hou met dwelmtekens of die dwelm self sal waarskynlik die motivering moduleer om die beloning te verkry (McClure et al., 2003).

Die toename in kennis rakende die veelvoudige rolle van DA in die versterkingsprosesse het gelei tot meer komplekse modelle van dwelmverslawing. Daar word tans geglo dat dwelms versterk word, nie net omdat hulle aangenaam is nie, maar omdat hulle deur DA vermeerder word, word hulle as belangrike stimuli verwerk, wat die verkryging van meer dwelms inherent sal motiveer (ongeag of die geneesmiddel bewustelik as aangenaam beskou word of nie ).

Breinbeeldingstegnieke het grootliks bygedra tot hierdie nuwe begrip. Hulle het ons toegelaat om neurochemiese en metaboliese prosesse in die lewende menslike brein te meet (Volkow et al., 1997a), die aard van die veranderinge in DA wat veroorsaak word deur dwelmmiddels en hul gedragsrelevansie, te ondersoek en die plastiese veranderinge in die brein-DA-aktiwiteit te ondersoek en die funksionele gevolge daarvan vir dwelmverslaafde vakke. Hierdie vraestel bied 'n opgedateerde oorsig van relevante bevindinge.

Spring na:

2. Dwelmgeïnduceerde dopamien verhoog in die menslike brein en in versterking

Die gebruik van positron-emissie-tomografie (PET) en spesifieke D2 DA-receptor-radioligands (bv. [11C] raclopride, [18F]N-metylspiroperidol) het bewys dat die verhoudings tussen die geneesmiddel se vermoë om DA en sy versterkende (dws euphorigeniese, hoë induktiewe, dwelmagtige) effekte in die menslike brein te kan moduleer, bewys word. Die benadering is effektief gebruik om die effekte van stimulerende middels te assesseer (dit wil sê, metielfenidaat, amfetamien, kokaïen) sowel as dié van nikotien (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Beide die intraveneuse toediening van metielfenidaat (0.5 mg / kg), wat soos kokaïen voorkom, verhoog DA deur DA-transporters (DAT) sowel as amfetamien (0.3 mg / kg) te blokkeer, wat soos metamfetamien vergroot, DA verhoog deur dit uit die terminale via DAT, verhoog die ekstracellulêre DA konsentrasie in striatum en sulke verhogings word geassosieer met selfverslae van "hoë" en "euforie" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interessant genoeg, het orale toegedien metielfenidaat (0.75-1 mg / kg) ook DA toegeneem, maar word nie tipies beskou as versterking nie (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Aangesien intraveneuse toediening tot vinnige DA veranderinge lei, terwyl orale toediening DA stadig toeneem, is die versuim om die "hoë" met orale methylfenidaat- of amfetamien te waarneem (Stoops et al., 2007). Dit sal waarskynlik die stadiger farmakokinetika weerspieël (Parasrampuria et al., 2007). Inderdaad, die spoed waarteen dwelms van mishandeling die brein binnedring, is erken as 'n belangrike parameter wat sy versterkende effekte beïnvloed (Balster en Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Nie verrassend, die DA toeneem in ventrale striatum geïnduseerde na rook, wat ook 'n baie vinnige tempo van breinopname het, word ook geassosieer met sy versterkende effekte (Brody et al., 2004).

Hierdie verband tussen vinnige opname van die brein (wat lei tot vinnige DA-veranderinge) en die versterkende eienskappe van 'n gegewe middel, dui op die betrokkenheid van fasiese DA-afvuur. Die vinnige sarsies (> 30 Hz) wat deur fase-vrystelling gegenereer word, lei tot skielike skommelinge in DA-vlakke wat bydra tot die belangrikheid van 'n stimulus (Grace, 2000). So 'n meganisme staan ​​in teenstelling met toniese DA-selontbranding (met stadiger frekwensies van ongeveer 5 Hz), wat verantwoordelik is vir die handhawing van die basislyn-bestendige DA-vlakke wat die DA-stelsel se responsiwiteitsdrempel bepaal. Daarom het ons voorgestel dat dwelmmiddels daarin slaag om veranderinge in DA-konsentrasie teweeg te bring wat naboots, maar baie groter as dié wat deur fisiologiese fasiese DA-selontbranding geproduseer word. Aan die ander kant kan die orale toediening van stimulerende middels, wat die terapeutiese doeleindes gebruik word, stadige DA-veranderinge veroorsaak wat soortgelyk is aan dié wat verband hou met toniese DA-selontbranding (Volkow en Swanson, 2003). Omdat stimulante dwelms DAT's blokkeer, wat die belangrikste meganisme vir DA-verwydering is (Williams en Galli, 2006), kan hulle - selfs wanneer dit mondelings gegee word - die versterkingswaarde van ander versterkers verhoog (natuurlike of dwelmvoordele) (Volkow et al., 2001b). Net so, nikotien, wat DA-selontbranding fasiliteer, verhoog ook die versterkende waarde van stimuli waarmee dit gepaard gaan. In laasgenoemde geval word die kombinasie van nikotien met die natuurlike beloning onlosmaaklik gekoppel aan sy versterkende effekte.

