Neurobiologiese Meganismes van Sosiale Angsversteuring (2001)

Onderdrukking Stres Model

Soos die mens, is primate veral afhanklik van sosiale verhoudings, en laboratoriumgebaseerde gedragswaarnemings kan geredelik uitgevoer word. Shively (2) het insiggewende nie-menslike primate studies in sosiale ondergeskiktheid en oorheersing in laboratorium-gehuisves vroulike cynomolgus ape. Gedragswaarnemings het aan die lig gebring dat ondergeskiktes meer tyd alleen spandeer, skrikwekkend hul sosiale omgewing, as dominante. Biologiese studies van hierdie ondergeskiktes het bewyse van hiperaktiewe hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as aktiwiteit, verswakte serotonergiese funksionering en verswakte dopaminerge neurotransmissie getoon. In 'n uitdagingsstudie met ACTH, sosiale ondergeskiktes hipersekretiseerde kortisol, wat die aktivering van HPA-as weerspieël. Toe ondersoekbeamptes die fenfluramien-uitdagingstoets uitgevoer het (wat die vrystelling van serotonien veroorsaak), het laboratorium-gehuisves cynomolgus macaques 'n stomp prolactienreaksie uitgestal, wat 'n verminderde sentrale serotonergiese aktiwiteit voorstel. Hierdie ape is meer sosiaal teruggetrek en het minder tyd spandeer in passiewe liggaamskontak as diegene wat 'n hoë prolactienreaksie getoon het. (3). Wanneer ondersoekers 'n haloperidol-uitdagingstoets uitgevoer het met 'n dopamien-antagonis wat prolactiensekresie deur tubero-infundibulêre dopamienbane verbeter, is verminderde prolactienreaksies in ondergeskiktes waargeneem. (2). Hierdie resultaat het 'n verlaging van die sensitiwiteit van postsynaptiese dopamienreseptore in hierdie weg in die ondergeskiktes voorgestel. In ooreenstemming met die neuro-endokriene data, 'n positron-emissie tomografie (PET) studie (4) van ondergeskiktes het verminderde striatale dopamien D getoon₂ reseptor binding, wat dui op abnormale sentrale dopaminerge neurotransmissie, 'n bevinding wat die resultate van 'n enkele foton-emissie-gerekenariseerde tomografie (SPECT) studie naboots (5) by mense met sosiale angsversteuring.

Studies van sosiaal ondergeskikte bobbejane in die natuur het ander neuroendokriene abnormaliteite onthul wat bevindinge in sekere angstige en depressiewe menslike vakke naboots. Hiperkortisolemie, sowel as weerstand teen terugvoerinhibisie deur deksametason, is aangemeld deur Sapolsky et al. (6) in bobbejane. Nog 'n interessante bevinding is dat ondergeskikte manlike bobbejane laer insulienagtige groeifaktor I-vlakke het as dominante (7). Hierdie bevinding kan die waargenome verband tussen kortgrootheid en sosiale angsversteuring wat in een studie voorkom, verduidelik (8).

Daar is verskeie belangrike beperkings van hierdie model soos dit van toepassing is op pasiënte met sosiale angsversteuring. Eerstens is daar geen bewyse van 'n HPA-as-steurnis in sosiale angsversteuring soos gemeet aan die graad van deksametason-nie-onderdrukking (9). Tweedens verskil die prolactienreaksie op fenfluramien in ondergeskikte modelle teenoor pasiënte met sosiale angsversteuring (10). 'N Ander belangrike beperking van hierdie en die ander diermodelle is dat mense met sosiale angsversteuring geneig is om' hardbedraad 'te wees om vermydend, onderdanig en angstig op te tree in sosiale omgewings, terwyl nie-menslike primate, as gevolg van omgewingsmanipulasies in oorheersing en onderwerping, vertoon 'n sekere plastisiteit in reaksie op spanning in die omgewing. Oorheersende ape met dominante blare het hoër serotonienvlakke in die bloed as ondergeskiktes, maar hul serotonienvlakke daal aansienlik wanneer hulle uit die groep verwyder word. (11). Dit blyk dus dat die belangrikste korrelatiewe bevinding in die primate-ondergeskiktingsstresmodel met sosiale angsversteuring striatale dopaminerge disfunksie is. Of hierdie disfunksie 'n byproduk van sosiale spanning of 'n kenmerk van sosiale ondergeskiktheid per se is, is nie duidelik nie.

