Verhoogde serotonien- en dopamien-vervoerder Binding in psigotropiese medisyne Naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring Aangedui deur 123I-β- (4-Iodfenyl) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med Mei 2008 vol. 49 geen. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 en Herman G. Westenberg1

+ Skrywer Affiliasies

1Departement Psigiatrie, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenschappen, Universitair Medies Sentrum Utrecht, Utrecht, Nederland; en 2Department of Nuclear Medicine, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenschappen, Universitair Medies Sentrum Utrecht, Utrecht, Nederland

Vir korrespondensie of herdrukke kontak: Nic J. van der Wee, Departement Psigiatrie, Rudolf Magnus Instituut vir Neurowetenschappen, HP B01.206, Universitair Medies Sentrum Utrecht, Heidelberg Laan 100, 3584 CX Utrecht, Nederland. E-pos: [e-pos beskerm]

Abstract

In die huidige studie het ons die 123I-β- (4-jodfenyl) -tropaan bindingspotensiaal vir die serotonien- en dopamien-transporters ondersoek in die gebruik van SPECT-beeldvorming by pasiënte met 'n algemene sosiale angsversteuring en in gesonde beheersings met gesonde en gesonde pasiënte.

Metodes: Twaalf psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met sosiale angsversteuring, algemene generaals (5 vroue en 7 mans) en 12 geslags- en ouderdom-gesonde gesonde beheermaatreëls is bestudeer. Volumes van belangstelling is op MRI-gecorrigeerde SPECT-skanderings opgestel. Bindingsverhoudings is vergelyk met die Mann-Whitney U-toets. Moontlike korrelasies tussen bindpatrone en simptomatologie is beoordeel met behulp van die Spearman rangkorrelasiekoëffisiënt.

Resultate: Daar is aansienlik hoër bindingspotensiale gevind vir die serotonien in die linker en regtertalamus van pasiënte. Pasiënte het ook 'n aansienlik hoër bindingspotensiaal vir die dopamienvervoerder in die striatum gehad.

Gevolgtrekking: Die huidige studie verskaf direkte bewyse vir abnormaliteite in beide die dopaminerge en serotonergiese stelsels by pasiënte met algemene sosiale angsversteuring.

Inleiding

Sosiale angsversteuring (ook bekend as sosiale fobie) is 'n afwykende toestand wat 'n groot deel van die algemene bevolking affekteer. Dit is geneig om 'n kroniese en aanhoudende kursus te voer en lei dikwels tot die ontwikkeling van alkoholisme en depressie. Die noodsaaklike kenmerk van sosiale angsversteuring is die vrees om deur ander geëvalueer te word met die verwagting dat so 'n assessering negatief en verleentheid sal wees. Sosiale angsversteuring is onderverdeel in 2 subtipes. Die eerste subtipe, waarna verwys word in die DSM-IV (1) as algemene sosiale fobie, behels vrees vir 'n wye verskeidenheid sosiale situasies. Die tweede subtipe, wat as 'n diskrete of spesifieke sosiale angsversteuring aangedui word, word gewoonlik beperk tot 1- of 2-prestasiesituasies, waarvan openbare spraak die algemeenste is (2). Gegewe die kliniese belang van sosiale angsversteuring, het die neurobiologie van hierdie toestand tot dusver min aandag gekry.