Spring na:

3. Rol van dopamien in die langtermyn-effekte van dwelmmiddels op DA in die menslike brein: betrokkenheid by verslawing

Sinaptiese toenames in DA vind plaas tydens dwelmvergiftiging by beide verslaafde sowel as nieverslaafde vakke (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988). Slegs 'n minderheid van blootgestelde vakke - die werklike verhouding is 'n funksie van die soort medisyne wat gebruik word - ontwikkel 'n dwangrywe om voort te gaan met die dwelmgebruik (Schuh et al., 1996). Dit dui daarop dat die akute dwelm-geïnduseerde DA-toename alleen nie die gevolglike ontwikkeling van verslawing kan verduidelik nie. Aangesien dwelmverslawing chroniese dwelmadministrasie benodig, sal dit waarskynlik gewortel word in kwesbare individue - in die herhaalde versteuring van die DA-stelsel, wat neuro-aanpassings in beloning / versadiging, motivering / dryf, inhibitiewe beheer / uitvoerende funksie en geheue / kondisionering veroorsaak stroombane, wat almal deur dopaminerge weë gemoduleer word (Volkow et al., 2003a).

In ooreenstemming met hierdie gedagtegang is daar toenemende bewyse dat blootstelling aan stimulante, nikotien of opiate voortdurende adaptiewe veranderinge in die struktuur van dendriete en dendritiese stekels op selle in sleutelareas van die brein met rolle in motivering, beloning, oordeel en die inhibitiewe beheer van gedrag (Robinson en Kolb, 2004). Byvoorbeeld, chroniese aanpassings in DA-reseptor-signalering kan kompenserende glutamaat-reseptorreaksies veroorsaak met die potensiaal om sinaptiese plastisiteit te beïnvloed (Wolf et al., 2003). Die feit dat DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), maar ook glutamaat, GABA en ander neurotransmitters, is almal hoogs veelsydige modulators van sinaptiese plastisiteit, trek 'n direkte pad wat die effekte van dwelms van mishandeling met die aanpassingsveranderinge verbind, nie net in die beloningsentrum nie, maar ook in baie ander kringe, deur die versterking, vorming en eliminasie van sinapse.

Veelvuldige radiotracers is gebruik om hierdie tipes veranderinge in teikens binne die DA-netwerk in die menslike brein op te spoor en te meet (Tabel 1). Gebruik [18F]N-methylspiroperidol of [11C] raclopride ons en ander (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) het getoon dat vakke verslaaf aan 'n wye verskeidenheid middels (kokaïen, heroïen, alkohol en metamfetamien) aansienlike afname in D2 DA-reseptor beskikbaarheid in die striatum (insluitend ventrale striatum) wat maande na uitgerekte detoksifisering voortduur (Volkow et al., 2007a). Soortgelyke bevindings is ook onlangs aangemeld in nikotien afhanklike vakke (Fehr et al., 2008).

Tabel 1

Tabel 1

Opsomming van PET bevindinge wat verskillende teikens wat betrokke is by DA neurotransmissie tussen substansmisbruikers en beheermaatskappye vergelyk, waarvoor statisties betekenisvolle verskille tussen die groepe geïdentifiseer is.

Dit is ook relevant om in hierdie konteks daarop te wys dat die striatale toenames in DA geïnduceer deur intraveneuse methylfenidaat of intraveneuse amfetamien (geassesseer met [11C] raklopride) in kokaïenverslaafdes en alkoholiste is minstens 50% laer as in beheermaatreëls (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Aangesien DA-verhogings geïnduceer word deur metielfenidaat afhanklik is van DA-vrystelling - 'n funksie van DA-selontbranding, is dit redelik om te vermoed dat die verskil waarskynlik verminderde DA-selaktiwiteit in hierdie dwelmmisbruikers weerspieël.