Variable-Foraging-Demand Model

Nog 'n model van potensiële gebruik is die veranderlike-gevorderde-aanvraag-model in nie-menslike primate. Rosenblum en Paully (12) ontwikkel hierdie model vir sosiale vertroulikheid en nonassertiveness deur verpleegmoeders bloot te stel aan onvoorspelbare boerdery-aanvraagtoestande en eksperimenteel onstabiele gehegtheidspatrone aan hul kinders te veroorsaak. Gekweekte diere wat onder toestande met veranderlike behoeftes gevoer word, het in vergelyking met voorspelbaar vergelyke vergelykingsvakke stabiele toenames in vlakke van sosiale vertroulikheid getoon, bv. Sosiale ondergeskiktheid, vermyding van antagonistiese ontmoetings en verminderde spesies-tipiese huddling, in vergelyking met voorspelbaar grootgemaakte vergelyking vakke (13). Uit 'n biologiese oogpunt het vakke wat onder die veranderlike-veeleisende-aanvraagmodel opgestaan ​​het, langdurige toenames in vlakke van CSF-kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) (14), die dopamienmetaboliet homovanilliensuur (HVA), en die serotonienmetaboliet 5-hydroxyindoleasynsuur (5-HIAA). Slegs in vakke grootgemaak onder die veranderlike-miere-vraag-model het CRF vlakke positief korreleer met HVA en 5-HIAS vlakke, wat 'n funksionele verband tussen CRF vlak en beide dopaminergiese en serotonergiese stelsels dui (15). Daarbenewens was die relatiewe toenames in CRF-vlakke binne die groep veranderlike-veeiende-aanvraag korreleer met relatiewe afname in groeihormoon (GH) reaksie op die α₂ adrenerge agonist klonidien (16), sowel as oordrewe angs reaksies op yohimbine, 'n α₂ antagonis (17).

Neurochemies, wat die mees relevante vir sosiale angsversteuring blyk te wees, is die bevinding van veranderde dopaminerge metaboliete in CSF in primate wat onder die veranderlike-veevoer-eis toestand gestoor word, wat ooreenstem met die talle dopaminerge abnormaliteite waargeneem word by pasiënte met sosiale angsversteuring. Gedragsmatig, het die primate wat onder die veranderlike-veeleisend-eise toestand grootgeword het, gelyk soos wat Kagan et al. (18) beskryf in 'n groep jong kinders wat kenmerke van 'gedragshemming vir onbekendes' openbaar. Hierdie kinders vertoon 'n oordrewe versnelling van hartklop tot spanning, hoë speeksel kortisolvlakke vroegoggend en vlakke van gedragsinhibisie wat verband hou met hoë totale norepinefrien aktiwiteit. Die model vir veranderlike-voedingsvraag is dus nuttig in sy voorstel dat vroeë omgewingstres, veral van 'n affektiewe aard, gedrag en neurobiologie kan skuif na 'n eienskapagtige sosiaal-angstige profiel. Klinies lyk die neuro-endokriene bevindinge van dissosiasie tussen verhoogde CRF-vlakke en verminderde kortisolvlakke egter die meeste met die profiel van pasiënte met posttraumatiese stresversteuring (PTSV) (19, 20).

