Veranderinge in dopamien D2-reseptor bindend word geassosieer met simptome vermindering na psigoterapie in sosiale angsversteuring (2012)

aanhaling: Vertaalpsigiatrie (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ en N Lindefors¹

¹Afdeling Kliniese Neurowetenschappen, Afdeling Psigiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Swede
²Departement Kliniese Neurowetenskap, Osher Sentrum vir Integratiewe Geneeskunde en Afdeling Sielkunde, Karolinska Institutet, Stockholm, Swede
³Molekulêre Imaging Centre, Nasionale Instituut vir Radiologiese Wetenskappe, Chiba, Japan

Korrespondensie: Dr S Cervenka, Departement Kliniese Neurowetenskap, Afdeling Psigiatrie, Karolinska Institutet, Karolinska Universiteitshospitaal Solna, Gebou R5, 171 76 Stockholm, Swede. E-pos: [e-pos beskerm]

Ontvang 19 Maart 2012; Aanvaar 10 April 2012

Abstract

Die dopamienstelsel is voorgestel om 'n rol te speel in sosiale angsversteuring (SAD), wat gedeeltelik gebaseer is op molekulêre beeldstudies wat verminderde vlakke van striatale dopaminerge merkers in pasiënte vergeleke met beheersvakke toon. Die dopamienstelsel is egter nie in frontale en limbiese breinstreke ondersoek wat voorgestel word sentraal in die patofisiologie van SAD nie. In die huidige studie het ons veronderstel dat die ekstrastriatale dopamien D2-reseptor (D2-R) vlakke gemeet met behulp van positronemissie-tomografie (PET) simptoomvermindering na kognitiewe gedragsterapie (CBT) sou voorspel. Nege SAD pasiënte is ondersoek met behulp van hoë resolusie PET en die hoë-affiniteit D2-R antagonist radioligand [¹¹C]FLB 457, voor en na 15 weke van CBT. Simptoomvlakke is geassesseer met behulp van die angsonderdrukking van Liebowitz Sosiale Angsskaal (LSAS_ANX). By postbehandeling was daar 'n statisties beduidende vermindering van sosiale angs simptome (P<0.005). Met behulp van 'n ontleding van kovariansie met herhaalde metings, beduidende effekte vir tyd en tyd × LSAS_ANX verander op D2-R-bindingspotensiaal (BP_ND) is getoon (P<0.05). In 'n volgende streek-vir-streek-analise, negatiewe korrelasies tussen verandering in D2-R BP_ND en LSAS_ANX verandering is gevind vir mediale prefrontale korteks en hippokampus (P Dit is die eerste studie om 'n direkte verhouding tussen simptoomverandering na sielkundige behandeling en 'n merker van breinneurotransmissie aan te meld. Met behulp van 'n intra-individuele vergelykingsontwerp ondersteun die studie 'n rol vir die dopamienstelsel in kortikale en limbiese breinstreke in die patofisiologie van SAD.

Inleiding

Die dopamienstelsel is betrokke by sosiale gedrag, leer en emosionele regulering, wat 'n rol in die patofisiologie van sosiale angsversteuring (SAD) voorspel. Molekulêre beeldstudies het voorlopige ondersteuning verleen vir hierdie hipotese, wat verminderde vlakke van striatale dopaminerge merkers sowel voor- as postsynapties toon in pasiënte in vergelyking met beheermaatreëls.^{1, 2, 3} Negatiewe resultate is egter ook aangemeld.⁴ 'N Moontlike verduideliking vir hierdie teenstrydigheid kan wees dat geen van die studies wat tot dusver uitgevoer is, die dopamienstelsel in limbiese of prefrontale breinstreke ondersoek het nie, wat getoon het om betrokke te wees by SAD gebaseer op breinaktiveringstudies (vir hersiening, sien ref. 5). In deel is dit te wyte aan metodologiese beperkings, aangesien die eerste generasie D2-reseptor (D2-R) positron-emissie tomografie (PET) radioligands soos [¹¹C] raklopride het onvoldoende affiniteit vir metings in lae digtheid ekstrastriatale breinstreke.

PET studies het 'n duidelike inter-individuele veranderlikheid in vlakke van dopaminerge merkers in gesonde beheermaatreëls getoon.⁶ Dit is 'n nadeel in studies waar pasiënte en beheervakke vergelyk word, aangesien groot steekproefgrootte nodig is om klein verskille op te spoor. Verder, groep verskille in biomarker vlakke lei nie direk tot oorsaaklike skakels na siektesimptome nie. 'N eksperimentele ontwerp waar die biologiese merker waargeneem word as 'n funksie van verandering in die siekte toestand kan beskou word as 'n kragtiger strategie in hierdie opsigte. In psigiatrie bied die ontwikkeling van effektiewe vorms van psigoterapie 'n unieke geleentheid om simptome te verbeter sonder om direk met die brein biochemie inmeng. Vir SAD lei kognitiewe gedragsterapie (CBT) tot kliniese verbetering in tot 75% van pasiënte.^{7, 8}

