Verhoogde serotonien- en dopamien-vervoerder Binding in psigotropiese medisyne Naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring Aangedui deur 123I-β- (4-Iodfenyl) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med Mei 2008 vol. 49 geen. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 en Herman G. Westenberg1

+ Skrywer Affiliasies

1Departement Psigiatrie, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenskap, Universiteit Mediese Sentrum Utrecht, Utrecht, Nederland; en 2Departement Kerngeneeskunde, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenskap, Universiteit Mediese Sentrum Utrecht, Utrecht, Nederland

Vir korrespondensie of herdrukke kontak: Nic J. van der Wee, Departement Psigiatrie, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenskap, HP B01.206, Universiteit Mediese Sentrum Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Nederland. E-pos: [e-pos beskerm]

Abstract

In die huidige studie, met behulp van SPECT-beelding, het ons die 123I-β-(4-iodophenyl)-tropaan-bindingspotensiaal vir die serotonien- en dopamien-vervoerders ondersoek in pasiënte met 'n algemene sosiale angsversteuring en in ouderdom- en geslag-ooreenstemmende gesonde kontroles.

Metodes: Twaalf psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met sosiale angsversteuring, algemene tipe (5 vroue en 7 mans) en 12 geslags- en ouderdom-ooreenstemmende gesonde kontroles is bestudeer. Volumes van belangstelling is gekonstrueer op MRI-gekoregistreerde SPECT-skanderings. Bindingsverhoudings is vergelyk met behulp van die Mann–Whitney U-toets. Moontlike korrelasies tussen bindingspatrone en simptomatologie is geassesseer met behulp van die Spearman rangkorrelasiekoëffisiënt.

Resultate: Aansienlik hoër bindingspotensiale is gevind vir die serotonien in die linker en regter talamus van pasiënte. Pasiënte het ook 'n aansienlik hoër bindingspotensiaal vir die dopamienvervoerder in die striatum gehad.

Gevolgtrekking: Die huidige studie het direkte bewyse gelewer vir abnormaliteite in beide die dopaminergiese en die serotonergiese sisteme by pasiënte met algemene sosiale angsversteuring.

Inleiding

Sosiale angsversteuring (ook bekend as sosiale fobie) is 'n gestremde toestand wat 'n groot deel van die algemene bevolking teister. Dit is geneig om 'n chroniese en aanhoudende verloop te loop en lei dikwels tot die ontwikkeling van alkoholisme en depressie. Die wesenlike kenmerk van sosiale angsversteuring is die vrees om deur ander geëvalueer te word met die verwagting dat so 'n assessering negatief en verleentheid sal wees. Sosiale angsversteuring is onderverdeel in 2 subtipes. Die eerste subtipe, waarna verwys word in die DSM-IV (1) as algemene sosiale fobie, behels vrees vir 'n wye verskeidenheid sosiale situasies. Die tweede subtipe, waarna verwys word as diskrete of spesifieke sosiale angsversteuring, is gewoonlik beperk tot 1 of 2 prestasiesituasies, waarvan openbare redevoering die algemeenste is (2). Gegewe die kliniese belangrikheid van sosiale angsversteuring, het die neurobiologie van hierdie toestand tot dusver min aandag gekry.

Behandelingstudies wat aantoon dat selektiewe serotonienheropname-inhibeerders (SSRI's) en monoamienoksidase-inhibeerders effektief is in sosiale angsversteuring, dui daarop dat serotonergiese en katecholaminergiese weë 'n rol speel, maar hierdie bevindings kan slegs 'n rowwe gids wees om die neurobiologie te bepaal. Uitdagingstoetse met fenfluramien en m-chloorfenylpiperasien het ander omstandigheidsbewyse verskaf vir die rol van serotonien (5-hidroksitriptamien, of 5-HT) in sosiale angsversteuring (3,4). 'n Betrokkenheid van die dopaminerge sisteem by sosiale angs is voorgestel deur bevindinge dat homovanilliensuurvlakke in serebrospinale vloeistof geneig was om laer te wees by pasiënte met paniekversteuring met comorbide sosiale angsversteuring as in diegene sonder (5). Boonop word die voorkoms van sosiale angsversteuring verhoog by pasiënte by wie Parkinson se siekte ontwikkel (6). Meer onlangs het 2 neurobeeldingstudies direkte bewyse gelewer dat dopamienstelsels 'n rol kan speel in die neurobiologie van sosiale angsversteuring. Met behulp van 123I-gemerkte 2-β-karbometoksi-3-β-(4-joodfeniel)-tropaan (123I-β-CIT) as 'n naspoorder en SPECT, Tiihonen et al. gevind dat die digtheid van die dopamientransporter (DAT) in die striatum verminder is by pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (7). Schneier et al., gebruik 123I-jodobenzamide SPECT, het 'n verminderde dopamien D gevind2 bindingspotensiaal in hierdie psigiatriese toestand (8). Alhoewel neuroimaging studies moontlik ook direkte bewyse kan verskaf vir 'n rol van serotonergiese stelsels in sosiale angsversteuring, is tot ons kennis slegs 1 so 'n studie gepubliseer tot op hede (9). In hierdie studie, deur Lanzenberger et al., is gevind dat 5-HT-reseptor 1A-binding in verskeie limbiese en paralimbiese areas verminder is by pasiënte met sosiale angsversteuring.