Dit is belangrik om in gedagte te hou dat die resultate van PET-studies wat met [11C] raklopride, wat sensitief is vir mededinging met endogene DA, is bloot 'n weerspieëling van onbeboude D2 DA-reseptore wat beskikbaar is om aan die spore te bind. Dus, enige afname in D2 DA-reseptor beskikbaarheid soos gemeet met [11C] raclopride kan enige afname in vlakke van D2 DA-reseptore en / of toenames in DA-vrystelling weerspieël (kompeteer vir binding met [11C] raklopride vir die D2 reseptore) in striatum (insluitende NAc). Die feit dat kokaïenverslaafdes wanneer dit gegee word, het 'n afname in die DA-vrylating in striatum gehad. Dit dui op verminderde DA-vrylating (dui op verminderde DA-vrylating). Daar is ook 'n afname in die vlakke van D2-reseptore, sowel as 'n afname in DA-vrystelling in striatum. Elkeen sal bydra tot die verminderde sensitiwiteit in verslaafde vakke aan natuurlike versterkers (Volkow et al., 2002b). Omdat dwelms baie sterker is om DA-gereguleerde beloningskringe te stimuleer as natuurlike versterkers, kan dwelms steeds die depressiewe beloningskringe aktiveer. Hierdie verminderde sensitiwiteit sal aan die ander kant 'n verminderde belangstelling vir omgewingsprikkel tot gevolg hê, en moontlik voorwerpe vir die opsporing van dwelmstimulasie as 'n middel om hierdie beloningskringe tydelik te aktiveer. Soos die tyd vorder, kan die chroniese aard van hierdie gedrag die oorgang verduidelik van die gebruik van dwelms om "hoog" te voel om hulle net te neem om normaal te voel.

Wat is die metaboliese en funksionele korrelate van sulke langtermyn dwelmgeïnduceerde versteuring in dopaminerge balans? Die gebruik van die PET radiotracer [18F] fluoro-deoksiglukose (FDG) wat streeksbreukglukosemetabolisme meet, het ons en ander aangetaste aktiwiteit in orbitofrontale korteks (OFC), cingulate gyrus (CG) en dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC) in verslaafde vakke (alkoholiste, kokaïenmisbruikers, marihuana-misbruikers) (Londen et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Verder, in kokaïen (Volkow en Fowler, 2000) en metamfetamien (Volkowet al., 2001a) verslaafde vakke en in alkoholiste (Volkow et al., 2007d), het ons getoon dat die verminderde aktiwiteit in OFC, CG en DLPFC gepaard gaan met verminderde beskikbaarheid van D2 DA-reseptore in striatum (sien Fig 1 vir kokaïen en metamfetamien resultate). Sedert die OFC, CG en DLPFC is betrokke by inhibitiewe beheer (Goldstein en Volkow, 2002) en met emosionele verwerking (Phan et al., 2002), het ons geposuleer dat hul abnormale regulering deur DA in verslaafde vakke hul verlies aan beheer oor dwelminname en hul swak emosionele selfregulering kan onderlê. Inderdaad, by alkoholiste, is verminderings in die beskikbaarheid van D2 DA-reseptore in ventrale striatum getoon dat dit geassosieer word met die ernstigheid van alkoholkrag en met groter cue-geïnduceerde aktivering van die mediale prefrontale korteks en anterior CG, soos beoordeel met fMRI (Heinz et al., 2004). Daarbenewens, omdat skade aan die OFC lei tot volhardende gedrag (Rolls, 2000) - en by mense word gestremdhede in OFC en CG geassosieer met obsessiewe kompulsiewe gedrag (Saxena et al., 2002). Ons het ook gepostuleer dat DA-waardedaling van hierdie streke die verpligte dwelminname kan insluit wat kenmerkend is van verslawing (Volkow et al., 2005).

Fig 1

Fig 1

(A) Genormaliseerde volume verspreiding van [11C] raclopride binding in die striatum van kokaïen- en metamfetamien-abusers en nie-dwelmmisbruikende vergelykende vakke. (B) Korrelasie van DA-reseptor beskikbaarheid (BMax/Kd) in die striatum met maatreëls van metaboliese ...