Behandelingsstudies wat aantoon dat selektiewe serotonienopname-inhibeerders (SSRI's) en monoamienoksidase-inhibeerders effektief is in sosiale angsversteuring, dui daarop dat serotonergiese en katekolaminergiese weë 'n rol speel, maar hierdie bevindings kan slegs 'n rowwe riglyn wees in die bepaling van die neurobiologie. Uitdagings toetse met fenfluramien en m-chlorofenylpiperazine het ander omstandigheidsgetuienis vir die rol van serotonien (5-hidroksryptryptamine, of 5-HT) in sosiale angsversteuring (3,4). 'N Betrokkenheid van die dopaminerge sisteem in sosiale angs is voorgestel deur bevindings dat homovanilliensuurvlakke in serebrospinale vloeistof neig om laer te wees in paniekversteurings pasiënte met 'n gesamentlike sosiale angsversteuring as in diegene sonder (5). Verder word die voorkoms van sosiale angsversteuring verhoog by pasiënte by wie die siekte van Parkinson ontwikkel (6). Meer onlangs het 2 neuroimaging studies direkte bewyse gegee dat dopamienstelsels 'n rol kan speel in die neurobiologie van sosiale angsversteuring. Die gebruik van 123Ek-gemerk 2-β-karbometoksie-3-β- (4-jodfenyl) -tropaan (123I-β-CIT) as 'n spoorsnyer en SPECT, Tiihonen et al. bevind dat die digtheid van die dopamien transporter (DAT) in die striatum verminder is in pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (7). Schneier et al., Gebruik 123I-iodobenzamide SPECT, het 'n verminderde dopamien D aangetref2 bindende potensiaal in hierdie psigiatriese toestand (8). Alhoewel neuroimaging studies moontlik ook direkte bewys kan lewer vir 'n rol van serotonergiese stelsels in sosiale angsversteuring, is tot ons kennis slegs 1 so 'n studie tot op datum gepubliseer (9). In hierdie studie is bevind dat 5-HT-receptor 1A-binding in verskeie limbiese en paralimbiese gebiede deur Lanzenberger et al. Verminder is in pasiënte met sosiale angsversteuring.

123I-β-CIT SPECT kan gebruik word om beide DAT- en 5-HT-vervoerder (5-HTT) in die menslike brein na 'n enkele toediening van die ligand te visualiseer. Binding van 123I-β-CIT in die striatale gebied het getoon dat dit hoofsaaklik bindend is teenoor DAT; binding in die thalamus, midbrain en pons weerspieël oorwegend bindend aan 5-HTT (10,11). Die binding aan DAT en 5-HTT kan verder gedifferensieer word deur die verskil in tydverloop van 123I-ß-CIT opname in DAT- en 5-HTT-ryk breinstreke (10). In die huidige studie het ons hierdie benadering gebruik om DAT- en 5-HTT-bindingspotensiale in regterhandige psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (volgens DSM-IV-kriteria) te ondersoek en geen samorbiditeit en in gesonde beheermaatreëls pas parig ooreen nie ouderdom, geslag en handigheid. Ons het die bindende patroon van 123I-β-CIT om abnormaliteite op die vlak van beide 5-HTT en DAT te weerspieël.

MATERIAAL EN METODES

onderwerpe

Die studie is goedgekeur deur die etiese komitee van die Universitair Medies Sentrum, Utrecht, Nederland, en is uitgevoer in ooreenstemming met die etiese standaarde van die Helsinki-verklaring. Nadat 'n volledige beskrywing van die studie aan die vakke verskaf is, is skriftelike ingeligte toestemming verkry. Die pasiënte het gekom van direkte geneesheerverwysings na ons gespesialiseerde angs kliniek of gereageer op advertensies. Gesonde beheermaatreëls is ingeskryf deur advertensies in pamflette en koerante of verkry uit 'n bestaande databasis. Slegs vakke sonder 'n leeftyd geskiedenis van psigose, middelmisbruik, herhalende hoof depressie, bipolêre versteuring, eetversteurings, ander angsversteurings, tics en stottering is ingesluit. Alle deelnemers het geen lewenslange geskiedenis van siektes gehad met moontlike sentrale senuweestelselopvolgings nie en was in goeie fisiese gesondheid, soos bevestig deur fisiese en laboratoriumondersoeke. Vakke verbruik minder as 6 koppies koffie en 3 eenhede alkohol per dag en rook minder as 6 sigarette per dag. Sifting vir huidige en vorige volwasse psigopatologie is gedoen deur die Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, weergawe 5.0.0 (13). Diagnose is bevestig deur 'n ervare klinikus. Daarbenewens is die Liebowitz Sosiale Angs Skaal (LSAS) gebruik om die erns van die sosiale angs simptome by inskrywing te bepaal (14). Handedness is bepaal deur die Edinburgh Handedness Scale te administreer (15).

Vakke is uitgesluit toe hulle 'n telling van meer as 13 op die 17-item Hamilton Depression Rating Scale gehad het (16). Vakke ondergaan imaging binne 2 wk na insluiting. Enige kognitiewe gedragsterapie is minstens 3 ma voor die studie beëindig.

