Verlies van fasiese dopamien sein: 'n nuwe verslawing merker (2014)

Abstract

Watter rol speel dopamien in verslawing? Hierdie vraag was die afgelope vier dekades op die voorgrond van verslawingnavorsing. Gedurende hierdie tydperk het talle studies mesolimbiese en nigrostriatale dopamienoordrag geïmpliseer in die lonende effekte van psigostimulerende middels en gekondisioneerde dwelm-effekte. In parallel, verskeie prominente dopaminergies-gesentreerde verslawingsteorieë, wat argumenteer dat dopamienoordrag in ventrale en/of dorsale striatum van kritieke belang is vir psigostimulerende verslawing ^1-5, na vore gekom het. Hierdie teorieë is hoofsaaklik afgelei van studies wat letsel, reseptor farmakologie en mikrodialise tegnieke gebruik wat nie die tydelike oplossing het om die rol van vinnige fasiese dopamienoordrag te assesseer nie, wat van kritieke belang is om leer te beloon. ⁵, in diermodelle van psigostimulerende verslawing. Die ontwikkeling van vinnige skandering in vivo voltammetrie om sub-sekonde fasiese dopamien vrystelling en die daaropvolgende ontwikkeling van chroniese implanteerbare mikrosensors te meet ⁶ om fluktuasies in neurotransmitter vrystelling in gedragende knaagdiere oor tyd te bepaal, het Willuhn toegelaat et al. ⁷ om hierdie vraag aan te spreek.

In 'n vorige studie ⁸, het die navorsingsgroep die chroniese implanteerbare mikrosensor-metodologie gebruik om 'n spesifieke voorspelling van die dopamien-gebaseerde afwykende gewoonte-leerverslawingsteorie te toets ⁵, Wat argumenteer dat dopamienbeheer van kokaïen-selfadministrasie oor tyd van ventrale na dorsale striatum verskuif. Hulle het gevind dat in die ventrale striatum van rotte wat opgelei is om kokaïen vir 1 uur per dag self toe te dien (beperkte toegang toestand) die fasiese dopamiensein onmiddellik na die hefboomdruk vir kokaïeninspuiting hoër was op week 1 as op week 2 en 3 Daarenteen is fasiese dopamiensein nie in die dorsale striatum op week 1 waargeneem nie, maar het gedurende weke 2-3 na vore gekom. Hierdie data ondersteun die dopamien-gebaseerde afwykende gewoonte-leerverslawingsteorie.

In die huidige studie het Willuhn et al. ⁷ het hierdie invloedryke teorie verder getoets deur 'n verslawing-relevante selfadministrasieprosedure te gebruik waarin rotte wat verlengde kokaïentoegang kry (6 uur of meer daagliks) hul kokaïeninname met verloop van tyd verhoog of eskaleer. Daar word vermoed dat hierdie prosedure die oorgang van intermitterende, beperkte dwelmgebruik na oormatige dwelmgebruik by mense modelleer ⁹. 'n Reguit voorspelling sou wees dat, in die verlengde-toegang-eskalasieprosedure, die fasiese dopamiensein 'gouer' van ventrale na dorsale striatum sal oordra. Die resultate van hul studie was egter in stryd met hierdie voorspelling.

Die skrywers het voltametriese elektrodes in die ventrale striatum (nucleus accumbens kernstreek) en dorsale striatum (dorsolaterale streek) van rotte ingeplant. Hulle het hulle toe vir 1 week opgelei om neus te steek ('n operante reaksie) vir binneaarse kokaïen tydens kort-toegang 1-uur daaglikse sessies; kokaïen-infusies is gepaard met 'n 20-sekonde toon-lig cue. Gedurende die daaropvolgende 3 weke het die rotte uitgebreide, 6-uur daaglikse toegang tot kokaïen gekry. Gedurende hierdie 3 weke het die skrywers fasiese dopamiensein onmiddellik na elke neussteek-reaksie gemeet. Daar word vermoed dat die fasiese dopamiensein die gekondisioneerde dopamienreaksie op die dwelmverwante leidrade weerspieël ⁶.