Die vereniging kan egter ook geïnterpreteer word om aan te dui dat verswakte aktiwiteit in prefrontale gebiede individue in gevaar kan stel vir dwelmmisbruik en dat slegs die herhaalde dwelmgebruik kan lei tot die downregulering van D2 DA-reseptore.

DA moduleer ook die aktiwiteit van die hippocampus, amygdala en dorsale striatum, wat streke is wat in geheue, kondisionering en gewoontevorming geïmpliseer word (Volkow et al., 2002a). Daarbenewens is aanpassings in hierdie streke gedokumenteer in prekliniese modelle van dwelmmisbruik (Kauer en Malenka, 2007). Inderdaad, daar is toenemende erkenning van die relevansie en waarskynlike betrokkenheid van geheue en leermeganismes in dwelmverslawing (dwelmverslawing)Vanderschuren en Everitt, 2005). Die effekte van dwelms van misbruik op geheue stelsels stel maniere voor dat neutrale stimuli versterkende eienskappe en motiverende saligheid kan verkry - dit wil sê deur middel van gekondisioneerde aansporing. In navorsing oor terugval is dit baie belangrik om te verstaan ​​waarom dwelmverslaafde vakke 'n intense begeerte na die geneesmiddel ervaar wanneer hulle blootgestel word aan plekke waar hulle die medisyne geneem het, aan mense met wie voorheen dwelmgebruik plaasgevind het en aan toebehore wat gebruik is om te administreer die dwelm. Dit is klinies relevant aangesien blootstelling aan gekondisioneerde leidrade (stimuli wat sterk verband hou met die medisyne-ervaring) 'n belangrike bydraer tot terugval is. Aangesien DA betrokke is by voorspelling van beloning (Schultz, 2002), DA is voorspel om die gekondisioneerde reaksies wat dringend aanleiding gee, te ondersteun. Prekliniese studies ondersteun hierdie hipotese: wanneer neutrale stimuli met 'n geneesmiddel gepaard gaan, sal diere met herhaalde assosiasies die vermoë verkry om DA in NAc en dorsale striatum te verhoog wanneer dit blootgestel word aan die nou-gekondisioneerde cue. Voorspelbaar is hierdie neurochemiese reaksies geassosieer met dwelm-soekende gedrag (Vanderschuren en Everitt, 2005).

By mense ondersoek PET met [11C] raclopride het onlangs hierdie hipotese bevestig deur aan te dui dat dwelms in kokaïen aanvalle (kokaïen-video van tonele van kokaïene onderwerpe) DA in dorsale striatum aansienlik verhoog het en dat hierdie toenames ook geassosieer was met kokaïen-drang (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) op 'n kuber afhanklike manier (Volkow et al., 2008). Omdat die dorsale striatum in gewoonte-leer betrokke is, sal hierdie vereniging waarskynlik die versterking van gewoontes weerspieël namate die chronisiteit van verslawing ontwikkel. Dit dui daarop dat die DA-geaktiveerde gekondisioneerde response wat vorm, eerste gewoontes en dan kompulsiewe dwelmverbruik, 'n fundamentele neurobiologiese versteuring in verslawing weerspieël. Dit is waarskynlik dat hierdie gekondisioneerde response aanpassings in cortico-striatale glutamatergiese weë behels wat DA-vrystelling reguleer (Vanderschuren en Everitt, 2005).