Twaalf pasiënte en 12 gesonde beheermaatreëls is ingeskryf. Alle vakke het die studie voltooi. Die pasiënte en kontroles was perfek ooreenstem met seks en het nie beduidend verskil in ouderdom en handigheid nie. Demografiese en kliniese eienskappe word getoon in Tabel 1.                                            

TABEL 1 Demografiese en kliniese eienskappe van studiebevolkings

Beeldvervaardiging en -analise

Beelde is verkry en ontleed met dieselfde metodes as in ons voorheen gerapporteerde studie oor pasiënte met obsessiewe-kompulsiewe versteuring (17). Op die eerste dag van skandering het die vakke 'n intraveneuse inspuiting van ongeveer 150 MBq van 123I-β-CIT (MAP Mediese Tegnologieë; Radionuklidiese suiwerheid [125I/123Ek] van ten minste 9.5 × 10-3 by kalibrasie tyd en 'n radiochemiese suiwerheid van minstens 95%). Ons het 'n driehoekige kamera met 'n Prism 3000 (Picker) met 'n hoë-resolusie-fanbeam-kollimator gebruik en 'n volle breedte teen 'n halwe maksimum van ongeveer 12 mm. Vier uur na die inspuiting is die eerste skandering gemaak om binding aan 5-HTT te assesseer. Tussen 22 en 24 h na die inspuiting, is die tweede skandering verkry om binding aan DAT te meet (18-20). Die vakke het geweier van koffie en nikotien in die 6-10 h voor elke SPECT-skandering. Onmiddellik na die eerste skandering, het die vakke 20 mg paroksetien ontvang om die 123I-β-CIT van 5-HTT sodat binding aan DAT meer akkuraat bepaal kon word (18). Verskeie studies het getoon dat besetting van 10-HTT by feitlike dosisse (bv. 5 mg) van paroksetien en ander kragtige 5-HT heropname blokkers reeds feitlik maksimaal is (10,21,22). Om die moontlike verskille in metabolisme tussen proefpersone te beheer, het ons 'n hoër orale dosis van 20 mg gekies. Die dosis 20 mg paroksetien is goed verdra deur alle proefpersone. Tydens die skandering was proefpersone op die rug, met oë en ore oop en die kop in 'n kophouer vas. Ons het verseker dat die pasiënte wakker bly en nie beweeg nie. Vir 'n akkurate bepaling van die belangstellingsvolumes (VOI's) van elke vak, het alle proefpersone ook strukturele MRI ondergaan (driedimensionele vinnige veldekso; eggo-tyd / herhalingstyd, 3 / 4.6 ms; draaihoek, 30 °; gesigsveld, 30 × 256 mm; matriks, 256 × 128 × 128 mm; snydikte, 130 mm) 2 uur voor die inspuiting van 123I-β-CIT. Die MRI-skanderings is heroriënteer na die gestandaardiseerde koördinaatstelsel van die Montreal-standaardbrein (23). VOI's is handmatig afgebaken op die georiënteerde MRI-skanderings deur 'n navorser wat nie bewus was van die identiteit en diagnose van die proefpersoon nie, deur middel van die vertoningsagteware van die Brain Imaging Centre van die Montreal Neuroimaging Institute (24). Omdat die fokus van ons studie beduidende afwykings was op die vlak van 5-HTT in sosiale angsversteuring, het die VOIs vir 5-HTT die linker- en regtertalamus en die middelbrein / ponsstreek ingesluit, terwyl ons die VOI vir DAT aan die linkerkant beperk en regter striatum saam geneem. Verder het hierdie keuse 'n direkte vergelyking van DAT bevindings toegelaat met 'n vorige studie van Tiihonen et al. (7). Ons het 'n ondersoekende post-hoc-analise beplan waarin die linker- en regterstriatale subregio's afgebaken sou word in gevalle waar die ROI striatum 'n beduidende verskil tussen pasiënte en kontrole toon. Die serebellum is gebruik as 'n verwysingsgebied, wat nie-spesifieke binding vir 123I-β-CIT.