Animal Attachment Models

Histories is tekorte in aanhangselgedrag die konsepte met autistiese afwykings en skisoïede persoonlikheidstoornisse die naaste geassosieer. Trouens, 'n dikwels aangetoonde kliniese onderskeid tussen pasiënte met sosiale angsversteuring en diegene met outisme en skisoïede persoonlikheidsversteuring is in die mate van begeerte vir verwantskap en aanhegting aan ander. Omdat pasiënte met sosiale angsversteuring (en sy naverwante as II variant vermydende persoonlikheidsversteuring) is oor die algemeen beskou as persone wat verbindings en aanhangsels met ander begeer, maar is bang vir die negatiewe gevolge van sulke interaksies, terwyl outistiese en skisoïde persone in die algemeen doen nie begeer hierdie aanhangsels en ontbreek affiliatiewe gedrag, aanhangsel modelle is nie belangrik beskou in die begrip van sosiale angsversteuring. Ontluikende genetiese skakels tussen outisme en sosiale angsversteuring dui egter op 'n herondersoek van gehegtheidseurobiologie. Byvoorbeeld, Smalley et al. (21) het bevind dat die eerste graad familielede van outistiese probands 'n toename in sosiale angsversteuring het ten opsigte van vergelykende vakke. 'N Onlangse studie (22) het getoon dat die ouers van outistiese probands aansienlik hoër persentasies van sosiale fobie as die ouers van Down se sindroomprobleme gehad het, hoewel daar geen bewyse was van 'n vereniging binne individue tussen sosiale angsversteuring en die breë outisme-fenotipe (gedefinieer as milder aspekte van outisme, insluitende sosiale en kommunikasie tekorte en stereotipiese herhalende gedrag). Hierdie studies dui op 'n gedeelde biologie van aanhegting, wat die neurobiologie van dierehegsel moontlik maak, meer relevant vir sosiale angsversteuring as wat voorheen erken is.

Talle neurotransmitterstelsels is klinies ondersoek in vakke met outisme en voorkliniek in primaatmodelle van aanhegting en affiliasie. Raleigh en kollegas (23) het getoon dat die verbetering van die serotonergiese funksie gelei het tot verbeterde sosiale affiliativiteit in primate, terwyl lae serotonienvlakke vermyding bevorder het. In afsonderlike maar verwante werk, vrylopende primate met lae vlakke van CSF 5-HIAS het minder sosiale bevoegdheid en was meer geneig om te emigreer op 'n jonger ouderdom van hul sosiale groepe as primate met hoër vlakke van CSF 5-HIAS (24).

Die brein-opioïedstelsel was die eerste neurochemiese sisteem wat geïmpliseer moes word as 'n reguleerder van aanhegtingsgedrag in primate en ander spesies. In een studie van nie-menslike primate (25), 10 juvenile makaques wat in 'n stabiele sosiale groep saam met hul ma's en ander groepgeselskapvakke gewoon het, is naloksoon, 'n opiaat-antagonis, toegedien. Die primate wat naloksoon ontvang, het meer versorging aangevra en meer versorging ontvang en hul nabyheid met hul moeders toegeneem. Kalin et al. (26) bestudeer reünies van nonhuman primaat babas ná skeiding van hul ma's en getoon dat beide babas en moeders wat morfien geadministreer het 'n aansienlike vermindering in vasklou gedrag, terwyl diegene gegee naltrexone hul vasklou toegeneem. Laastens was daar bewyse van komplekse interverwantskappe tussen endogene opioïede aktiwiteit en ander affiliatiewe neurotransmitterstelsels, aangesien daar voorgestel word dat opiate aktiwiteit verhoog is deur oksitosieninjecties in die rat (27). Klinies is daar bewyse dat opioïedmisbruikers hoë vlakke van sosiale vermyding en angs het (28).