Om te bepaal of Cue-geïnduceerde DA-toenames weerspieël 'n primêre of 'n sekondêre reaksie op die cue 'n onlangse beeldvormingstudie in kokaïenverslaafde vakke het die effekte van toenemende DA (met mondelinge toediening van metielfenidaat), met en sonder die cue, in 'n poging geëvalueer, geëvalueer. Om te bepaal of DA op sigself toeneem, kan dringend veroorsaak. Die resultate van die studie het 'n duidelike dissosiasie tussen mondelinge metielfenidaat-geïnduceerde DA-verhogings en kou-geassosieerde drange (Volkow et al., 2008) wat daarop dui dat cue-geïnduceerde DA toeneem nie die primêre effektore is nie, maar eerder stroomafstimulasie van DA-selle weerspieël (cortico-striatale glutamatergiese weë wat DA-vrystelling reguleer; Kalivas en Volkow, 2005). Hierdie waarneming verlig verder die subtiele effekte van DA-vuurkoers op verslawingskringe, aangesien die mislukking van metielfenidaat-geïnduceerde DA toeneem om drang in hierdie paradigma te veroorsaak, kan verklaar word deur die stadige aard van die DA-toeneem. Aan die ander kant verander vinnige DA veranderinge as gevolg van fasiese DA-selontbranding - as 'n sekondêre reaksie op die aktivering van dalende padweë - kan die suksesvolle induksie van drange ondervind met blootstelling aan 'n cue. Dit is die moeite werd om te beklemtoon dat Martinez et al. gerapporteer 'n negatiewe korrelasie tussen die DA-verhogings veroorsaak deur intraveneuse amfetamien in kokaïen-misbruikers en hul keuse van kokaïen oor geld wanneer dit op 'n aparte paradigma getoets word (Martinez et al., 2007). Dit is die vakke wat die laer DA laat toeneem wanneer amphetamien gegee word, is diegene wat meer geneig is om kokaïen oor 'n monetêre versterker te kies. Omdat hulle in hul studies ook verminderde DA-verhogings in kokaïenverslaafdes gerapporteer het in vergelyking met kontrole, kan dit aandui dat kokaïen-misbruikers met die ernstigste afname in breindopaminerge aktiwiteit diegene wat meer geneig is om kokaïen oor ander versterkers te kies.

Spring na:

4. DA en kwesbaarheid vir dwelmmisbruik

Om te verstaan ​​waarom sommige individue meer kwesbaar is om verslaaf te raak aan dwelms as ander, bly een van die mees uitdagende vrae in dwelmmisbruiknavorsing. In gesonde nie-dwelmmisbruikende beheermaatreëls het ons getoon dat die beskikbaarheid van D2 DA-reseptore in die striatum hul subjektiewe response op die stimulante medisyne methylphenidate gemoduleer het. Vakke wat die ervaring as aangenaam beskryf, het aansienlik laer vlakke van reseptore in vergelyking met diegene wat met fenelfenidale as onaangenaam beskryf is (Volkow et al., 1999, 2002c). Dit dui daarop dat die verhouding tussen DA-vlakke en versterkingsreaksies 'n omgekeerde u-vormige kurwe volg: te min is suboptimaal vir versterking, terwyl te veel afkeer kan word. Dus, hoë D2 DA reseptor vlakke kan beskerm teen dwelm self-administrasie. Ondersteuning hiervoor word verskaf deur prekliniese studies, wat getoon het dat hoër vlakke van D2 DA-reseptore in NAc aansienlik verminderde inname van alkohol in diere wat voorheen opgelei is om alkohol self te administreer (Thanos et al., 2001) en die neiging van groep-gehuisves cynomolgus macaques om kokaïen self te administreer (Morgan et al., 2002) en deur kliniese studies wat toon dat vakke wat ten spyte van 'n digte familiegeskiedenis van alkoholisme nie alkoholiste het nie, aansienlik hoër D2 DA-reseptore in striatum gehad het as individue sonder sulke familiegeskiedenis (Volkow et al., 2006a). Hoe hoër die D2 DA-reseptore in hierdie vakke, hoe hoër hulle metabolisme in OFC en CG. So kan ons postuleer dat hoë vlakke van D2 DA-reseptore teen alkoholisme kan beskerm deur die frontale stroombane wat betrokke is by toewysing en inhibitiewe beheer, te modulerende.

Aan die ander kant van die spektrum het ons bewyse gevind van depressiewe dopamienaktiwiteit in spesifieke breinstreke van volwassenes met ADHD in vergelyking met kontrole. Tekortkominge is op die vlak van beide D2 DA-reseptore en DA-vrystelling in die caudaat gesien (Volkow et al., 2007b) en in die ventrale striatum (Volkow et al., 2007c). En, in ooreenstemming met die huidige model, is die depressiewe DA-fenotipe geassosieer met hoër tellings op selfverslae van metielfenidaatgelykstelling (Volkow et al., 2007b). Interessant genoeg, as individue met ADHD onbehandeld gelaat word, het dit 'n hoë risiko vir dwelmmisbruik afwykings (Elkins et al., 2007).