Om akkurate registrasie van MRI- en SPECT-skanderings moontlik te maak, het ons vertroulike merkers gebruik. Fidusiale merkers was keëlvormig, met kruisvormige voete, en is op die neusbrug geplaas en voorwaar bo die onderkaakgewrigte. Die posisie van elke merker is aangedui met 4 kolletjies op die vel van die proefpersoon om die merkers onmiddellik te plaas voordat die SPECT-skanderings plaasvind. Vitamien A en 57Co is gebruik as kontrasagente vir onderskeidelik die MRI- en SPECT-skanderings. Die energie is op 'n hoogtepunt van 160 keV gestel met 'n venster van 20% vir 123I-β-CIT en op 'n piek van 120 keV met 'n venster van 15% vir 57Co Na standaardverwerking is die brein SPECT beelde gesny na isotrope voxels met afmetings van 2 mm en verder behandel as 3-dimensionele volumes in die 3-dimensionele oriëntasie van die MRI-skanderings. Registrasie is semi-outomaties gedoen en was gebaseer op die posisie van die fiducial-merkers, met behulp van die Multimodality-sagtewarepakket Register en bykomende sagteware wat ontwikkel is by die Brain Imaging Centre van die Montreal Neurologic Institute (25). Die navorser wat die inskrywing gedoen het, was onbewus van vakidentiteit en diagnose.

Vir elke afsonderlike VOI, die verhouding van spesifieke binding van 123I-β-CIT na 5-HTT of DAT is bereken volgens die metode wat in voorheen gepubliseer is 123I-β-CIT studies: die gemiddelde radioaktiwiteitstelling per voxel per VOI minus die gemiddelde radioaktiwiteitstelling per voxel in die serebellum, gedeel deur die gemiddelde radioaktiwiteitstelling per voxel in die serebellum.

Statistiese analise

Ouderdom is vergelyk met die student t toets. Die interrater- en intraraterbetroubaarheid vir VOI-registrasie is beoordeel deur die interkorrelkorrelasiekoëffisiënte te bereken volgens die metode wat deur Bartko en Carpenter gepubliseer is (26). Die spesifieke bindingsverhoudings vir 123I-β-CIT is vergelyk met die Mann-Whitney U toets. Vir die binding van 5-HTT is verhoudings in die middelbrein / pons streek en in die linker- en regtertalamus beoordeel; vir DAT binding, is die verhouding in die striatum beoordeel. Spearman rang korrelasie koëffisiënte is bereken om korrelasies tussen spesifieke bindingsverhoudings en LSAS tellings te bepaal. Tweestalige betekenis word deurlopend gerapporteer. Bonferroni-regstelling vir veelvuldige vergelykings (4-streke van belang) het 'n aangepaste vertoning opgelewer P waarde van minder as 0.0125.

RESULTATE

Die interklas korrelasiekoëffisiënte vir die interrater en die intrarator betroubaarheid prosedure vir die bepaling van VOIs was onderskeidelik tussen 0.86 en 0.99 (gemiddelde ± SD, 0.95 ± 0.05) en 0.61 en 0.98 (gemiddeld, 0.81 ± 0.14). In 1 pasiënt kan slegs die 5-HTT opname bereken word; die laaste SPECT-skandering kon nie betroubaar gekorrigeer word na die MRI-skandering as gevolg van bewegende artefakte nie.

Die VOI's vir die serebellum was 104,208 ± 16,211 mm3 vir pasiënte en 93,943 ± 11,445 mm3 vir kontrole. Die VOI's vir die midbrein / pons streke was 6,441 ± 1,370 mm3 vir pasiënte en 6,127 ± 1,455 mm3 vir kontrole. Die VOI's vir die regte thalamus was 3,962 ± 855 mm3 vir pasiënte en 4,544 ± 1,678 mm3 vir kontrole, en die VOI's vir die linkertalamus was 4,051 ± 914 vir pasiënte en 4,610 ± 686 mm3 vir kontrole. Die VOI's vir die regte caudate was 3,142 ± 519 mm3 vir pasiënte en 2,933 ± 608 mm3 vir kontroles, en die VOI's vir die regte putamen was 2,064 ± 407 mm3 vir pasiënte en 1,990 ± 497 mm3 vir kontrole. Die VOI's vir die linker caudate was 2,899 ± 598 mm3 vir pasiënte en 3,181 ± 573 mm3 vir kontroles, en die VOI's vir die linker putamen was 2,022 ± 478 mm3 vir pasiënte en 2,064 ± 407 mm3 vir kontrole. Daar was geen beduidende verskille in die groottes van die afgeleide VOIs tussen pasiënte en kontroles nie.

Daar was geen beduidende verskille in genormaliseerde binding in die verwysingsgebied tussen pasiënte en kontrole nie; genormaliseerde serebellariente by 4 h was 20.38 ± 3.70 in kontroles en 20.90 ± 4.12 by pasiënte, en by 22-24 h was die getalle 3.75 ± 1.15 in kontroles en 3.37 ± 1.02 by pasiënte.