Alhoewel verskeie studies die effek van psigoterapie op breinaktivering ondersoek het, soos beoordeel deur gebruik te maak van PET en funksionele magnetiese resonansiebeeldvorming (MRI), is verslae oor veranderinge in neurotransmissie skaars. Verhoogde binding aan die serotonienvervoerder in die middelbrein na 12 maande van psigodinamiese terapie is getoon in 'n subgroep pasiënte met depressie. Geen verandering is op dopamien-vervoerdervlakke getoon nie.⁹ In 'n daaropvolgende studie met behulp van PET en [¹¹C] WEG-100635, 5HT_1a-reseptor binding is getoon om te toeneem in pasiënte met 'n ernstige depressiewe versteuring na kort psigodinamiese psigoterapie.¹⁰ In geen van hierdie studies kon egter 'n verhouding tussen verandering in biomerkervlakke en simptomeverbetering getoon word nie. Ten slotte, in 'n onlangse studie by pasiënte met depressie, is geen effek van psigodinamiese psigoterapie op dopamien D2-R binding in die striatum getoon nie.¹¹ Tot op datum het geen studies die effek van CBT op merkers van breinneurotransmissie ondersoek nie. Aangesien CBT 'n intensiewe behandeling is met die klem op herhaalde blootstelling aan gevreesde stimuli om angsvlakke te verminder (kyk byvoorbeeld ref. 12), hierdie vorm van psigoterapie kan 'n meer belowende plek wees vir die opsporing van neurobiologiese korrelate tot simptoomverandering.

In die huidige studie was die primêre doelwit om die rol van die dopamienstelsel in SAD te ondersoek deur gebruik te maak van 'n inter-individuele vergelyking ontwerp deur die verband tussen verandering in simptome vlakke na CBT te ondersoek en verandering in dopamien D2-R binding. Ons het voorspel dat verhoogde bindingspotensiaal (BP_ND) sal spesifiek geassosieer word met verminderde angsvlakke in sosiale situasies. Die studie is uitgevoer met behulp van die hoë affiniteit D2-R antagonist radioligand [¹¹C] FLB 457,¹³ wat metings in ekstrastriatale breinstreke van besondere belang vir SAD moontlik maak, en ondersoeke is uitgevoer op 'n PET-stelsel met hoë resolusie-navorsingstomografie vir verhoogde anatomiese presisie.¹⁴

Materiaal en metodes

onderwerpe

Nege pasiënte met SAD is gewerf uit 'n studie wat CBT met die internet vergelyk met groepterapie vergelyk. Die resultate is elders aangemeld.¹⁵ As deel van die behandelingsstudie is alle vakke ondervra deur 'n senior psigiater en is bevind DSM IV kriteria vir SAD te voldoen.¹⁶ Die gebruik van die gestruktureerde kliniese onderhoud vir DSM-IV-as I-afwykings. Komorbiditeit, insluitende dwelmverslawing en -misbruik, is geassesseer met behulp van die Mini-Internasionale Neuropsigiatriese Interview.¹⁷ Na insluiting in die PET-studie is pasiënte gesentraliseer na behandeling, óf in groepsformaat of behandeling via die internet. Vakke was gesond soos bepaal deur 'n fisiese ondersoek en roetine bloedtoetse sowel as 'n brein MRI-ondersoek. Drie vakke was voorheen behandel met serotonien- of serotonien- en noradrenalienopname-inhibeerders, maar niemand het farmakologiese behandeling ontvang vir SAD gedurende die 2-maande wat die studie voorafgaan nie. Niemand was nikotien gebruikers nie. Een pasiënt het kriteria vir gelyktydige paniekversteuring met agorafobie vervul, anders was daar geen comorbiditeit teenwoordig nie. Vir addisionele vakkenmerke, sien Tabel 1. Die studie is goedgekeur deur die Streeks Etiek-hersieningsraad sowel as die Stralingsveiligheidskomitee by die Karolinska-hospitaal, Stockholm. Vakke is slegs ingesluit nadat skriftelike ingeligte toestemming gegee is.