Die neurohormoon oksitosien is goed gevestig in die inisiasie, maar nie die instandhouding van moederlike gedrag en koppeling nie (29), sowel as in sosiale interaksies in nie-menslike primate (30). Onlangse data van Insel en Winslow (29) het getoon dat 'n geneties gemanipuleerde muis wat nie oksitosien het nie, min isolasie-oproepe uitstraal en sosiale interaksies verminder het. Hulle het veronderstel dat die neurale substrate van aanhegting "die weë is wat sosiale herkenning (reuk-, ouditiewe en visuele stimuli) koppel na die neurale weë vir versterking, soos die [dopaminerge] mesolimbiese projeksies vanaf die ventrale tegmentale area na die nucleus accumbens en prefrontale korteks ”(p. 888). Dit is bekend dat dopaminerge neurotransmissie betrokke is by projeksies van die breinbeloning. Sosiale angsversteuring, soos Stein (31) voorgestel, kan dus 'n siekte wees "gekenmerk deur wanfunksionering binne die stelsel (s) wat die risiko's en voordele van sosiale affiliasie evalueer" (p. 1280) deur die gebruik van breinbeloningsweë. Anatomies deurkruis baie van hierdie uiteenlopende aanhegtingsweë die anterior cingulaat, 'n gebied wat onlangs geïmpliseer is deur funksionele magnetiese resonansbeelding (fMRI) in 'n aspek van die menslike moeder-baba-band: die reaksie op babakreet (32). Samevattend impliseer diere-aanhangselsmodelle nie net oksitosien, maar wisselende serotonergiese, opioïed- en dopaminerge weë.

Alhoewel hulle onvolledig is om die uiteenlopende kognitiewe misverstande wat in pasiënte met sosiale angsversteuring waargeneem word, te verduidelik, bied prekliniese gehegsmodelle 'n nuttige konstruksie vir die verstaan ​​van die afwykende sosiale affiliativiteit wat in vakke met sosiale angsversteuring voorkom, en gee riglyne vir toekomstige ondersoeke na die kliniese neurobiologie van die wanorde. Ongelukkig is die hoeveelheid gerepliseerde data in primaatbindingsneurobiologie uiters yl, veral in neuroimaging. Dus, die direkte toepaslikheid van hierdie dieremodelle op sosiale angsversteuring is noodwendig beperk op hierdie tydstip. (Sien t1 vir 'n opsomming van prekliniese modelle van sosiale angsversteuring.)

Neuroplastisiteit, Neurogenese, en Sosiale Dominansie

Die ontploffing van navorsing in neuro-ontwikkeling het die geleentheid gebied om 'n spesifieke diermodel van angs te neem, soos een wat oor dominansie of ondergeskiktingsstres handel, en die ondersoek van sy neurobiologiese korrelate deur middel van in vivo neuroimaging of postmortem weefselmonsterneming. Een van die belangrikste bevindinge in menslike neurobiologie die afgelope dekade is die versameling van bewyse vir die merkwaardige plastisiteit van die brein en die ontwikkeling van neurogenese in diverse breinstreke, soos die korteks-, hippokampus-, serebellum- en olfaktoriese gloeilamp (33). Gould et al. (34) gewysigde neuroplastisiteit in boomskroewe in 'n blywende dominante-ondergeskikte verhouding afgelei van 'n sosiale dominansie paradigma (35). Spesifiek, haar groep het 'n vinnige afname in die aantal nuwe selle wat in die dentate gyrus van ondergeskikte boomskroewe geproduseer is, vergeleke met diegene wat onverwags gebly het tot 'n stresvolle ervaring. (34). Hierdie bevinding is meer onlangs herhaal in marmoset ape deur gebruik te maak van 'n inwoner indringer paradigma, 'n psigososiale stres model soortgelyk aan dié van die dominante-ondergeskikte model vir die boom shrews (36). In hierdie tyd weet ons nie die aard van neuroplastiese veranderinge in die brein van menslike babas met vroeë tekens en simptome van sosiale angs nie; dus is die translasionele implikasies van stresgeïnduceerde afname in korrelselproduksie in diermodelle onbekend. 'N Onlangse studie het egter getoon dat granule-neurone potensieel betrokke is by hippocampale afhanklike leertake (37) en die gevolglike afname in die aantal korrelneurone sal waarskynlik volwasse hippocampale vorming verander (37). Stresvolle ervarings, wat die vlakke van sirkulerende glukokortikoïede verhoog en hippocampale glutamaat vrystelling stimuleer (38), kan dus granule sel neurogenese inhibeer. In volwasse sosiale angs veronderstel ons dat oormatige glutamatergiese oordrag in hippokampale en kortikale streke 'n belangrike komponent van die disfunksionele kringloop kan wees, en suksesvolle behandelings kan dien om die inhibisie van neurogenese te voorkom terwyl glutamatergiese neurotransmissie verander word.