Die Mann-Whitney U toets het getoon dat die gemiddelde bindverhouding vir 5-HTT in die linker- en regtertalamus aansienlik hoër was in pasiënte as in pasgemaakte gesonde beheermaatreëls (P = 0.001) (Fig 1). Geen beduidende verskille is gevind in die middelbrein / pons streek nie. Die gemiddelde bindverhouding vir DAT in die striatum was aansienlik hoër by pasiënte as in ooreenstemmende kontrole (P = 0.011) (Fig 2). Die bindingsverhoudings vir 5-HTT en DAT in die streke van belang by pasiënte en kontroles word opgesom in Tabel 2. Geen beduidende korrelasies is gevind tussen LSAS telling en DAT- of 5-HTT bindingspotensiaal by pasiënte nie.

FIGUUR 1.Bindingsverhoudings vir 5-HTT in linker- en regtertalamus van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (n = 12) en ouderdom- en geslagsgekontroleerde kontroles (n = 12) gemeet met 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tailed Mann-Whitney U toets.

 
FIGUUR 2. Binding verhoudings vir DAT in striatum van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring (n = 12) en ouderdom- en geslagsgekontroleerde kontroles (n = 12) gemeet met 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tailed Mann-Whitney U toets.
 
TABEL 2  Gemiddelde bindingspotensiale vir DAT en 5-HTT in studiebevolkings  

 
Ons het 'n ondersoekende post hoc-delineering en analise vir regter- en linkerstriatum uitgevoer en vir links en regs putamen en caudate. Hierdie analise het aan die lig gebring dat DAT binding in die regte putamen beduidend hoër was by pasiënte as in pasgemaakte gesonde beheermaatreëls, op 'n betekenisvlak wat nie korrek is vir veelvuldige vergelykings nie (P = 0.012).

BESPREKING

Ons het aansienlik hoër gevind 123I-ß-CIT bindingsverhoudings in die linker- en regtertalamus (spesifiek vir 5-HTT) en in die striatum (spesifiek vir DAT) van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte met algemene sosiale angsversteuring sonder comorbide diagnose, relatief tot die bevindings in Gesonde beheermaatreëls is parkeerpas vir ouderdom, geslag en handigheid. Geen abnormaliteite in bindingsverhoudings in die 5-HTT-ryk middellyn / pons gebied is gevind nie. Geen beduidende korrelasies is gevind tussen 5-HTT en DAT bindingsverhoudings en tellings op die simptoomgraderingskaal (LSAS) nie.

Vir ons kennis was dit die eerste studie-ondersoek 123I-ß-CIT bindingsverhoudings beide na 5-HTT-ryk streke en DAT-ryk streke by pasiënte met algemene sosiale angsversteuring. Ons bevinding van 'n veranderde 5-HTT bindende potensiaal in die thalamus gee 'n direkte aanduiding dat 5-HT 'n rol speel in die patofisiologie van algemene sosiale angsversteuring. Konvergerende data het 'n netwerk van breinstreke geïmpliseer, insluitend die prefrontale korteks, striatum, thalamus en amygdala, in die patofisiologie van algemene sosiale angsversteuring (27,28).

Die meeste streke van hierdie putatief betrokke netwerk in sosiale angsversteuring word digter deur serotonergiese of dopaminerge neurone. Verswakte striatale-talamiediltering van inligting wat relevant is vir sosiale evaluering en 'n oormatige kondisie van striatal-amygdalale stroombane kan 'n sentrale rol speel in die patofisiologie van sosiale angsversteuring (29).

Ons bevinding van hoër bindingspotensiale van 123I-β-CIT vir 5-HTT in die thalamus van pasiënte met sosiale angsversteuring kan geïnterpreteer word as gevolg van 'n afgeneemde ekstrasellulêre 5-HT konsentrasie naby die vervoerder 123I-β-CIT om te bind met hoër digtheid), vanaf 'n verhoogde digtheid van 5-HTT, of uit 'n kombinasie van albei.