123I-β-CIT SPECT kan gebruik word om beide DAT en 5-HT vervoerder (5-HTT) in die menslike brein te visualiseer na 'n enkele toediening van die ligand. Binding van 123Daar is getoon dat I-β-CIT in die striatale streek hoofsaaklik binding aan DAT weerspieël; binding in die talamus, middelbrein en pons weerspieël hoofsaaklik binding aan 5-HTT (10,11). Die binding aan DAT en 5-HTT kan verder gedifferensieer word deur die verskil in tydsverloop van te gebruik 123I-β-CIT opname in DAT- en 5-HTT-ryke breinstreke (10). In die huidige studie het ons hierdie benadering gebruik om DAT- en 5-HTT-bindingspotensiaal te ondersoek in regshandige psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (volgens DSM-IV-kriteria) en geen comorbiditeit nie en in gesonde kontroles wat paarsgewys ooreenstem met ouderdom, geslag en handigheid. Ons het die bindingspatroon van verwag 123I-β-CIT om abnormaliteite op die vlak van beide 5-HTT en DAT te weerspieël.

MATERIAAL EN METODES

onderwerpe

Die studie is goedgekeur deur die etiese komitee van die Universiteit Mediese Sentrum, Utrecht, Nederland, en is uitgevoer in ooreenstemming met die etiese standaarde van die verklaring van Helsinki. Nadat 'n volledige beskrywing van die studie aan die proefpersone verskaf is, is skriftelike ingeligte toestemming verkry. Die pasiënte het gekom van direkte doktersverwysings na ons gespesialiseerde angskliniek of het op advertensies gereageer. Gesonde kontroles is ingeskryf deur advertensies in pamflette en koerante of verkry vanaf 'n bestaande databasis. Slegs proefpersone sonder 'n leeftydgeskiedenis van psigose, dwelmmisbruik, herhalende ernstige depressie, bipolêre versteuring, eetversteurings, ander angsversteurings, tics en hakkel is ingesluit. Al die deelnemers het geen leeftydgeskiedenis van siektes met moontlike gevolge van die sentrale senuweestelsel gehad nie en was in goeie fisiese gesondheid, soos bevestig deur fisiese en laboratoriumondersoeke. Proefpersone het minder as 6 koppies koffie en 3 eenhede alkohol per dag verbruik en minder as 6 sigarette per dag gerook. Sifting vir huidige en vorige volwasse psigopatologie is gedoen deur die Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, weergawe 5.0.0 (13). Diagnose is deur 'n ervare kliniek bevestig. Daarbenewens is die Liebowitz Sosiale Anxiety Scale (LSAS) gebruik om die erns van die sosiale angs simptome by toetrede (14). Handigheid is bepaal deur die toediening van die Edinburgh Handedness Scale (15).

Vakke is uitgesluit toe hulle 'n telling van meer as 13 op die 17-item Hamilton Depression Rating Scale gehad het (16). Vakke het binne 2 weke na insluiting beeldvorming ondergaan. Enige kognitiewe gedragsterapie is ten minste 3 maande voor die studie beëindig.

Twaalf pasiënte en 12 gesonde kontroles is ingeskryf. Alle vakke het die studie voltooi. Die pasiënte en kontroles was perfek gepas vir seks en het nie beduidend verskil in ouderdom en handigheid nie. Demografiese en kliniese kenmerke word in Tabel 1.                                            