Tabel 1

Pasiënt demografie

Simptoomgraderings

By insluiting in die behandelingsstudie en na behandeling is pasiënte geassesseer met die kliniese toegedien Liebowitz Sosiale Angs Skaal (LSAS).¹⁸ 'N Self-gradering weergawe van dieselfde skaal (LSAS-SR)¹⁹ is direk voor en na behandeling via die internet voltooi. LSAS bestaan uit twee subskale, een wat angs in 'n verskeidenheid verskillende situasies meet (LSAS_ANX), en die ander assesseer die graad van vermyding in dieselfde situasies (LSAS_vermy). Soos ons vermoed het dat D2-R binding hoofsaaklik verband hou met angsvlakke, LSAS_ANX was die uitkoms veranderlike van hoofbelang. In verskeie gevalle is die tyd tussen kliniese beoordeling en PET-ondersoeke tot enkele maande verleng, en in sommige gevalle is die beoordeling deur verskillende psigiaters voor en na behandeling uitgevoer. Daarom is slegs die LSAS-SR tellings in die analise ingesluit. PET1 is gemiddeld 13 ± 14 (gemiddelde ± sd) dae voor voorbehandelingsgraderings uitgevoer, en die tyd tussen nabehandelingsgraderings en PET 2 was 17 ± 15 dae.

behandeling

Drie pasiënte het kognitiewe gedragsgroepterapie ontvang¹² en ses pasiënte op internet gebaseerde CBT.²⁰ Die behandelingsduur was 15 weke in beide toestande. Die behandeling in die studie, in albei afleweringsformate, volg 'n CBT-model wat die belangrikheid van vermydings- en veiligheidsgedrag beklemtoon, asook verkeerde interpretasies van sosiale gebeurtenisse en interne fokus as die handhawing van faktore van SAD.^{21, 22} Die teoretiese basis en voorgestelde meganismes was dieselfde en die hoofbevinding uit die behandelingsstudie, waaruit die huidige steekproef gewerf is, was dat internetgebaseerde CBT en groep CBT opbrengste gelykwaardige behandelingseffekte oplewer.¹⁵ Die mediaan aantal voltooide sessies of modules vir beide afleweringsformate was 13 of 15 (mean = 11.5; sd = 3.5). Alle deelnemers was blootgestel aan die hoofkomponente van die behandeling.

MR-eksamens

As deel van die insluitingproses het alle pasiënte 'n 1T GE Signa-skandeerder (Milwaukee, WI, VSA), 'n T2- en T1.5-geweegde MRI-ondersoek uitgevoer. Die T2-beeld is geïnspekteer vir makroskopiese patologie, en die T1-beeld is gebruik vir die daaropvolgende beeldontleding.

Radiochemie

Die radioligand [¹¹C] FLB457 is 'n gesubstitueerde bensamid met die affiniteit van 0.02nmoll^-1 vir D2 en D3 dopamienreseptore in vitro wat aansienlik hoër is as dié van [¹¹C] raclopride (1-2nmoll^-1).¹³ Hierdie eienskap maak voorsiening vir die ondersoek van ekstrastriatale breinstreke waar D2-R digthede laag is. [¹¹C] FLB457 is gesintetiseer soos voorheen beskryf.²³ Die ingespuit dosis vir PET1 en PET2 was 468 ± 16 en 465 ± 19MBq, onderskeidelik. Om tegniese redes is inligting oor spesifieke aktiwiteit en totale massa ingespuit vir onderskeidelik 1 PET1 en 1 PET2. Vir die oorblywende eksamens was die gemiddelde spesifieke aktiwiteit 1436 ± 2348 en 658 ± 583GBqsonar^-1 vir PET1 en PET2, en die massa van geïnjecteerde FLB 457 was 0.41 ± 0.3 en 0.58 ± 0.6μg, onderskeidelik. Die ingespuitde dosis, spesifieke aktiwiteit en massa verskil nie tussen voor- en na-behandeling nie (P> 0.5, gekoppel t-toets), en belangriker, daar was geen verband tussen ingespuitte massa en BP nie_ND of simptoomverandering.

PET eksamens

PET-ondersoeke is uitgevoer op 'n hoë-resolusie-navorsingstomografiese stelsel (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, VSA). Voor die eerste PET-ondersoek is 'n pleisterhulp vir elke vak individueel vervaardig om kopbeweging tydens metings te verminder. Die tyd tussen PET1 en PET2 was 146 ± 23 dae. Gemiddelde tyd vir inspuiting was 12: 24 vir PET 1 en 11: 53 vir PET2. Voor die uitstoot is 'n 5-min-oordragskandering uitgevoer om te korrigeer vir verswakking en verspreiding. [¹¹C] FLB 457 is in die anekubitale aar ingespuit as 'n bolusdosis en radioaktiwiteit is gemeet vir 87min. Vir twee vakke is die tweede eksamen tussen 910 en 1416 onderbreeks en 3361 en 3623s, onderskeidelik. Hierdie intervalle is uitgesluit van die daaropvolgende kinetiese analise. Beelde is gerekonstrueer deur gebruik te maak van die gewone Poisson driedimensionele bestelde subset verwagtings maksimering insluitend die punt verspreiding funksie algoritme, wat in 'n in-vliegtuie resolusie van 1.5mm by half-maksimum in die middel van die veld-van-aansig.¹⁴