Op week 1 het die skrywers 'n fasiese dopamiensein in ventrale striatum waargeneem onmiddellik na die versterkte neussteek; hierdie sein het geleidelik afgeneem gedurende week 2 en 3. Die data bevestig en brei hul vorige bevindings uit vir rotte wat kort-toegang tot kokaïen gekry het ⁸. In teenstelling met hul vorige bevindinge vir fasiese dopamiensein in dorsale striatum tydens kort toegang tot kokaïen, het die fasiese dopamiensein tydens verlengde toegang egter swak na vore gekom gedurende die tweede week en heeltemal verdwyn gedurende die derde week (Figuur 1). Hierdie data dui daarop dat verlies van fasiese dopamiensein in ventrale maar nie dorsale striatum eskalasie van kokaïen-selfadministrasie voorspel nie.

  

Figuur 1

Vergelyking van in vivo-waarnemings van fasiese dopamienveranderinge deur Willuhn et al.7 met die voorspellings van drie prominente verslawingsteorieë vir fasiese dopamien-neurotransmissie tydens eskalasie van kokaïen-selfadministrasie.

Die skrywers het hierdie gevolgtrekking verder ondersteun met post-hoc ontledings van data van beide die huidige studie met uitgebreide toegang ⁷ en die vorige korttoegangstudie ⁸, wat wys dat die verlies van fasiese dopamiensein in ventrale maar nie dorsale striatum geassosieer word met eskalasie van kokaïen-selfadministrasie, onafhanklik van die daaglikse toegangstoestande. Met ander woorde, daar was geen verlies van die fasiese dopamiensein oor tyd in rotte van beide toegangstoestande wat stabiele kokaïen-selfadministrasie gedurende die 3-week tydperk gehandhaaf het nie. Bykomende ondersteuning tot die skrywers se gevolgtrekking is die uitdagende waarneming dat sistemiese of ventrale striatum-inspuitings van L-DOPA, 'n voorloper van dopamien, verhoogde kokaïen-selfadministrasie tot 'vooraf-geëskaleerde' vlakke verlaag, en merkwaardig genoeg het L-DOPA ook die herstel van die fasiese dopamien sein in ventrale striatum. Saamgevat dui die resultate daarop dat verhoogde kokaïen-selfadministrasie te wyte is aan gekompromitteerde ventrale striatale dopamienfunksie, wat weerspieël word in die verlies van fasiese dopamiensein in hierdie breinstreek. Die onverwagte resultate van Willuhn et al. ⁷ kan implikasies hê vir beide verslawingsteorieë en kokaïenverslawingbehandeling.

Met betrekking tot verslawingsteorieë, laat ons kyk na die mate waarin die huidige data pas by drie invloedryke klasse van verslawingsteorieë: aansporingssensitisering ³, afwykende gewoonte aanleer ⁵ en opponent proses ¹⁰ (Figuur 1). Die aansporing sensitiseringsteorie voorspel dat eskalasie van kokaïen selfadministrasie geassosieer sal word met verhoogde ventrale striatale dopaminergiese reaksies op dwelmverwante leidrade, 'n voorspelling wat direk teenoor die Willuhn is. et al. data. Soos hierbo genoem, die dopamien-gebaseerde afwykende gewoonte leer verslawing teorie ⁵ voorspel dat eskalasie van kokaïen-selfadministrasie geassosieer sal word met verhoogde dorsale striatum dopaminerge reaksie op dwelmverwante leidrade, is hierdie voorspelling ook nie bevestig nie. Daarenteen voorspel teenstandersprosesteorieë dat uitgebreide toegang tot kokaïen en eskalasie van dwelm-inname geassosieer word met verminderde fasiese dopamiensein as gevolg van 'n dwelm-geïnduseerde hipodopaminerge toestand, wat lei tot 'n disforiese onttrekking wat kokaïen dryf om dopamiensein na normaal te herstel, dwelm-naïewe vlakke ^{10, 11}. Dit is egter te vroeg om enige van hierdie teorieë te verwerp op grond van die resultate van Willuhn et al.: hul studie het slegs een faset van presinaptiese dopamienoordrag beoordeel, en alle assesserings was beperk tot daaglikse selfadministrasiesessies.