Alhoewel die meeste diere studies op seekoeibevorming gefokus het, is daar bewyse dat stressors ook kortikale neurone beïnvloed (39). Neuroplastiese veranderinge is ook afhanklik van die vlakke van neurotrofiene, soos die senuwee groeifaktor, wat bekend is om differensieel gemoduleer te word deur ervaring (40). Trouens, dwelms soos die selektiewe serotonien heropname inhibeerders (SSRIs), nuttig om sosiale angs te behandel, is bekend om die uitdrukking van breinverwante neurotrofe faktor in die hippokampus te verhoog. (41, 42).

Kursus en neurale kringloop van voorlopers

Gegewe die merkwaardige ontwikkelingsplastisiteit van sleutel neurale strukture, is daar groot belangstelling om die vrees en angsstroombaan oor die ontwikkelingsfases te definieer. (43, 44). In die lengte het onlangse werk bevestig dat 'n beduidende aantal kinders wat as "geïnhibeer" geklassifiseer word, veralgemeende sosiale angs deur jong volwassenheid sal ontwikkel. (45, 46). Kagan (47) het opgemerk dat 4-maande oue babas wat 'n lae drempel gehad het om angs te word en motories tot onbekende stimuli opgewek het, is waarskynlik vroeg in die kinderjare angstig en gedemp. Net so is kinders wat as XIII-21- en 4-jare se gedragsgeïmpliseerde inhibeerdes geaktiveer is, wat by daaropvolgende opvolgbesoeke gebly het, hoër getalle van angsversteurings getoon as kinders wat nie gedragshinderig was nie. (48), hoewel die bevindinge nie spesifiek vir sosiale angs was nie. 'N Meer onlangse voornemende studie deur Pine et al. (43) het 'n meer spesifieke verband tussen kinder- en volwasse sosiale fobie voorgestel, 'n bevinding wat ooreenstem met dié van gesinsstudies onder volwassenes (49).

Die identifisering van neurobiologiese korrelasies met volwasse sosiale angsversteuring by kinders help om kliniese en epidemiologiese waarnemings te bekragtig wat gedragsgestremde kinders met volwasse pasiënte verbind (50). Die mees noemenswaardige neurobiologiese korrelate van kliniese waarnemings was die brein lateraliteitstudies wat uitgevoer is in hoë-reaktiewe en geïnhibeerde kinders (51, 52) en in diere (53). Davidson (52, 54) Gedemonstreer by babas en volwassenes wat onttrekkingsverwante emosies, soos angs, is geassosieer met aktivering van die regte frontale streek, terwyl die linker prefrontale korteksaktivering verband hou met benaderingverwante emosies. Volwasse pasiënte met sosiale angsversteuring het 'n groot toename in aktiverings in regter-anterior temporale en laterale prefrontale kopvelstreke getoon toe hulle 'n toespraak in vergelyking met vergelykende vakke gemaak het (52, 55). In verwante prekliniese werk het EEG opnames in vreeslike rhesus macaques betreklik hoër regse frontale lob aktiwiteit, verhoogde kortisol- en CSF CRF konsentrasies en meer intense verdedigingsreaksies getoon. (53, 56). Alhoewel hierdie bevindings interessant is, kan hulle relatief onvanpas wees, in daardie Rauch et al. (57) Gedemonstreer verhoogde aktivering in die regter-inferior frontale korteks, onder ander streke, oor drie angsdiagnoses (obsessief-kompulsiewe versteuring, OBS), PTSD en eenvoudige fobie) in 'n PET-simptoom-provokasieparadigma. Alhoewel die epidemiologiese skakels tussen gedragsinhibisie en volwasse sosiale angsversteuring geverifieer word deur gemeenskaplike streeksveranderings in breinaktiwiteit, kan die biologiese assosiasies nonspesifieke versteuring wees.