Beeldontleding

PET-beelde is reggemaak vir kopbeweging deur gebruik te maak van 'n raam-vir-raam-hersieningsprosedure,²⁴ met elke raam van die prentjie wat dien as verwysing na die volgende. T1 MR beelde is na die anterior kommissuur - posterior kommissuurvlak verander. Belangstellingsgebiede (ROI's) is per hand individueel gedefinieer op die MRI vir elke vak, met behulp van Human Brain Atlas-sagteware²⁵ (Figuur 1). Streke wat gekies is, was amygdala-, hippokampus- en prefrontale cortices, gebaseer op hul voorgestelde rol in SAD,⁵ en ROI's is gedefinieer met behulp van voorheen gepubliseerde riglyne.^{26, 27} Die prefrontale korteks is verdeel in dorsolaterale, mediale en orbitofrontale streke.²⁷ Striatale streke is nie geëvalueer nie, aangesien die hoë affiniteit van [¹¹C] FLB 457 laat nie ewewig toe binne die raamwerk van 'n PET-eksperiment, waardeur betekenisvolle berekeninge van radioligand binding voorkom word nie.²⁸ MRI's is gesegmenteer in grys materiaal, wit materie en serebrospinale vloeistof, en gekoregistreer op elk van die twee PET-beelde met SPM5. Die transformasieparameters wat verkry is, is gebruik om die ROI's op die dinamiese PET-beelde toe te pas om tydaktiwiteitskurwes (TAC's) te genereer. Vir frontale kortikale streke was slegs voxels wat deel uitmaak van die grys materiaalsegment in die ROI ingesluit. Ook, met behulp van die Meltzer-metode, is gedeeltelike volume-effekkorreksie toegepas vir hierdie streke om smearing effekte van naburige CSF voxels te vermy.²⁹ Beeldverwerking is uitgevoer op SPM5 wat op Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, VSA) bedryf word.

Figuur 1

(a-c) Magnetiese resonansie beelde met streke van belange vir amygdala (rooi), hippokampus (geel), dorsolaterale prefrontale korteks (sian), mediale prefrontale korteks (blou) en orbitofrontale korteks (groen). (d-f) Opsommende beelde van [¹¹C] FLB (meer ...)

BP_ND is bereken uit die TTV's deur die vereenvoudigde verwysingsweefselmodel (SRTM) te gebruik, met serebellum as verwysing. In hierdie konteks, BP_ND verteenwoordig die verhouding by ewewig van spesifiek gebonde radioligand tot dié van nie-verplaasbare radioligand in weefsel.³⁰ Die SRTM is voorheen gevalideer vir [¹¹C] FLB 457.²⁸ Aangesien ons geen hipotese gehad het van syverskille in die betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie in SAD, BP nie_ND want al die streke is bereken met behulp van ruimtelike gemiddelde TAC's vir regs en linkse kant om TAC-statistieke te verbeter.

Statistiese analise

Veranderinge in LSAS tellings en D2-R BP_ND is geassesseer met 'n gepaarde tToets. Verenigings tussen D2-R BP_ND en LSAS tellings by basislyn is bereken deur gebruik te maak van gedeeltelike korrelasies, wat vir ouderdom beheer. Die verband tussen veranderinge in streeks D2-R binding en veranderinge in LSAS_ANX tellings is geassesseer met behulp van 'n herhaalde meetanalise van kovariansie, met tyd en streek as binne-onderwerp faktore en LSAS_ANX persentasie verander as 'n kovariate. Sekondêre ontledings is uitgevoer vir LSAS_vermy en die twee subskale gekombineer. Vervolgens is korrelasiekoëffisiënte bereken tussen persentasieverandering in D2 BP_ND en persentasie verandering in LSAS_ANX tellings. In 'n post-hoc analise, individue is verdeel in responders (50% simptoomvermindering) en nie-responders, en groepsverskille in verandering in BP_ND waardes is ondersoek met behulp van 'n eenrigtinganalise van variansie. Vir alle toetse is die resultate as beduidend beskou P<0.05. Statistiese analise is uitgevoer met behulp van PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, VSA).

Results

Veranderinge in sosiale angsvlakke en D2-R BP_ND

Al die pasiënte het verbeter na die behandeling, en die verandering in totale LSAS tellings sowel as angs en vermydings-subskale was statisties betekenisvol (Tabel 2). Daar was geen verskil in LSAS verandering tussen pasiënte wat groepterapie ontvang het nie en pasiënte wat via die internet behandel is, hetsy vir die hele skaal of vir subskale (P> 0.74). By die na-behandeling het vier (44%) deelnemers nie meer aan diagnostiese kriteria vir SAD voldoen nie. Op groepvlak het die verskil in D2-R-bindende voor- en na-behandeling geen statistiese betekenis vir enige van die streke bereik nie, soos beoordeel met behulp van 'n gepaarde ttoets (Tabel 2). Die rigting en graad van verandering het egter 'n aansienlike interindividuele veranderlikheid getoon, wat die berekening van betekenisvolle korrelasies met simptoomverandering moontlik gemaak het.

