Die twee gesigte van depressie - twee studies skakel simptome uit in muise, maar in teenoorgestelde opsigte
In 'n laboratorium aan die Stanford Universiteit toon 'n muis tekens van depressie. Vir ongeveer 10 weke het dit 'n reeks irritasies beleef, van bouts sonder kos of water, tot wisselvallige slaappatrone. Nou is die motivering laag, wanneer die stert optel, dit maak min pogings om te ontsnap, en dit probeer nie om nuwe ruimtes te verken nie. Dit is ook minder bereid om te sluk van 'n suiwer vloeistof - 'n teken dat dit kry minder plesier van normaalweg aangename aktiwiteite. Dit is nooit maklik om die geestesgesondheid van 'n dier te bepaal nie, maar hierdie muis toon duidelik sommige van die klassieke simptome van depressie.
Maar nie vir lank nie.
vroeër, Kay Tye en Julie Mirzabekov verander die muis sodat 'n flits van lig 'n klein deel van sy brein kan aktiveer ventrale tegmentale area (VTA), naby die onderkant van die brein en naby die middellyn. 'N Beligting van lig, en die muis se gedrag verander amper onmiddellik. Dit sukkel wanneer dit hoog gehou word, dit ondersoek oop gebiede, en dit herwin sy soet tand. 'N Beligting van lig, en die simptome verdwyn.
Maar aan die ander kant van die land, by die berg Sinai Skool vir Geneeskunde, Dipesh Chaudhury en Jessica Walsh doen dieselfde ding tot heeltemal ander effek. Hul muise is op soortgelyke wyse verander, sodat lig ook hul VTA neurone kan aanskakel. Maar hierdie knaagdiere het 'n korter, maar meer intense vorm van stres-10-dae behou om in dominante aggressiewe mededingers in hokke te plaas. As gevolg van die gevolglike aanvalle, het sommige van hulle depressiewe simptome ontwikkel. Ander is meer veerkragtig. Maar toe Chaudhury en Walsh die VTA's van hierdie muise, veerkragtige individue omskep in vatbare kinders.
Beide studies het dieselfde metodes gebruik om neurone in dieselfde deel van die brein te aktiveer ... en het heeltemal verskillende effekte. In Tye en Mirzabekov se eksperiment het depressiewe muise hul normale gedrag hervat. In Chaudhury en Walsh se studie het die veerkragtige muise getoon meer depressiewe simptome.
Baie roetes tot depressie
Albei spanne dink dat die oënskynlik teenstrydige resultate die gevolg is van die verskillende tipes stres wat die knaagdiere ervaar. Tye se diere het chroniese ligte stres ervaar, soos 'n mens se krag wanneer hulle konstante werksonsekerheid ondervind. Chaudury en Walsh se muise het stres oor 'n korter tyd gehad, wat meer is as iemand wat oorval word. Hierdie kontrasterende ervarings kan dieselfde dele van die brein beïnvloed, maar hulle doen dit op verskillende maniere. "Almal het hul eie lewensgeskiedenis en ervaar verskillende stres of traumas," sê Ming-Hu Han, wat die tweede studie gelei het. "Dit kan wees hoekom as jy die simptome vergelyk in twee mense met depressie, is hulle anders."
Hierdie resultate beklemtoon die ingewikkelde aard van depressie. Dit het baie potensiële oorsake wat op die brein op teenoorgestelde maniere kan optree, selfs as hulle dieselfde area beïnvloed en 'n soortgelyke konstellasie van simptome lewer.
Dit kan ook verduidelik waarom daar nie een-grootte-pas-alle behandeling vir depressie is nie. "Selfs die mees effektiewe dwelms werk net vir 'n subset, en sekere behandelings werk pragtig vir sommige pasiënte, maar maak dit erger vir ander," sê Tye, wat nou haar eie laboratorium by die Massachussetts Instituut vir Tegnologie aan die hoof bied. Navorsing oor antidepressante is ... wel ... 'n bietjie depressief. Ten spyte van 'n vyf-dekade geskiedenis, is daar in die laaste dekade baie min vordering gemaak. "Oor die afgelope halwe eeu is daar geen werklike baanbrekende vordering gemaak nie," sê Gal Yadid van die Bar-Ilan Universiteit in Israel.
Maar hierdie nuwe studies, hoewel hulle in muise gedoen is, verskaf baie leidrade wat tot nuwe behandelings kan lei. Hulle identifiseer dele van die brein wat by simptome betrokke is. Hulle wys dat die simptome moontlik baie vinnig omgekeer kan word, en hulle vertel ons meer oor die chemikalieë wat betrokke is.