TABEL 1 Demografiese en kliniese kenmerke van studiepopulasie

Beeldverkryging en -analise

Beelde is verkry en ontleed met dieselfde metodes as in ons voorheen gerapporteerde studie oor pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteuring (17). Op die eerste dag van skandering het die proefpersone 'n binneaarse inspuiting van ongeveer 150 MBq van 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuklidiese suiwerheid [125I/123I] van minstens 9.5 × 10-3 met kalibrasietyd en 'n radiochemiese suiwerheid van minstens 95%. Ons het 'n Prism 3000 driekoppige γ-kamera (Picker) gebruik met ultrahoë resolusie waaierstraalkollimators en 'n volle breedte by die helfte maksimum van ongeveer 12 mm. Vier uur na die inspuiting is die eerste skandering gemaak om binding aan 5-HTT te bepaal. Tussen 22 en 24 uur na die inspuiting is die tweede skandering verkry om binding aan DAT te meet (18-20). Die proefpersone het hulle weerhou van koffie en nikotien in die 6–10 uur wat elke SPECT-skandering voorafgegaan het. Onmiddellik na die eerste skandering het die proefpersone 20 mg paroksetien ontvang om die te verdring 123I-β-CIT vanaf 5-HTT sodat binding aan DAT meer presies bepaal kan word (18). Verskeie studies het getoon dat by beskeie dosisse (bv. 10 mg) paroksetien en ander kragtige 5-HT-heropnameblokkers, die besetting van 5-HTT reeds feitlik maksimaal is (10,21,22). Om te beheer vir moontlike verskille in metabolisme tussen proefpersone, het ons 'n hoër orale dosis van 20 mg gekies. Die 20-mg dosis paroksetien is goed deur alle vakke verdra. Tydens skandering was proefpersone op die rug, met oë en ore oop en kop vas in 'n kophouer. Ons het verseker dat die pasiënte wakker bly en nie beweeg nie. Vir 'n akkurate bepaling van elke proefpersoon se volumes van belangstelling (VOI's), het alle proefpersone ook strukturele MRI (3-dimensionele vinnige veld eggo; eggo tyd/herhalingstyd, 4.6/30 ms; fliphoek, 30°; gesigsveld, 256 ondergaan). × 256 mm; matriks, 128 × 128 × 130 mm; snydikte, 2 mm) 2 uur voor die inspuiting van 123I-β-CIT. Die MRI-skanderings is geheroriënteer na die gestandaardiseerde koördinaatstelsel van die Montreal-standaardbrein (23). VOI's is met die hand op die geheroriënteerde MRI-skanderings afgebaken deur 'n navorser wat onbewus was van die proefpersoon se identiteit en diagnose, deur middel van die vertoonsagteware van die Brain Imaging Centre van die Montreal Neuroimaging Institute (24). Omdat die fokus van ons studie vermoedelike abnormaliteite op die vlak van 5-HTT in sosiale angsversteuring was, het die VOI's vir 5-HTT die linker- en regtertalamus en die middelbrein/pons-streek ingesluit, terwyl ons die VOI vir DAT na links beperk het. en regter striatum saamgeneem. Verder het hierdie keuse 'n direkte vergelyking van DAT-bevindinge met 'n vorige studie van Tiihonen et al. (7). Ons het 'n verkennende post hoc-analise beplan waarin linker- en regter-striatale substreke afgebaken sou word in gevalle waarin die ROI-striatum 'n beduidende verskil tussen pasiënte en kontroles getoon het. Die serebellum is as 'n verwysingstreek gebruik, wat nie-spesifieke binding vir verteenwoordig 123I-β-CIT.

Om presiese koregistrasie van MRI- en SPECT-skanderings moontlik te maak, het ons vertrouensmerkers gebruik. Fidusiale merkers was keëlvormig, met kruisvormige voete, en is op die neusbrug en preaurikulêr bokant die mandibulêre gewrigte geplaas. Die posisie van elke merker is met 4 kolletjies op die proefpersoon se vel aangedui om die herposisionering van merkers onmiddellik voor die SPECT-skanderings moontlik te maak. Vitamien A en 57Co is as kontrasmiddels vir die MRI- en SPECT-skanderings onderskeidelik gebruik. Die energie is op 'n hoogtepunt van 160 keV gestel met 'n venster van 20% vir 123I-β-CIT en by 'n piek van 120 keV met 'n venster van 15% vir 57Co. Na standaard verwerking, is brein SPECT beelde herskep na isotropiese voxels met dimensies van 2 mm en verder behandel as 3-dimensionele volumes om te koregistreer binne die 3-dimensionele oriëntasie van die MRI-skanderings. Koregistrasie is semi-outomaties uitgevoer en was gebaseer op die posisie van die vertrouensmerkers, met behulp van die Register multimodaliteit sagteware pakket en bykomende sagteware wat ontwikkel is by die Brain Imaging Centre van die Montreal Neurologic Institute (25). Die navorser wat die koregistrasie uitgevoer het, was onbewus van die proefpersoon se identiteit en diagnose.

Vir elke afsonderlike VOI, die verhouding van spesifieke binding van 123I-β-CIT tot 5-HTT of DAT is bereken volgens metodologie wat gebruik is in voorheen gepubliseerde 123I-β-CIT studies: die gemiddelde radioaktiwiteittelling per voxel per VOI minus die gemiddelde radioaktiwiteittelling per voxel in die serebellum, gedeel deur die gemiddelde radioaktiwiteittelling per voxel in die serebellum.