Tabel 2

D2-reseptor-bindingspotensiaal en simptome bepaal voor- en na-behandeling

Verenigings tussen D2-R BP_ND verandering en sosiale angsverandering

In die herhalende maatstawwe-analise van kovariansie is beduidende effekte vir tyd en tyd × simptome telling verandering vir LSAS getoon_ANX (F = 7.61, P= 0.028 en F = 7.77, P= 0.027). In 'n volgende streek-vir-streek-analise, negatiewe korrelasies tussen verandering in D2-R BP_ND en LSAS_ANX verandering is getoon vir dorsolaterale prefrontale korteks (r= -0.78, P= 0.013), mediale prefrontale korteks (r= -0.82, P= 0.007) sowel as vir hippokampus (r= -0.81, P= 0.008; Figuur 2). Die korrelasies in mediale prefrontale korteks en hippokampus het Bonferroni-regstelling oorleef (aangepas P-waarde <0.01). In hierdie streke het respondente 'n toename in binding getoon (onderskeidelik 5.0% en 9.5%, n= 4), terwyl nie-responders gemiddeld 'n afname getoon het (-8.6% en -8.3% n= 5). Ten spyte van min individue in elke groep, was hierdie verskil beduidend vir MFC (MFC)P= 0.003) en neigingsvlak beduidend vir hippokampus (P= 0.097). Daar was geen beduidende effek van tyd of tyd × simptoomverandering op die vermydingsonderbreking nie. Hierdie verskil van effekte tussen subscales is ook weerspieël in die feit dat wanneer die twee skale as kovariaat gekombineer word, tendensvlak-effekte vir tyd waargeneem word (F = 3.93, P= 0.088) en die interaksie term vir tyd × verander (F = 3.74, P= 0.095).

Figuur 2

Scatterplots dui op verhoudings tussen die verandering in die angs scores van Liebowitz Sosiale Angs Skaal (LSAS) en dopamien D2-reseptor bindende potensiaal (BP) in dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC), mediale prefrontale korteks (MFC) en hippocampus (HIP). (meer ...)

Voor- en na-behandeling korrelasies tussen D2-R BP_ND en sosiale angs

Daar was geen verband tussen D2-R BP nie_ND en LSAS_ANX of LSAS_vermy tellings voor- of na-behandeling, na beheer vir ouderdom.

Bespreking

In hierdie studie het ons die rol van die ekstrastriatale dopamienstelsel in SAD beoordeel deur veranderinge in dopamien D2-R binding as 'n funksie van simptoomverandering na CBT te ondersoek. Die doel van hierdie studie was om nie die effekte van sielkundige behandeling op D2-R binding in SAD te ondersoek nie, aangesien dit die gebruik van 'n kontrole toestand sou behels. In plaas daarvan is CBT gebruik as 'n instrument om die siekte toestand nie-farmakologies te verander. Gevolglik was die verband tussen verandering in simptome tellings en veranderinge in reseptorbinding die primêre uitkoms, eerder as om voor- en na-behandeling op groepvlak te verander. Gevolglik was die gemiddelde verskil tussen PET1 en PET2 binne die toets-retest-veranderlikheid wat voorheen vir [¹¹C] FLB 457,³¹ die interindividuele veranderlikheid in verandering was voldoende vir korrelatiewe ontledings. Deur 'n soortgelyke ontwerp te gebruik, is veranderinge in D1-reseptorbinding onlangs aangetoon dat dit verband hou met verbetering in werkgeheue kapasiteit na werksgeheue opleiding,³² en ons toon nou die eerste keer 'n direkte verband tussen simptome vermindering na psigoterapie en verandering in 'n merker van brein neurotransmissie.

'N Rol vir die dopamienstelsel in sosiale gedrag is getoon in beide dierlike navorsing en menslike studies. Molekulêre beeldstudies het negatiewe korrelasies getoon tussen striatiele DA-merkers en die persoonlikheidseienskappe, sowel as verskillende mate van sosiale ooreenstemming en lae sosiale status.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Onlangs het ons hierdie navorsingslyn uitgebrei deur 'n verband tussen sosiale wenslikheid en D2-R binding in die mediale temporale lob te toon soos gemeet deur [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ In die interpersoonlike domein kan hierdie persoonlikheidseienskappe beskou word om sosiale voorlegging aan te dui in teenstelling tot sosiale oorheersing,⁴⁰ en die resultate weerspieël dus navorsing oor knaagdiere en nie-menslike primate waar dopaminerge neurotransmissie gekoppel is aan die dimensie van dominansie-onderdanige gedrag.^{41, 42, 43, 44} Van besondere belang is die studie deur Morgan et al.,⁴⁴ waar D2-R binding in ape gewys is om te verander as 'n funksie van hiërargiese rang as die diere van individuele na sosiale behuising verskuif het. Die waarneming van 'n verband tussen verandering in D2-R binding en sosiale angs simptome is kongruent met hierdie navorsingstyle en kan beskou word as ondersteuning vir 'n voorgestelde verband tussen die dominante onderdanige dimensie van interpersoonlike gedrag en SAD.⁴⁵ Die korrelasie was nie betekenisvol vir LSAS nie_vermy, wat verklaar kan word deur die meer heterogene aard van vermydende gedrag. Byvoorbeeld, verminderde vermyding met gehandhaafde veiligheidsgedrag word nie verwag om minder angs op te lewer nie.²¹