Die meeste van die huidige golf antidepressante, soos Prozac, verhoog die vlakke van die brein chemiese serotonien, op die basis dat lae vlakke tot depressie lei. maar hierdie hipotese kan nie heeltemal reg wees nie. Vir 'n begin werk hierdie middels nie vir almal nie. En wanneer hulle dit doen, kan hulle maande neem om in te skop. As die dwelms werk omdat hulle serotonienvlakke verhoog het, moet hulle binne ure werk. Soos dit lyk, lyk dit of hulle indirek optree.
Ons kan beter doen. Studies met diepbrein stimulasie, waar 'n geïmplanteerde toestel die brein elektries stimuleer, het getoon dat depressie simptome baie vinnig omgekeer kan word. Dieselfde gebeur met sommige middels soos ketamien, al is dit met ernstige newe-effekte. So, dit is duidelik moontlik om vinnig 'n antidepressante effek in die brein te kry; dit is net 'n geval van die rigting van die regte stroombane. Gebaseer op die twee nuwe studies, lyk dit of die stroombane in die VTA woon, en spesifiek in die verbindings met die nabygeleë kernkampusse (NA).
Tik: dopamien
Die VTA is 'n middelpunt vir neurone wat skei dopamien, 'n ander breinchemikalie wat betrokke is by gevoelens van beloning. Dopamien is 'n relatief nuwe speler in depressie-navorsing. Oor die afgelope dekade, het verskeie groepe die dopamienneurone wat die VTA en NA verbind, gemanipuleer en simptome van depressie in muise opgelewer.
Tye en Chaudhury se groepe het effektief dieselfde gedoen, maar met veel meer akkuraatheid as wat voorheen bestuur is. Hul aas kaart was 'n tegniek genoem optogenetics, wat neurone met liggevoelige proteïene inplant wat hulle toelaat om deur optiese vesels beheer te word. Met hierdie proteïene kan wetenskaplikes op of af met neurone aanstoot met verskillende kleure van lig. Hulle kan spesifieke dele van die brein, of spesifieke soorte sel, teiken. Hulle kan die brein soos nooit tevore ondersoek nie (en dit is geen verrassing dat een van die tegnieke se uitvinders - Karl Deisseroth - op albei koerante verskyn).
Tye se groep het optogenetika gebruik om VTA neurone eerste stil te maak, wat dadelik en omkeerbaar gemaak het dat normale muise gedra het asof hulle depressief was. Aan die ander kant, toe hulle dieselfde neurone in gewone uitbarstings laat brand ("phasically"), het hulle simptome in muise omgedraai wat vir weke mildelik gestres was.
Han se groep gebruik optogenetika om die teenoorgestelde effekte aan te toon in muise wat vir baie dae 'n geweldige "sosiale nederlaag" ervaar het. Toe hulle die VTA-neurone faksies brand, het veerkragtige diere depressie-agtige simptome getoon. Wanneer hulle dieselfde neurone stilmaak, word die vatbare diere veerkragtig.
Die twee geure van stres kan teenoorgestelde dinge doen, maar hulle speel albei op die VTA, en hul effekte kan dadelik omgekeer word. "Dit bewys ondubbelsinnig die belangrikheid van die dopamienstelsel tot depressie," sê Yadid. Hy vermoed dat ons serotonien-versterkende antidepressante werk deur indirekte dopamienvlakke te beïnvloed. En as dit die geval is, moet dopamienbane direk gerig wees op sterker, vinniger effekte.
"Ons sien effekte in die volgorde van sekondes of minute," sê Tye. "Dit vertel ons dat ons die direkte stroombane wat dadelik die depressie-verwante simptome beheer, teiken." In beide gevalle was dit nie net die VTA wat saak gemaak het nie, maar sy verbindings met die nucleus accumbens (NA). Seine van die VTA beheer die vrystelling van dopamien in die NA, en dit affekteer weer depressieagtige gedrag.
"Dis die teiken reg daar," sê Tye. Sy hoop dat die beheer van hierdie kring - of met dwelms, of met elektriese stimulasie - kan lei tot beter maniere om depressie te behandel, wat baie vinnig sal werk en min newe-effekte sal dra. "Op die oomblik het ons nie dwelms wat spesifieke breinstreke teiken nie, maar dit is nie verby nie," sê sy.