Statistiese analise

Ouderdom is vergelyk met behulp van die Student t toets. Die interbeoordelaar- en intrabeoordelaarsbetroubaarheid vir VOI-registrasie is geassesseer deur die intraklas-korrelasiekoëffisiënte te bereken volgens die metode gepubliseer deur Bartko en Carpenter (26). Die spesifieke bindingsverhoudings vir 123I-β-CIT is vergelyk met behulp van die Mann-Whitney U toets. Vir 5-HTT-binding is verhoudings in die middelbrein/pons-streek en in die linker- en regter-thalamus geassesseer; vir DAT-binding is die verhouding in die striatum beoordeel. Spearman rangkorrelasiekoëffisiënte is bereken om korrelasies tussen spesifieke bindingsverhoudings en LSAS-tellings te bepaal. Tweestertbetekenis word deurgaans gerapporteer. Bonferroni-regstelling vir veelvuldige vergelykings (4 streke van belang) het 'n aangepaste opgelewer P waarde van minder as 0.0125.

RESULTATE

Die intraklas-korrelasiekoëffisiënte vir die interbeoordelaar en die intrabeoordelaar-betroubaarheidsprosedure vir die bepaling van VOI's was onderskeidelik tussen 0.86 en 0.99 (gemiddeld ± SD, 0.95 ± 0.05) en 0.61 en 0.98 (gemiddeld, 0.81 ± 0.14). In 1 pasiënt kon slegs die 5-HTT opname bereken word; die laaste SPECT-skandering kon nie betroubaar met die MRI-skandering gekoregistreer word nie as gevolg van bewegingsartefakte.

Die VOI's vir die serebellum was 104,208 16,211 ± XNUMX XNUMX mm3 vir pasiënte en 93,943 11,445 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles. Die VOI's vir die middelbrein/pons-streke was 6,441 1,370 ± XNUMX XNUMX mm3 vir pasiënte en 6,127 1,455 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles. Die VOI's vir die regter talamus was 3,962 ± 855 mm3 vir pasiënte en 4,544 1,678 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles, en die VOI's vir die linker talamus was 4,051 914 ± 4,610 vir pasiënte en 686 XNUMX ± XNUMX mm3 vir kontroles. Die VOI's vir die regte kaudaat was 3,142 ± 519 mm3 vir pasiënte en 2,933 608 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles, en die VOI's vir die regter putamen was 2,064 407 ± XNUMX mm3 vir pasiënte en 1,990 497 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles. Die VOI's vir die linker kaudaat was 2,899 ± 598 mm3 vir pasiënte en 3,181 573 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles, en die VOI's vir die linker putamen was 2,022 478 ± XNUMX mm3 vir pasiënte en 2,064 407 ± XNUMX XNUMX mm3 vir kontroles. Daar was geen beduidende verskille in die groottes van die afgebakende VOI's tussen pasiënte en kontroles nie.

Daar was geen beduidende verskille in genormaliseerde binding in die verwysingstreek tussen pasiënte en kontroles nie; genormaliseerde serebellêre tellings op 4 uur was 20.38 ± 3.70 in kontroles en 20.90 ± 4.12 in pasiënte, en op 22-24 uur was die tellings 3.75 ± 1.15 in kontroles en 3.37 ± 1.02 in pasiënte.

Die Mann-Whitney U toets het aan die lig gebring dat die gemiddelde bindingsverhouding vir 5-HTT in die linker- en regtertalamus aansienlik hoër was in pasiënte as in ooreenstemmende gesonde kontroles (P = 0.001) (Fig 1). Geen betekenisvolle verskille is gevind in die middelbrein/pons-streek nie. Die gemiddelde bindingsverhouding vir DAT in die striatum was aansienlik hoër in pasiënte as in ooreenstemmende kontroles (P = 0.011) (Fig 2). Die bindingsverhoudings vir 5-HTT en DAT in die streke van belang by pasiënte en kontroles word opgesom in Tabel 2. Geen betekenisvolle korrelasies is gevind tussen LSAS-telling en DAT of 5-HTT bindingspotensiaal by pasiënte nie.

FIGUUR 1. Bindingsverhoudings vir 5-HTT in linker- en regtertalamus van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (n = 12) en ouderdoms- en geslagsooreenstemmende kontroles (n = 12) gemeet met 123I-β-CIT SPEK. *P = 0.001; 2-stert Mann–Whitney U-toets.

 
FIGUUR 2. Bindingverhoudings vir DAT in striatum van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (n = 12) en ouderdoms- en geslagsooreenstemmende kontroles (n = 12) gemeet met 123I-β-CIT SPEK. *P = 0.011; 2-stert Mann–Whitney U-toets.
 
TABEL 2  Gemiddelde bindingspotensiaal vir DAT en 5-HTT in studiepopulasie  

 
Ons het 'n verkennende post hoc afbakening en analise uitgevoer vir regter en linker striatum en vir linker en regter putamen en caudaat. Hierdie analise het aan die lig gebring dat DAT-binding in die regter putamen aansienlik hoër was by pasiënte as in ooreenstemmende gesonde kontroles, op 'n betekenisvlak wat nie gekorrigeer is vir veelvuldige vergelykings (P = 0.012).