Die lae genetiese konsekwentasie tariewe vir sosiale angsversteuring in monozigotiese tweeling (62) het voorgestel dat genetika 'n beperkte rol in sy ontwikkeling speel. Soos ons voorgestel het vir paniekversteuring (1), wat blykbaar geërf word, is 'n vatbaarheid vir sosiale angs, nie die wanorde self nie. Alhoewel geen sistematiese genetiese skakelingstudies wat 'n genomiese skandering of soektog onder kandidaat-gene gebruik, tot dusver vir sosiale angsversteuring uitgevoer is nie, is sulke studies aan die gang vir paniekversteuring (63) en OCD (64). Net so het molekulêre genetiese studies van kandidaatgene vir die verskeie neurotransmitterstelsels wat in sosiale angs betrek is, veral die serotonienvervoerder en dopamienreseptor en hul verskillende subtipes, toegelaat vir assosiasies tussen spesifieke gene en gedragseienskappe, soos skadevermyding en nuwigheidsoektogte. (65, 66)-Karakters relevant tot die fenotipe van sosiale angsversteuring. So, genetiese en familie studies in sosiale angsversteuring is nog in hul kinderskoene, maar ondersteun langtermyn kliniese data wat dui op die verband tussen kinder- en volwasse variasies van die siekte.

Farmakologiese Probes

Uitdagingsstudies het abnormaliteite getoon in monoamien (dopamien-, norepinefrien-) en indolamien (serotonien) neurotransmissie. Van die serotonergiese studies, Tancer et al. (10) gerapporteer 'n verhoogde kortisol reaksie op fenfluramine in pasiënte met sosiale angs relatief tot vergelyking vakke, 'n bevinding soortgelyk aan wat waargeneem in onderwerpe met paniekversteuring. Hollander et al. (67) gerapporteer verhoogde angs reaksies op die serotonergiese sonde m-CPP, maar daar was geen noemenswaardige neuroendokriene veranderinge nie. In die bestudering van dopamienfunksie, Tancer se groep (10) het nie 'n abnormaliteit van dopaminerge funksie aangetref tydens gebruik nie l-dopa as die farmakologiese sonde (sien F1 vir 'n opsomming van dopaminerge abnormaliteite waargeneem in sosiale angsversteuring [68-72]). Ander probes wat algemeen gebruik word in studies van paniekversteuring, soos CO₂, laktaat, pentagastrien en epinefrien, het oor die algemeen 'n intermediêre reaksie geproduseer, tussen dié van pasiënte met paniekversteuring en vergelykingsvakke, by pasiënte met sosiale angsversteuring (73, 74). 'N Onlangse verslag deur Pine et al. (75) 'n gebrek aan assosiasie tussen CO₂ sensitiwiteit en kinderjare sosiale fobie, wat in ooreenstemming is met studies wat geen verband vind tussen sosiale sosiale fobie en volwasse paniekversteuring (76). Ons concludeer uit hierdie beperkte studies dat daar 'n oorvleuelende maar duidelike neurobiologie van sosiale angsversteuring en paniekversteuring bestaan.  

Norepinefrien in sosiale fobie

Aangesien outonome hyperarousale (gemanifesteer deur spoel, tagikardie en trilheid) 'n algemene simptoom is van pasiënte met paniek angs en sosiale angs in prestasiesituasies, kan die verstaan ​​van outonome senuweestelselfunksie by hierdie pasiënte lig werp op die disfunksionele kringloop wat betrokke is by sosiale angsversteuring. Stein et al. (77) het 'n ortostatiese uitdagingstoets in pasiënte met sosiale angsversteuring, paniekversteuring en gesonde vergelykingsvakke uitgevoer en bevind dat die eerste groep voor en na die uitdaging hoër plasma vlakke van norepinefrien gehad het. Hierdie bevinding is nie herhaal in 'n daaropvolgende studie wat vakke met sosiale fobie met normale vergelykingsvakke vergelyk het nie, en in werklikheid was daar 'n aanduiding van verswakte parasympatiese (nie simpatieke) aktiwiteit in die groep met algemene sosiale angsversteuring in vergelyking met vergelykende vakke (78).