Die resultate van die huidige studie laat vrae ontstaan ​​vir toekomstige navorsing. Een vraag is of die fasiese dopamiensein in ventrale en/of dorsale striatum weer sal opduik tydens periodes van onthouding wanneer die reaksie op kokaïenwyses geleidelik toeneem met verloop van tyd. Nog 'n vraag is of die verlies van ventrale striatum fasiese dopamien sein eskalasie van opiaat (bv. heroïen) selfadministrasie sal voorspel. As bewyse dui daarop dat ventrale striatum dopamien nie 'n kritieke rol in heroïen self-administrasie speel nie ¹², voorspel ons dat dit dalk nie die geval is nie.

Laastens, die uitlokkende resultate van chroniese toediening van L-DOPA wat deur Willuhn gedemonstreer is et al. ⁷ kan implikasies hê vir die ontwikkeling van medikasie vir kokaïenverslawing. Daar is nog geen FDA-goedgekeurde medisyne vir kokaïenverslawing nie. Verskeie kliniese studies het egter voorgestel dat agonisgebaseerde substitusiebehandeling (bv. mondelinge amfetamien op voorskrif) onwettige kokaïengebruik verminder ¹³. Die data van Willuhn et al. ⁷ verskaf addisionele prekliniese bewyse vir die nut van hierdie agonis-gebaseerde behandelingsmodaliteit.

Figuur 1 Vergelyking van in vivo waarnemings van fasiese dopamienveranderinge deur Willuhn et al. ⁷ met die voorspellings van drie prominente verslawingsteorieë vir fasiese dopamien-neurotransmissie tydens eskalasie van kokaïen-selfadministrasie. Voorspellings vir aansporing-sensitisering (blou skakering), afwykende leerteorieë (oranje skakering) en opponent-prosesteorieë (rooi skakering), sowel as die waargenome fasiese dopamienveranderinge van Willuhn et al. (turkoois skakering, vet spore) vir die ventromediale striatum (VMS, blou breinarea en spore) en dorsolaterale striatum (DLS, rooi breinarea en spore). Fasiese dopamiensein is in lyn (tyd 0) op rotte se versterkte neussteek-reaksies, wat lei tot die lewering van 'n kokaïen-infusie gepaard met 'n toon-lig-aanwyser. Alle spore wat verband hou met teorie-voorspellings is hipoteties, en empiriese spore is verteenwoordigend van die bevindinge van Willuhn et al. Bo: week 1 van uitgebreide 6-uur toegang tot kokaïen selfadministrasie. Middel: week 2. Onder: week 3. Die waargenome dopamienveranderinge in VMS pas die beste by die voorspellings van opponent-prosesteorieë. CC, corpus callosum. In aansporing-sensitisering teorieë, verhoog verslawende middels dopamien-neurotransmissie in die mesolimbiese dopamienstelsel wat aansporings-opvallendheid aan kontekste en leidrade toeskryf. Langdurige dwelm-geïnduseerde aanpassings in die dopaminergiese stelsel maak dit hipersensitief vir dwelms en dwelmverwante leidrade ^2-4. In afwykende-leer teorieë, herhaalde blootstelling aan dwelms verhoog Pavloviaanse en instrumentele reaksie op dwelmverwante leidrade deur aksies in ventrale striatum ⁴, dorsale striatum ¹⁴ of albei ^{5, 15}. Die verhoogde responsiwiteit is onsensitief vir uitkomsdevaluasie, wat lei tot voortgesette dwelmgebruik ten spyte van nadelige gevolge, 'n proses wat bemiddel word deur 'n progressiewe dopamienafhanklike ventrale-na-dorsale striatale verskuiwing in beheer oor dwelmsoek en neem ⁵. In opponent-proses teorieë, word aanvanklike dwelmgebruik hoofsaaklik beheer deur die dwelm se lonende effekte, maar chroniese dwelmgebruik word geassosieer met verminderde funksionering van die mesolimbiese dopamienbeloningstelsel, wat lei tot 'n disforiese onttrekkingstoestand wat kokaïen dryf om dopamienfunksie na normale, dwelm-naïef te herstel. vlakke ^{10, 11}. Let wel: ons dui nie dopamienseinvoorspellings in dorsale striatum aan vir aansporing-sensitiseringsteorieë nie, want hierdie teorieë het slegs spesifieke voorspellings gemaak oor ventrale striatum dopamien.

voetnote

Verwysings