BESPREKING

Ons het aansienlik hoër gevind 123I-β-CIT-bindingsverhoudings in die linker- en regter-thalamus (spesifiek vir 5-HTT) en in die striatum (spesifiek vir DAT) van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring met geen comorbide diagnose, relatief tot die bevindings in gesonde kontroles paarsgewys aangepas vir ouderdom, geslag en handigheid. Geen abnormaliteite in bindingsverhoudings in die 5-HTT-ryke middelbrein/pons-streek is gevind nie. Geen betekenisvolle korrelasies is gevind tussen 5-HTT en DAT bindingsverhoudings en tellings op die simptoomgraderingskaal (LSAS) nie.

Na ons kennis was dit die eerste studie wat ondersoek het 123I-β-CIT bindingsverhoudings beide tot 5-HTT-ryke streke en tot DAT-ryke streke by pasiënte met algemene sosiale angsversteuring. Ons bevinding van 'n veranderde 5-HTT-bindingspotensiaal in die talamus bied 'n direkte aanduiding dat 5-HT 'n rol speel in die patofisiologie van algemene sosiale angsversteuring. Konvergerende data het 'n netwerk van breinstreke, insluitend die prefrontale korteks, striatum, thalamus en amygdala, in die patofisiologie van algemene sosiale angsversteuring betrek. (27,28).

Die meeste streke van hierdie vermoedelik betrokke netwerk by sosiale angsversteuring word dig deur serotonergiese of dopaminerge neurone geïnnerveer. Verswakte striatale-talamiese filtering van inligting relevant vir sosiale evaluering en 'n oormatige kondisionering van striatale-amygdalale stroombane kan 'n sentrale rol speel in die patofisiologie van sosiale angsversteuring (29).

Ons bevinding van hoër bindingspotensiaal van 123I-β-CIT vir 5-HTT in die talamus van pasiënte met sosiale angsversteuring kan geïnterpreteer word as gevolg van 'n verlaagde ekstrasellulêre 5-HT konsentrasie naby die vervoerder (wat dit moontlik maak 123I-β-CIT om met hoër digtheid te bind), vanaf 'n verhoogde digtheid van 5-HTT, of van 'n kombinasie van beide.

Verlaagde ekstrasellulêre 5-HT-vlakke in die brein van pasiënte met sosiale angsversteuring blyk versoenbaar te wees met die feit dat SSRI's effektief is in sosiale angsversteuring (30). In ooreenstemming met hierdie idee, is daar gerapporteer dat herhaalde toediening van SSRI's aan gesonde vrywilligers sosiale affiliasie kan verhoog (31). Meer onlangs het Argyropoulos et al. het getoon dat die vermindering van 5-HT beskikbaarheid in die brein deur triptofaan-uitputting gelei het tot 'n beduidende toename in uitdagingsverwante angs in suksesvol behandelde pasiënte met sosiale angsversteuring (32). Die hipotese van 'n verminderde serotonergiese transmissie bly in teenstelling met ander verslae wat daarop dui dat verhoogde 5-HT neurotransmissie anxiogenies is. Harmer et al. het onlangs 'n verswakte herkenning van bang gesigsuitdrukking by vroulike vrywilligers na triptofaan-uitputting gerapporteer, terwyl akute toediening van die SSRI citalopram aan gesonde vrywilligers die herkenning van bang gesigte verhoog het (33,34). Merkwaardig genoeg vertoon SSRI's dikwels 'n akute anxiogeniese effek wat na herhaalde toediening in angstoestand omskakel. Die meganisme wat verantwoordelik is vir hierdie omkering is onbekend, maar kan verklaar word deur aanpasbare veranderinge (demping) in die serotonergiese stelsel of in ander meer distale neuronale netwerke.

Die verhoogde 5-HTT-bindingspotensiaal kan ook die gevolg wees van verhoogde digthede van 5-HTT by pasiënte met sosiale angsversteuring, wat 'n hoër homeostatiese toon van die serotonergiese stelsel weerspieël (met gepaardgaande laer digthede van 5-HT-reseptore). Hierdie moontlikheid sal in lyn wees met resultate van Lanzenberger et al., wat verminderde 5-HT reseptor 1A vlakke in sosiale angsversteuring gevind het (9). Laastens kan die verhoogde 5-HTT-bindingspotensiaal ook geneties bepaal word. Arbelle et al. het onlangs 'n assosiasie tussen die 5-HTT-promotorstreek 44-basispaar invoeging/uitwissing en skaamheid in 'n nie-kliniese steekproef van tweedegraadse kinders aangemeld (35). Die navorsers het 'n beduidende assosiasie tussen die lang 5-HTT-promotorstreek 44-basis-paar invoeging/skrap polimorfisme en skaamheid in hul monster gerapporteer. Kinders wat homosigote was vir die lang alleel, wat getoon is om hoër geentranskripsie en vermoedelik 'n hoër digtheid van 5-HTT te produseer, het aansienlik hoër tellings op die skaamheidskale (36). In soverre skaamheid 'n endofenotipe vir sosiale angsversteuring is, kan die hoër 5-HTT-digtheid geïnterpreteer word as 'n risikofaktor vir die ontwikkeling van die versteuring, wat op sy beurt ook ons ​​bevinding van 'n verhoogde 5-HTT-bindingspotensiaal kan verklaar. Ongelukkig is die genetika van sosiale angsversteuring nog nie voldoende bestudeer nie. Interessant genoeg is 'n studie deur van Dyck et al. het nie gewys op 'n direkte assosiasie van hoër sentrale 5-HTT-vlakke met die 5-HTT-polimorfisme nie, maar het 'n meer komplekse verhouding voorgestel (37).