Laastens is seksverskille in verslawende siektes herhaaldelik waargeneem en dit sal redelik wees om te vra of beeldstudies die voorkliniese bewyse kon voorstel wat suggereer dat sulke verskille gedeeltelik te danke is aan striatale DA-stelselverskille en / of hulle voortspruit uit die verskille in aktiwiteit van prefrontale streke (Koch et al., 2007). Inderdaad, onlangse studies het seksuele dimorfe patrone van amfetamien-geïnduceerde striatale DA-vrystelling (dokumentasie) gedokumenteer (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) wat die kwesbaarheid van misbruik van misbruik vir mans en vroue anders kan beïnvloed; Alhoewel die data op hierdie stadium nie toelaat dat 'n duidelike gevolgtrekking gemaak word of mans of vroue groter DA-antwoorde toon nie. Dit is ook waarskynlik dat die patrone sensitief sal wees vir eksperimentele toestande, soos konteks, ouderdom en stadium van menstruele siklus.

Wanneer dit gekombineer word, bied hierdie waarnemings kritiese insig in die striatiele DA se stelselbydrae tot verslawingskwekbaarheid, die opkoms van gereelde psigiatriese comorbide-parings, en die waargenome seksueel-dimorfe patrone van middelmisbruik.

Spring na:

5. Behandelingsimplikasies

Imaging studies het die rol van DA in die versterkende effekte van dwelmmisbruik by mense bevestig en het tradisionele sienings oor DA-betrokkenheid by dwelmverslawing uitgebrei. Hierdie bevindinge dui op veelvuldige strategieë vir die behandeling van dwelmverslawing wat poog om (a) die beloningswaarde van die geneesmiddel van keuse te verminder en die beloningswaarde van nie-dwelmversterkers te verhoog; (b) gekondisioneerde dwelmgedrag verswak, en die motiveringsrit om die geneesmiddel te neem; en (c) frontale inhibitiewe en uitvoerende beheer versterk. Nie in hierdie oorsig bespreek nie, is die kritiese betrokkenheid van stroombane wat emosies reguleer en reaksie op stres (Koob en Le Moal, 1997) sowel as diegene wat verantwoordelik is vir interceptiewe persepsie van behoeftes en begeertes (Grey en Critchley, 2007), wat ook potensiële teikens vir terapeutiese intervensies is.

Spring na:

Verwysings

  1. Balster RL, Schuster CR. Vaste interval skedule van kokaïen versterking: effek van dosis en infusie duur. J. Exp. Anal. Behav. 1973; 20: 119-129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Die hedoniese reaksie op sigaretrook is eweredig aan dopamien vrystelling in die menslike striatum soos gemeet deur positron-emissie tomografie en [11C] raclopride. Sinaps. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, Londen ED, et al. Rook-geïnduseerde ventrale striatum dopamien vrystelling. Am. J. Psigiatrie. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Versterking en subjektiewe effekte van metielfenidaat by mense. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturele en metaboliese breinveranderinge in die striatum wat verband hou met metamfetamienmishandeling. Verslawing. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Dag JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Assosiatiewe leer bemiddel dinamiese verskuiwings in dopamien sein in die kern accumbens. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien vrystelling in menslike ventrale striatum korreleer met euforie. Biol. Psigiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Voornemende effekte van aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring, gedragsversteuring en seks op adolessente substansgebruik en -misbruik. Boog. Gen. Psychiatrie. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Verskille in orbitofrontale aktivering tydens besluitneming tussen metadoon-gehandhaafde opiaatgebruikers, heroïengebruikers en gesonde vrywilligers. Psigofarmakologie (Berl.) 2006; 188: 364-373. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Vereniging van lae striatale dopamien D2 reseptor beskikbaarheid met nikotien afhanklikheid soortgelyk aan wat gesien word met ander dwelms van misbruik. Am. J. Psigiatrie. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamien oksidase en sigaretrook. Neuro. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Serebrale metabolisme in opiateependente vakke: effekte van metadonebediening. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Dwelmverslawing en sy onderliggende neurobiologiese basis: neuroimaging bewyse vir die betrokkenheid van die frontale korteks. Am. J. Psigiatrie. 2002; 159: 1642-1652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Grace AA. Die toniese / fasiese model van dopamienstelsel regulasie en die implikasies daarvan vir die verstaan ​​van alkohol en psigostimulerende drang. Verslawing. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Grey MA, Critchley HD. nteroseptiewe basis tot drang. Neuron. 2007; 54: 183-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelasie tussen dopamien D (2) reseptore in die ventrale striatum en sentrale verwerking van alkoholwyses en drang. Am. J. Psigiatrie. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelasie van alkoholbehoefte met striatale dopamien sintese kapasiteit en D2 / 3 reseptor beskikbaarheid: 'n gekombineerde [18F] DOPA en [18F] DMFP PET studie in ontsmette alkoholiese pasiënte. Am. J. Psigiatrie. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologiese basis van dwelmversterking. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, Wes C, Syvalahti E, et al. Striatal D2 dopamienreseptor bindende eienskappe in vivo by pasiënte met alkoholafhanklikheid. Psigofarmakologie (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbokortiese en nigrostriatale dopamienreaksies vir belangrike, nie-beloningsgebeurtenisse. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am. J. Psigiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Sinaptiese plastisiteit en verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Geslagsverskille in die kognitiewe beheer van emosie: 'n fMRI studie. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamien transporters verhoog in die menslike brein na alkohol onttrekking. Mol. Psigiatrie. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo fasiliteer LTP induksie in midbrain dopamienneurone. Aard. 2005; 437: 1027-1031. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  29. Londen ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Kokaïen-geïnduseerde vermindering van glukoseverbruik in menslike brein. 'N Studie met behulp van positronemissie-tomografie en [fluoor 18] -fluorodeksiglukose. Boog. Gen. Psychiatrie. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Verhoogde striatale dopamien transporters tydens akute kokaïen onthouding soos gemeet deur [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psigiatrie. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Kokaïen afhanklikheid en D2 reseptor beskikbaarheid in die funksionele onderverdelings van die striatum: verhouding met kokaïen-soek gedrag. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkoholafhanklikheid word geassosieer met stomp dopamien-oordrag in die ventrale striatum. Biol. Psigiatrie. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamien-geïnduseerde dopamien-vrystelling: aansienlik gestamp in kokaïenafhanklikheid en voorspellend van die keuse om kokaïen self te administreer. Am. J. Psigiatrie. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. 'N Berekeningsubstraat vir aansporing. Neigings Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Die effek van nikotien op striatal dopamien vrystelling in die mens: 'n [11C] raklopried PET studie. Sinaps. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Sosiale dominansie in ape: dopamien D2 reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Seksverskille in striatale dopamien vrystelling by gesonde volwassenes. Biol. Psigiatrie. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Assessering van farmakokinetika en farmakodinamiese effekte wat verband hou met die moontlikheid van mishandeling van 'n unieke mondelinge osmotiese beheerde metafenidaatformulering met verlengde vrystelling by mense. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funksionele neuroanatomie van emosie: 'n meta-analise van emosie-aktiveringsstudies in PET en fMRI. Neuro Image. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Seksverskille in amfetamien-geïnduseerde verplasing van [(18) F] fallypride in striatale en ekstrastriatale streke: 'n PET-studie. Am. J. Psigiatrie. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Die orbitofrontale korteks en beloning. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Reaksies van striatale neurone in die optredende aap. 3. Effekte van iontoforeties toegepaste dopamien op normale responsiwiteit. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Differensiële serebrale metaboliese veranderinge met paroksetienbehandeling van obsessiewe-kompulsiewe versteuring vs hoof depressie. Boog. Gen. Psychiatrie. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET studie van mededinging tussen intraveneuse kokaïen en [11C] raclopride by dopamienreseptore in menslike vakke. Am. J. Psigiatrie. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henning Field JE. Farmakologiese determinante van tabak afhanklikheid. Am. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Word formele met dopamien en beloning. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Beloningsverwerking in primaat-orbitofrontale korteks en basale ganglia. Cereb. Korteks. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Serebrale glukose metabolisme en D (2) / D (3) reseptor beskikbaarheid by jong volwassenes met cannabis afhanklikheid gemeet met positron emissie tomografie. Psigofarmakologie (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akute d-amfetamienvoorbehandeling verander nie stimulerende selfadministrasie by mense nie. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Verbeterde dopamien vrylating deur nikotien in sigarettrokers: 'n dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde loodsstudie. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Oordrukking van dopamien D2 reseptore verminder alkohol selfadministrasie. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Beloningswaarde-kodering wat afsonderlik is van risiko-houdingverwante onsekerheidskodes in menslike beloningstelsels. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Gedrags- en neurale meganismes van kompulsiewe geneesmiddel soek. EUR. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 verswak amfetamien-geïnduceerde striatale dopamien vrylating soos gemeet deur [(11) C] raklopride deurlopende infusie PET skanderings. Sinaps. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Verslawing, 'n siekte van dwang en ry: betrokkenheid van die orbitofrontale korteks. Cereb. Korteks. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Veranderlikes wat die kliniese gebruik en misbruik van metielfenidaat beïnvloed in die behandeling van ADHD. Am. J. Psigiatrie. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Verminderde dopamien D2 reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïen misbruik. Sinaps. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Is methylphenidate soos kokaïen? Studies oor hul farmakokinetika en verspreiding in die menslike brein. Boog. Gen. Psychiatrie. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Verhouding tussen psigostimulerende-geïnduseerde "hoë" en dopamien vervoerder besetting. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1996a; 93: 10388-10392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokaïen opname is verminder in die brein van ontgiftige kokaïen misbruik. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Afname in dopamienreseptore, maar nie in dopamientransporteurs by alkoholiste nie. Alkohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging van die lewende menslike brein: magnetiese resonansie beelding en positron emissie tomografie. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1997a; 94: 2787-2788. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Verminderde striatale dopaminerge responsiwiteit in ontgiftige kokaïen afhanklike vakke. Aard. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Voorspelling van die versterking van antwoorde op psigostimulante by mense deur brein dopamien D2 reseptor vlakke. Am. J. Psigiatrie. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effekte van die toedieningsroete op kokaïen-geïnduduceerde dopamien transporter blokkade in die menslike brein. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Lae vlak van brein dopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruik: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Am. J. Psigiatrie. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutiese dosisse van orale metielfenidaat verhoog ekstrasellulêre dopamien in die menslike brein. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rol van dopamien, die voorste korteks en geheuebane in dwelmverslawing: insig van beeldstudies. Neurobiol. Leer. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rol van dopamien in dwelmversterking en verslawing by die mens: resultate van beeldstudie. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Brein DA D2 reseptore voorspel versterkende effekte van stimulante by mense: replikasie studie. Sinaps. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Effekte van alkohol detoksifisering op dopamien D2 reseptore in alkoholiste: 'n voorlopige studie. Psigiatrie Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Die verslaafde menslike brein: insigte van beeldende studies. J. Clin. Belê. 2003a; 111: 1444-1451. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Verwagting verhoog die plaaslike brein metaboliese en die versterkende effekte van stimulante in kokaïen misbruik. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivering van orbitale en mediale prefrontale korteks deur metelfenidaat in kokaïenverslaafde vakke maar nie in kontrole nie: relevansie vir verslawing. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Hoë vlakke van dopamien D2 reseptore in onaangeraakte lede van alkoholiese families: moontlike beskermende faktore. Boog. Gen. Psychiatrie. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Effekte van verwagting op die brein metaboliese response op metielfenidaat en na sy placebo in nie-dwelmmisbruikende vakke. Neuro Image. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokaïen leidrade en dopamien in dorsale striatum: meganisme van drang in kokaïenverslawing. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Boog. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J et al. Depressiewe dopamienaktiwiteit in caudaat en voorlopige bewyse van limbiese betrokkenheid by volwassenes met aandag-tekort / hiperaktiwiteitsversteuring. Boog. Gen. Psychiatrie. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J et al. Brein dopamien vervoerder vlakke in behandeling en dwelm naïewe volwassenes met ADHD. Neuro Image. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Druppelike afname in dopamien vrystelling in striatum in ontsmokkelde alkoholiste: moontlike orbitofrontale betrokkenheid. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamienverhogings in striatum veroorsaak nie verlange in kokaïen-misbruik nie, tensy dit gekoppel word aan kokaïenwyses. Neuro Image. 2008; 39: 1266-1273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamienreaksies voldoen aan basiese aannames van formele leerteorie. Aard. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopamien D2 reseptor beskikbaarheid in opiaat afhanklike vakke voor en na naloksoon-presipitêre onttrekking. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Die dopamien transporter: 'n waaksaam grensbeheer vir psigostimulerende aksie. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronale reaksies in die ventrale striatum van die optredende makaak. Behav. Brein Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Son X. Meganismes waardeur dopamienreseptore sinaptiese plastisiteit kan beïnvloed. Ann. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Toenemende besetting van dopamienreseptore in menslike striatum tydens cue-elicited kokaïen drang. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Vermindering van straling 6-FDOPA opname met toenemende duur van kokaïenonttrekking. Neuropsychopharmacology. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Afname in dopamien vervoerder beskikbaar in manlike rokers - 'n dubbele isotoop SPECT studie. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psigiatrie. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Menslike striatale reaksie op opvallende, nie-lonende stimuli. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]