SPECT studies het voorheen verminderde dopamien D2-R binding in die striatum in 10 pasiënte met SAD, sowel as in 'n monster van 7 met comorbide OCD getoon in vergelyking met beheersvakke.^{1, 2} Op die presynaptiese kant is laer dopamien vervoerder binding in 11 pasiënte gedemonstreer.³ In 'n meer onlangse studie met behulp van PET is geen verskil getoon in die beskikbaarheid van D2-R, hetsy by basislyn of na 'n amfetamien-uitdaging nie, en daar was ook geen verskil in binding aan die dopamien-vervoerder nie (n= 15, 12 en 12, onderskeidelik).⁴ Geen van hierdie studies het egter dopamienreseptore in ekstrastriatale breingebiede geassesseer nie.

In breinaktiveringstudies is een van die mees gerepliseerde bevindings verhoogde aktivering in amygdala in reaksie op vreeslike sosiale stimuli^{46, 47, 48} maar veral negatiewe bevindinge is ook aangemeld.^{49, 50} Ander streke wat gewysigde aktivering in SAD toon, sluit in hippokampale en prefrontale kortikale.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Vir die mediale prefrontale korteks is 'n rol spesifiek vir die monitering van sosiale evaluering getoon in SAD pasiënte^{51, 52} en hierdie streek is ook betrokke by vreesuitwissing.^{54, 55} Dopaminergiese oordrag in die hippokampus het getoon dat dit betrokke is by geheuefunksie in dierlike navorsing sowel as in molekulêre beeldstudie.^{56, 57, 58, 59} Saam met mekaar kan die huidige bevindings van 'n korrelasie tussen dopaminerge funksie in hippokampus en prefrontale kortikale streke verband hou met die rol van hierdie streke in leer en sosiale evaluering.

Die primêre beperking van hierdie studie is die klein steekproefgrootte. Alhoewel 'n totaal van 126-pasiënte in die behandelingsstudie ingesluit is,¹⁵ Vir die huidige studie het ons strengere insluitingskriteria toegepas om verwarrende effekte op D2-R beskikbaarheid te voorkom, byvoorbeeld deur die gebruik van gepaardgaande farmakologiese behandeling of nikotien. Verder is sommige pasiënte verlore weens tydsbeperkings. Tweedens, ons kan nie bepaal of die veranderinge in BP nie_ND is te wyte aan veranderinge in reseptor digtheid of skynbare affiniteit, aangesien hierdie parameters nie gedissosieer kan word op grond van 'n enkele PET-meting nie.³⁰ Onder die faktore wat oënskynlike affiniteit beïnvloed, het endogene dopamienvlakke getoon dat dit [¹¹C] FLB 457 binding,^{60, 61, 62} Ander studies is egter negatief.^{63, 64} By knaagdiere, waar neurotransmittervlakke meer toeganklik is, is verhoogde DA-vrylating waargeneem in reaksie op stresvolle stimuli.^{65, 66} Alhoewel studies gebruik maak van verskeie PET-ondersoeke met verskillende spesifieke aktiwiteit van [¹¹C] FLB 457 het getoon dat reseptor digtheid rekeninge vir die meeste van die variansie in BP_ND,⁶⁷ Dit kan nie uitgesluit word dat verskille in endogene dopamienvlakke gedeeltelik kan uitmaak vir die waargenome assosiasies nie, byvoorbeeld die refleksie van hoër DA-reaktiwiteit gedurende die ondersoekprosedure by pasiënte met 'n laer verbetering na behandeling.

Ten slotte dui die resultate van hierdie voorlopige studie aan dat plastiese veranderinge in die dopamienstelsel onderliggend aan verminderde angs simptome in SAD pasiënte kan lei na behandeling met CBT. Die studie ondersteun 'n rol vir die dopamienstelsel in SAD, en toon dat intra-individuele vergelykings 'n belowende benadering kan wees om breinbiomarkers vir psigiatriese versteurings te identifiseer.