Verminderde ekstrasellulêre 5-HT vlakke in die brein van pasiënte met sosiale angsversteuring, blyk te wees verenigbaar met die feit dat SSRI's effektief is in sosiale angsversteuring (30). In ooreenstemming met hierdie idee is daar gerapporteer dat herhaalde toediening van SSRI's aan gesonde vrywilligers sosiale affiliasie kan verhoog (31). Meer onlangs, Argyropoulos et al. het getoon dat die vermindering van 5-HT-beskikbaarheid in die brein deur tryptofaanuitputting gelei het tot 'n beduidende toename in uitdagingsverwante angs by pasiënte met suksesvolle behandeling met sosiale angsversteuring (32). Die hipotese van 'n verminderde serotonergiese oordrag bly in kontras met ander verslae wat daarop dui dat verhoogde 5-HT neurotransmissie anxiogeen is. Harmer et al. het onlangs 'n verswakte erkenning van vreeslike gesigsuitdrukking by vroulike vrywilligers na tryptofaan-uitputting gerapporteer, terwyl akute toediening van die SSRI-sitalopram aan gesonde vrywilligers die erkenning van vreeslike gesigte toegeneem het (33,34). Opmerkbaar, SSRIs toon dikwels 'n akute anksiese effek wat by herhalende toediening tot anxiolise omskakel. Die meganisme wat verantwoordelik is vir hierdie omkering is onbekend, maar kan verduidelik word deur aanpassingsveranderinge (demping) in die serotonergiese stelsel of in ander meer distale neuronale netwerke.

Die verhoogde 5-HTT bindingspotensiaal kan ook die gevolg wees van verhoogde digtheid van 5-HTT by pasiënte met sosiale angsversteuring, weerspieël 'n hoër homeostatiese toon van die serotonergiese stelsel (met gepaardgaande laer digtheid van 5-HT reseptore). Hierdie moontlikheid sal in lyn wees met die resultate van Lanzenberger et al., Wat verminderde 5-HT-reseptor 1A-vlakke in sosiale angsversteuring gevind het (9). Laastens kan die verhoogde 5-HTT bindingspotensiaal ook geneties bepaal word. Arbelle et al. het onlangs 'n assosiasie tussen die 5-HTT-promotorstreek 44-basispaar-invoeging / -verwydering en -gevoel gerapporteer in 'n nie-kliniese steekproef van tweedegraadse kinders (35). Die ondersoekers het 'n beduidende assosiasie tussen die 5-HTT-promotorstreek 44-basispaar-invoegings- / -verwyderingspolymorfisme en skaamte in hul steekproef gerapporteer. Kinders wat homozygot was vir die lang allel, wat getoon is om hoër gentranskripsie te produseer en vermoedelik 'n hoër digtheid van 5-HTT, het aansienlik hoër tellings op die skaamteskaalse gehad (36). Vir sover die skaamte 'n endofenotipe vir sosiale angsversteuring is, kan die hoër 5-HTT digtheid as 'n risikofaktor vir die ontwikkeling van die wanorde geïnterpreteer word, wat weer die bevinding van 'n verhoogde 5-HTT bindingspotensiaal kan verklaar. Ongelukkig is die genetika van sosiale angsversteuring nog nie voldoende bestudeer nie. Interessant genoeg is 'n studie deur Van Dyck et al. het nie aangedui op 'n direkte vereniging van hoër sentrale 5-HTT vlakke met die 5-HTT polimorfisme nie, maar het 'n meer komplekse verhouding voorgestel (37).

Die hoër DAT bindingspotensiaal in die striatum waargeneem in hierdie studie is in teenstelling met data wat voorheen deur Tiihonen et al. Gerapporteer is, wat 'n verminderde striatale dopamienbinding potensiaal in sosiale angsversteuring gevind het deur dieselfde tracer te gebruik (7). Die verskil in uitkoms tussen die 2-studies kan nie maklik verklaar word nie. Die mees voor die hand liggend verskille tussen die 2-studies is ons meer akkurate assessering van die VOIs deur MRI-skandering en die insluiting van psigotropiese medikasie-naïewe pasiënte sonder comorbiditeit in die huidige studie. Albei studies het egter 'n klein aantal vakke gehad - 'n beperking wat altyd 'n risiko van vals positiewe uitkomste het. Soos hierbo bespreek, moet die interaksie tussen radiotracer en vervoerder by die interpretasie van die data van ons studie in ag geneem word deur die hoeveelheid radiotracer, die hoeveelheid vervoerder en sy affiniteit en die hoeveelheid mededingende ligande, dit wil sê endogene dopamien . Dus, die huidige bevinding kan geïnterpreteer word as óf 'n laer vlak van ekstrasellulêre dopamien óf 'n verhoogde digtheid van DAT by pasiënte met sosiale angsversteuring óf 'n kombinasie van beide.