Verwysings: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamienneurone moduleer neurale kodering en uitdrukking van depressie-verwante gedrag. Aard. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Vinnige regulering van depressie-verwante gedrag deur die beheer van dopamienneurone in die middelbrein. Aard http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamiene neurone moduleer neurale enkodering en uitdrukking van depressieverwante gedrag
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Natuur (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Gepubliseer aanlyn12 Desember 2012
Groot depressie word gekenmerk deur diverse verswakkende simptome wat hopeloosheid en anhedonia insluit1. Dopamiene neurone betrokke by beloning en motivering2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 is een van baie neurale populasies wat veronderstel is om relevant te wees10, en sekere antidepressante behandelings, insluitend medisyne en breinstimulasie terapieë, kan die komplekse dopamienstelsel beïnvloed. Tot op hede was dit nie moontlik om hierdie hipotese direk, selfs in diermodelle, te toets nie, aangesien bestaande terapeutiese intervensies nie spesifiek op dopamienneurone kan teiken nie. Hier het ons die oorsaaklike bydraes van gedefinieerde dopamienneurone direk ondersoek na multidimensionele depressie-agtige fenotipes wat veroorsaak word deur chroniese ligte stres, deur die integrasie van gedrags-, farmakologiese, optogenetiese en elektrofisiologiese metodes in vry bewegende knaagdiere. Ons het bevind dat bidireksie beheersing (inhibisie of eksitasie) van gespesifiseerde midbrain dopamienneurone dadelik en tweerigting modulerende (induceer of verlig) verskeie onafhanklike depressie simptome veroorsaak deur chroniese stres. Deur die stroombaanimplementering van hierdie effekte te ondersoek, het ons opgemerk dat optogenetiese werwing van hierdie dopamienneurone die neurale kodering van depressieverwante gedrag in die stroomafwaartse kernklem van vrybewegende knaagdiere verander, wat aandui dat prosesse wat depressie simptome betref, veranderinge in die neurale kodering van aksie in limbiese stroombane.
Vinnige regulasie of depressie-verwante gedrag by beheer of midbrein dopamien neurone.
Aard. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub voor druk]
Bron
1] Departement Farmakologie en Sisteem Terapeutika, Friedman Brain Institute, Mount Sinai Skool vir Geneeskunde, New York, New York 10029, VSA [2].
Abstract
Ventrale tegmentale area (VTA) dopamien neurone In die beloningskring van die brein speel 'n belangrike rol in die bemiddeling van stresreaksies, insluitend die bepaling van vatbaarheid teenoor veerkragtigheid vir gedrag wat deur sosiale stres veroorsaak word. VTA dopamien neurone wys twee in vivo patrone van vuur: lae frekwensie toniese vuur en hoëfrekwens fasiese vuur. Fasiese afvuur van die neurone, wat bekend is om belonings seine te koördineer, word gereël deur herhaalde sosiale-nederlaagstres, 'n hoogs gevalideerde muismodel van depressie. Verrassend genoeg word hierdie patofisiologiese effek slegs in vatbare muise gesien, sonder dat daar 'n duidelike verandering in vuurspoed in veerkragtige individue is. Maar direkte getuienis-in real-time-skakel dopamien neuronfasiese afbrand in die bevordering van die vatbare (depressie-agtige) fenotipe ontbreek. Hier het ons gebruik gemaak van die temporale presisie en sel-tipe en projeksie-pad-spesifisiteit van optogenetika om aan te toon dat verhoogde fasiese skiet van hierdie neurone bemiddel vatbaarheid vir sosiale-nederlaag stres in die vrye gedrag van muise. Ons wys dat optogenetiese induksie van fasiese, maar nie toniese, afvuur in VTA nie dopamien neurone van muise wat 'n sub-drempel sosiaal-verslaan paradigma ondergaan het, het vinnig 'n vatbare fenotipe soos gemeet deur sosiale vermyding en verminderde sukrose voorkeur. Optogenetiese fasiese stimulasie hiervan neurone het ook vinnig 'n vatbare fenotipe in voorheen veerkragtige muise geïnduceer wat aan herhaalde sosiale verslappingstremming onderworpe was. Verder toon ons verskille in die projeksie-pad-spesifisiteit in die bevordering van stres vatbaarheid: fasiese aktivering van VTA neurone projeksie na die nucleus accumbens (NAc), maar nie na die mediale prefrontale korteks (mPFC) nie, geïnduseerde vatbaarheid vir sosiale nederlaagstres. Omgekeerd het optogenetiese remming van die VTA-NAc-projeksie die veerkragtigheid veroorsaak, terwyl die inhibisie van die VTA-mPFC-projeksie gevoeligheid bevorder het. Algehele, hierdie studies onthul roman skiet-patroon-en neurale-krings-spesifieke meganismes van depressie.
;