Beperkte data het voorgestel dat die α₂ adrenerge antagonis yohimbine verhoog sosiale angs by pasiënte met sosiale angsversteuring en word geassosieer met verhoogde plasma 3-metoksie-4-hidroksifenielglykol konsentrasies (79). In teenstelling hiermee, Papp et al. (80) infusie van intraveneuse epinefrien by pasiënte met sosiale angsversteuring en het opgemerk dat slegs een uit 11-pasiënte waarneembare angs ervaar het, wat daarop dui dat 'n toename in plasma-epinefrienvlakke alleen onvoldoende is om sosiale angs te veroorsaak. In die besonder, Tancer et al. (81) 'n verminderde GH reaksie op intraveneuse, maar nie mondelinge, klonidien, 'n α waargeneem nie₂ adrenerge agonis. Die gestampte GH-respons op klonidien word ook waargeneem in vakke met paniekversteuring, hoof depressiewe versteuring en algemene angsversteuring en word vermoedelik weerspieël verminderde postsynaptiese adrenerge-2-reseptor funksioneer as gevolg van norepinefrien-ooraktiwiteit. Alternatiewelik, Coplan et al. (16) Veronderstel dat die gestampte GH-respons op klonidien of ander GH-sekondagoges 'n verhoogde sentrale aktiwiteit van die vreesinducerende neuropeptied-CRF kan weerspieël. Ter opsomming, hoewel daar beperkte data is oor die rol van outonome senuweestelsel disfunksie in sosiale angs, word die outonome hyperarousale waargeneem, klinies by sommige pasiënte, 'n onderliggende dysregulering van die outonome senuweestelsel.

Daar is baie onbeantwoorde vrae oor die neurobiologie van sosiale angsversteuring. Gegewe ons bewering dat sosiale angsversteuring gekonseptualiseer moet word as 'n chroniese neuro-ontwikkelingssiekte wat in die kinderjare begin, is daar verskeie kwessies wat verdere ondersoek vereis. Eerstens, ons het geen kennis van studies wat die gebruik van vroeë identifikasie en behandeling van sosiale angsversteuring en sy comorbiese afwykings en kindervoorgangers ondersoek nie. Kinders se sosiale angsversteuring kom dikwels saam met algemene angsversteuring of skeidingsangsversteuring (91), en hierdie comorbide vorms van die siekte het 'n groter assosiasie met paniekversteuring (92). Vergelykings van laboratorium neurobiologiese en neuroimaging maatstawwe van suksesvolle behandelde pasiënte met vroeë intervensie en suksesvol behandel pasiënte wat slegs in volwassenheid behartig sou wees, sou van belang wees, asook die ontleding van behandelingsresponsiwiteit oor comorbide subgroepe. Sulke sekondêre voorkomingstudies kan die natuurlike verlenging van longitudinale studies van gedragsgestremde kinders wees.

Tweedens, 'n beter begrip van die ontwikkelingsneurobiologie van die breinstreke wat belangrik is in sosiale angs, soos die amygdala en striatum, en hul interaksies met die korteks, stygende mono-aminergiese stelsels en hippokampus, is duidelik nodig. Met betrekking tot hierdie objektiewe neuro-ontwikkelingsgenetiese navorsing, moet ons poog om sensitiewe gene vir die breë sosiale angsfenotipe te rig. Ons het 'n beperkte begrip van die interaksie tussen genetiese kwesbaarheid en stresblootstelling in sosiaal-angstige individue. Kruisverwante paradigmas waarin primate onder die veranderlike-veeleisende eise toestand opgeneem word, word lukraak toegewys aan die nageslag van sosiaal-onttrek of sosiaal bevoegde moeders, kan help om die vraag of stresblootstelling 'n meer skadelike uitwerking op geneties vatbare individue het, te beantwoord.