Die hoër DAT-bindingspotensiaal in die striatum wat in hierdie studie waargeneem is, is in stryd met data wat voorheen gerapporteer is deur Tiihonen et al., wat 'n verminderde striatale dopamienbindingspotensiaal in sosiale angsversteuring gevind het deur dieselfde tracer te gebruik (7). Die verskil in uitkoms tussen die 2 studies kan nie geredelik verduidelik word nie. Die mees voor die hand liggende verskille tussen die 2 studies is ons meer akkurate assessering van die VOI's deur gebruik te maak van MRI-skandering koregistrasie en die insluiting van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte sonder comorbiditeit in die huidige studie. Beide studies het egter 'n klein aantal vakke gehad - 'n beperking wat altyd 'n risiko van vals-positiewe uitkomste inhou. Soos hierbo bespreek, moet 'n mens by die interpretasie van die data van ons studie in ag neem dat die interaksie tussen radiospoorder en vervoerder bepaal word deur die hoeveelheid radiospoorder, die hoeveelheid vervoerder en sy affiniteit, en die hoeveelheid mededingende ligande, dit wil sê endogene dopamien . Dus, die huidige bevinding kan geïnterpreteer word as óf 'n laer vlak van ekstrasellulêre dopamien óf 'n verhoogde digtheid van DAT by pasiënte met sosiale angsversteuring of 'n kombinasie van beide.

Oor die algemeen, vorige studies wat die dopaminerge stelsel in sosiale angsversteuring ondersoek, blyk te wys op 'n verminderde dopaminerge aktiwiteit. Schneier et al. laer gerapporteer 123I-jodbensamied bindingspotensiaal vir dopamien D2 reseptore by pasiënte met sosiale angsversteuring. Die skrywers skryf hierdie bevinding toe aan 'n laer dopamienaktiwiteit (8). Die laer bindingspotensiaal sal egter ook versoenbaar wees met óf 'n verbeterde dopaminerge aktiwiteit óf (verganklike) hoë vlakke van dopamien naby die reseptore of 'n veranderde affiniteit van die reseptor, soos bespreek deur Mathew et al. (28). Verhoog dopaminerge aktiwiteit kan die digtheid of affiniteit van D verminder2 reseptore en terselfdertyd die digtheid van DAT opreguleer, terwyl hoë vlakke van dopamien kan meeding met 123I-jodbensamied vir reseptorbinding.

Data van dieremodelle het getoon dat 'n verhoogde dopaminerge aktiwiteit in die striatum tydens stres kan verminder D2 reseptor digtheid (38). In ooreenstemming met die idee van 'n verbeterde dopaminergiese aktiwiteit, het Barnett et al. onlangs gerapporteerde voordelige effekte vir die atipiese antipsigotiese olanzapien by pasiënte met sosiale angsversteuring (39). Saamgevat dui hierdie bevindinge daarop dat ons waarneming van 'n verhoogde digtheid van DAT in die striatum waarskynlik die beste verklaar word deur 'n verhoogde dopaminerge transmissie. Interessant genoeg het 'n onlangse funksionele MRI-studie wat 'n implisiete leertaak gebruik as 'n ondersoek na striatale funksionering, 'n verminderde taakverwante aktivering van die striatum by pasiënte met sosiale angsversteuring getoon (40). Alhoewel verskeie studies die striatum by seisoenale affektiewe versteuring geïmpliseer het, is die betrokkenheid van spesifieke striatale substreke minder deeglik ondersoek. Met ons verkennende post hoc-analise het ons verhoogde DAT-binding in die regte putamen gevind in seisoenale affektiewe versteuring. Hierdie toename was egter beduidend op 'n vlak wat nie gekorrigeer is vir veelvuldige vergelykings nie, en die betrokkenheid van die putamen in seisoenale affektiewe versteuring moet in ander studies met ander metodologieë bevestig word.