Erkennings

Die studie is ondersteun deur Söderström Königska Stiftelsen, Die Nasionale Raad van Gesondheid en Welsyn, Stockholm County Council en Psykiatrifonden. Die personeel by die Karolinska PET-sentrum en by die Internet-psigiatrie-eenheid by die Karolinska Universiteit Hospitaal Huddinge word dankbaar erken.

Notes

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Verwysings

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Lae dopamien D (2) reseptor bindingspotensiaal in sosiale fobie. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Striale dopamien D (2) reseptor beskikbaarheid in OCD met en sonder comorbide sosiale angsversteuring: voorlopige bevindinge. Depresseer angs. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamien heropname-digtheid by pasiënte met sosiale fobie. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Dopamien transporters, D2 reseptore, en dopamien vrylating in algemene sosiale angsversteuring. Depresseer angs. 2009;26: 411-418. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging in sosiale angsversteuring: 'n sistematiese oorsig van die literatuur. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Veranderlikheid in D2-dopamienreseptiedigtheid en affiniteit: 'n PET-studie met [11C] raclopride in die mens. Sinaps. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psigologiese en farmakologiese behandelings van sosiale fobie: 'n meta-analise. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Sosiale fobie: 'n opdatering van behandeling. Psychiatr Clin Noord Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Veranderinge in die middellyn serotonien vervoerder beskikbaarheid by atypies depressiewe vakke na een jaar van psigoterapie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Navorsingsbrief: Psigoterapie verhoog breinserotonien 5-HT1A-reseptore by pasiënte met ernstige depressiewe versteuring. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Effekte van antidepressante geneesmiddelbehandeling en psigoterapie op striatal- en thalamicdopamien D2 / 3-reseptore in hoof depressiewe versteuring bestudeer met [11C] raclopride PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitiewe-Gedragsgroepterapie vir Sosiale Fobie: Basiese Meganismes en Kliniese Strategieë. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Koolstof-11-FLB 457: 'n radioligand vir ekstrastriatale D2 dopamienreseptore. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Bevordering in PET kwantifisering met behulp van 3D-OP-OSEM puntverspreidingsfunksie rekonstruksie met die HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internet-gebaseerde kognitiewe gedragsterapie vs kognitiewe gedragsgroep. Terapie vir sosiale angsversteuring: 'n gerandomiseerde beheerde nie-minderwaardigheidsproef. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC gratis artikel] [PubMed]
APA Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings: DSM-IV-TR. Amerikaanse Psigiatriese Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Die Mini-Internasionale Neuropsigiatriese Interview (MINI): die ontwikkeling en validering van 'n gestruktureerde diagnostiese psigiatriese onderhoud vir DSM-IV en ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022-33.33quiz 34-57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psigometriese eienskappe van die Liebowitz Sosiale Angs Skaal. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. Die Liebowitz Sosiale Angs Skaal: 'n Vergelyking van die psigometriese eienskappe van selfverslag en kliniek-geadministreerde formate. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Internet-gebaseerde selfhulp met terapeutiese terugvoer en in vivo groep blootstelling vir sosiale fobie: 'n gerandomiseerde beheerde proef. J Raadpleeg Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. 'N Kognitiewe Model van Sosiale FobieIn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hoop DA, Schneider FR, (eds). Hoofstuk 4. Guilford pers: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. 'N Kognitiewe gedragsmodel van angs in sosiale fobie. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Verbeterde spesifieke radioaktiwiteit van die PET radioligand [11C] FLB 457 deur gebruik te maak van die GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Labeled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korreksie van kopbeweging op PET-studies: vergelyking van metodes. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Menslike breinatlas vir hoë resolusie funksionele en anatomiese kartering. Menslike breinkaart. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetrie van hippocampus en amygdala met hoë resolusie MRI en driedimensionele analise sagteware: die afwykings tussen laboratoriums verminder. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontale dopamien D1 reseptore en werkgeheue in skisofrenie. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kwantificering van [11C] FLB 457 binding aan ekstrastriatale dopamienreseptore in die menslike brein. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korreksie van PET-data vir gedeeltelike volume-effekte in menslike serebrale korteks deur MR-beelding. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Konsensus naam vir in vivo beelding van omkeerbare bindende radioligands. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, Mei MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Positron emissie tomografie beeldvorming van dopamien D / reseptore in die menslike korteks met [¹¹C] FLB 457: reproduceerbaarheidstudies. Sinaps. 2011;65: 35-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Veranderinge in kortikale dopamien D1 reseptor binding wat verband hou met kognitiewe opleiding. Wetenskap. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamienreseptore en persoonlikheidseienskappe. Die natuur. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Striatale dopamien (D2) reseptor beskikbaarheid voorspel sosiaal wenslik reageer. Neuro Image. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Die verband tussen die Lie-skaal van die Maudsley-persoonlikheidsvoorraad en striatal dopamien D2 / D3-reseptor beskikbaarheid van gesonde Chinese gemeenskapsvakke. Eur Psychiatry. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Waarheid, leuens of selfbedrog? Striatal D (2 / 3) reseptor beskikbaarheid voorspel individuele verskille in sosiale ooreenstemming. Neuro Image. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Dopamien D2 reseptor digtheid en persoonlike loslating in gesonde vakke. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Persoonlikheidseienskappe en striatale dopamien sintese kapasiteit in gesonde vakke. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dopamien tipe 2 / 3 reseptor beskikbaarheid in die striatum en sosiale status in menslike vrywilligers. Biol Psigiatrie. 2010;67: 275-278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Vereniging tussen striatale en ekstrastriatale dopamien D2-receptor binding en sosiale wenslikheid. Neuro Image. 2010;50: 323-328. [PubMed]
Van Erp AM, Miczek KA. Agressiewe gedrag, verhoogde akkumulale dopamien, en verminderde kortikale serotonien by rotte. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Sosiale nederlaagstres selektief verander mesokortikolimbiese dopamien vrystelling: an in vivo mikrodialise studie. Brein Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Spesifieke uitwerking op sosiale stres en aggressie op streeksdopamienmetabolisme in rotbrein. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Sosiale dominansie in ape: dopamien D2 reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Van slange en gesigte: 'n evolusionêre perspektief op die sielkunde van vrees. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Algemene veranderinge in serebrale bloedvloei by pasiënte met sosiale fobie wat behandel word met citalopram of kognitiewe gedragsterapie. Arch Gen Psigiatrie. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Subkortiese korrelate van differensiële klassieke kondisionering van aversive emosionele reaksies in sosiale fobie. Biol Psigiatrie. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Bruin GG. Verhoogde amygdala-aktivering tot boos en minagtende gesigte in algemene sosiale fobie. Arch Gen Psigiatrie. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Genotipe oordiagnose in amygdala-responsiwiteit: affektiewe verwerking in sosiale angsversteuring. J Psigiatrie Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. 'N PET provokasie studie van algemene sosiale fobie. Psigiatrie Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neurale reaksie op self- en ander verwysende lof en kritiek in algemene sosiale fobie. Boog. Gen. Psychiatrie. 2008;65: 1176-1184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Maatskaplike normverwerking in volwasse sosiale fobie: atipiese verhoogde ventromediale frontale korteks-responsiwiteit vir onbedoelde (verleentheid) oortredings. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neurale basisse van sosiale angsversteuring: emosionele reaktiwiteit en kognitiewe regulering tydens sosiale en fisiese bedreiging. Arch Gen Psigiatrie. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Breinmeganismes van vreesuitwissing: historiese perspektiewe op die bydrae van prefrontale korteks. Biol Psigiatrie. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neurone in mediale prefrontale korteksseingeheue vir vreesuitwissing. Die natuur. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerge antagoniste voorkom langtermyn-instandhouding van posttetaniese LTP in die CA1-streek van rat-hippokampale snye. Brein Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Geheue- en frontale lob funksies; moontlike verhoudings met dopamien D2-reseptore in die hippokampus. Neuro Image. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Betrokkenheid van dopamien D (2) reseptore in komplekse doolonderrig en asetielcholien vrystelling in ventrale hippokampus van rotte. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Differensiële bydraes van prefrontale en hippocampale dopamien D (1) en D (2) reseptore in menslike kognitiewe funksies. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontale en tydelike dopamien vrylating tydens werkgeheue en aandagstake in gesonde mense: 'n positron-emissie-tomografie studie met behulp van die hoë-affiniteit dopamien D2 reseptor ligand [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Positron emissie tomografie beeldvorming van amfetamien-geïnduceerde dopamien vrystelling in die menslike korteks: 'n vergelykende evaluering van die hoë affiniteit dopamien D2 / 3 radiotracers [11C] FLB 457 en [11C] fallypride. Sinaps. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Meting van metielfenidaat-geïnduceerde verandering in ekstrastriatale dopamien konsentrasie deur gebruik te maak van [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K et al. Die effekte van d-amfetamien op ekstrastriatale dopamien D2 / D3 reseptore: 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde PET studie met [11C] FLB 457 by gesonde vakke. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Effek van endogene dopamien op endogene dopamien op ekstrastriate [(11) C] FLB 457 binding gemeet deur PET. Sinaps. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Herve D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Reaksie op stres van mesokortiko-frontale dopaminerge neurone in rotte na langtermyn-isolasie. Die natuur. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Die effek van omgewingsverryking op amfetamien-gestimuleerde lokomotoriese aktiwiteit, dopamien sintese en dopamien vrystelling. Neuro Farmacologie. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Differensiasie van ekstrastriatale dopamien D2 reseptor digtheid en affiniteit in die menslike brein deur gebruik te maak van PET. Neuro Image. 2004;22: 794-803. [PubMed]