Derdens kan MRS-beelding gebruik word om neurotransmitterstelsels te bestudeer wat nie uitgebreide aandag in sosiale angs gekry het nie, soos die glutamatergiese stelsel. Prekliniese knaagdiermodelle beweer dat prefrontale kortikale effere, hetsy direk of deur middel van thalamiese kern efferents, die glutamatergiese stelsel gebruik as 'n primêre bron van neuronale stimulasie van die "vrees" neurokring, wat sy oorsprong het in die sentrale kern van die amygdala en bedkern van die stria terminalis (93, 94). Stresvolle situasies wat deur 'n persoon met sosiale angsversteuring gekonfronteer word, kan glutamaatvrystelling in hippocampale stimuleer. (38) en ander breinstreke. In hierdie lig moet agente wat glutamatergiese neurotransmissie verminder, die angstevlakke verminder, asook die gepaardgaande biochemiese veranderinge wat met stres verband hou. Kliniese ondersoeke na glutamatergiese antagoniste kan waarskynlik geregverdig word, aangesien die SSRI's slegs gedeeltelik suksesvol was in die behandeling van hierdie siekte. MRS laat navorsers ook toe om neurotransmitter-interaksies in vivo te ondersoek, soos die interaksie tussen serotonien en glutamaat, wat onlangs deur Rosenberg et al onlangs ondersoek is. (95) in pediatriese OCD.

Ten slotte, 'n belangrike beperking van ons begrip van die neurobiologie van sosiale angs, is die probleem om te diskrimineer watter bevindings 'n reaksie op angs of stres is en wat is ware risikofaktore vir die ontwikkeling van angs. Dit is belangrik dat die kliniese neuroendokrinologie van sosiale angs 'n ten volle vergoedde toestand in volwassenheid aandui, aangesien geen perifere (dws HPA-asse) patologie sigbaar is nie. In hierdie lig sal dit van belang wees om pasiënte te bestudeer met 'n onlangse aanvang van sosiale angsversteuring teenoor pasiënte met verre aanvang om te bepaal watter neuro-endokriene bevindinge voortduur en watter veranderinge in die loop van die siekte. Nog 'n belangrike kontras sou wees om pasiënte met aktiewe sosiale angsversteuring teenoor pasiënte in remissie te bestudeer. 'N meer verfynde begrip van hierdie kompenserende verskynsel kan waardevolle insigte bied nie net in sosiale angsversteuring, maar ook in ander psigiatriese versteurings met prominente neuroendokriene abnormaliteite as goed.

Ontvang Julie 13, 2000; hersiening ontvang Jan. 10, 2001; aanvaar Jan. 18, 2001. Van die New York State Psychiatric Institute, die Departemente van Psigiatrie en Kliniese Psigobiologie, Kollege van Artsen en Chirurge, Columbia Universiteit. Adres herdruk versoeke aan Dr Mathew, Departement van Psigiatrie, Kollege van Arts en Chirurge, Columbia Universiteit, 1051 Riverside Dr, Box 84, New York, NY 10032; [e-pos beskerm] (E-pos). MH-00416 (aan dr. Coplan), wat deur MH-58911 (aan dr. Coplan) befonds word, word deur MH-00416 en MH-01039 (aan dr. Gorman) befonds deur NIH, wat MH-XNUMX en die Sentrum vir die Neurale Stelsels van Vrees en Angs toekennings verleen. , en 'n Nasionale Alliansie vir Navorsing oor Skisofrenie en Depressie Jong Ondersoeker Toekenning en 'n Navorsingsondersteuningsbydrae vir Psigiatriese Instituut (aan dr. Mathew). Die skrywers bedank Marc Laruelle, MD, vir sy bydraes.