Dit is duidelik dat die moontlike rol van abnormaliteite in die dopaminergiese en serotonergiese stelsels verder toegelig moet word. Beide dopamien (deur D1 en D2 reseptore) en 5-HT (deur 5-HT reseptor 2) is bekend om die aktiwiteit van opwindende (dws glutamaat) en inhiberende (dws γ-aminobottersuur) neurotransmitters in die striatum en verwante kortikotalamolimbiese stroombane te moduleer. Data oor die presiese aard van hierdie interaksies is steeds onbeslis.

Ten slotte, gebaseer op die resultate van die huidige studie, is dit nie moontlik om te dissekteer of die gevind dopaminergiese en serotonergiese abnormaliteite oorsaaklik of epifenomenaal tot sosiale angsversteuring is nie. In ons studie het ons geen beduidende korrelasies gevind tussen tellings op die kliniese graderingskaal en abnormaliteite in die serotonergiese en dopaminergiese stelsels nie. Oor die algemeen is neurobeeldingstudies in psigiatrie geneig om geen of slegs swak korrelasies te vind tussen die dikwels heterogene simptomatologie en neurobeeldingsmaatreëls. Die vorige 123I-β-CIT studie oor sosiale angsversteuring het ook nie korrelasies tussen bindingsverhoudings en simptomatologie gevind nie (7). Die afwesigheid van enige korrelasie in ons en die vorige studie kan te wyte wees aan die psigometriese eienskappe van die gebruikte kliniese skaal en die heterogeniteit van sosiale angsversteuring soos gedefinieer deur DSM-IV, maar kan ook geïnterpreteer word as om te wys op die feit dat die verskynsels van sosiale angsversteuring hou nie direk verband met die gevind abnormaliteite nie. Dit is ook belangrik om te let op die oorvleueling tussen die bindingspatrone in pasiënte en kontroles, wat daarop dui dat die gevind abnormaliteite dalk meer verband hou met kwesbaarheid of persoonlikheidseienskappe. Nog 'n verduideliking kan wees dat die gevind abnormaliteite 'n gevolg is van sosiale angsversteuring (dws 'n "litteken" hipotese).

Ons studie het verskeie sterk punte gehad. Die pasiënte en kontroles was paarsgewys-gepas. Die pasiënte was psigotropiese medikasie-naïef en het geen comorbide diagnose op as I gehad nie, en die meeste het nie voorheen psigoterapie ontvang nie. Verder is die SPECT-data ontleed deur gebruik te maak van mede-geregistreerde MRI-skanderings, wat voorsiening maak vir meer presiese bepaling van VOI's. Daar was 'n paar potensiële beperkings op die huidige studie. Die steekproefgrootte was relatief klein en ons het 'n beperkte aantal VOI's gebruik.

Ons het eers 5 uur na toediening van die ligand aan 4-HTT gevisualiseer. Hierdie tydpunt vir visualisering kon egter die moontlikheid beperk het om verdere abnormaliteite op die vlak van 5-HTT te vind, soos geïllustreer deur die studie van Willeit et al. oor seisoenale affektiewe versteuring (20). In daardie studie is 5-HTT gevisualiseer op 4 uur na inspuiting van 123I-β-CIT en ook op 24 uur, wanneer 'n pseudo-ewewigtoestand bereik word. Verskille is slegs gevind in die SPECT-verkrygings 24 uur na die inspuiting. Ons het die metode gevolg wat deur Kuikka et al. en het paroksetien, 20 mg, gebruik om die heeltemal te verplaas 123I-β-CIT van 5-HTT (18). Toediening van paroksetien kan moontlik lei tot 'n toename in simptome van (sosiale) angs, maar so 'n toename (ligte) is deur slegs 1 pasiënt gerapporteer.

Ten slotte, alhoewel SPECT makliker is om te gebruik, goedkoper is en 'n hoër veiligheidsindeks as PET het, gebruik dit ook semikwantitatiewe tegnieke en het dit 'n swakker anatomiese resolusie.

GEVOLGTREKKING

Ons data verskaf direkte bewyse vir die betrokkenheid van beide die dopaminergiese en die serotonergiese stelsels in die patofisiologie van sosiale angsversteurings. Hierdie bevindinge moet herhaal en verder ondersoek word in studies wat die effek van farmakoterapie en psigoterapie op beide die serotonergiese en die dopaminerge vervoerder en reseptor-bindende vermoëns in veralgemeende sosiale angsversteuring ondersoek.

Erkennings

Ons bedank Alice van Dongen, kliniese navorsingsassistent by die Departement Kerngeneeskunde, vir haar bystand en idees oor die studie.