Oor die algemeen het vorige studies wat die dopaminerge sisteem ondersoek in sosiale angsversteuring, blyk te wees op 'n afname in dopaminerge aktiwiteit. Schneier et al. gerapporteer 'n laer 123I-iodobensamied bindingspotensiaal vir dopamien D2 reseptore by pasiënte met sosiale angsversteuring. Die skrywers het hierdie bevinding toegeskryf aan 'n laer dopamienaktiwiteit (8). Die laer bindingspotensiaal sal egter ook versoenbaar wees met óf 'n verhoogde dopaminerge aktiwiteit of (oorgang) hoë vlakke dopamien naby die reseptore of 'n veranderde affiniteit van die reseptor, soos deur Mathew et al bespreek. (28). verhoogde dopaminerge aktiwiteit kan die digtheid of affiniteit van D verminder2 reseptore en terselfdertyd die digtheid van DAT reguleer, terwyl hoë vlakke dopamien kan meeding 123I-iodobenzamied vir reseptor binding.

Data uit diermodelle het getoon dat 'n verhoogde dopaminerge aktiwiteit in die striatum tydens stres D kan daal2 reseptor digtheid (38). In lyn met die idee van 'n verhoogde dopaminerge aktiwiteit, Barnett et al. onlangs gerapporteer voordelige effekte vir die atipiese antipsigotiese olanzapien by pasiënte met sosiale angsversteuring (39). Saam met hierdie bevindinge word voorgestel dat ons waarneming van 'n verhoogde digtheid van DAT in die striatum waarskynlik die beste verklaar word deur 'n verhoogde dopaminerge oordrag. Interessant genoeg, het 'n onlangse funksionele MRI-studie met behulp van 'n implisiete leertaak as 'n ondersoek na streiatale funksionering 'n verminderde taakverwante aktivering van die striatum by pasiënte met sosiale angsversteuring (40). Alhoewel verskeie studies die striatum in seisoenale affektiewe versteuring geïmpliseer het, is die betrokkenheid van spesifieke striatale subregio's minder deeglik ondersoek. Met ons ondersoekende post-hoc-analise, het ons gevind dat DAT-binding in die regte putamen in seisoenale affektiewe versteuring verhoog is. Hierdie toename was egter beduidend op 'n vlak wat nie korrek was vir veelvuldige vergelykings nie, en die betrokkenheid van die putamen in seisoenale affektiewe versteuring moet in ander studies bevestig word met behulp van ander metodologieë.

Dit is duidelik dat die moontlike rol van abnormaliteite in die dopaminerge en serotonergiese stelsels verder toegelig moet word. Beide dopamien (deur D1 en D2 reseptore) en 5-HT (deur 5-HT-receptor 2) is bekend om die aktiwiteit van eksitatoriese (dws glutamaat) en inhibitiewe (dws y-aminobutiensuur) neurotransmitters in die striatum en verwante kortikotalamolimbiese kringe te moduleer. Data oor die presiese aard van hierdie interaksies is steeds onoortuigend.

Laastens, gebaseer op die resultate van die huidige studie, is dit nie moontlik om uit te vind of die bevindende dopaminerge en serotonergiese abnormaliteite kousale of epifenomenale tot sosiale angsversteuring is nie. In ons studie het ons geen beduidende korrelasies tussen tellings op die kliniese beoordelingskaal en abnormaliteite in die serotonergiese en dopaminerge stelsels gevind nie. In die algemeen is neuroimaging studies in psigiatrie geneig om geen of slegs swak korrelasies tussen die dikwels heterogene simptomatologie en neuroimaging-maatreëls te vind. Die vorige 123I-β-CIT studie oor sosiale angsversteuring het ook nie verband gehou tussen bindende verhoudings en simptomatologie nie (7). Die afwesigheid van enige korrelasie in ons en die vorige studie kan wees as gevolg van die psigometriese eienskappe van die gebruiklike kliniese skaal en die heterogeniteit van sosiale angsversteuring soos gedefinieer deur DSM-IV, maar kan ook geïnterpreteer word as die feit dat die verskynsels van Sosiale angsversteuring is nie direk verwant aan die aangetaste abnormaliteite nie. Dit is ook belangrik om die oorvleueling tussen die bindpatrone in pasiënte en kontroles op te let. Dit dui daarop dat die afwykings wat gevind word dalk meer verband hou met kwesbaarheid of persoonlikheidseienskappe. Nog 'n verduideliking kan wees dat die aangetaste abnormaliteite 'n gevolg is van sosiale angsversteuring (dws 'n "litteken" hipotese).