Vorige afdelingVolgende afdeling

Verwysings

  1. 1.↵
    Amerikaanse Psigiatriese Vereniging. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings: DSM-IV. 4de uitg. Washington, DC: Amerikaanse Psigiatriese Vereniging; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Die aard van sosiale angsversteuring. J Clin Psychiatry. 1998;59 (bylae 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuro-endokriene reaksie op monoaminergiese sisteem probes in algemene sosiale fobie. Angs. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Serotonergiese funksie in sosiale fobie: vergelyking met normale beheer en obsessiewe-kompulsiewe versteuring vakke. Psigiatrie Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plasma- en CSF HVA-vlakke in paniekpasiënte met comorbide sosiale fobie. Biol Psigiatrie. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Angsversteurings by pasiënte met Parkinson se siekte. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamien heropname-digtheid by pasiënte met sosiale fobie. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Lae dopamien D.2 reseptorbindingspotensiaal in sosiale fobie. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Verminderde serotonien-1A-reseptorbinding in sosiale angsversteuring. Biol Psigiatrie. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT demonstreer blokkade van 5HT-opname plekke deur citalopram in die menslike brein in vivo. J Neurale Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validasie van [123I]beta-CIT SPECT om serotonienvervoerders in vivo by mense te assesseer: 'n dubbelblinde, placebo-beheerde, oorkruisstudie met die selektiewe serotonienheropname-inhibeerder citalopram. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imaging serotonien en dopamien vervoerders met 123I-beta-CIT SPECT: bindingskinetika en effekte van normale veroudering. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstract/VRY Volledige teks
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. Die Mini-Internasionale Neuropsigiatriese Onderhoud (MINI): die ontwikkeling en validering van 'n gestruktureerde diagnostiese psigiatriese onderhoud vir DSM-IV en ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(bylae 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Psigometriese eienskappe van die Liebowitz Sosiale Anxiety Scale. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Die assessering en ontleding van handigheid: die Edinburgh-inventaris. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Ontwikkeling van 'n graderingskaal vir primêre depressiewe siekte. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Verbeterde dopamien vervoerder digtheid in psigotroop-naïewe pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteuring getoon deur [123I]{beta}-CIT SPEK. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Beeldvorming van serotonien- en dopamien-vervoerders in die lewende menslike brein. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Grafiese, kinetiese en ewewigsontledings van in vivo [123I] beta-CIT binding aan dopamienvervoerders in gesonde menslike vakke. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I]-beta-CIT SPECT beelding toon verminderde brein serotonien vervoerder beskikbaarheid in dwelmvrye depressiewe pasiënte met seisoenale affektiewe versteuring. Biol Psigiatrie. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beta-CIT en enkelfoton emissie rekenaartomografie toon verminderde brein serotonien vervoerder beskikbaarheid in bulimia nervosa. Biol Psigiatrie. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Besetting van serotonien-vervoerders deur paroksetien en citalopram tydens behandeling van depressie: a [11C]DASB PET beelding studie. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Outomatiese 3D-intervakregistrasie van MR-volumetriese data in gestandaardiseerde Talairach-ruimte. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Vertoon: 'n Gebruikershandleiding. Montreal, Kanada: McGill Universiteit; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Registreer: 'n Gebruikershandleiding—Tegniese Verslag. Montreal, Kanada: McGill Universiteit; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Oor die metodes en teorie van betroubaarheid. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Sosiale angsversteuring en algemene angsversteuring: serotonergiese en dopaminerge neurokringloop. J Clin Psychiatry. 2002;63(bylae 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologiese meganismes van sosiale angsversteuring. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Op pad na 'n integrerende begrip van sosiale fobie. J Psigiatrie Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Konsensusverklaring oor sosiale angsversteuring van die Internasionale Konsensusgroep oor Depressie en Angs. J Clin Psychiatry. 1998;59(bylae 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Selektiewe verandering van persoonlikheid en sosiale gedrag deur serotonergiese intervensie. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Tryptofaan-uitputting keer die terapeutiese effek van selektiewe serotonienheropname-inhibeerders in sosiale angsversteuring om. Biol Psigiatrie. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Triptofaan-uitputting verminder die herkenning van vrees by vroulike vrywilligers. Psigofarmakologie (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Akute SSRI-toediening beïnvloed die verwerking van sosiale leidrade by gesonde vrywilligers. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Verwantskap van skaamheid by laerskoolkinders met die genotipe vir die lang vorm van die serotonien-vervoerder-promotor-gebied polimorfisme. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Genetiese perspektiewe op die serotonienvervoerder. Brein Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Sentrale serotonienvervoerder beskikbaarheid gemeet met [123I]beta-CIT SPECT in verband met serotonien vervoerder genotipe. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Effek van sosiale status op striatale dopamien D-2 reseptor bindingseienskappe in cynomolgus ape geassesseer met positron emissie tomografie. Sinaps. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Doeltreffendheid van olanzapien in sosiale angsversteuring: 'n loodsstudie. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstract/VRY Volledige teks
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Striatale funksie in algemene sosiale fobie: 'n funksionele magnetiese resonansbeeldingstudie. Biol Psigiatrie. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Ontvang vir publikasie Julie 24, 2007.
  • Aanvaar vir publikasie Januarie 16, 2008.