Ons studie het verskeie sterk punte gehad. Die pasiënte en beheermaatreëls was tweerigting-ooreenstem. Die pasiënte was psigotropiese medikasie-naïef en het geen comorbide diagnose op as I gehad nie, en die meeste het nie vorige psigoterapie ontvang nie. Verder is die SPECT data geanaliseer met behulp van gecorrigeerde MRI skanderings, wat toelaat vir meer akkurate bepaling van VOIs. Daar was 'n paar moontlike beperkings vir die huidige studie. Die steekproefgrootte was relatief klein en ons het 'n beperkte aantal VOI's gebruik.

Ons het slegs bindend na 5-HTT by 4 h gewys na toediening van die ligand. Hierdie tydspunt vir visualisering kon egter die moontlikheid beperk het om verdere abnormaliteite op die vlak van 5-HTT te vind, soos geïllustreer deur die studie van Willeit et al. op seisoenale affektiewe versteuring (20). In daardie studie is 5-HTT by 4 h gevisualiseer na inspuiting van 123I-β-CIT en ook by 24 h, wanneer 'n pseudo-ewewigstoestand bereik word. Verskille is slegs in die SPECT-verkrygings by 24 h gevind na die inspuiting. Ons het die metode soos beskryf deur Kuikka et al. en gebruik paroxetien, 20 mg, om die heeltemal te verplaas 123I-β-CIT van 5-HTT (18). Administrasie van paroksetien kan moontlik lei tot 'n toename in simptome van (sosiale) angs, maar so 'n toename (ligte) is slegs deur 1 pasiënt gerapporteer.

Ten slotte, hoewel SPECT makliker te gebruik is, is dit goedkoper, en het 'n hoër veiligheidsindeks as PET, dit gebruik ook semi-kwantitatiewe tegnieke en het 'n swakker anatomiese resolusie.

GEVOLGTREKKING

Ons data bied direkte bewyse vir die betrokkenheid van beide die dopaminerge en die serotonergiese stelsels in die patofisiologie van sosiale angsversteurings. Hierdie bevindings moet herhaal word en verder ondersoek word in studies wat die effek van farmakoterapie en psigoterapie ondersoek op beide die serotonergiese en dopaminerge transporterende en reseptor bindende vermoëns in algemene sosiale angsversteuring.

Erkennings

Ons bedank Alice van Dongen, kliniese navorsingsassistent by die Departement Kerngeneeskunde, vir haar hulp en idees oor die studie.

Vorige afdelingVolgende afdeling

Verwysings

  1. 1.
     
  2. 2.
    Medline
  3. 3.
    Medline
  4. 4.
    CrossRefMedline
  5. 5.
    CrossRefMedline
  6. 6.
    Medline
  7. 7.
    Medline
  8. 8.
    CrossRefMedline
  9. 9.
    CrossRefMedline
  10. 10.
    CrossRefMedline
  11. 11.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Abstract/VRY Volledige teks
  13. 13.
    Medline
  14. 14.
    CrossRefMedline
  15. 15.
    CrossRefMedline
  16. 16.
    Medline
  17. 17.
    CrossRefMedline
  18. 18.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Medline
  20. 20.
    CrossRefMedline
  21. 21.
    CrossRefMedline
  22. 22.
    CrossRefMedline
  23. 23.
    Medline
  24. 24.
     
  25. 25.
     
  26. 26.
    Medline
  27. 27.
     
  28. 28.
    CrossRefMedline
  29. 29.
    Medline
  30. 30.
    Medline
  31. 31.
    Medline
  32. 32.
    CrossRefMedline
  33. 33.
    Medline
  34. 34.
    CrossRefMedline
  35. 35.
    CrossRefMedline
  36. 36.
    CrossRefMedline
  37. 37.
    CrossRefMedline
  38. 38.
    CrossRefMedline
  39. 39.
    Abstract/VRY Volledige teks
  40. 40.
    CrossRefMedline
  • Ontvang vir publikasie Julie 24, 2007.
  • Aanvaar vir publikasie Januarie 16, 2008.